CN103319557A - 一种环磷酸腺苷的结晶方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环磷酸腺苷的结晶方法，在pH7.0～9.0、10～400g/L的环磷腺苷钠盐水溶液中，搅拌条件下加入有机溶剂作为反溶剂，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得环磷腺苷钠盐晶体；再将上述环磷酸腺苷钠盐晶体溶于水得到其饱和溶液，搅拌条件下，使用酸调节溶液pH为4.0～5.5，养晶0.5～8h，再调节其pH至1.0～2.5，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得环磷酸腺苷晶体。本发明的方法，最终产品质量明显改善，结晶产品收率稳定提高，且通过改变结晶搅拌速度或温度可以控制晶体颗粒大小，操作简单重复性好，适合环磷酸腺苷钠盐工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于生物制品加工领域，具体涉及一种环磷酸腺苷的结晶方法。
背景技术
环磷腺苷分子式为C10H12N5O6P，分子量329.21；别名：环磷腺苷酸，3'-5'环腺苷单磷酸(英文3',5'cyclic adenosine monophosphate)；在酸性溶液中不太稳定；4℃下干燥保存。环磷腺苷的分子结构式如下。
环磷腺苷为白色或类白色粉末；无臭，味微咸；它在水中微溶，在乙醇或乙醚中几乎不溶。按干燥品质量计算，含环磷腺苷应为97.0%～103.0%。
1957年，Sutherland发现环腺苷酸(cAMP)。他认为cAMP是一种可激活狗肝脏磷酸化酶的因子。cAMP具有调节生物体内多种酶催化反应的功能，很多激素的作用也是通过cAMP进行调节的，起着激素媒介的物质的作用，即第二信使的作用。环磷腺苷可以作为药物前体，生产二丁酰环磷腺苷（申请专利号：200610155156.2），用于心绞痛及急性心肌梗死的辅助治疗。环磷腺苷作为非营养性饲料添加剂，饲料中添加适量的环磷腺苷可促进蛋白质合成，实现动物营养合理分配，且对人体无任何毒副作用。
国内生产环磷酸腺苷钠盐及其环磷酸腺苷(cAMP-Na/cAMP)基本为无定形体，结晶产品的粒度分布以及晶习质量较差，例如产品流动性差、比重小，无定形产品含水量较低，且不稳定，给后续的储存、运输和使用带来不便。国内目前对环磷酸腺苷钠盐及其环磷酸腺苷(cAMP-Na/cAMP)结晶过程相关研究甚少，并且没有相关的文献报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供环磷酸腺苷的结晶方法，采用溶析结晶技术，改善国内生产环磷酸腺苷粒度分布以及晶习质量较差，产品分散性、流动性差、比重小，给后续的储存、运输和使用带来不便。
为解决上述技术问题，本发明所采用的思路是：cAMP自身在发酵液中溶解度低，在工业分离提取洗脱过程中极易析晶，堵塞色谱柱，因此，我们对传统洗脱工艺进行改进，直接得到环磷酸腺苷钠盐的溶液，再对环磷酸腺苷钠盐进行结晶，得到高纯度的环磷酸腺苷钠盐晶体。而且环磷酸腺苷钠盐作为cAMP的一种市售型态，既可以直接出售，亦可以通过本发明cAMP的结晶，实现与cAMP的轻易转换。
具体技术方案如下：
一种环磷酸腺苷的结晶方法，在pH7.0～9.0、10～400g/L的环磷腺苷钠盐水溶液中，搅拌条件下加入有机溶剂作为反溶剂，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得环磷腺苷钠盐晶体；再将上述环磷酸腺苷钠盐晶体溶于水得到其饱和溶液，搅拌条件下，使用酸调节溶液pH为4.0～5.5，即环磷酸腺苷的出晶点，养晶0.5～8h，再调节其pH至1.0～2.5，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得环磷酸腺苷晶体。
其中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合物。
其中，有机溶剂的加入体积为环磷腺苷钠盐水溶液体积的0.5～5.0倍。
其中，环磷腺苷钠盐的结晶温度为10～100℃，优选10～40℃；环磷腺苷的结晶温度为10～100℃，优选10～40℃。
其中，环磷腺苷钠盐的结晶搅拌转速为50～300rmp，优选80～220rmp；环磷腺苷的结晶搅拌转速为50～300rmp，优选80～220rmp。
其中，所述的酸为盐酸或硫酸，优选盐酸。
有益效果：本发明具有如下优点:
1、本发明对结晶产品质量和收率比常规结晶工艺具有明显提高，结晶产品收率稳定在96%，产品纯度达到99%以上。
2、采用合适的有机溶剂作为反溶剂，可以确保结晶最终产品微生物指标要求，并且得到的环磷酸腺苷钠盐具有颗粒大小均匀，呈流沙状，光泽度好，收率高，易抽滤的优点。
3、本发明的结晶体系和制备方法操作时间短，生产过程在常温下进行，无需特殊的加热和冷却装置，节约成本资金，更易于操作控制，重复性好。
4、本工艺可以通过改变结晶搅拌速度或温度控制颗粒大小，操作简单，适合环磷酸腺苷钠盐工业化生产。
5、本发明通过对发酵液进行cAMP-Na结晶，有效解决了cAMP生产过程中，cAMP发酵液通过色谱柱析晶阻塞问题，更加容易实现工业化连续生产。
6、本发明工艺可以直接的的得到cAMP的最常见市售形态（cAMP-Na），同时又可以很简单方便的达到cAMP-Na到cAMP的转化。
附图说明
图1环磷酸腺苷-氢氧化钠滴定图。
图2为本发明环磷酸腺苷钠盐及其环磷酸腺苷(cAMP-Na/cAMP)液相色谱图。其中图上下部分为分别为cAMP和cAMP-Na。
图3为本发明环磷酸腺苷进行溶析结晶后所得的颗粒照片。
图4为本发明环磷酸腺苷钠盐及其环磷酸腺苷(cAMP-Na/cAMP)DSC-TG图谱。其中图上下部分为分别为cAMP和cAMP-Na。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1：
取500g阴离子交换树脂填充固定床，平衡后将约浓度5.31g/L的cAMP发酵清液10L上柱，吸附饱和后，使用高浓度的NaCl加少量的盐酸洗脱得到高浓度的环磷酸腺苷钠盐水溶液。
实施例2：
取浓度为4g/L的环磷酸腺苷的水溶液10ml，pH=3.01，取0.01mol/L的NaOH溶液滴定，滴定结果为图1。其中标注部分为EP点，约为pH=8.0。
实施例3：
将浓度为10g/L环磷酸腺苷钠盐的水溶液10L，pH=8.9，水浴控制在20℃，150rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂无水乙醇29L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。单步结晶收率为95.1%，纯度为99.1%。
取上述结晶好的高纯度的环磷酸腺苷钠盐配制饱和水溶液1L，水浴控制在20℃，120rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入盐酸，调制pH=4.8，发现有微小晶粒出现，停止加入盐酸，120rpm的搅拌转速下养晶3小时，继续滴加盐酸至pH为2.0，结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。单步结晶收率为95.8%，纯度为99.3%。
取此次实施例中得到cAMP和cAMP-Na晶体，配制成0.5g/L溶液进行高效液相分析，结果得到为图2；取此次实施例中得到cAMP和cAMP-Na晶体，拍摄电镜照片，结果为图3；取此次实施例中得到cAMP和cAMP-Na晶体，进行DSC-TG分析，结果为图4。
实施例4：
将浓度为100g/L的环磷酸腺苷钠盐水溶液6L，pH=7.5，水浴控制在10℃，250rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂甲醇14L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。单步结晶收率为96.2%，纯度为99.3%。
取上述结晶好的高纯度的环磷酸腺苷钠盐配制饱和水溶液1L，水浴控制在20℃，120rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入盐酸，调制pH=5.0，发现有微小晶粒出现，停止加入盐酸，120rpm的搅拌转速下养晶3小时，继续滴加盐酸至pH为2.0，结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。单步结晶收率为96.1%，纯度为99.1%。
实施例5：
将浓度为400g/L的环磷酸腺苷钠盐水溶液10L，pH=8.9，水浴控制在100℃，250rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂丙酮18L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。结晶收率为96.9%，纯度为99%。
取上述结晶好的高纯度的环磷酸腺苷钠盐配制饱和水溶液1L，水浴控制在40℃，120rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入盐酸，调制pH=5.0，发现有微小晶粒出现，停止加入盐酸，120rpm的搅拌转速下养晶3小时，继续滴加盐酸至pH为2.0，结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。单步结晶收率为95.8%，纯度为99.2%。
实施例6：
将浓度为400g/L的环磷酸腺苷钠盐水溶液6L，pH=8.9，水浴控制在100℃，250rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入反溶剂乙醇：甲醇=1：1比例的混合反溶剂13L。结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。结晶收率为95.1%，纯度为99.1%。
取上述结晶好的高纯度的环磷酸腺苷钠盐配制饱和水溶液1L，水浴控制在30℃，120rpm的搅拌速率条件下，缓慢加入盐酸，调制pH=4.9，发现有微小晶粒出现，停止加入盐酸，120rpm的搅拌转速下养晶3小时，继续滴加盐酸至pH为2.0，结晶完全后将悬浊液抽滤，抽滤时用少量乙醇洗涤得到白色晶体，置于烘箱内45℃条件下真空干燥。单步结晶收率为96%，纯度为99.3%。
对比例1：
取浓度约为5.31g/L的cAMP发酵清液1L，由于cAMP的浓度太低，如果对其直接结晶，需要加大量的有机溶剂，而且由于发酵液中杂志较多，得到cAMP晶体颜色发黄，晶体外观松散，与市售要求相距甚远。
对比例2：
取500g阴离子交换树脂填充固定床，平衡后将约浓度5.31g/L的cAMP发酵清液10L上柱，吸附饱和后，使用高浓度的盐酸洗脱，由于cAMP溶解度低，随着cAMP的富集，在洗脱过程中，在色谱柱中出现了cAMP的晶体析出，导致了色谱柱的堵塞，导致试验无法继续进行。
Claims (6)
1.一种环磷酸腺苷的结晶方法，其特征在于，在pH7.0～9.0、10～400g/L的环磷腺苷钠盐水溶液中，搅拌条件下加入有机溶剂作为反溶剂，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得环磷腺苷钠盐晶体；再将上述环磷酸腺苷钠盐晶体溶于水得到其饱和溶液，搅拌条件下，使用酸调节溶液pH为4.0～5.5，养晶0.5～8h，再调节其pH至1.0～2.5，结晶完全后抽滤，乙醇洗涤晶体，真空干燥即得环磷酸腺苷晶体。
2.根据权利要求1所述的环磷酸腺苷的结晶方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇或丙酮中的任意一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的环磷酸腺苷的结晶方法，其特征在于，有机溶剂的加入体积为环磷腺苷钠盐水溶液体积的0.5～5.0倍。
4.根据权利要求1所述的环磷酸腺苷的结晶方法，其特征在于，环磷腺苷钠盐的结晶温度为10～100℃；环磷腺苷的结晶温度为10～100℃。
5.根据权利要求1所述的环磷酸腺苷的结晶方法，其特征在于，环磷腺苷钠盐的结晶搅拌转速为50～300rmp；环磷腺苷的结晶搅拌转速为50～300rmp。
6.根据权利要求1所述的环磷酸腺苷的结晶方法，其特征在于，所述的酸为盐酸或硫酸。
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