CN103497224A - 3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，本发明采用新鲜的乙酰丙酸酐与3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺反应，提高了反应效率，并且使得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度，且能够通过析晶的方法对3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯粗产物进行提纯，省去了柱层析提纯步骤，也具有极高的产率。

Description

3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法。 

背景技术

磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）是一种人工合成的硫酸五聚糖的钠盐，是法国赛诺菲公司（Sanofi Winthrop Industrie）研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂，2008年在中国上市，商品名叫“安卓”。它是由化学合成获得的，结构确定的单一化合物，具有确定分子量，与动物来源的依诺肝素、那曲肝素等低分子量肝素不同，磺达肝癸钠是结构单一的纯净物，而低分子量肝素是由结构无法明确表征的混合物组成。磺达肝癸钠具有式（I）所示结构； 

磺达肝癸钠结构中的五个糖环根据习惯命名从右到左依次为A、B、C、D、E环。 

磺达肝癸钠能够选择性与抗凝血酶结合，抗凝血酶的构象发生变化，使抗凝血酶抑制因子Xa的活性增大300倍；通过抑制因子Xa而阻止凝血酶的生成，有效地抑制了凝血级联反应；一旦通过抗凝血酶发挥抑制因子Xa作用，磺达肝癸钠即与抗凝血酶解离，又可与其他抗凝血酶分子结合，能够可逆的与抗凝血酶结合。而且，磺达肝癸钠无血不与血小板结合，临床罕有HIT发生。体外试验显示，即使在很高的药物浓度下，磺达肝癸钠也不会活化血小板。由于磺达肝癸钠无其他肝素类产品由于纯度引起的血小板减少的副作用，使用中无需监测，使用方便，生物利用度100%，半衰期17小时以上。每天 仅需一支2.5毫克，因而成为肝素类产品中的首选支柱产品。 

虽然磺达肝癸钠临床表现出非常出色的疗效，现有技术公开了较多的磺达肝癸钠的制备方法。如专利号为WO2011014793A2的欧洲专利公开了一种磺达肝癸钠的制备方法，在其合成磺达肝癸钠结构中B环的过程中，以3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯为原料，将3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯加入到反应容器中，加入四氢呋喃，搅拌溶解，并加入4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺于反应容器中，搅拌降温；当温度降至-20℃时，开始加入乙酰丙酸酐，保持温度在-20℃以下，加料完毕，室温反应过夜，得到B环的中间产物3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。该方法得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯纯度较低。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，本发明提供的制备方法得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度。 

本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，包括以下步骤： 

a）将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂中混合，得到混合溶液； 

b）将所述混合溶液降温至0℃～15℃，将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐混合，反应后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯； 

所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤： 

将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中，得到乙酰丙酸溶液； 

将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中，反应得到乙酰丙酸酐。 

优选的，所述乙酰丙酸与所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为（1～5）:1。 

优选的，所述二氯甲烷的含水量小于0.2%。 

优选的，所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L。 

优选的，所述四氢呋喃的含水量小于0.1%。 

优选的，所述步骤b）中降温的温度为0℃～10℃。 

优选的，所述步骤b）中反应的温度为18℃～45℃。 

优选的，所述步骤b）中反应的时间为12小时～16小时。 

优选的，所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺与乙酰丙酸酐的质量比为1:（0.01～0.1）:（0.01～0.1）:（1～5）。 

优选的，所述步骤b）中的反应完成后，还包括以下步骤： 

反应完成后，将得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗涤，得到有机相； 

将所述有机相进行碳酸钠溶液的洗涤，干燥后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。 

本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：a）将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂中混合，得到混合溶液；b）将所述混合溶液降温至0℃～15℃，将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐混合，反应后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯；所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤：将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中，得到乙酰丙酸溶液；将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中，反应得到乙酰丙酸酐。本发明提供的方法以3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺为反应原料，将其与新鲜的乙酰丙酸酐混合进行反应，得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。本发明采用新鲜的乙酰丙酸酐与3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺反应，提高了反应效率，并且使得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度，且能够通过析晶的方法对3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯粗产物进行提纯，省去了柱层析提纯步骤，也具有极高的产率。实验结果表明，本发明提供的方法得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的纯度可高达92.3%，得率可达到85.27%。 

具体实施方式

本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃 糖醛酸甲酯的制备方法，包括以下步骤： 

a）将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂中混合，得到混合溶液； 

b）将所述混合溶液降温至0℃～15℃，将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐混合，反应后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯； 

所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤： 

将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中，得到乙酰丙酸溶液； 

将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中，反应得到乙酰丙酸酐。 

本发明提供的方法以新鲜的乙酰丙酸酐与3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺反应，提高了得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的纯度和得率。 

本发明将将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂中混合，得到混合溶液。本发明优选先将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯溶于四氢呋喃中，得到3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液；再将将所述3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺混合，得到混合溶液。 

在本发明中，所述四氢呋喃的含水量小于0.1%。本发明优选将四氢呋喃进行干燥，得到含水量小于0.1%的四氢呋喃，然后再将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯溶于干燥后的四氢呋喃中，优选搅拌溶解，得到3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液。本发明对所述干燥四氢呋喃的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的干燥的技术方案即可。在本发明中，所述四氢呋喃的含水量更优选小于等于0.05%，最优选小于等于0.01%。本发明对所述搅拌没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的搅拌的技术方案即可，在本发明中，所述搅拌溶解的温度优选为小于-20℃，更优选小于-25℃； 

本发明对所述实现所述搅拌溶解温度的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的控制温度的技术方案即可，本发明优选将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯加入到反应容器中，再向反应容器中四氢 呋喃，将反应容器置于冰浴中，优选将温度调至小于-20℃，搅拌溶解，得到3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液。在本发明中，所述3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液的质量浓度优选为0.1g/mL～1g/mL，更优选为0.2g/mL～0.8g/mL，最优选为0.3g/mL～0.5g/mL。 

本发明对所述3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯即可。如可以采用专利号为WO2011014793A2的欧洲专利公开的3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯（Monomer B1）的制备方法。 

得到3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液后，本发明优选将所述3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺混合，得到混合溶液。本发明优选在惰性气体保护下，将所述3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺混合，更优选向所述3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液中通入惰性气体，在惰性气体的保护下，再向其中加入4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺，得到混合溶液。本发明对所述惰性气体的种类没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的惰性气体即可，如在本发明中，所述惰性气体可以为氮气，也可以为稀有气体。在本发明中，所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶与N,N-二异丙基乙胺的质量比为1:（0.01～0.1）:（0.01～0.1），更优选为1:（0.02～0.06）:（0.02～0.07），最优选为1:（0.03～0.05）:（0.03～0.06）。 

得到混合溶液后，本发明优选将所述混合溶液搅拌降温，降温至0℃～15℃后，将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐混合，反应后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。在本发明中，所述乙酰丙酸酐现用现制。在本发明中，所述降温的温度优选为0℃～10℃，更优选为0℃～5℃。本发明对所述降温的方法和速率没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的降温的技术方案即可。 

本发明向所述混合溶液中加入新鲜的乙酰丙酸酐，优选将所述混合溶液降温至0℃～15℃后，制备乙酰丙酸酐，将制备好的新鲜的乙酰丙酸酐加入到 所述降温后的混合溶液中。在本发明中，所述乙酰丙酸酐的制备方法优选包括以下步骤： 

将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中，得到乙酰丙酸溶液； 

将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中，反应得到乙酰丙酸酐。 

本发明将乙酰丙酸溶于二氯甲烷中，得到乙酰丙酸溶液。本发明对所述乙酰丙酸的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的乙酰丙酸即可，如可以采用乙酰丙酸的市售商品。在本发明中，所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度优选为0.1mol/L～5mol/L，更优选为0.5mol/L～3mol/L，最优选为0.8mol/L～1.5mol/L；所述二氯甲烷的含水量优选为小于0.2%，更优选为小于等于0.15%，最优选为0.13%。 

由于乙酰丙酸与二环己基碳二亚胺的反应为放热反应，本发明在得到乙酰丙酸溶液后，优选向所述乙酰丙酸溶液中缓慢加入二环己基碳二亚胺，控制热量的散失，反应得到乙酰丙酸酐。本发明向所述乙酰丙酸溶液中加入二环己基碳二亚胺后，反应即开始，反应混合物开始变热，并有白色沉淀物形成，所述白色沉淀物为乙酰丙酸酐。本发明优选在搅拌的条件下进行反应，所述反应的温度优选为室温，无需对反应体系升温或降温，在室温下反应即可，在本发明中，所述室温的温度优选为20℃～45℃，更优选为25℃～40℃，最优选为30℃～35℃。本发明优选将反应体系搅拌过夜，得到乙酰丙酸酐，所述反应的时间优选为10小时～30小时，更优选为12小时～25小时，最优选为16小时～21小时。在本发明中，所述乙酰丙酸与所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为（1～5）:1，更优选为（2～4）:1，最优选为（2～3）:1。 

完成所述乙酰丙酸与二环己基碳二亚胺的反应后，本发明优选将得到的反应液过滤，将得到的固体进行洗涤，合并滤液后，将所述合并后的滤液浓缩至干，得到乙酰丙酸酐。本发明对所述过滤、洗涤和浓缩的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的过滤、洗涤和浓缩的技术方案即可。在本发明中，所述洗涤的试剂优选为二氯甲烷。 

制备得到乙酰丙酸酐后，本发明将新制备的乙酰丙酸酐加入到所述降温后的混合溶液中，反应后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。本发明优选在加料完毕后，将反应体系升温至室温，反应得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。本发明对所述室温没有特殊的限定，为本领域技术人员理解的常规意义上的室 温。在本发明中，所述室温优选为18℃～45℃，更优选为20℃～40℃，最优选为30℃～35℃；所述反应的时间优选为12小时～16小时，更优选为13小时～15小时。在本发明中，所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与乙酰丙酸酐的质量比优选为1:（1～5），更优选为1:（1.6～2）。 

完成3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺与乙酰丙酸酐的反应后，本发明优选将德奥的反应液进行后处理，所述后处理具体为： 

反应完成后，将得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗涤，得到有机相； 

将所述有机相进行碳酸钠溶液的洗涤，干燥后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。 

本发明将反应完成后得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗涤，得到有机相。在所述混合溶液中，所述柠檬酸的质量分数优选为1%～10%，更优选为2%～8%，最优选为3.8%～5%；所述乙酸乙酯的质量分数35%～55%，更优选为40%～50%，最优选为42%～48%。本发明对所述洗涤的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的洗涤的技术方案即可，在本发明中，所述洗涤的次数优选为1次～3次。 

完成柠檬酸和乙酸乙酯混合溶液的洗涤后，本发明将得到的有机相进行碳酸钠溶液的洗涤，干燥后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。在本发明中，所述碳酸钠溶液的质量分数优选为3%～10%，更优选为5%～8%。本发明对所述干燥的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的干燥的技术方案即可，在本发明中，所述干燥优选为蒸干。 

在本发明的实施例中，3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯反应制备3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的反应过程如式（II）所示： 

式（II）中，Monomer B1为3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯，分子式为C₁₇H₂₂O₇，相对分子量为338.35； 

BMod1为3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯，分子式为C₂₂H₂₈O₉，相对分子量为436.35。 

本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，本发明提供的方法以3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺为反应原料，将其与新鲜的乙酰丙酸酐混合进行反应，得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。本发明采用新鲜的乙酰丙酸酐与3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺反应，提高了反应效率，并且使得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度，且能够通过析晶的方法对3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯粗产物进行提纯，省去了柱层析提纯步骤，也具有极高的产率。实验结果表明，本发明提供的方法得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的纯度可高达92.3%，得率可达到85.27%。 

为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。 

实施例1 

将100g3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯加入到反应容器中，向其中加入300mL含水量小于0.1%的四氢呋喃，搅拌溶解，得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液； 

向3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的溶液中通入氮气进行保护，并向其中加入3.3g4-二甲氨基吡啶和4g N,N-二异丙基乙胺，搅拌降温； 

将46.4g乙酰丙酸（400mmol）溶解于500mL含水率为0.13%的DCM中，然后将41.2g DCC（200mmol）缓慢加入其中，反应混合物开始变热，并有白色沉淀物形成，将该混合物室温下搅拌过夜，然后将混合物过滤，固体用DCM洗，合并滤液并浓缩至干，得到42g乙酰丙酸酐，产率为49%； 

当温度降至-20℃时，开始加入上述新配置的乙酰丙酸酐，保持温度在-20 ℃至-15℃，共加入乙酰丙酸酐160g； 

加料完毕，将得到的混合溶液在室温下反应12小时； 

反应完毕后，将得到的反应液先用质量分数为5%的柠檬酸940ml和乙酸乙酯1180ml混合溶液洗涤，取有机相再重复洗涤1次，再用质量分数为3%的碳酸钠溶液920ml洗涤，取有机相，蒸干后即得BMod1。 

本发明称量得到的BMod1的质量为110g，本发明计算得到BMod1的理论质量为129g，计算得到产率为85.27%； 

本发明检测得到BMod1的纯度为92.3%。 

实施例2 

采用实施例1的技术方案制备得到BMod1，不同的是，本实施例中乙酰丙酸与二环己基碳二亚胺的摩尔比为1:1，乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为0.1mo/L。 

本发明称量得到的BMod1的质量为105.2g，本发明计算得到本发明计算得到BMod1的理论质量为129g，计算得到产率为81.4%； 

本发明检测得到BMod1的纯度为91%。 

实施例3 

采用实施例1的技术方案制备得到BMod1，不同的是，本实施例中乙酰丙酸与二环己基碳二亚胺的摩尔比为5:1，乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为5mol/L。 

本发明称量得到的BMod1的质量为90g，本发明计算得到本发明计算得到BMod1的理论质量为129g，计算得到产率为70%； 

本发明检测得到BMod1的纯度为80%。 

实施例4 

采用实施例1的技术方案制备得到BMod1，不同的是，本实施例中乙酰丙酸与二环己基碳二亚胺的摩尔比为5:1，所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为1mol/L。 

本发明称量得到的BMod1的质量为95.6g，本发明计算得到本发明计算得到BMod1的理论质量为129g，计算得到产率为74%； 

本发明检测得到BMod1的纯度为84%。 

实施例5 

采用实施例1的技术方案制备得到BMod1，不同的是，本实施例中3-O- 苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺与乙酰丙酸酐的质量比为1:0.05:0.05:2。 

本发明称量得到的BMod1的质量为104g，本发明计算得到本发明计算得到BMod1的理论质量为129g，计算得到产率为80%； 

本发明检测得到BMod1的纯度为90%。 

由以上实施例可知，本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，本发明采用新鲜的乙酰丙酸酐与3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺反应，提高了反应效率，并且使得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度，且能够通过析晶的方法对3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯粗产物进行提纯，省去了柱层析提纯步骤，也具有极高的产率。实验结果表明，本发明提供的方法得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的纯度可高达92.3%，得率可达到85.27%。 

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。 

Claims (10)

1.一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，包括以下步骤：

a）将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂中混合，得到混合溶液；

b）将所述混合溶液降温至0℃～15℃，将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐混合，反应后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯；

所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤：

将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中，得到乙酰丙酸溶液；

将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中，反应得到乙酰丙酸酐。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰丙酸与所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为（1～5）:1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述二氯甲烷的含水量小于0.2%。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述四氢呋喃的含水量小于0.1%。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中降温的温度为0℃～10℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中反应的温度为18℃～45℃。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中反应的时间为12小时～16小时。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺与乙酰丙酸酐的质量比为1:（0.01～0.1）:（0.01～0.1）:（1～5）。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中的反应完成后，还包括以下步骤：

反应完成后，将得到的反应溶液采用柠檬酸和乙酸乙酯的混合溶液进行洗涤，得到有机相；

将所述有机相进行碳酸钠溶液的洗涤，干燥后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。