FR2779719A1 - Sulfonylaldehydes, leur procede de preparation et procede de preparation du retinal a partir de ceux-ci - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un sulfonylaldéhyde de formule (1) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Ar est un groupe aryle éventuellement substitué, un procédé pour sa préparation à partir d'un intermédiaire sulfonylaldéhyde (2), cet intermédiaire (2), et son procédé de préparation, et un procédé de préparation du rétinal au moyen du sulfonylaldéhyde (1).

Description

La présente invention concerne des sulfonylaldéhydes, un procédé pour les

préparer et un procédé de préparation du rétinal à partir de ces sulfonylaldéhydes. On sait que le rétinal est une substance importante pour produire des caroténoides tels que le bêta-carotène qui entrent dans la composition de produits pharmaceutiques, d'aliments et d'additifs alimentaires, et on connaît un procédé de production du rétinal par oxydation du rétinol. Toutefois ce procédé connu présente l'inconvénient qu'il nécessite l'utilisation du rétinol qui est très instable à la chaleur, à la lumière et à l'oxygène (par exemple, J.Chem. Soc. 411 (1944),

JP 63-233943A, Helv. Chim. Acta 40, 265 (1957), JP7-103095B).

On connaît aussi un procédé mettant en jeu une réaction d'augmentation du nombre d'atomes de carbone sur la chaîne latérale de composés en C13 comme la bêta-ionone (par exemple, Tetrahedron Lett. 35, 7383 (1944)), ou d'un composé en Cl0 de type citral (Chem. Lett. 1201 (1975)). Toutefois, ces procédés connus ne sont pas toujours avantageux du point de vue industriel car ils nécessitent de la bêta-ionone ou du citral qui sont coûteux du fait qu'ils sont

produits par des procédés à étapes multiples.

Pour remédier à ces inconvénients, la présente invention a pour but de proposer un procédé de production du rétinal à l'aide d'intermédiaires sulfonylaldéhydes qui peuvent être obtenus aisément à partir d'une sulfone de formule (6) présentée ci-dessous qui est elle-même obtenue à partir de composés peu coûteux comme le montre le schéma réactionnel 1 ci-dessous grâce à une réaction de couplage entre un halogénure d'allyle en C10 (5) et une sulfone cyclique en Ci0 (4) qui peuvent être préparés à partir d'un composé en CI0 relativement peu coûteux comme le linalol ou le géraniol, ce procédé de synthèse

du rétinal permettant d'éviter l'utilisation du rétinol instable.

OH ORI

If Il Ar OR' Ar jOR' ([(4 OR2 x

IOR' (5)

Ar 01,z0 (OR2

OR' (6)

Schéma 1 Ainsi, la présente invention concerne un sulfonylaldéhyde de formule (1) Ar CHO dans laquelle Ar est un groupe aryle éventuellement substitué, un procédé de production de ce sulfonylaldéhyde qui comprend la soumission d'un sulfonylaldéhyde de formule (2) Ar

O,,S; OR /

vCHO (2) dans laquelle Ar est groupe aryle éventuellement substitué et R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle, à une réaction d'élimination pour éliminer le groupe OR, le sulfonylaldéhyde de formule (2) défini ci-dessus, un procédé de production de ce sulfonylaldéhyde qui comprend l'oxydation d'une hydroxysulfone de formule (3): Ar

, S OR

OHO (3)

dans laquelle Ar et R sont définis comme ci-dessus, et un procédé de production du rétinal qui comprend la mise en contact du sulfonylaldéhyde de formule (1) défini ci-dessus avec une base, ce sulfonylaldéhyde de formule (1) pouvant être obtenu à partir du sulfonylaldéhyde de formule (2) par le procédé mentionné ci-dessus, et le sulfonylaldéhyde de formule (2) pouvant lui-même être obtenu à

partir de l'hydroxysulfone (3) par le procédé mentionné ci-dessus.

Dans les formules (1), (2) et (3) présentées ci-dessus, R et Ar sont définis de la manière suivante: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle qui peut être par exemple un groupe acyle tel qu'un groupe acétyle, pivaloyle, benzoyle, ou p- nitrobenzoyle par exemple, un groupe silyle tel qu'un groupe triméthylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, t-butyldiphénylsilyle, par exemple, un groupe tétrahydropyranyle, un groupe alcoxyméthyle tel qu'un groupe méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle, 1-éthoxyéthyle, par exemple, un groupe benzyle, p-méthoxybenzyle, t-butyle, trityle, 2,2,2trichloroéthoxycarbonyle,

allyloxycarbonyle, par exemple.

Ar représente un groupe aryle éventuellement substitué qui peut être par exemple un groupe phényle ou un groupe naphtyle, le substituant comprenant: un groupe alkyle en C I-C5 (par exemple un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, s-butyle, i- butyle, t-butyle, n-pentyle, néopentyle), un groupe alcoxy en CI-C5 (par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s- butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentyloxy, néopentyloxy), un atome d'halogène (par exemple une atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode),

ou un groupe nitro.

A titre d'exemples spécifiques de ces groupes, on citera les groupes

phényle, naphtyle, o-tolyle, m-tolyle, p-tolyle, o-méthoxyphényle, m-

méthoxyphényle, p-méthoxyphényle, o-chlorophényle, m-chlorophényle, p-

chlorophényle, o-bromophényle, m-bromophényle, p-bromophényle, o-

iodophényle, m-iodophényle, p-iodophényle, o-fluorophényle, mfluorophényle, p-

fluorophényle, o-nitrophényle, m-nitrophényle et p-nitrophényle.

Le sulfonylaldéhyde de formule (1) peut être produit par un procédé qui comprend la soumission du sulfonylaldéhyde de formule (2) à une réaction

d'élimination par laquelle le groupe OR est éliminé.

Quand R dans le sulfonylaldéhyde (2) est un atome d'hydrogène, cette réaction d'élimination pour produire le sulfonylaldéhyde (1) est habituellement conduite en soumettant le sulfonylaldéhyde (2) à une réaction de déshydratation en

présence d'un catalyseur acide.

Ce catalyseur acide peut être un acide de Lewis, un acide de Bronsted, un hétéropolyacide, une résine échangeuse d'ions acide ou un chlorure d'acide, par exemple. L'acide de Lewis peut être par exemple le chlorure de zinc, l'éthérate de trifluorure de bore ou un triflate (trifluorométhylsulfonate) d'un élément des terres rares, comme le triflate de scandium, et ce catalyseur acide peut être aussi un acide de Bronsted comme l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide sulfonique, le bromhydrate de triphénylphosphine, le chlorhydrate de pyridine de l'acide benzoique, ou encore une résine échangeuse

d'ions acide telle qu'une résine fortement acide ayant un groupe sulfonate terminal.

Le chlorure d'acide peut être par exemple le chlorure de thionyle ou

l'oxychlorure de phosphore.

Habituellement, ce catalyseur acide est employé à raison de 0,1 à 1 équivalent molaire ou encore à raison de 0,1 à 1 partie en masse par rapport au

sulfonylaldéhyde (2).

Habituellement, dans la réaction décrite ci-dessus, on emploie un solvant organique tel qu'un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n- heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, un solvant éthéré comme le 1,4-dioxane, le diéthyléther, le tétrahydrofurane ou l'anisol, un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le o- dichlorobenzène, ou un solvant aprotique polaire

comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-

diméthylacétamide, ou le triamide hexaméthylphosphorique.

Habituellement la température de réaction est comprise entre -78 C et le point d'ébullition du solvant employé, et de préférence entre -10 C et 60 C. La durée de réaction peut varier en fonction du type de catalyseur et de la température employée dans la réaction, et habituellement elle est comprise entre 1 h et 24 h. Après la réaction, le sulfonylaldéhyde (1) est habituellement isolé au moyen d'un post- traitement conventionnel comme l'extraction, l'évaporation, et/ou la recristallisation, et il peut être purifié encore par chromatographie sur gel de

silice, si nécessaire.

Quand R dans le sulfonylaldéhyde (2) est un groupe protecteur d'un groupe hydroxyle, il est possible d'obtenir le sulfonylaldéhyde (1) au moyen d'une réaction d'élimination en présence d'un catalyseur au palladium, pour retirer le groupe OR. Habituellement, cette réaction est conduite par exemple par un procédé qui comprend la mise en contact du sulfonylaldéhyde (2) avec un

catalyseur au palladium.

Le catalyseur au palladium employé dans cette réaction peut être par exemple le trétrakis(triphénylphosphine)palladium, l'acétate de palladium, le

propionate de palladium, le dichlorobis(triphénylphosphine)palladium, le di-p-

chlorobis(l-allyl)palladium, le dichloro(T- 1,5- cyclooctadiène)palladium, le dichloro(r-2,5-norbornadiène)palladium, le dichlorobis(acétonitrile)palladium, le

dichlorobis(benzonitrile)palladium, le dichlorobis(N,N-

diméthylformamide)palladium, le bis(acéthylacétonato)palladium ou le bis(diméthylglyoxymato)palladium. Quand on emploie un catalyseur au palladium divalent on préfère utiliser en même temps une phosphine, et on les emploie habituellement à raison de 1 à 10 % molaire par rapport au sulfonylaldéhyde de

formule (2).

Habituellement, la réaction décrite ci-dessus fait intervenir un solvant organique tel qu'un solvant éthéré comme le 1,4-dioxane ou le tétrahydrofurane,

un solvant hydrocarboné tel que le n-hexane, le n-heptane le cyclohexane, le n-

pentane, le toluène ou le xylène, un solvant halogéné tel que le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène ou le o-

dichlorobenzène, ou un solvant aprotique polaire comme le N,N-

diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le

triamide hexaméthylphosphorique.

Habituellement la température de réaction est comprise entre -30 C et le point d'ébullition du solvant employé, et de préférence entre 30 C et 80 C. La durée de la réaction peut varier en fonction du type de catalyseur et de la température employée dans la réaction, et habituellement elle est comprise entre 1 h et 24 h. Après la réaction, le sulfonylaldéhyde (1) est habituellement isolé au moyen d'un posttraitement conventionnel comme l'extraction et l'évaporation, et

il peut être purifié encore par chromatographie sur gel de silice si nécessaire.

Le sulfonylaldéhyde (2) peut être obtenu par un procédé qui comprend l'oxydation de l'hydroxysulfone de formule (3). Cette réaction d'oxydation fait intervenir un oxydant qui comprend un sel ou un oxyde d'un métal comme le chrome ou le manganèse et un oxyde de sélénium, par exemple le chlorochromate de pyridinium, le dichromate de pyridium, le dioxyde de manganèse ou le dioxyde de sélénium. Habituellement, la quantité d'oxydant utilisée est de 1 à équivalents molaires, de préférence de 1 à 3 équivalents molaires par rapport à

l'hydroxysulfone (3).

La réaction décrite ci-dessus fait habituellement intervenir un solvant organique tel qu'un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n- heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2- dichloroéthane, le monochlorobenzène ou

le o-dichlorobenzène, un solvant aprotique polaire comme le N,N-

diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique, ou un éther comme le 1,4-dioxane ou le tétrahydrofurane. Habituellement la température de réaction est comprise entre 0 C et le point d'ébullition du solvant employé. La durée de la réaction peut varier en fonction du type de l'oxydant et de la température employée dans la réaction, et habituellement elle est comprise entre 1 h et 24 h. Après la réaction, le sulfonylaldéhyde (2) peut être obtenu au moyen d'un post-traitement conventionnel comme l'extraction et l'évaporation, et il peut

être purifié encore par chromatographie sur gel de silice si nécessaire.

Le tableau 1 ci-dessous présente des exemples spécifiques de sulfonylaldéhydes de formule (2).

Tableau 1

No Ar R 1 Phényle H 2 naphtyle H 3 o-tolyle H 4 m-tolyle H p- tolyle H 6 o-méthoxyphényle H 7 m-méthoxyphényle H 8 p-méthoxyphényle H 9 o-chlorophényle H m-chlorophényle H 11 p-chlorophényle H 12 o-bromophényle H 13 m-bromophényle H 14 p-bromophényle H o-iodophényle H 16 m-iodophényle H 17 p-iodophényle H 18 o-fluorophényle H 19 m-fluorophényle H p-fluorophényle H 21 o-nitrophényle H 22 m-nitrophényle H 23 p-nitrophényle H 24 phényle acétyle naphtyle acétyle 26 o-tolyle acétyle Tableau 1 (suite) 27 m-tolyle acétyle 28 p-tolyle acétyle 29 o-méthoxyphényle acétyle m-méthoxyphényle acétyle 31 p-méthoxyphényle acétyle 32 o-chlorophényle acétyle 33 m-chlorophényle acétyle 34 pchlorophényle acétyle o- bromophényle acétyle 36 m- bromophényle acétyle 37 p- bromophényle acétyle 38 o- iodophényle acétyle 39 m- iodophényle acétyle p- iodophényle acétyle 41 o- fluorophényle acétyle 42 mfluorophényle acétyle 43 p- fluorophényle acétyle 44 o- nitrophényle acétyle m- nitrophényle acétyle 46 p- nitrophényle acétyle Le sulfonylaldéhyde de formule (2) peut en outre être par exemple un composé dans lequel l'atome d'hydrogène ou le groupe acétyle représenté par R dans le tableau 1 ci-dessus est remplacé par un groupe choisi parmi les groupes

pivaloyle, benzoyle, p-nitrobenzoyle, triméthylsilyle, tbutyldiméthylsilyle, t-

butyldiphénylsilyle, tétrahydropyranyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthoxyméthyle,

1-éthoxyéthyle, benzyle, p-méthoxybenzyle, t-butyle, trityle, 2,2,2-

trichloroéthoxycarbonyle ou allyloxycarbonyle.

Le sulfonylaldéhyde de formule (1) peut être converti en rétinal par un procédé qui comprend la mise en contact de sulfonylaldéhyde de formule (1) avec

une base.

La base qui peut être employée est de préférence une amine tertiaire

bicyclique telle que le DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène) et le DBN (1,5-

diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène). Habituellement, l'amine est employée en une quantité de 0,1 mol à 3 mol par mole de sulfonylaldéhyde de formule (1). Ou bien encore, la base décrite ci-dessus peut être utilisée en une quantité catalytique en même temps qu'un équivalent ou plus d'un carbonate de métal alcalin comme le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium. La réaction du sulfonylaldéhyde (1) avec la base est habituellement conduite dans un solvant organique qui peut être par exemple un éther comme le 1,4-dioxane ou le tétrahydrofurane, un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-heptane, le cyclohexane, le npentane, le toluène ou le xylène, un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane, le monochlorobenzène, ou le o-dichlorobenzène ou un solvant aprotique polaire

comme l'acétonitrile, le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-

diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique.

Habituellement, la température de réaction est comprise entre -30 C et le point d'ébullition du solvant employé, de préférence entre 20 C et 100 C. La durée de la réaction peut varier en fonction du type d'oxydant, de la température employée dans la réaction, et habituellement elle est comprise entre 1 h et 24 h. Après la réaction le rétinal est habituellement isolé au moyen d'un post-traitement conventionnel tel que l'extraction et l'évaporation, et il peut être

purifié encore par chromatographie sur gel de silice, si nécessaire.

La sulfone (6) Ar 1,o R2 H) ORi (6) dans laquelle R' et R2 représentent indépendamment un groupe protecteur de groupe hydroxyle peut être produite par un procédé qui comprend la réaction d'une sulfone de formule (4): Ar O%%IaO NS j 1 ' (4) dans laquelle Ar est défini comme ci-dessus, avec un halogénure d'allyle de formule (5): OR2

ORI (5)

dans laquelle X est un atome d'halogène et R et R2 sont définis comme cidessus,

en présence d'une base.

La sulfone (6) peut ensuite être déprotégée par un procédé

conventionnel pour produire l'hydroxysulfone de formule (3).

Le groupe protecteur de groupe hydroxyle représenté par Rl dans la formule (5) ci-dessus peut être par exemple un groupe protecteur de groupe hydroxyle tel que ceux cités ci-dessus pour R. L'atome d'halogène représenté par X dans la formule (5) peut être un

atome de chlore, de brome ou d'iode.

La base employée dans la réaction peut être un alkyllithium, un réactif

de Grignard, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalino-

terreux, un hydrure de métal alcalin, un hydrure de métal alcalinoterreux, un alcoolate de métal alcalin, un alcoolate de métal alcalino-terreux, et ce peut être par exemple le n-butyllithium, le sbutyllithium, le t-butyllithium, le bromure d'éthylmagnésium, le chlorure d'éthylmagnésium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, le méthylate de sodium, le méthylate de potassium, le t-butylate de potassium, ou le t-butylate de sodium. Habituellement, cette base est employée à raison de 0,1 à

2 équivalents molaires par rapport à la sulfone (4).

Dans la réaction décrite ci-dessus, il est possible d'employer un

catalyseur de transfert de phase, selon la base utilisée.

Il Ce catalyseur de transfert de phase peut être par exemple un sel d'ammonium quaternaire, un sel de phosphonium quaternaire ou un sel de sulfonium. Le sel d'ammonium quaternaire peut être par exemple le chlorure de tétraméthylammonium, le chlorure de tétraéthylammonium, le chlorure de tétrapropylammonium, le chlorure de tétrabutylammonium, le chlorure de tétrapentylammonium, le chlorure de tétrahexylammonium, le chlorure de tétraheptylammonium, le chlorure de tétraoctylammonium, le chlorure de tétrahexadécylammonium, le chlorure de tétraoctadécylammonium, le chlorure de benzyltriméthylammonium, le chlorure benzyltriéthylammonium, le chlorure de

benzyltributylammonium, le chlorure de 1-méthylpyridinium, le chlorure de 1-

hexadécylpyridinium, le chlorure de 1,4-diméthylpyridinium, le chlorure de triméthylcyclopropylammonium, le bromure de tétraméthylammonium, le bromure de tétraéthylammonium, le bromure de tétraprolylammonium, le bromure de tétrabutylammonium, le bromure de tétrapentylammonium, le bromure de tétrahexylammonium, le bromure de tétraheptylammonium, le bromure de tétraoctylammonium, le bromure de tétrahexadécylammonium, le bromure de tétraoctadécylammonium, le bromure de benzyltriméthylammonium, le bromure de benzyltriéthylammonium, le bromure de benzyltributylammonium, le bromure

de 1-méthylpyridinium, le bromure de 1-hexadécylpyridinium, le bromure de 1,4-

diméthylpyridinium, le bromure de triméthylcyclopropylammonium, l'iodure de tétraméthylammonium, l'iodure de tétrabutylammonium, l'iodure de tétraoctylammonium, l'iodure de t-butyléthyldiméthylammonium, l'iodure de tétradécyltriméthylammonium, l'iodure d'hexadécyltriméthylammonium, l'iodure d'octadécyltriméthylammonium, l'iodure de benzyltriméthylammonium, l'iodure

de benzyltriéthylammonium ou l'iodure de benzyltributylammonium.

Le sel de phosphonium quaternaire peut être par exemple le chlorure de tributylméthylphosphonium, le chlorure de triéthylméthylphosphonium, le chlorure de méthyltriphénoxyphosphonium, le chlorure de butyltriphénylphosphonium, le chlorure de tétrabutylphosphonium, le chlorure de benzyltriphénylphosphonium, le chlorure d'hexadécyltriméthylphosphonium, le chlorure d'hexadécyltributylphosphonium, le chlorure d'hexadécyldiméthyléthylphosphonium, le chlorure de tétraphénylphosphonium, le bromure de tributylméthylphosphonium, le bromure de triéthylméthylphosphonium, le bromure de méthyltriphénoxyphosphonium, le bromure de butyltriphénylphosphonium, le bromure de tétrabutylphosphonium, le bromure de benzyltriphénylphosphonium, le bromure d'hexadécyltriméthylphosphonium, le bromure d'hexadécyltributylphophonium, le bromure d'hexadécyldiméthyléthylphosphonium, le bromure de tétraphénylphosponium, l'iodure de tributylméthylphosphonium, l'iodure de triéthylméthylphosphonium, l'iodure de méthyltriphénoxyphosphonium, l'iodure de butyltriphénylphosphonium, l'iodure de tétrabutylphosphonium, l'iodure de

benzyltriphénylphosphonium ou l'iodure d'hexadécyltriméthylphosphonium.

Le sel de sulfonium peut être par exemple le chlorure de dibutylméthylsulfonium, le chlorure de triméthylsulfonium, le chlorure de triéthylsulfonium, le bromure de dibutylméthylsulfonium, le bromure de triméthylsulfonium, le bromure de triéthylsulfonium, l'iodure de dibutylméthylsulfonium, l'iodure de triméthylsulfonium ou l'iodure de triéthylsulfonium. Habituellement, le catalyseur de transfert de phase est utilisé en une quantité de 0,01 à 0,2 équivalent molaire, de préférence de 0,02 à 0,1 équivalent

molaire, par rapport à la sulfone (4).

La réaction décrite ci-dessus fait habituellement intervenir un solvant organique qui peut être un solvant éthéré comme le diéthyléther, le

tétrahydrofurane ou l'anisol, un solvant hydrocarboné comme le n-hexane, le n-

heptane, le cyclohexane, le n-pentane, le toluène ou le xylène, un solvant halogéné comme le chloroforme, le dichlorométhane, le 1,2- dichloroéthane, le monochlorobenzène, le o-dichlorobenzène, ou un solvant aprotique polaire

comme le N,N-diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le N,N-

diméthylacétamide ou le triamide hexaméthylphosphorique.

Habituellement la température de la réaction est comprise entre -78 C et le point d'ébullition du solvant. La durée de la réaction peut varier en fonction du type de base et du type de catalyseur et de la température employée dans la réaction, et habituellement elle est comprise entre 1 h et 24 h. Après la réaction, il est possible de mettre en oeuvre un posttraitement

conventionnel pour obtenir le composé (6).

Si on le souhaite, il est possible de purifier encore le produit obtenu par chromatographie sur gel de silice. L'halogénure d'allyle (5) utilisé comme produit de départ peut être un isomère géométrique E ou Z ou un mélange de ces

isomères, ou un racémate ou une forme optiquement active.

La sulfone (4) et l'halogénure d'allyle (5) peuvent être synthétisés à

partir du géraniol ou du linalol.

Le sulfonylaldéhyde de formule (1) est utile comme intermédiaire pour

la production du rétinal et de caroténoides.

La présente invention est illustrée plus précisément à l'aide des exemples non limitatifs suivants dans lesquels les composés suivants sont désignés par les chiffres romains correspondants: Ts [ OH (I) iOH ---Ts [ OH a

CHO(V)

Ts , Ts " O A c 3 v CH3

Exemple I

On a dissous 3,3 g (7,16 mmol) d'hydroxysulfone (I) dans 20 ml de

dichlorométhane puis on a ajouté 1,9 g (21,5 mmol) de dioxyde de manganèse.

Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 h puis confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie en couche mince, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther. Après avoir séché la solution résultante sur sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtrée et distillée pour retirer le solvant et obtenir un produit brut que l'on a purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le sulfonylaldéhyde (II) voulu avec un rendement de

64%.

RMNIH ô (CDCl3) 0,89 (3H, s), 0,94 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,47-1,60 (2H, m), 1,95-2,44 (6H, m), 2,07 (3H, s), 2,48 (3H, s), 2,50-3, 11 (2H, m), 3,89 (1H, m), 4,42 (1H, m), ,10-5,38 (1H, m), 5,89 (1H, d, J= 8Hz), 7,33 (2H, d, J= 8Hz), 7,81 (2H, d, J = 8Hz), 9,95 (1H, d, J = 8Hz)

RMN '3C 8 (CDC13)

14,1, 15,9, 16,5, 18,1, 18,9, 20,9, 21,5, 23,2, 23,3, 28,4, 28,8, 28,9, 35,8, 35,9,

39,6, 40,5, 41,1, 47,8, 48,0, 60,3, 65,5, 65,7, 66,4, 128,5, 128,6, 129, 3, 130,4,

,6, 130,8, 131,0, 134,7, 135,0, 137,8, 137,9, 138,6, 144,1, 160,0, 160,1, 171,1,

190,9.

Exemple 2

On a dissous 0,15 g (0,33 mmol) de sulfonylaldéhyde (II) dans 3 ml de tétrahydrofurane et on a ajouté 0,03 g (0,07 mmol) de triflate de scandium, puis on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 5 h. Après la réaction on a confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie en couche mince, on a filtré le mélange réactionnel et on a lavé à l'éther le résidu recueilli. On a distillé le filtrat pour retirer le solvant et obtenir un produit brut que l'on a purifié par chromatographie sur une colonne de gel silice pour obtenir le sulfonylaldéhyde (V) voulu, sous forme d'un mélange d'isomères E et Z avec un

rendement de 50 %.

RMN IH ô (CDCI3)

0,89 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,47-1,60 (4H, m), 2,07 (3H, s), 2,02-2,19 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,46 (3H, s), 2,65-3,19 (2H, m), 3, 95 (1H, t, J = 7Hz), 5,95 (2H, m), 6,23 (1H, d, J= 15Hz), 6,76 (1H, dd, J= 11,15Hz), 7,33 (2H, d,

J = 8Hz), 7,81 (2H, d, J = 8Hz), 10,1 (1H, d, J = 8Hz).

RMN '3C < (CDCI3)

12,8, 13,0, 16,6, 18,9, 21,5, 23,2, 28,1, 28,2, 29,0, 29,2, 34,4, 34,7, 36,0, 39,6,

41,6, 65,1, 65,4, 76,5, 128,3, 128,4, 128,8, 129,1, 129,3, 129,6, 130,6, 131,4,

131,6, 132,4, 134,1, 134,3, 137,8, 138,3, 138,5, 138,9, 140,0, 143,9, 154,5, 191,0.

s

Exemple 3

On a dissous 0,12 g (0,24 mmol) d'hydroxysulfone (II) dans 10 ml de dichlorométhane puis on a ajouté 0,06 g (0,72 mmol) de dioxyde de manganèse, et on agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 3 h. Après la réaction, on a confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie sur couche mince, on a filtré le mélange réactionnel et on a séché le filtrat sur sulfate de magnésium anhydre. Puis on a distillé la solution filtrée pour retirer le solvant et obtenir un sulfonylaldéhyde (IV) brut sous forme d'un mélange d'isomères E et

Z, avec un rendement de 64 %.

RMN 'H 8 (CDCI3)

0,73-0,99 (6H, m), 1,45 (3H, s), 1,51 (3H, s), 1,38-1,60 (2H, m), 1,89-2, 31 (6H, m), 2,02 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,53-3,07 (2H, m), 3,75-3,89 (1H, m), ,08-5,27 (1H, m), 5,58-5,92 (2H, m), 7,34 (2H, d, J = 8Hz), 7,77 (2H, d, J= 8Hz),

9,95 (1H, d, J = 8Hz).

Exemple 4

On a ajouté 0,02 g (0,16 mmol) de tétrakis(triphénylphosphine)-

palladium à 0,08 g (0,16 mmol) de sulfonylaldéhyde (IV) et 2 ml de tétrahydrofurane. On a chauffé le mélange à 50 C et on a agité pendant 6 h. Après la réaction, on a confirmé l'absence de produit de départ par chromatographie sur couche mince, on a refroidi le mélange réactionnel, on l'a distillé pour retirer le solvant et obtenir ainsi un produit brut que l'on a purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir le sulfonylaldéhyde (V) voulu avec un

rendement de 37 %.

Exemple 5

On a dissous 0,044 g (0,1 mmol) de sulfonylaldéhyde (V) dans 0,5 ml de tétrahydrofurane et on a ajouté 0,03 g (0,2 mmol) de DBU. On a chauffé le mélange à 50 C et on a agité pendant 4 h. Après la réaction on a dilué la solution réactionnelle avec de l'eau et on l'a extraite avec de l'éther. On a lavé la couche organique obtenue avec une solution aqueuse d'acide acétique à 5 %, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de la saumure, dans cet ordre. Après avoir séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a retiré le solvant par distillation

pour obtenir du rétinal avec un rendement de 80 %.

Exemple de référence 1 On a dissous 40 g (0,204 mol) d'acétate de géranyle dans du n-hexane, on a ajouté par portions 17,1 g (0,071 mol) d'acide trichloroiso-cyanurique et on a maintenu le mélange à une température située entre -10 C et 0 C pendant 6 h. Après la réaction, on a retiré du système réactionnel par filtration l'excès d'acide trichloroisocyanurique et un sous-produit, l'acide isocyanurique. On a lavé le filtrat successivement avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et de l'eau, on l'aséché sur sulfate de magnésium anhydre et on a retiré le solvant par distillation pour obtenir un produit brut que l'on a purifié par chromatographie sur une

colonne de gel de silice pour obtenir du 1-acétoxy-6-chloro-3,7-diméthyl2,7-

octadiène (appelé dans la suite composé (a)) sous forme d'une huile jaune pâle,

avec un rendement de 86 %.

Exemple de référence 2 Dans un ballon à quatre cols séché, on a introduit 6,8 g (0,17 mol) d'hydroxyde de sodium finement pulvérulent, 2,2 g (8,5 mmnol) de triphénylphosphine, 1,4 g (5,1 mmol) de chlorure de tétra-n-butylammonium, 0,62 g (1,7 mmol) de dimère de chlorure d'allylpalladium et 100 ml de tétrahydrofurane. A ce mélange, on a ajouté goutte à goutte à la température ambiante en 1 h sous agitation une solution de 40 g (0,17 mol) de composé (a) dans 150 ml de tétrahydrofurane. Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 jours, on a confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie sur couche mince, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'a extrait avec de l'éther. On a lavé la couche organique avec de la saumure et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis on a retiré le solvant par distillation pour obtenir un produit brut que l'on a purifié par

chromatographie sur gel de silice pour obtenir du l-acétoxy-3,7-diméthyl2,5,7-

octatriène (appelé dans la suite composé (b)) avec un rendement de 65 %.

RMN IH 8 (CDC13)

1,70 (3H, s), 1,85 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,81 (2H, d, J = 7Hz), 4,58 (2H, d, J = 7Hz), 4,90 (2H, s), 5,37 (1H, t, J = 7Hz), 5,61 (1H, td, J = 16, 7Hz), 6,16 (1H,

d, J = 16Hz).

Exemple de référence 3 On a dissous 20,1 g (0,1 mol) de composé (b) dans 100 ml d'acide acétique et on a ajouté lentement 18,3 g (0,1 mol) de Nbromosuccinimide. La masse réactionnelle est devenue uniforme au bout de 10 à 15 min à la température ambiante, et, au bout de 2 h, on a confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie sur couche mince, puis on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'a extrait avec du toluène. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on a retiré le solvant par distillation pour obtenir un mélange environ 1:1 de 1,5-diacétoxy-8-bromo-3,7-diméthyl-2,6- octadiène

(appelé dans la suite composé (c) sous forme de mélange E/Z) et de 1,7-

diacétoxy-8-bromo-3,7-dimétyl-2,5-octadiène (appelé dans la suite composé (d) sous forme de mélange E/Z) avec un rendement de 95 %. On a résolu le mélange ainsi obtenu pour obtenir le composé (c) sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 29 % et le composé (d) sous forme d'une huile jaune pâle avec un

rendement de 30 %, et également leur mélange avec un rendement de 31%.

RMN 'H 8 (CDCI3)

Composé (c) 1,77 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,98 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,19 (2H, m), 3,89 (2H, s), 4,55 (2H, d, J = 7Hz), 5,37 (1H, t, J = 7Hz), 5, 48-5,62 (2H, m) Composé (d) 1,65 (3H, s), 1,68 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,78 (2H, d, J = 6Hz), 3,67 (1H, d, J= 11Hz), 3,82 (1H, d, J= 11Hz), 4,57 (2H, d, J =7Hz), 5,35 (1H, t,

J = 7Hz), 5,61-5,77 (2H, m).

Exemple de référence 4 On a dissous 0,53 g (1,8 mmol) de 5-cyclogéranylp-tolylsulfone (appelé dans la suite composé (e)) dans 20 ml de tétrahydrofurane, puis on a refroidi à -60 C. A cette température, on a ajouté goutte à goutte lentement 1,13 ml (1,8 mmol) d'une solution dans l'hexane de n-butyllithium, et on a maintenu la température pendant 3 h. Puis on a ajouté goutte à goutte en 1 h 5 ml d'une solution de 0,3 g (0,9 mmol) de composé (c) dans le tétrahydrofurane. A la même température, on a agité le mélange pendant 3 h, et on a confirmé la disparition de l'un des produits de départ par chromatographie sur couche mince, et on a versé la masse réactionnelle dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis on a extrait avec de l'éther. On a lavé la couche organique avec de la saumure, et on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre. On a retiré le solvant par distillation pour obtenir un produit brut que l'on a purifié par

chromatographie sur gel de silice pour isoler le 1,5-diacétoxy-3, 7diméthyl-9-

(2,6,6-triméthylcyclohexén- 1-yl)-9-(4-méthylphénylsulfonyl)-2,6nonadiène (appelé dans la suite composé (f) sous forme de mélange d'isomères E/Z et de diastéréoisomères) sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 74 %

(Rf = 0,38; n-hexane/acétate d'éthyle = 3/1).

RMN IH 8 (CDC13)

0,73-1,04 (6H, m), 1,38-1,70 (6H, m), 1,39 (3H, s), 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,01-2,31 (2H, m), 2,01 (3H, s), 2,03 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2, 66-2,95 (2H, m), 3,82-3,86 (1H, m), 4,53 (2H, d, J = 7Hz), 5,08-5,21 (1H, m), 5,34 (1H, br), 5,56

(1H, br), 7,33 (2H, d, J = 8Hz), 7,76 (2H, d, J = 8Hz).

RMN 13C 8 (CDCI3)

,1, 16,0, 16,1, 16,6, 18,8, 20,8, 20,9, 21,4, 28,2, 29,0, 35,5, 40,5, 40, 8, 44,6,

,8, 65,3, 65,5, 65,7, 68,3, 68,5, 68,8, 121,9, 127,1, 128,3, 129,4, 130, 5, 130,6,

136,2, 137,1, 137,6, 137,7, 138,4, 144,0, 169,8, 170,0, 170,7.

Exemple de référence 5 On a dissous 0,15 g (0,5 mmol) de composé (e) et 0,056 g (0,5 mmol) de t-butylate de potassium dans du N,Ndiméthylformamide (DMF) et on a refroidi à une température de -70 C à -60 C. Après avoir agité à cette température pendant 30 min, on a ajouté goutte à goutte 1 ml d'une solution dans le DMF de

0,090 g (0,27 mmol) de composé (c) et on a agité pendant 2 h à cette température.

Après avoir confirmé la disparition d'un produit de départ, on a versé la solution réactionnelle dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir une couche organique que l'on a lavé avec de la saumure. Après l'avoir séchée sur sulfate de magnésium anhydre, on a obtenu par évaporation le composé (f) à titre de produit brut sous forme d'une huile jaune pâle. On a analysé ce produit brut par chromatographie liquide qui a

révélé que le rendement était de 78 %.

Exemple de référence 6 On a dissous 0,20 g (0,37 mmol) de composé (f) dans 5 ml de méthanol puis 0,055 g (0,37 mmol) de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 27 %. Après avoir agité pendant 4 h à 25 C, on a confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie sur couche mince, puis on a versé la masse réactionnelle dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques combinées avec de la saumure et on a séché sur sulfate de magnésium anhydre. On a retiré le solvant par distillation pour obtenir un produit brut que l'on a purifié par

chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir du 5acétoxy-1-

hydroxy-3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohexén- 1-yl)-9-(4méthylphénylsulfo- nyl)-2,6-nonadiène (hydroxysulfone (111) sous forme d'un mélange d'isomères E/Z et de diastéréoisomères) sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 37%. Exemple de référence 7 On a dissous 0,20 g (0,37 mmol) de composé (f) dans 5 ml de méthanol et 0, 11 g (0,74 mmol) de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 27 %. Après avoir agité pendant 4 h à 25 C, on a confirmé la disparition du produit de départ par chromatographie sur couche mince, puis on a versé la masse réactionnelle dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques combinées avec de la saumure et on les a séchées sur sulfate de magnésium anhydre. On a retiré le solvant par distillation pour obtenir un produit brut que l'on a purifié par

chromatographie sur une colonne de gel de silice pour obtenir du 1,5dihydroxy-

3,7-diméthyl-9-(2,6,6-triméthylcyclohexén- 1 -yl)-9-(4méthylphénylsulfonyl)-2,6-

nonadiène (hydroxysulfone (I) sous forme d'un mélange d'isomères E/Z et de

diastéréoisomères) sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 95 %.

RMN IH 5 (CDCI3)

0,83-1,03 (6H, m), 1,33-1,61 (2H, m), 1,38 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,70 (3H, s), 1,90-2,18 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,52-2,62 (1H, m), 2,80-2, 95 (1H, br), 2,95-3,13 (1H, m), 3,77-3,84 (1H, m), 3,90 (1H, t, J = 7Hz), 4,03 (2H, d, J = 7Hz), 5,33-5,36

(1H, m), 5,48-5,52 (1H, t, J = 7Hz), 7,30 (2H, d, J = 8Hz), 7,74 (2H, d, J = 8Hz).

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Sulfonylaldéhyde caractérisé en ce qu'il répond à la formule (1): Ar > <,,llvCHCO(1)

dans laquelle Ar est groupe aryle éventuellement substitué.

2. Procédé de préparation d'un sulfonylaldéhyde de formule (1) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la soumission d'un sulfonylaldéhyde de formule (2): Ar

CHOCHO (2)

dans laquelle Ar est un groupe aryle éventuellement substitué et R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle à une réaction

d'élimination par laquelle le groupe OR est éliminé.

3. Sulfonylaldéhyde caractérisé en ce qu'il répond à la formule (2)

selon la revendication 2.

4. Procédé de préparation d'un sulfonylaldéhyde de formule (2) selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il comprend l'oxydation d'une hydroxysulfone de formule (3): Ar dnlaelAeRoOm dans laquele Ar t R snt d6inis ommeansevedicatOH (3)

dans laquelle Ar et R sont définis comme dans la revendication 2.

5. Procédé de préparation du rétinal, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en contact du sulfonylaldéhyde de formule (1) selon la revendication 1

avec une base.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le sulfonylaldéhyde de formule (1) est obtenu par un procédé qui comprend la soumission d'un sulfonylaldéhyde de formule (2): Ar

S; OR

I CHO <(2)

dans laquelle Ar est un groupe aryle éventuellement substitué et R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle à une réaction

d'élimination par laquelle le groupe OR est éliminé.

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le sulfonylaldéhyde de formule (2) est obtenu par un procédé qui comprend l'oxydation d'une hydroxysulfone de formule (3): Ar , S/ OR a

(OHO (3)

dans laquelle Ar est un groupe aryle éventuellement substitué et R est un atome

d'hydrogène ou un groupe protecteur de groupe hydroxyle.

8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2, 6 et 7,

caractérisé en ce que l'on conduit la réaction d'élimination en soumettant le sulfonylaldéhyde (2) o R est un atome d'hydrogène à une réaction de déshydratation en présence d'un catalyseur acide ou en mettant en contact le sulfonylaldéhyde (2) o R est un groupe protecteur de groupe hydroxyle avec un

catalyseur au palladium.

9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 et 7,

caractérisé en ce que l'on conduit l'oxydation de l'hydroxysulfone (3) au moyen d'un oxydant choisi parmi un sel ou un oxyde de chrome ou de manganèse et un

oxyde de sélénium.