CN102167712B - 三氯蔗糖的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于合成方法领域，特别是三氯蔗糖的合成方法领域。三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反应、氯化反应和三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应组成。本发明成功地解决了6-位羟基保护的问题，即用二丁基氧化锡选择性保护靠近6-位羟基的其它官能团，待6-位羟基成酯后，再将二丁基氧化锡取回。该方法巧妙，同时二丁基氧化锡回收几乎没有损失，大幅度地降低成本。最后的脱除6-位酯采用国内领先的酯交换反应，结晶温和，成品颜色雪白，一般纯度在99％以上，收率35-40％。
Description
技术领域
本发明属于合成方法领域，特别是三氯蔗糖的合成方法领域。
背景技术
三氯蔗糖化学名称是：4.1’.6’-三氯-4.1’.6’-三脱氧半乳蔗糖。早期的合成基本上采用全基团保护法，一般做法是先将蔗糖的4，1′，6′位成苯甲酸酯，随后将其它羟基全部保护起来，接着将4，1′，6′位酯取掉，进行上氯取代，最后将其它5个羟基取掉。这种做法虽然能得到三氯蔗糖，但收率很低，一般在17％附近，且用到昂贵的试剂如三苯基磷、甲醇钠等，成本非常高不适合工业化生产。最近几年比较流行的做法是采用半基团保护法，即先保护6位羟基，再上氯，最后取掉6-位的保护基，这种方法操作很简单，但是由于6-位羟基保护比较难做，而且6-位的羟基又是影响三氯蔗糖甜度的重要官能团，因此做好这一步非常关键。原先的做法是：将最活泼的4位羟基用苯甲酰酐酯化保护，后采取结构重排将4位羟基保护基转移到6位羟基，从而达到保护6位羟基的目的。且现有的蔗糖-6-酯反应采用原甲酸三乙酯进行酰化，反应浓度低、周期长且转化率不高，一般蔗糖-6-酯产物收率在65-75％，杂质较多，不易纯化。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的缺陷，提供一种新的三氯蔗糖的合成方法。
三氯蔗糖的合成方法，其特征在于，由酯化反应、氯化反应和三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应组成；所述的酯化反应：先将蔗糖加温到80～85度，溶解在3～5倍(与蔗糖相比的重量体积比，如无说明以下同)的N，N-二甲基甲酰胺中，降温到60～65度，加入2.5～5倍的环己烷作为反应介质以及75～90％重量比的二丁基氧化锡生成二丁基蔗糖螯合物，第一次回流脱水，共脱出含有N，N-二甲基甲酰胺的30～35％的液体(排除反应中产生的水，以促使反应向产物生成的方向移动)，然后降温到-5-0℃，缓慢加入40～60％的醋酐，控制滴加过程中的温度在0度以下，加完后在0℃保温1小时，即得到蔗糖-6-乙酸酯(纯度＞95％，示差检测)；向反应物中加入10％的水，静置分层，(上层为环乙烷醋酸锡溶液，下层为含有蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液；)分离上层液体，得到下层含有蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再向该溶液中加入2.5倍的环己烷，于85～90度第二次回流脱水，脱水量为蔗糖的50％；所述的氯化反应：取上述含有蔗糖-6-酯的溶液，缓慢滴加到2.5倍事先制备好的vissmer试剂中，滴加过程中控制温度在0度，滴加完成后，分别在40-45℃、60-65℃、80-85℃各保温1.5-3小时，产生4.1’.6’-三氯-6-酯蔗糖(经薄层层析检测，此时蔗糖-6-酯部分消失，4.1’.6’-三氯-6-酯蔗糖部分出现。)，再升温到113-115℃保温回流2-4小时(经薄层层析检测，此时蔗糖-6-酯彻底消失，4.1’.6’-三氯-6-酯蔗糖全部出现。)，缓慢降温到10℃附近，加碱中和至PH＝9～10.5，真空蒸出N，N-二甲基甲酰胺(真空度≥0.095mpa，水浴50-70℃)，加入6～8倍的水以及20-40％重量比的氯化钠，12-20％重量比的活性炭，在70-90℃搅拌30分钟，过滤除去副产物，得母液；用4～20倍的乙酸丁酯分四次萃取母液中所含的4.1’.6’-三氯-6-酯蔗糖，合并有机相进行浓缩，再加入3倍的水、蔗糖量20-30％重量比的活性炭脱色；降至室温重结晶，干燥后，得4，1′，6′-三氯蔗糖-6-乙酸酯(收率70-80％，纯度：98％，HPLC)，晶体明显(晶体为细针状)；三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应：将上述得到的4，1′，6′-三氯蔗糖-6-乙酸酯溶在1～4倍的甲醇中，加入与三氯蔗糖-6-乙酸酯3％重量比的三乙胺，30-45℃保温反应3小时(薄层分析可见已经全部转化为三氯蔗糖)，反应结束后，加入蔗糖量10％重量比的活性炭进行脱色处理，然后将母液蒸除到一半体积时，快速加入醋酸丁酯30ml，如此反复3～5次直至出现结晶，降温到20-25℃，过滤、干燥，得纯品三氯蔗糖晶体，纯度HPLC：≥99％；收率45％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：成功地解决了6-位羟基保护的问题，即用二丁基氧化锡选择性保护靠近6-位羟基的其它官能团，待6-位羟基成酯后，再将二丁基氧化锡取回。该方法巧妙，同时二丁基氧化锡回收几乎没有损失，大幅度地降低成本。在氯化过程中采用三光气得到的三氯-6-酯收率高，一般收率可到60％，纯度在98％以上，最后的脱除6-位酯采用国内领先的酯交换反应，结晶温和，成品颜色雪白，一般纯度在99％以上，收率35-40％。
反应式如下：
酯化反应式：
氯化反应式：
三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应
具体实施方式
例1：将100g蔗糖加300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到80℃溶解，降温到60℃，再加入二丁基氧化锡75g搅拌，加环己烷250ml回流脱水反应，当脱水量达到30ml时，降温到-5℃，开始滴加醋酐40g，在20分钟内滴完，之后在0℃保温反应60分钟，保温结束后加水10ml终止反应，随后取环己烷分四次萃取有机锡，每次300ml，将第一次环己烷萃取液做回收有机锡处理，2、3、4次的依次套用；分离出环己烷层后，得到浅红色的含有蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，之后再向溶液中加入250ml的环己烷，85～90℃回流脱水，当脱水量达到45-55ml时，降温停止回流，降至室温后用分液漏斗分去环己烷层，得到无水的蔗糖-6-酯溶液320ml，我们的酰化反应路线是采用区域选择性极强的二丁基氧化锡进行区域屏蔽，后将乙酐加入，目的性很强，得到的乙酰化物纯度≥95％，收率81％左右。氯化：先制备vissmer试剂：在充氮保护下，加搅拌、滴液漏斗、温度计、四口瓶内，加入无水环己烷600ml，及固体光气240g，搅拌降温到0-3℃，再加200mlN，N-二甲基甲酰胺，温度控制在0-5℃，(vissmer试剂完成)；然后将上述产生的蔗糖-6-酯溶液640ml缓慢加入新制好的vissmer试剂中，控温0℃，加完后，缓慢升温，并在40-45℃、60-65℃、80-85℃各保温反应1.5小时，后在113-115℃反应2小时(薄层检测为标准，经薄层层析检测，此时蔗糖-6-酯彻底消失，4.1’.6’-三氯-6-酯蔗糖全部出现。)，反应结束后用10％氢氧化钠中和(水浴条件下，氯化反应液在搅拌过程中缓慢加入碱，控温≤15℃，)，高真空蒸除N，N-二甲基甲酰胺后加入水600ml溶解残留固体，用乙酸丁酯萃取3次，每次400ml，将萃取液收集合并浓缩、结晶、干燥。结果：得4，1′，6′-三氯蔗糖-6-乙酸酯39.2g，收率48.4％，纯度HPLC97.9％；取上述4，1′，6′-三氯蔗糖-6-乙酸酯，加入到500ml带有温度计、搅拌器的四口瓶内，再加入100ml无水甲醇、3ml三乙胺，30-35℃保温3小时，薄层分析检测合格后(4，1′，6′-三氯蔗糖-6-乙酸酯全部消失；4，1′，6′-三氯蔗糖全部出现)，常压蒸出甲醇直到粘稠时快速加入30ml醋酸丁酯之后继续蒸馏，快速加入等量醋酸丁酯3-5次后，即有晶体析出，随后降温到室温，过滤、干燥检测(示差检测)得纯品三氯蔗糖28g，HPLC：99.2％，收率：71.4％。
例2：将100g蔗糖加热到85℃溶解在500ml的N，N-二甲基甲酰胺中，后降温到65℃，再加入二丁基氧化锡90g搅拌，加环己烷500ml回流脱水，当脱水量达到35ml时，降温到0℃，开始滴加醋酐60g，通常在50分钟内滴完，之后在0℃保温反应30分钟，保温结束后加水10ml终止反应，随后取环己烷分四次萃取有机锡，每次300ml，分离出环己烷层后，得到浅红色的含有蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，之后再向溶液中加入250ml的环己烷，当脱水量达到45-55ml时，降温停止回流，降至室温后用分液漏斗分去环己烷层，得到无水的蔗糖-6-酯溶液510ml，准备下一步氯化；先制备vissmer试剂，N2保护下，在带搅拌、滴液漏斗、温度计、四口瓶内，加入加入干燥的环己烷600ml，及固体光气300g，搅拌降温到0-3℃，再加200mlN，N-二甲基甲酰胺，温度控制在0℃，然后将上述蔗糖-6-酯溶液510ml缓慢加入，控温0℃，加完后，升温，分别在40-45℃、60-65℃、80-85℃各保温反应3小时，后在113-120℃反应4小时(薄层检测为标准)，反应结束后用10％氢氧化钠溶液中和，高真空蒸除N，N-二甲基甲酰胺后加入水600ml溶解残留固体，用乙酸丁酯萃取3次每次400ml，将萃取液收集合并浓缩、结晶、干燥。结果：得4，1′，6′-三氯蔗糖-6-乙酸酯55.8g，收率68.9％，纯度HPLC98.2％。
Claims (1)
1.三氯蔗糖的合成方法，由酯化反应、氯化反应和三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应组成；其特征在于：
所述的酯化反应：将100g蔗糖加入到300ml的N，N-二甲基甲酰胺中，加热到80℃溶解，降温到60℃，再加入二丁基氧化锡75g搅拌，加环己烷250ml回流脱水反应，当脱水量达到30ml时，降温到-5℃，开始滴加醋酐40g，在20分钟内滴完，之后在0℃保温反应60分钟，保温结束后加水l0ml终止反应，随后取环己烷分四次萃取有机锡，每次300ml，将第一次环己烷萃取液做回收有机锡处理，2、3、4次的依次套用；分离出环己烷层后，得到浅红色的含有蔗糖-6-酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液，之后再向溶液中加入250ml的环己烷，85～90℃回流脱水，当脱水量达到45-55ml时，降温停止回流，降至室温后用分液漏斗分去环己烷层，得到无水的蔗糖-6-酯溶液320ml，得到的乙酰化物纯度≥95%，收率81%；
所述的氯化反应：先制备Vilsmeier试剂：在充氮保护下，加搅拌、滴液漏斗、温度计、四口瓶内，加入无水环己烷600ml，及固体光气240g，搅拌降温到0-3℃，再加200mlN，N-二甲基甲酰胺，温度控制在0-5℃，Vilsmeier试剂完成；然后将上述产生的蔗糖-6-酯溶液640ml缓慢加入新制好的Vilsmeier试剂中，控温0℃，加完后，缓慢升温，并在40-45℃、60-65℃、80-85℃各保温反应1.5小时，后在113-115℃反应2小时，薄层检测为标准，经薄层层析检测，此时蔗糖-6-酯彻底消失，4，1’，6’-三氯-6-酯蔗糖全部出现，反应结束后用10%氢氧化钠中和，水浴条件下，氯化反应液在搅拌过程中缓慢加入碱，控温≤15℃，高真空蒸除N，N-二甲基甲酰胺后加入水600ml溶解残留固体，用乙酸丁酯萃取3次，每次400ml，将萃取液收集合并浓缩、结晶、干燥；结果：得4，1’，6’-三氯蔗糖-6-乙酸酯39.2g，收率48.4%，纯度HPLC97.9%；
所述的三氯蔗糖-6-乙酸酯脱乙酰基反应：取上述4，1’，6’-三氯蔗糖-6-乙酸酯，加入到500ml带有温度计、搅拌器的四口瓶内，再加入l00ml无水甲醇、3ml三乙胺，30-35℃保温3小时，薄层分析检测合格后，4，1’，6’-三氯蔗糖-6-乙酸酯全部消失；4，1’，6’-三氯蔗糖全部出现，常压蒸出甲醇直到粘稠时快速加入30ml醋酸丁酯之后继续蒸馏，快速加入等量醋酸丁酯3-5次后，即有晶体析出，随后降温到室温，过滤、干燥、示差检测，得纯品三氯蔗糖28g，HPLC：99.2%，收率：71.4%。
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