CN101121736B - 三氯蔗糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种食品甜味剂——三氯蔗糖的制备方法，包括由蔗糖制备蔗糖-6-酯的步骤、蔗糖-6-酯的氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯步骤和脱酯制备三氯蔗糖步骤；其特征在于所述的蔗糖-6-酯的制备是蔗糖在DMF溶剂中，在酸性催化剂存在下与烯醇酯反应，获得蔗糖-6-酯。酸性催化剂是苯磺酸、对甲苯磺酸、一氯二丁基氧化锡中的任意一种。烯醇酯化物包括醋酸乙烯酯、苯甲酸异丙烯酯。氯代反应是在使用有机叔胺作为催化剂、改变溶剂极性条件下进行。本发明各反应步骤收率高，得到的成品含量高达99％以上，生产成本低，适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种食品甜味剂——三氯蔗糖的制备方法。
背景技术
三氯蔗糖化学名称为1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖，是一种新型的强力甜味剂，其特点是甜度高，是蔗糖的600倍；甜味纯正，口感与蔗糖基本一致；性能稳定，不易被酸碱、高温等恶劣环境破坏；应用面广，几乎可以用于所有食品，在食品中使用安全性高；热量低、无啮齿性，适于糖尿病人和牙病病人食用。三氯蔗糖的化学结构式为：
现有的三氯蔗糖的制备工艺基本按照下列步骤进行：
蔗糖→酯化反应保护→选择性氯代→脱保护基→三氯蔗糖，其中酯化保护制备蔗糖-6-乙酸酯和氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯是其中的关键步骤。
蔗糖的分子结构中共有8个羟基，选择性地用氯原子取代蔗糖分子中的1’，4，6’位羟基是制备三氯蔗糖的基本原理。如果首先对蔗糖分子中除了1’，4，6’位羟基外的所有其它羟基进行酰化保护，再用氯代试剂对1’，4，6’位羟基进行氯取代，最后脱去酰化保护基团得到三氯蔗糖，这便是所谓制备三氯蔗糖的全保护路线，例如美国专利4362869和英国专利 2182039所述及的方法；如果首先只对蔗糖分子中最活泼的6位羟基进行酰化保护，再用氯代试剂对活性次之的1’，4，6’位羟基进行氯取代，最后脱去酰化保护基团得到三氯蔗糖，这便是所谓制备三氯蔗糖的单保护路线，例如美国专利4380476、4889928和4980463以及欧洲专利0515145所述及的方法。由于蔗糖分子中的8个羟基的反应活性是不同的，所以单保护方法较全保护方法的反应路线短，步骤少，更适合工业化生产。
但是在单保护方法中蔗糖-6位羟基与6’位羟基的活性相近。如何得到纯度足以满足氯代要求的蔗糖-6-乙酸酯是单保护路线的技术关键。各国专利公开了多种相关技术，但各有其缺陷。例如US4380476公开的超低温酶化法，选择性不高，还需用柱层析分离，不适合工业化生产；US4889928和EP0515145公开了原乙酸酯酯化法，该方法中需加水迁移乙酸基，但伴随有较多副反应，得到的蔗糖-6-乙酸酯中尚有较多蔗糖4-乙酸酯及未保护蔗糖等难以除去，严重影响最终产品质量；US5023329和EP0352048公开了有机锡活化法，用到大量的二丁基氧化锡作为羟基活化催化剂，二丁基氧化锡毒性大，难回收，不适合用于制造食用级产品。
另外，还有酶法路线。例如：US4826962公开了将棉子糖作为氯代前体的路线，棉子糖可看作6位有一个糖苷基保护的蔗糖，氯代后用酶解法脱去这个糖苷基便得到三氯蔗糖，所以该方法可以归入单保护路线。US5470969公开了用酶法制备蔗糖-6-乙酸酯然后进行氯代的路线，该方法显然也可以归入单保护路线中。酶法中用到的酶较难制备，且价格昂贵，转化率也不高，难以实现工业化。
另外，在氯代过程中，无论是全保护路线还是单保护路线，在制备三氯蔗糖的过程中，选择性氯代也是其中一个必经的关键过程。各国对三氯蔗糖的氯代工艺方法进行了大量研究。用一般的氯代试剂进行糖类氯代的转化率和选择性都不理想，人们摸索了多种催化剂来对氯代过程进行催化。例如：GB2222827公开了用吡啶作为氯代催化剂的方法，GB2182039和US4362869公开了用各种有机磷作为氯代催化剂的方法。这些催化剂虽然可以提高氯代的转化率和选择性，但存在催化剂本身容易产生难以去除的副产物或是催化剂价格昂贵、用量大、难以回收、残留物污染产品的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对目前现有的三氯蔗糖单保护路线生产工艺之不足，例如脂化保护步骤中中间物蔗糖-6-乙酸脂制备难度大，以及氯代反应步骤中，存在催化剂本身容易产生难以去除的副产物或是催化剂价格昂贵、用量大、难以回收、残留物污染产品等问题，提供一种新的三氯蔗糖的制备方法。
为了实现上述目的，本发明的技术方案是：一种三氯蔗糖的制备方法，包括以下步骤：(a)由蔗糖制备蔗糖-6-酯的步骤、(b)蔗糖-6-酯的氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯步骤和(c)1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯碱水解反应制备三氯蔗糖步骤；
所述的(a)蔗糖-6-酯的制备是蔗糖在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，在酸性催化剂存在下与烯醇酯反应，获得蔗糖-6-酯，反应温度为0-35℃，反应时间为2-12小时，所述的烯醇酯是醋酸乙烯酯或者苯甲酸异丙烯酯，所述的酸性催化剂是一氯二丁基氧化锡。
进一步，步骤(a)蔗糖-6-酯的制备中原料的摩尔比例为：蔗糖∶酸性催化剂∶烯醇酯＝1∶0.005～0.2∶1～3。
进一步，所述的步骤(b)蔗糖-6-酯的氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯，是在使用有机叔胺作为催化剂、用卤代烃作试剂改变溶剂极性的条件下，蔗糖-6-酯在溶剂中与氯代剂在极性溶剂中于-25～40℃条件下反应4～12小时，改变溶剂极性后于0～119℃反应3～8小时，然后收集产物1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯，所述的氯代剂为氯化亚砜的DMF-15～-18℃溶液，所述的作为改变溶剂极性的卤代烃试剂是二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳以及它 们的混合物，所述的有机叔胺催化剂是：N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、三丁胺、三乙胺中的任意一种。
更进一步，步骤(b)蔗糖-6-酯的氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯中所用物料比例为：蔗糖-6-酯∶氯化亚砜∶DMF∶催化剂摩尔比＝1∶8～11∶9～150∶1.1～12；DMF∶卤代烃试剂重量比＝1∶4～20。
进一步，所述的步骤(c)1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯碱水解反应制备三氯蔗糖，水解时所用的碱性物质是氢氧化钠的乙醇溶液，水解时pH值在9.0～11.0之间。
本发明各反应步骤收率高，得到的成品含量高达99％以上，生产成本低，适宜于工业化生产。
1、合成蔗糖-6-酯
实施例1
具体实施方式
蔗糖3.42g(0.01mol)、DMF20ml，升温于90℃溶解，冷却至室温，加入对甲苯磺酸0.05g及醋酸乙烯酯0.96/g(0.011mol)，室温搅拌12小时，TLC跟踪至糖基本消失。减压脱除多余的醋酸乙烯酯及副产的乙醛后，用叔丁胺调节pH至9～9.5：升温于40℃保温两小时，减压蒸去DMF，得蔗糖-6-乙酸酯糖浆5.1g，测得蔗糖-6-乙酸酯含量66.1％，收率87.8％。
实施例2
蔗糖34.2g(0.1mol)DMF200ml，升温至全溶，冷却，加入对甲苯磺酸0.5g及醋酸乙烯酯9.7g(0.112mol)，室温搅拌12小时过夜。TLC测得几乎无蔗糖，减压脱除醋酸乙烯酯及副产乙醛，用叔丁胺调节pH9～9.5，升温至40℃保持2小时，减压蒸去DMF，得糖浆52.8g，测得蔗糖-6-乙酸酯含量64.5％，收率88.7％。
实施例3
蔗糖171g(0.5mol)DMF1000ml，于2000ml四口瓶中升温至全溶， 冷却至室温加入苯磺酸1.0g及醋酸乙烯酯48.60g(0.565mol)，室温搅拌过夜，TLC测得几乎无蔗糖，减压脱除多余原料及副产物，用叔丁胺调节pH至9～9.5，升温于40℃保持2小时，减压蒸去DMF得糖浆267.8g，测得蔗糖-6-乙酸酯含量62.7％，收率87.4％。
实施例4
蔗糖3.42g(0.01mol)、DMF30ml，升温溶解，冷却至室温加入含一氯二丁基氧化锡0.1g的甲苯溶液及苯甲酸异丙烯酯1.7g(0.0105mol)搅拌过后夜或TLC跟踪己基糖基本消失，减压脱除丙酮，加入叔丁胺调节pH至9～9.5，升温于40℃保持2小时，减压蒸去DMF，补加丙酮30ml，搅拌回流1小时后过滤，并用少量丙酮洗涤，减压烘干得，蔗糖-6-苯甲酸酯4.3g，含量98.7％，收率94.9％。
实施例5
171g(0.5mol)蔗糖、1000mlDMF于2000ml四口瓶中升温溶解，冷却至室温，加入对甲苯磺酸1.0g、苯甲酸异丙烯酯85g(0.525mol)，搅拌过夜，TLC跟踪己基蔗糖基本消失，减压脱除丙酮，加入叔丁胺调节pH至9～9.5升温于40℃保持2小时，减压蒸去DMF，补加丙酮1500ml，升温回流至完全均匀，过滤并用丙酮洗涤2次，减压烘干得蔗糖-6-苯甲酸酯212g，含量98.9％，收率95.1％。
2、合成1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯
实施例6
蔗糖-6-乙酸酯糖浆5.1g(含量66.1％)溶于22gDMF备用。
DMF73g，冷冻至-15℃滴加氯化亚砜12.0g(0.1mol)，加毕滴加0.5g叔胺作催化剂，然后于-15～-18℃下滴加上述糖浆，加毕于-10℃以下搅拌2小时，然后自然升温至15℃再搅1小时，补加三氯乙烷250ml，升温于40℃保1小时，70℃保1小时，100℃保1小时，110℃保2小时，降温至-10℃，15％液碱中和至pH8～9减压脱除溶剂，减压水汽蒸馏除去DMF，残余物加水20ml，搅拌溶解。10ml二氯甲烷提取2次后，乙酯 20ml提取6次，少量水反洗乙酯提取物，分去水，活性炭脱色1小时，过滤，蒸干得半糊状物，用叔丁基醚搅拌得类白色粉状固体，抽滤烘干得3.6g，测得1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-乙酸酯含量约97.7％，收率71.9％。
实施例7
蔗糖-6-乙酸酯糖浆52.8(含量64.5％)溶于730gDMF备用。
DMF500g，冷冻至-15℃，滴加氯化亚砜120g(1.0mol)，加毕滴加N-甲基吗啉15g，然后于-15～-18℃下滴加上述糖浆，加毕于-10℃搅拌2小时，自然回温至15℃，再搅1小时，补加三氯乙烷2000ml，升温于40℃保温1小时，然后分别在70℃保温1小时，100℃保温1小时，110℃保温2小时，降至-10℃滴碱中和至pH8～9减压蒸去溶剂，减压水汽蒸馏去除DMF，水500ml溶解，100ml二氯甲烷提取2次，乙酸乙酯200ml提取6次，乙酯层合并，50ml水洗2次，分去水，脱色蒸干，叔丁基醚回流1小时冷却过滤，洗涤烘干，得白色粉状固体35g，测得1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-乙酸酯含量97.8％，收率69.9％。
实施例8
蔗糖-6-苯甲酸酯22.3g(含量98.9％)溶解在100mlDMF中备用。
500mlDMF冷冻至-15℃～-18℃，滴加氯化亚砜60g，加完搅拌半小时，滴加蔗糖-6-苯甲酸酯的溶液，于-15℃以下滴完，保温1小时，撤去冷冻，自然回温至20℃左右，再保温半小时，补加三氯乙烷700ml，搅拌半小时，升温并分别在40℃保温1小时，70℃保温1小时，100℃保温1小时，112℃保温2小时，冷却至0℃，20％液碱中和至pH9-10，搅拌半小时，少量盐酸调节pH6-7。减压回收溶剂，蒸尽DMF，加水500ml搅拌溶解，100ml二氯甲烷提取2次后，水层用100ml乙酸乙酯提取5次，合并酯层，少量水洗，脱色，回收乙酸乙酯至完全，余物加二丙醚300ml回流1小时，过滤，固体用二丙醚洗涤2次，烘干，得1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-苯甲酸酯19.1g，含量98.1％，收率68.0％。
3、制备三氯蔗糖
实施例9
1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-乙酸酯35g(含量97.8％)溶于500ml乙醇中，用10％乙醇/氢氧化钠溶液调节pH至11左右，搅拌反应4小时，TLC跟踪至原料基本消失，大孔磺酸树脂中和至pH6.8～7.5，过滤，减压脱尽溶剂，加水200ml，减压脱至糖含量约20％，加活性碳5g，脱色1小时，趁热过滤，再减压浓缩至糖含量约65～68％，于42～45℃结晶得立方形三氯蔗糖，过滤45℃水洗，减压烘干得成品23.4g，含量99.8％(外标法)，收率75.0％。
实施例10
1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-苯甲酸酯19.1g(含量98.1％)溶于100ml乙醇中，用10％氢氧化钠/乙醇溶液调节pH9-11，室温反应，TLC分析至原料完全反应，大孔磺酸树脂中和至pH6.5-7.5，过滤，减压脱尽乙醇，加水100ml搅拌溶解，20ml二氯甲烷提取2次，除去苯甲酸，活性炭脱色，50ml乙酸乙酯提取8次，酯层合并，20ml水反洗2次，分尽水，活性炭脱色，过滤，回流脱尽水后过滤，固体用乙酸乙酯洗涤2次，得产品12.5g，含量99.9％(外标法)收率94.7％。
Claims (5)
1.一种三氯蔗糖的制备方法，包括以下步骤：(a)由蔗糖制备蔗糖-6-酯的步骤、(b)蔗糖-6-酯氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯步骤和(c)1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯碱水解反应制备三氯蔗糖步骤；所述的(a)蔗糖-6-酯的制备是蔗糖在二甲基甲酰胺溶剂中，在酸性催化剂存在下与烯醇酯反应，获得蔗糖-6-酯，反应温度为0-35℃，反应时间为2-12小时，所述的烯醇酯是醋酸乙烯酯或者苯甲酸异丙烯酯，其特征是所述的酸性催化剂是一氯二丁基氧化锡。
2.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征是所述的步骤(a)蔗糖-6-酯的制备中原料摩尔比例为：
蔗糖∶酸性催化剂∶烯醇酯＝1∶0.005～0.2∶1～3。
3.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征是所述的步骤(b)蔗糖-6-酯的氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯，是在使用有机叔胺作为催化剂、用卤代烃作试剂改变溶剂极性的条件下，蔗糖-6-酯在溶剂中与氯代剂在极性溶剂中于-25～40℃条件下反应4～12小时，改变溶剂极性后于0～119℃反应3～8小时，然后收集产物1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯，所述的氯代剂为氯化亚砜的二甲基甲酰胺-15～-18℃溶液，所述的作为改变溶剂极性的卤代烃试剂是二氯乙烷、三氯乙烷、四氯化碳以及它们的混合物，所述的有机叔胺催化剂是：N-甲基吗啉、哌啶、吡啶及其同系物、三丁胺、三乙胺中的任意一种。
4.根据权利要求3所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征是步骤(b)蔗糖-6-酯的氯代反应制备1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯中所用物料比例为：
蔗糖-6-酯∶氯化亚砜∶二甲基甲酰胺∶催化剂摩尔比＝1∶8～11∶9～150∶1.1～12；
二甲基甲酰胺∶卤代烃试剂重量比＝1∶3～20。
5.根据权利要求1所述的三氯蔗糖的制备方法，其特征是所述的步骤(c)1’，4，6’-三氯-1’，4，6’-三脱氧半乳蔗糖-6-酯碱水解反应制备三氯蔗糖，水解时所用的碱性物质是氢氧化钠的乙醇溶液，水解时pH值在9.0～11.0之间。
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