ES2217696T3 - Procedimiento para preparar fenilmalonatos. - Google Patents
Procedimiento para preparar fenilmalonatos.Info
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Abstract
Un procedimiento de preparación de fenilmalonatos de dialquilo de fórmula I, *fórmula * en la que R, R{sup,1}, L{sup,1} y L{sup,2} tienen el significado dado en las reivindicaciones, que comprende tratar un bromuro de fenilo de fórmula II *fórmula * con un malonato de dialquilo de fórmula III *fórmula * en un disolvente inerte en presencia de una base y una sal de cobre; se tratan 1,0 moles de bromuro de fenilo de fórmula II con el enolato obtenido de 2,0 a 4,0 moles de malonato de dialquilo de fórmula III y 2,0 a 3,8 moles de la base.
Description
Procedimiento para preparar fenilmalonatos
halogenados.
Los fenilmalonatos halogenados son de utilidad
como compuestos intermedios para la preparación de una variedad de
compuestos útiles como productos agroquímicos, productos
farmacéuticos o cristales líquidos. En particular, los
fenilmalonatos halogenados son compuestos intermedios claves en la
preparación de 6-(halofenil)-triazolpirimidinas
fungicidas.
SETSUNE, J. et. al.: Chemistry Letters,
1981, páginas 367-370 describen un método de
acoplamiento de fenilhaluros con dietilmalonato sódico en presencia
de sales de cobre (I). Sin embargo, únicamente se pueden obtener
buenos rendimientos con fenilbromuros sustituidos con grupos
sustraedores de electrones cuando se hace reaccionar 1 equivalente
de fenilbromuro con 1,2 equivalentes de dietilmalonato sódico de
acuerdo con este documento. Además, el uso de dos equivalentes de
dietilmalonato sódico proporciona rendimientos incluso más
bajos.
En el estado de la técnica se ha sugerido el uso
de cinco equivalentes de ietilmalonato sódico. Los arilbromuros
sustituidos por dos o más átomos de halógenos producen reacciones
secundarias indeseadas y hacen descender los rendimientos.
Por tanto, los métodos conocidos por el estado de
la técnica no son plenamente satisfactorios para la producción a
gran escala, puesto que suelen ser bajos los rendimientos de las
reacciones que parten de fenilbromuros halogenados.
La presente invención proporciona un
procedimiento efectivo y eficiente para la preparación de
fenilmalonatos de dialquilo de fórmula I
en
donde
L^{1} y L^{2} representan cada uno
independientemente un átomo de flúor o de cloro;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o
alcoxi C_{1}-C_{10}; y
R representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
que comprende
tratar 1 mol de fenilbromuro de fórmula II
en
donde
R^{1}, L^{1} y L^{2} se definen como en la
fórmula I, con 2 a 4 moles de un malonato de dialquilo de fórmula
III
en donde R se define como en la fórmula
I,
en un disolvente inerte, en presencia de 2 a 3,8
moles de una base y de 0,05 a 0,9 moles de bromuro de cobre (I).
Por tanto, un objeto de la presente invención
consiste en proporcionar un nuevo procedimiento eficaz para la
preparación de fenilmalonatos.
Otros objetos y ventajas de la presente invención
resultarán evidentes para los expertos en la materia a partir de la
siguiente descripción y de las reivindicaciones adjuntas.
El términos generales, salvo que se indique aquí
lo contrario, el término "alquilo" como aquí se emplea con
respecto a un radical o mitad, se refiere a un radical o mitad de
cadena lineal o ramificada. Como norma, dichos radicales tienen
hasta 10, en particular hasta 6 átomos de carbono. Adecuadamente,
una mitad alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente
de 1 a 3 átomos de carbono. Una mitad alquilo preferida es el grupo
metilo o especialmente el grupo etilo.
Bases adecuadas son las bases fuertes,
preferentemente metales alcalinos, tal como sodio, hidruros
alcalinos, tal como hidruro sódico o potásico, amidas alcalinas tal
como amida sódica, alquilamidas alcalinas, tal como diisopropilamida
de litio alcóxidos alcalinos tal como terc-butóxido
potásico, o alcanos alcalinos, tal como
butil-litio.
El término "enolato" se refiere al
dialquilmalonato desprotonado de fórmula IIIA
en donde Met representa el átomo de metal de la
base utilizada o
cobre.
L^{2} está enlazado preferentemente en posición
orto con respecto al átomo de bromo en la fórmula II. En una
modalidad particularmente preferida, la reacción se efectúa con
2-cloro-6-fluorbromobenceno,
2,4,6-triclorobromobenceno o
2,4,6-trifluorbromobenceno, en particular
2,4,6-trifluorbromobenceno.
Otras modalidades preferidas del procedimiento
según la presente invención, consisten en un procedimiento en
donde:
\bullet la base es hidruro sódico;
\bullet se trata 1 mol de fenilbromuro de
fórmula II con el enolato obtenido a partir de 2-4
moles de malonato de dialquilo y 2-3,8 moles de la
base; preferentemente, el malonato de dialquilo de fórmula I se
emplea en exceso con respecto a la base, siendo la relación molar
del malonato de dialquilo de fórmula II a la base preferentemente
del orden 1:1 a 1,5:1, en particular del orden de 1,1:1 a 1,3:1;
\bullet se agita a temperaturas entre la
temperatura ambiente y 150ºC, una mezcla consistente en el
fenilbromuro de fórmula II, el enolato obtenido a partir del
malonato de dialquilo de fórmula III, la base fuerte, una sal de
cobre, opcionalmente un agente complejante y un disolvente
inerte;
\bullet el disolvente inerte se selecciona del
grupo consistente en dietiléter, diisopropiléter,
terc-butilmetiléter,
2,2-dimitoxipropano, dietoxietano,
tetrahidrofu-rano, tetrahidropirano y dioxano o una
mezcla de estos disolventes, en particular
1,4-dioxano;
\bullet se emplea una relación de 0,05 a 0,9
moles del bromuro de cobre (I) a 1 mol de fenilbromuro de fórmula
II;
\bullet el bromuro de cobre (I) se compleja
mediante un sulfuro de dialquilo, preferentemente un sulfuro de
di-alquilo C_{1-4} en particular
sulfuro de dimetilo;
\bullet R representa un grupo alquilo
C_{1-4}, en particular un grupo etilo;
\bullet R^{1} está enlazado en posición para
con respecto al átomo de bromo en la fórmula II.
El compuesto de fórmula II es preferentemente
2-cloro-6-fluorbromobenceno
o 2,4,6-trifluorbromobenceno, el cual se puede
preparar a partir de 1,3,5-trifluorbenceno
comercialmente disponible por métodos conocidos de bromación.
Como norma, la reacción entre el fenilbromuro y
el enolato obtenido a partir del malonato de dialquilo y la base
fuerte, se efectúa a temperaturas elevadas entre 30 y 150ºC,
preferentemente entre 35 y 110ºC, en particular entre 50 y 100ºC,
más preferentemente a la temperatura de reflujo del medio de
reacción.
La mezcla de reacción se neutraliza
preferentemente con ácido diluido, se separan las fases y la capa
orgánica se seca y se concentra. El producto en bruto obtenido puede
ser purificado de acuerdo con métodos convencionales, por ejemplo
mediante destilación en vacío, métodos cromatográficos o
cristalización.
Sin embargo, el producto en bruto obtenido según
el procedimiento de esta invención es lo suficientemente puro para
poder ser empleado como compuesto intermedio sin purificación
adicional.
La reacción se completa por regla general en el
plazo de 5 a 50 horas, en particular 10 a 25 horas.
En una modalidad particularmente preferida del
procedimiento según esta invención, se añade malonato de dietilo (2
a 3 moles) a una mezcla de hidruro sódico (1,5 a 2,5 moles) y
1,4-dioxano a 55-60ºC en el plazo de
2 a 5 horas. A continuación, se añade bromuro de cobre (I),
opcionalmente complejado con sulfuro de dimetilo (0,1 a 0,3 moles).
Se añade una mezcla de 2,4,6-trifluorbromobenceno (1
mol) y 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se
calienta a 80-120ºC durante 10 a 20 horas. La mezcla
de reacción se neutraliza con un ácido mineral, en particular ácido
clorhídrico, y la fase orgánica se separa y la fase acuosa se
extrae. Las fases orgánicas combinadas se concentran bajo vacío. El
residuo se filtra, se lava con un disolvente orgánico y el
disolvente se separa por destilación. El residuo se destila en
va-
cío.
cío.
Con el fin de poder entender mejor la invención,
se ofrecen los siguientes ejemplos ilustrativos. La invención no
queda limitada a las modalidades específicas descritas o ilustradas,
sino que incluye todo el alcance de las reivindicaciones
adjuntas.
Se añade malonato de dietilo (6,21 moles) a una
mezcla de hidruro sódico (5,13 moles) y 1,4-dioxano
(1400 ml) a 55-60ºC en el plazo de 3 horas. La
mezcla se agita durante 10 minutos a 55ºC y se añade bromuro de
cobre (I) (0,5 moles). Se añade una mezcla de
2,4,6-trifluorbromobenceno (2,50 moles) y
1,4-dioxano (600 ml). La mezcla de reacción se
calienta a 100ºC durante 14 horas y se enfría a 15ºC. Se añade
lentamente ácido clorhídrico (12 N, 350 ml) a
15-20ºC. La fase orgánica se separa y la fase acuosa
se extrae con acetato de etilo (250 ml) y tolueno (200 ml). Las
fases orgánicas combinadas se concentran en vacío. El residuo se
filtra sobre gel de sílice, se lava con éter de petróleo/acetato de
etilo (15:1) y el disolvente se separa por destilación. El residuo
se destila en vacío para proporcionar 540 g del producto como un
sólido blanco.
P.e.: 88-105ºC a 0,1 mbar; p.f.:
50ºC
De manera análoga se preparan:
2,4,6-trifluorfenilmalonato de
dimetilo,
2,6-difluorfenilmalonato de
dietilo,
2-cloro-6-fluorfenilmalonato
de dietilo,
2,4,5-trifluorfenilmalonato de
dietilo, p.e.: 100ºC a 0,006 mbar;
2,4,6-triclorofenilmalonato de
dietilo, p.e.: 144-150ºC a 0,4 mbar; y
2,3,4-trifluorfenilmalonato de
dietilo, p.e.: 94ºC a 0,003 mbar.
\newpage
Ejemplos 2 y
3
De manera análoga al Ejemplo 1, se trata
2,4,6-trifluorbromobenceno con dietilmalonato sódico
en cantidades diferentes.
Las cantidades relativas de los reactantes y
disolventes, la temperatura de reacción y los rendimientos
obtenidos, se muestran la Tabla I, en donde han sido empleadas las
siguientes abreviaturas:
| TFBB | 2,4,6-trifluorbromobenceno |
| DMS | Sulfuro de dimetilo |
| cat. | Catalizador |
| can_cat | Cantidad de catalizador |
| Tiempo | Tiempo de reacción |
| DEM | Malonato de dietilo |
Ejemplos 2 y
3
| Ejemplo | cat | TFBB | can_cat | NaH | DEM | Tiempo | Rendimiento |
| (mmol) | (mmol) | (mmol) | (mmol) | (hrs) | (%) | ||
| 2 | CuBr/DMS | 23,7 | 28,9 | 57,8 | 57,8 | 14 | 68 |
| 3 | CuBr/DMS | 23,7 | 28,4 | 56,9 | 69,4 | 14 | 77 |
Ejemplos comparativos A a
D
De manera análoga al Ejemplo 1, se trata
2,4,6-trifluorbromobenceno con 1,2 equivalentes de
dietilmalonato sódico en cantidades diferentes.
Las cantidades relativas de los reactantes y
disolventes, la temperatura de reacción y los rendimientos
obtenidos, se muestran la Tabla II.
Ejemplos comparativos A a
D
| Ejemplo | cat | TFBB | can_cat | NaH | DEM | Tiempo | Rendimiento |
| (mmol) | (mmol) | (mmol) | (mmol) | (hrs) | (%) | ||
| A | CuBr/DMS | 23,7 | 28,9 | 28,9 | 28,9 | 6 | 35 |
| B | CuBr/DMS | 23,7 | 28,9 | 28,9 | 28,9 | 14 | 45 |
| C | CuBr | 23,7 | 28,9 | 28,9 | 28,9 | 14 | 41 |
| D | CuBr/DMS | 23,7 | 28,9 | 57,8 | 28,9 | 14 | trazas |
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
fenilmalonatos de dialquilo de fórmula I
en
donde
L^{1} y L^{2} representan cada uno
independientemente un átomo de flúor o de cloro;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o
alcoxi C_{1}-C_{10}; y
R representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4};
que comprende
tratar 1 mol de fenilbromuro de fórmula II
en
donde
R^{1}, L^{1} y L^{2} se definen como en la
fórmula I, con 2 a 4 moles de un malonato de dialquilo de fórmula
III
en donde R se define como en la fórmula
I,
en un disolvente inerte, en presencia de 2 a 3,8
moles de una base y de 0,05 a 0,9 moles de bromuro de cobre (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde están presentes de 0,05 a 0,3 moles de bromuro de cobre
(I).
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la base es hidruro sódico.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde se trata 1 mol de fenilbromuro de fórmula II con el enolato
obtenido a partir de 2,5-3,5 moles de malonato de
dialquilo y 2-2,5 moles de la base.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde se agita, a temperatura entre 30 y 150ºC, una mezcla
consistente en el fenilbromuro de fórmula II, el enolato obtenido a
partir del malonato de dialquilo de fórmula III, la base fuerte, el
bromuro de cobre(I), opcionalmente un agente complejante y un
disolvente inerte.
\newpage
6. Procedimiento según la reivindicación 4, en
donde el disolvente inerte se elige del grupo consiste en
dietiléter, diisopropiléter, terc-butilmetiléter,
2,2-dimetoxipropano, dietoxietano, tetrahidrofurano,
tetrahidropirano y dioxano o una mezcla de tales disolventes.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el bromuro de cobre (I) se compleja mediante un sulfuro de
dialquilo.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde R^{1} está enlazado en posición para con respecto al átomo
de bromo en la fórmula II.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en
donde el compuesto de fórmula II es
2,4,6-trifluorbromobenceno o
2-cloro-6-fluorbromobenceno.
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