CN103613626A - 一种环磷腺苷化合物及其环磷腺苷葡胺药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种环磷腺苷化合物及其环磷腺苷葡胺药物组合物。本发明环磷腺苷化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为5.8°、6.9°、7.6°、11.3°、16.5°、19.2°、21.7°、22.6°、24.0°、25.9°、30.1°、31.2°、33.4°显示。本发明还提供有效成分为本发明所述的环磷腺苷化合物的注射液和环磷腺苷葡胺组合物注射液及其环磷腺苷葡胺葡萄糖组合物注射液。本发明环磷腺苷注射液相比现有技术稳定性有显著提高，处方中添加L-苹果酸、酒石酸钠可以进一步提高稳定性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种环磷腺苷化合物及其环磷腺苷葡胺药物组合物。
背景技术
环磷腺苷为蛋白激酶致活剂，系核苷酸的衍生物。它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质，由三磷酸腺苷在腺苷环化酶催化下生成，能调节细胞的多种功能活动。作为激素的第2信使，在细胞内发挥激素调节生理机能和物质代谢作用，能改变细胞膜的功能，促使网织肌浆质内的钙离子进入肌纤维，从而增强心肌收缩，并可促进呼吸链氧化酶的活性，改善心肌缺氧，缓解冠心病症状及改善心电图。此外，对糖、脂肪代谢、核酸、蛋白质的合成调节等起着重要的作用。由于环磷腺苷微溶于水，在环磷腺苷中增加葡甲胺可以增加其溶解性，同时葡甲胺对磷酸二酯酶有一定的抑制作用，使之对环磷腺苷的分解作用降低，故环磷腺苷葡胺的正性肌力作用较相当量的环磷腺苷更强，因此临床常把环磷腺苷与葡甲胺结合成环磷腺苷葡胺使用，药理作用环磷腺苷葡胺为非洋地黄类强心剂，具有正性肌力作用，能增强心肌收缩力，改善心肌泵血功能，有扩张血管作用，可降低心肌耗氧量；改善心肌细胞代谢，保护缺血、缺氧的心肌；能改善窦房结P细胞功能。现有技术环磷腺苷葡胺注射液有不溶性微粒不稳定，遇光易降解等缺点，稳定性心较差。
为此，本发明人在长期大量研究过程中意外的获得了一种晶体形式的环磷腺苷化合物，该化合物具有极高的质量稳定性，同时和葡甲胺结合成环磷腺苷葡胺后亦有极强的稳定性，并且保持极好的溶解性，增加了用药的安全性，明显优于现有技术。
发明内容
本发明提供一种稳定的环磷腺苷化合物。
本发明提供的环磷腺苷化合物结构式如式（Ⅰ）所示：
式（Ⅰ）
所述的环磷腺苷化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为5.8°、6.9°、7.6°、11.3°、16.5°、19.2°、21.7°、22.6°、24.0°、25.9°、30.1°、31.2°、33.4°显示。
所述的环磷腺苷化合物的X射线粉末衍射图见图1。
所述的环磷腺苷化合物的熔点为262～265℃。
本发明所述的环磷腺苷化合物制备方法包括如下步骤：
1. 将环磷腺苷原料按重量比1:3加入吡啶中，升温至62～67℃，120～150转/分搅拌溶解得溶液。
2. 降温至58～60℃，在100～120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以50ml～60ml/min速度往步骤1中的溶液缓慢匀速加入重量为步骤1中吡啶3～4倍的体积比为7:3的乙醇和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.6～0.8℃/min速度降温至2～4℃，静置养晶8小时，过滤得滤饼。
3. 将步骤2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤2次，60℃～65℃干燥6小时，即得到所述的环磷腺苷化合物。
本发明所述环磷腺苷化合物制备过程中的环磷腺苷原料为市售原料药。
需要说明的是，在一种晶型的形成受很多因素的影响，反应温度、时间、搅拌转速、反应物浓度、结晶条件控制等任何一个因素即使发生很小的变化就可能产生预想不到的变化，本发明人在研究过程中经历很多失败，但最终花费了大量精力来研究控制细节，终于得到本发明所述的环磷腺苷化合物，以上本发明所述的化合物制备过程中的每一个控制要点对结果至关重要。
本发明第二目的在于提供有效成分为本发明所述的环磷腺苷化合物的药物组合物（如环磷腺苷化合物注射液组合物和环磷腺苷葡胺注射液组合物及环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液组合物）。基于本发明制备的环磷腺苷的特点，可以用现有公开技术将本发明制备的环磷腺苷制成多种制剂。但为了得到稳定性更高质量更好的环磷腺苷制剂，本发明优选以下技术方案：
所述药物组合物（环磷腺苷注射液）由20g/2000ml的环磷腺苷化合物、1g/2000ml 的L-苹果酸、0.5g/2000ml的酒石酸钠和余量的注射用水组成。
或者，所述药物组合物（环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液）由3.78g/10L的环磷腺苷化合物、2.26g/10L的葡甲胺、500g/10L的葡萄糖、5g/10L的L-苹果酸、2.5g/10L的酒石酸钠和余量的注射用水制备而成。
或者，所述药物组合物（环磷腺苷葡胺注射液）由3.78g/2L的环磷腺苷化合物、2.26g/2L的葡甲胺、1g/2L的L-苹果酸、0.5g/2L的酒石酸钠和余量的注射用水制备而成。
所述环磷腺苷注射液，优选规格为2ml: 20mg。
所述的环磷腺苷注射液的处方为：
环磷腺苷化合物：20g
L-苹果酸：1g
酒石酸钠：0.5g
注射用水加至2000ml
其制备方法为：
1、加注射用水至1600ml，调节水温50℃～55℃，依次将处方量的环磷腺苷化合物、L-苹果酸、酒石酸钠加入溶解，降温至22℃～26℃用氢氧化钠调pH至5.5～6.5。
2、加注射用水至2000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷化合物注射液。
本发明人意外发现，在环磷腺苷注射液的处方中添加本发明所述量的L-苹果酸可以提高环磷腺苷注射液的稳定性，添加酒石酸钠可以进一步提高其稳定性。以下试验对此说明：
表1 不同处方的环磷腺苷注射液
| 处方 | 1 | 2 | 3 | 4 |
| 环磷腺苷（g） | 20 | 20 | 20 | 20 |
| L-苹果酸（g） | — | 1 | — | 1 |
| 酒石酸钠（g） | — | — | 0.5 | 0.5 |
| 注射用水加至 | 2000ml | 2000ml | 2000ml | 2000ml |
以上两个处方按本发明所述的制备方法制备成规格为2ml:20mg的环磷腺苷注射液。
将处方1～处方4和市售的同规格的环磷腺苷注射液进行影响因素试验分别在60℃、强光（4500lx±500lx）放置10天，分别于第10天取样检定，结果与0天比较，考察样品的稳定性结果见下表2～表3。
表2 60℃影响因素试验结果
表3 强光影响因素试验结果
试验结果表明有效成分为本发明制备的环磷腺苷化合物的环磷腺苷注射液组合物相比现有技术稳定性有显著提高。
所述环磷腺苷葡胺注射液，优选规格为2ml: 60mg。
所述的环磷腺苷葡胺注射液的处方为：
环磷腺苷化合物：37.8g
葡甲胺：22.6g
L-苹果酸：1g
酒石酸钠：0.5g
注射用水加至2000ml
其制备方法为：
1、加注射用水至1600ml，调节水温50℃～55℃，将处方量的葡甲胺、环磷腺苷化合物加入溶解，完全溶解后继续搅拌30分钟，将处方量的L-苹果酸、酒石酸钠加入，搅拌溶解。
2、加注射用水至2000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷葡胺注射液。
所述环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液，优选规格为100ml: 环磷腺苷葡胺60mg，葡萄糖5g。
所述的环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液的处方为：
环磷腺苷化合物：3.78g
葡甲胺：2.26g
葡萄糖：500g
L-苹果酸：5g
酒石酸钠：2.5g
注射用水加至10000ml
其制备方法为：
1、加注射用水至9000ml，调节水温50℃～55℃，将处方量的葡甲胺、环磷腺苷化合物加入溶解，完全溶解后继续搅拌30分钟，将处方量的葡萄糖、L-苹果酸、酒石酸钠加入，搅拌溶解。
2、加注射用水至10000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装， 115℃湿热灭菌30分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液。
申请人在研究中发现在环磷腺苷葡胺和环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液的处方中添加本发明所述量的L-苹果酸和酒石酸钠和本发明所述的环磷腺苷注射液中添加L-苹果酸和酒石酸钠一样可以进一步提高注射液的稳定性。
附图说明：
图1为本发明实施例1制备的环磷腺苷化合物的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
实施例1 环磷腺苷化合物的制备
1、 将环磷腺苷原料按重量比1:3加入吡啶中，升温至62℃，120转/分搅拌溶解。
2、 降温至58℃，在100转/分的搅拌速度下，边搅拌边以50ml/min速度往步骤1中的溶液缓慢匀速加入重量为步骤1中吡啶3倍的体积比为7:3的乙醇和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.6℃/min速度降温至2℃，静置养晶8小时，过滤。
3、 将2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤2次，60℃干燥6小时，即得到所述的环磷腺苷化合物。
X-射线粉末衍射图见附图1，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为5.8°、6.9°、7.6°、11.3°、16.5°、19.2°、21.7°、22.6°、24.0°、25.9°、30.1°、31.2°、33.4°显示。含量：99.95%。熔点：262～265℃，水溶性92.5mg/ml。
实施例2 环磷腺苷化合物的制备
1、 将环磷腺苷原料按重量比1:3加入吡啶中，升温至67℃，150转/分搅拌溶解。
2、 降温至60℃，在120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以60ml/min速度往步骤1中的溶液缓慢匀速加入重量为步骤1中吡啶4倍的体积比为7:3的乙醇和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.8℃/min速度降温至4℃，静置养晶8小时，过滤。
3、 将2中过滤得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤2次， 5℃干燥6小时，即得到所述的环磷腺苷化合物。
X-射线粉末衍射图和实施例1一致。含量：99.97%。熔点：262～265℃，水溶性92.8mg/ml。
实施例3 环磷腺苷注射液的制备，规格：2ml: 20mg。
处方：
环磷腺苷化合物：20g
L-苹果酸：1g
酒石酸钠：0.5g
注射用水加至2000ml
制成1000支
制备方法为：
1、加注射用水至1600ml，调节水温50℃，将处方量的环磷腺苷化合物、L-苹果酸、酒石酸钠加入溶解，降温至22℃用氢氧化钠调PH至5.8。
2、加注射用水至2000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷化合物注射液。
实施例4 环磷腺苷注射液的制备，规格：2ml: 20mg。
处方：
环磷腺苷化合物：20g
L-苹果酸：1g
酒石酸钠：0.5g
注射用水加至2000ml
制成1000支
制备方法为：
1、加注射用水至1600ml，调节水温55℃，将处方量的环磷腺苷化合物、L-苹果酸、酒石酸钠加入溶解，降温至26℃用氢氧化钠调PH至6.5。
2、加注射用水至2000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷化合物注射液。
实施例5 环磷腺苷葡胺注射液的制备，规格：2ml: 60mg。
所述的环磷腺苷葡胺注射液的处方为：
环磷腺苷化合物：37.8g
葡甲胺：22.6g
L-苹果酸：1g
酒石酸钠：0.5g
注射用水加至2000ml
制成1000支
制备方法为：
1、加注射用水至1600ml，调节水温50℃，将处方量的葡甲胺、环磷腺苷化合物加入溶解，完全溶解后继续搅拌30分钟，将处方量的L-苹果酸、酒石酸钠加入，搅拌溶解。
2、加注射用水至2000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷葡胺注射液。
实施例6 环磷腺苷葡胺注射液的制备，规格：2ml: 60mg。
所述的环磷腺苷葡胺注射液的处方为：
环磷腺苷化合物：37.8g
葡甲胺：22.6g
L-苹果酸：1g
酒石酸钠：0.5g
注射用水加至2000ml
制成1000支
制备方法为：
1、加注射用水至1600ml，调节水温55℃，将处方量的葡甲胺、环磷腺苷化合物加入溶解，完全溶解后继续搅拌30分钟，将处方量的L-苹果酸、酒石酸钠加入，搅拌溶解。
2、加注射用水至2000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装，熔封，121℃湿热灭菌15分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷葡胺注射液。
实施例7 环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液的制备，规格为100ml: 环磷腺苷葡胺60mg，葡萄糖5g。
处方：
环磷腺苷化合物：3.78g
葡甲胺：2.26g
葡萄糖：500g
L-苹果酸：5g
酒石酸钠：2.5g
注射用水加至10000ml
制成100瓶
制备方法为：
1、加注射用水至9000ml，调节水温50℃，将处方量的葡甲胺、环磷腺苷化合物加入溶解，完全溶解后继续搅拌30分钟，将处方量的葡萄糖、L-苹果酸、酒石酸钠加入，搅拌溶解。
2、加注射用水至10000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装， 115℃湿热灭菌30分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液。
实施例8环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液的制备，规格为100ml: 环磷腺苷葡胺60mg，葡萄糖5g。
处方：
环磷腺苷化合物：3.78g
葡甲胺：2.26g
葡萄糖：500g
L-苹果酸：5g
酒石酸钠：2.5g
注射用水加至10000ml
制成100瓶
制备方法为：
1、加注射用水至9000ml，调节水温55℃，将处方量的葡甲胺、环磷腺苷化合物加入溶解，完全溶解后继续搅拌30分钟，将处方量的葡萄糖、L-苹果酸、酒石酸钠加入，搅拌溶解。
2、加注射用水至10000ml，搅拌均匀， 0.22μm滤膜过滤，按规格灌装， 115℃湿热灭菌30分钟，检验合格后包装，即制备成有效成分为本发明所述的环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液。
本发明提供以下试验及对比结果：
样品1：本发明实施例1制备的环磷腺苷化合物
样品2：按中国申请CN102988402A实施例1制备的环磷腺苷化合物
样品3：市售的环磷腺苷原料
将样品1～样品3进行加速稳定性考察（40℃±2℃，RH 75%±5%），结果见表4。
表4环磷腺苷胺化合物加速试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的环磷腺苷化合物稳定性好，杂质含量低，跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例3制备的环磷腺苷注射液和市售的环磷腺苷注射液进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表5。
表5环磷腺苷注射液长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的环磷腺苷化合物的注射液稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例5制备的环磷腺苷葡胺注射液和市售的环磷腺苷葡胺注射液进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表6
表6环磷腺苷葡胺注射液长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的环磷腺苷化合物的环磷腺苷葡胺注射液稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
将本发明实施例7制备的环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液和市售的环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液进行长期稳定性考察（25℃±2℃，RH 60%±10%），结果见表7
表7环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液长期试验结果
上述试验结果表明，本发明制备的有效成分为本发明制备的环磷腺苷化合物的环磷腺苷葡胺葡萄糖注射液稳定性好，杂质含量低跟现有技术相比具有明显的优势。
Claims (7)
1.环磷腺苷化合物，其结构式如下式所示：
其特征在于：所述的环磷腺苷化合物为晶体，采用X- 射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为5.8°、6.9°、7.6°、11.3°、16.5°、19.2°、21.7°、22.6°、24.0°、25.9°、30.1°、31.2°、33.4°显示。
2.根据权利要求1所述的环磷腺苷化合物，其特征在于：所述的环磷腺苷化合物的熔点为262～265℃。
3.权利要求1或2所述环磷腺苷化合物制备方法，包括如下步骤：
将环磷腺苷原料按重量比1:3加入吡啶中，升温至62～67℃，120～150转/分搅拌溶解得溶液；
降温至58～60℃，在100～120转/分的搅拌速度下，边搅拌边以50～60ml/min速度往步骤1）中的溶液缓慢匀速加入步骤1）中吡啶3～4倍重量的体积比为7:3的乙醇和乙醚混合溶液，混合溶液加完后停止搅拌，以0.6～0.8℃/min速度降温至2～4℃，静置养晶8小时，过滤得滤饼；
将2）中得到的滤饼用2倍重量的乙醇洗涤2次，60℃～65℃干燥6小时，即得到所述的环磷腺苷化合物。
4.含有权利要求1或2所述环磷腺苷化合物的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由20g/2000ml的环磷腺苷化合物、1g/2000ml 的L-苹果酸、0.5g/2000ml的酒石酸钠和余量的注射用水组成。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由3.78g/10L的环磷腺苷化合物、2.26g/10L的葡甲胺、500g/10L的葡萄糖、5g/10L的L-苹果酸、2.5g/10L的酒石酸钠和余量的注射用水制备而成。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由3.78g/2L的环磷腺苷化合物、2.26g/2L的葡甲胺、1g/2L的L-苹果酸、0.5g/2L的酒石酸钠和余量的注射用水制备而成。
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