CN104693163B

CN104693163B - 一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法

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Publication number: CN104693163B
Application number: CN201510132097.6A
Authority: CN
Inventors: 柳文媛; 蒋学阳; 曲玮; 李凌超; 林清华; 徐健
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2015-03-24
Filing date: 2015-03-24
Publication date: 2017-01-18
Anticipated expiration: 2035-03-24
Also published as: CN104693163A

Abstract

本发明公开了一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，包括以下步骤：(1)、氯亚硫酸甲酯的合成；(2)、葡萄糖醛酸甲酯苷的合成；(3)、将无机酸加入到乙醇中，配成无机酸乙醇溶液，然后将无机酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的葡萄糖醛酸甲酯苷产物中，进行酸水解；(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入水中，静置析出沉淀，沉淀完全后抽滤，所得固体用稀醇重结晶，得到其相应的苷元纯品。本发明方法从本质上解决了葡萄糖醛酸苷难水解的问题，工艺简单，反应时间短，不需要使用大量的有机溶剂，后处理简单，所得苷元产率高达90％、纯度高达99％，成本较低，可用于工业化大生产。

Description

一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法

技术领域

本发明属于天然产物化学和药物化学领域，具体涉及一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法。

背景技术

许多苷都含有糖醛酸，特别是在黄酮苷和皂苷中，葡萄糖醛酸苷更为常见。葡萄糖醛酸苷糖基的六位是羧基，由于结构的特殊性，葡萄糖醛酸苷键用普通的裂解方法很难断裂，常需要在剧烈的条件下进行酸催化水解，而苷元在高温或强酸中易发生脱水、取代基位移等变化。

对于含有葡萄糖醛酸的黄酮苷，如野黄芩苷的水解方法：(1)、车庆明(中国专利，CN 1683357A)使用3～20％的无机酸水溶液加热回流1～48小时水解野黄芩苷，冷却后抽滤得到纯度为25-70％的灯盏花乙素苷元，再用有机溶剂提取2-3次，取荣基层浓缩至干，用90％的乙醇重结晶，得到纯度98％以上的灯盏花乙素苷元；(2)、李念光等(中国专利，CN101824017A)使用3～8mol/L的无机酸醇溶液在惰性气体保护下加热回流将灯盏乙素水解得野黄芩素。(3)、丘峰等(中国专利，CN 102618593A)利用黑曲霉对野黄芩苷进行水解。以上方法并未从根本上葡萄糖醛酸苷的水解问题，产率并没有本质的提高，且存在反应温度高、反应时间长、收率不高或后处理复杂，需要使用有机溶剂等缺点。

对于含有葡萄糖醛酸的皂苷，如皂苷的水解方法：(1)、光解法：利用紫外线，一般用500W的高压汞灯对皂苷进行照射，将原皂苷元从皂苷中裂解出来。(2)、四醋酸铅-醋酐法：先将皂苷进行全甲基化，再部分水解(K₂CO₃-丙酮溶液)此法葡萄糖醛酸上的羧基必须是游离的，然后在苯中与四醋酸铅-醋酐反应，再用甲醇钠水解，最后去乙酰基，得到苷元。(3)、醋酐-吡啶分解法：试剂首先进攻羰基，然后脱去C-5上的取代基和C-4的糖基，接着脱去C-1上的氢和C-2上的糖基，分别引入两个双键，然后使苷键裂解。此法只能裂解多聚糖的葡萄糖醛酸皂苷，在葡萄糖醛酸的C-2和C-4位必须要与其他糖相连，且C-6的羧基一定要游离。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的应用局限与不足，提供一种反应速度快、产率高、后处理简捷且通用的葡萄糖醛酸苷水解方法。

为了实现以上目的，本发明先对葡萄糖醛酸六位游离的羧基进行保护，再对其进行酸水解，本发明所适用的葡萄糖醛酸苷的通式(Ⅰ)如下：

其中R₁为苷元，R₂,R₃,R₄独立的选自H、葡萄糖醛酸、葡萄糖或去氧糖。具体的，本发明所适用的葡萄糖醛酸苷具体可以为黄芩苷、野黄芩苷、汉黄芩苷或甘草酸，其对应的苷元分别为黄芩素(5,6,7-三羟基黄酮)、野黄芩素(4',5,6,7-四羟基黄酮)、汉黄芩素(5,7-二羟基-8-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-4-酮)或次甘草酸。

一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，具体包括以下步骤：

(1)、氯亚硫酸甲酯的合成：控制温度在-15～5℃，将氯化亚砜滴加至甲醇中，所述的氯化亚砜与甲醇的体积比为1：15～100，滴加完毕后，升温至15～35℃，反应30～90min生成氯亚硫酸甲酯(Chlorosulfurous acid methyl ester)，得到氯亚硫酸甲酯甲醇溶液；

(2)、葡萄糖醛酸甲酯苷的合成：将葡萄糖醛酸苷加入至步骤(1)制得的溶液中，在温度15～35℃下，葡萄糖醛酸苷和氯亚硫酸甲酯反应4～14小时得到葡萄糖醛酸甲酯苷，反应结束后除去溶剂；其中，所述的葡萄糖醛酸苷与氯化亚砜的摩尔比为1：6～20；

(3)、将无机酸加入到乙醇中，配成无机酸的摩尔浓度为0.5mol/L～5mol/L的无机酸乙醇溶液，然后将无机酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的葡萄糖醛酸甲酯苷产物中，加热回流进行酸水解反应5～15小时；其中，所述的无机酸与葡萄糖醛酸苷的摩尔比为40～100：1；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入水中，静置析出沉淀，沉淀完全后抽滤，所得固体用稀醇重结晶，得到其相应的苷元纯品。

作为优选方案，步骤(1)中，控制温度在-5～5℃，将氯化亚砜缓慢滴加至甲醇中，所述的氯化亚砜与甲醇的体积比为1：15～50，最优选为1：18～25，滴加完毕后，升温至15～35℃搅拌反应60～80min，氯化亚砜与甲醇反应生成氯亚硫酸甲酯。具体操作时，将氯化亚砜缓慢滴加到甲醇的过程中，通过冰盐浴控制温度。过量的甲醇可将氯化亚砜完全反应，生成的氯亚硫酸甲酯可溶解在甲醇溶液中。反应过程中，甲醇的量不能太低，量太少氯化亚砜反应不完全，使后处理麻烦，但甲醇的量也不易过高，如果甲醇加入过多，生成的氯亚硫酸甲酯在甲醇的浓度过低，从而导致后续的反应不彻底。通过实验筛选，氯化亚砜与甲醇的体积比为1：15～50时氯化亚砜反应完全，且不影响后续反应。反应时间控制在60～80min最为合适，时间过短反应不完全，反应时间过长，生成的氯亚硫酸甲酯易分解。氯亚硫酸甲酯是一种温和的甲酯化试剂，可以选择性与葡萄糖醛酸结构上的羧基进行酯交换反应，从而使葡萄糖醛酸甲酯化，而不会使化合物结构上其他羟基或酚羟基甲基化。

作为优选方案，步骤(2)中，在温度15～35℃下，葡萄糖醛酸苷和氯亚硫酸甲酯反应6～12小时得到葡萄糖醛酸甲酯苷；所述的葡萄糖醛酸苷与氯化亚砜的摩尔比为1：8～15。作为进一步的优选方案，步骤(2)中，在温度15～35℃下，葡萄糖醛酸苷和氯亚硫酸甲酯反应9～12小时得到葡萄糖醛酸甲酯苷；所述的葡萄糖醛酸苷与氯化亚砜的摩尔比为1：9～12.5。葡萄糖醛酸苷的量、反应时间都对反应的产率有影响，过高的葡萄糖醛酸苷的量和过短的反应时间都会降低产率，采用本发明公开的技术方案可将葡萄糖醛酸苷完全甲酯化。

作为优选方案，步骤(3)中，所述的无机酸乙醇溶液中无机酸的摩尔浓度为1～3mol/L，甲酯化的葡萄糖醛酸苷，其端基碳原子上电子云密度增加，在较低浓度的酸性条件下即可发生水解，相反，若酸的浓度太高，反应太剧烈，易发生副反应，甚至破坏苷元的结构。所述的无机酸为硫酸、盐酸或磷酸中的至少一种，配置无机酸乙醇溶液时，具体可以采用质量分数为98％的浓硫酸、质量分数为37％的浓盐酸、质量分数为85％的浓磷酸；所述的乙醇为浓度为80～95％的乙醇。对于乙醇浓度的选择主要考虑葡萄糖醛酸甲酯苷在此溶液中的溶解度。通过实验筛选，葡萄糖醛酸甲酯苷在80～95％的乙醇中溶解性良好，绝大部分溶解，部分不溶可通过加热使其完全溶解。加热回流进行酸水解反应的温度控制在85～105℃。

步骤(3)中，所述的酸水解反应的反应温度为85～105℃，反应时间为8～12小时；其中，所述的无机酸与葡萄糖醛酸苷的摩尔比为40～80：1，将无机酸乙醇溶液加入到葡萄糖醛酸甲酯苷中进行酸水解反应，对于苷在无机酸乙醇溶液中的浓度要求不高，基本溶解即可，而反应的温度和时间对反应的速度和产率有很大影响，在本发明提供的技术方案中，最后能够获得相对较高的产率。

在加热条件下，多酚羟基黄酮在空气中易被氧化，故为了保证较高水解产物的产率及纯度，作为优选方案，对于苷元易被氧化的葡萄糖醛酸苷，如苷元为多酚羟基黄酮具体如黄芩苷和野黄芩苷时，这些葡萄糖醛酸苷需要在氮气或氩气等惰性气体的保护下进行酸水解反应。

作为优选方案，步骤(4)中，所述的水的体积为步骤(3)得到的反应液的体积的3～8倍，反应液冷却至室温后，将反应液倒入水中，静置析出沉淀，待沉淀完全后抽滤，所得固体即为葡萄糖醛酸苷水解后相应的苷元，已具有较高的纯度。对进行结晶的水的温度要求不是很高，室温下的水就可以，适合工业化进行，冷却的冰水也可以。初步纯化得到的固体进一步采用稀醇重结晶，所述的稀醇为75～85％的乙醇或50～70％的甲醇，可将苷元的纯度提高到99％。

葡萄糖苷如通式(Ⅱ)：

其中，R₁为苷元，R₂,R₃,R₄独立的选自H、葡萄糖醛酸、葡萄糖或去氧糖。

葡萄糖苷的苷键的酸水解机理如下述反应式：酸水解反应在水或稀醇中进行，苷键氧原子首先发生质子化，然后苷键断裂生成糖的碳正离子中间体和苷元，碳正离子在水中经溶剂化，再脱去氢离子形成糖分子。

葡萄糖醛酸苷，其结构式如通式(Ⅰ)，由于C-5上的羧基为吸电子基团，当羧基在溶液中质子化后，通过诱导效应使端基碳原子的电子云密度极度降低，见式(Ⅲ)，从而使苷键氧原子质子化困难，很难水解。将羧基保护，抑制其质子化，从而消除了羧基的吸电子诱导效应；其次，羧基甲酯化，甲氧基作为供电子基也会减弱羧基的吸电子效应。因此，大大削弱羧基对端基碳原子的电子云密度影响，见式(Ⅳ)，使得端基碳原子在酸水解中较容易质子化。

本发明提供的葡萄糖醛酸苷水解方法和现有技术相比具有以下优点：

1、本发明方法先对葡萄糖醛酸苷中葡萄糖醛酸六位游离的羧基进行保护，在温和的反应条件下将游离的羧基完全甲酯化得到葡萄糖醛酸甲酯苷，再对葡萄糖醛酸甲酯苷进行酸水解制备相应苷元，提高了水解的产率，从本质上解决了葡萄糖醛酸苷难水解的问题。

2、本发明方法工艺简单，反应时间短，不需要使用大量的有机溶剂，后处理简单，所得苷元产率高达90％、纯度高达99％，成本较低，可用于工业化大生产。

具体实施方式

为更好的理解本发明，下面将通过实施例对本发明做进一步的说明，以下实施例仅用于描述本发明，不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

具体实施方式

通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步的说明。

原料及化学试剂的生成厂家及规格如下：

实施例1黄芩素的制备

(1)、在冰盐浴(温度-5～0℃)条件下，将700μL(0.010mol)氯化亚砜缓慢滴加至15mL甲醇中，滴加完毕，升温至20℃，搅拌60min反应得到氯亚硫酸甲酯，得到氯亚硫酸甲酯甲醇溶液；

(2)、取黄芩苷446mg(0.001mol)加入至步骤(1)制得的溶液中，25℃反应10小时后，TLC(CH₂Cl₂：MeOH体积比25：1)检测，原料黄芩苷反应完全，停止反应；将反应液减压旋干，无需进一步纯化，直接作为原料用于下一步反应；

(3)、取浓硫酸加入到90％乙醇中，配制成摩尔浓度为3mol/L的硫酸乙醇溶液，然后将取20mL硫酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的甲酯化的黄芩苷产物中，使硫酸乙醇溶液中硫酸与原料黄芩苷的摩尔比为60：1，然后在氮气保护下搅拌100℃回流反应8小时进行水解；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入100mL水中，立即析出大量黄色沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体即为较高纯度的黄芩素；固体再用80％的乙醇溶液重结晶，进一步纯化得到纯度更高的黄芩素245.9mg，产率为90.1％，HPLC检测其纯度为99.0％。

实施例2黄芩素的制备

(1)、在冰盐浴(温度-5～0℃)条件下，将800μL(0.011mol)氯化亚砜缓慢滴加至17mL甲醇中，滴加完毕，升温至20℃，搅拌60min反应得到氯亚硫酸甲酯，得到氯亚硫酸甲酯甲醇溶液；

(2)、取黄芩苷446mg(0.001mol)加入至步骤(1)制得的溶液中，25℃反应9小时后，TLC(CH₂Cl₂：MeOH 25：1)检测，原料反应完全，停止反应；将反应液减压旋干，无需进一步纯化，直接作为原料用于下一步反应；

(3)、取浓硫酸加入到90％乙醇中，配制成摩尔浓度为2mol/L的硫酸乙醇溶液，然后将35mL硫酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的甲酯化的黄芩苷产物中，使硫酸乙醇溶液中硫酸与原料黄芩苷的摩尔比为70：1，然后在氮气保护下搅拌105℃回流反应9小时进行水解；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入100mL水中，立即析出大量黄色沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体即为较高纯度的黄芩素；固体再用80％的乙醇溶液重结晶，进一步纯化得到纯度更高的黄芩素248.2mg，产率为91.1％，HPLC检测其纯度为99.1％。

实施例3黄芩素的制备

(1)、在冰盐浴(温度-5～0℃)条件下，将900μL(0.012mol)氯化亚砜缓慢滴加至19mL甲醇中，滴加完毕，升温至20℃，搅拌反应70min得到氯亚硫酸甲酯，得到氯亚硫酸甲酯甲醇溶液；

(2)、取黄芩苷446mg(0.001mol)加入至步骤(1)制得的溶液中，25℃反应10小时后，TLC(CH₂Cl₂：MeOH 25：1)检测，原料反应完全，停止反应；将反应液减压旋干，无需进一步纯化，直接作为原料用于下一步反应；

(3)、取浓盐酸加入到90％乙醇中，配制成摩尔浓度为3mol/L的盐酸乙醇溶液，然后将26.7mL盐酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的甲酯化的黄芩苷产物中，使盐酸乙醇溶液中盐酸与原料黄芩苷的摩尔比为80：1，然后在氮气保护下搅拌85℃回流反应12小时进行水解；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入100mL水中，立即析出大量黄色沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体即为较高纯度的黄芩素；固体再用80％的乙醇溶液重结晶，进一步纯化得到纯度更高的黄芩素249.8mg，产率为91.8％，HPLC检测其纯度为99.2％。

实施例1-3所得黄芩素的质谱和波谱数据，如下：

MS(TOF,m/z)：271.2[M+H]⁺.

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz),δ:12.65(s,1H,5-OH),10.57(s,1H,7-OH),8.82(s,1H,6-OH),8.05(m,2H,H-2',6'),7.57(m,3H,H-3',4',5'),6.92(s,1H,H-3),6.61(s,1H,H-8).

实施例1-3所得的中间体甲酯化的黄芩苷的质谱数据，如下：

MS(TOF,m/z)：459.3[M-H]^-.

对比例1黄芩素的制备

(1)、取浓硫酸，加入到90％乙醇中，配制成摩尔浓度为3mol/L的硫酸乙醇溶液，备用；

(2)、将446mg黄芩苷加入到步骤(1)配制的硫酸乙醇溶液中，使黄芩苷在硫酸乙醇溶液中的浓度为22.3mg/mL，使黄芩苷和硫酸的摩尔比为1：60，然后在氮气保护下100℃回流反应8小时；

(3)、反应结束后，室温冷却，将反应液倒入100mL水中，静置析出沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体再用80％乙醇溶液重结晶，得黄芩素28.3mg，产率10.3％，高效液相检测其纯度为98.2％。

实施例4野黄芩素的制备

(1)、在冰盐浴(温度-5～0℃)条件下，将670μL(0.009mol)氯化亚砜缓慢滴加至15mL甲醇中，滴加完毕，升温至20℃，搅拌反应80min得到氯亚硫酸甲酯，得到氯亚硫酸甲酯甲醇溶液；

(2)、取野黄芩苷462mg(0.001mol)加入至步骤(1)制得的溶液中，25℃反应12小时后，TLC(CH₂Cl₂:MeOH 25:1)检测，原料反应完全，停止反应；将反应液减压旋干，无需进一步纯化，直接作为原料用于下一步反应；

(3)、取浓硫酸加入到90％乙醇中，配制成摩尔浓度为3mol/L的硫酸乙醇溶液，然后将20mL硫酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的甲酯化的野黄芩苷粗产物中，使硫酸乙醇溶液中硫酸与原料野黄芩苷的摩尔比为60：1，然后在氮气保护下搅拌105℃回流反应9小时进行水解；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入80mL水中，析出大量黄色沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体即为较高纯度的野黄芩素；固体再用80％的乙醇溶液重结晶，进一步纯化得到纯度更高的野黄芩素264.9mg，产率为92.0％，HPLC检测其纯度为99.3％。

实施例5野黄芩素的制备

(1)、在冰盐浴(温度-5～0℃)条件下，将800μL(0.011mol)氯化亚砜缓慢滴加至15mL甲醇中，滴加完毕，升温至20℃，搅拌反应70min得到氯亚硫酸甲酯，得到氯亚硫酸甲酯甲醇溶液；

(2)、取野黄芩苷462mg(0.001mol)加入至步骤(1)制得的溶液中，25℃反应10小时后，TLC(CH₂Cl₂：MeOH 25：1)检测，原料反应完全，停止反应；将反应液减压旋干，无需进一步纯化，直接作为原料用于下一步反应；

(3)、取浓硫酸加入到90％乙醇中，配制成摩尔浓度为2mol/L的硫酸乙醇溶液，然后将20mL硫酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的甲酯化的野黄芩苷粗产物中，使硫酸乙醇溶液中硫酸与原料野黄芩苷的摩尔比为40：1，然后在氮气保护下搅拌95℃回流反应11小时进行水解；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入80mL水中立即析出大量黄色沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体即为较高纯度的野黄芩素；固体再用80％的乙醇溶液重结晶，进一步纯化得到纯度更高的野黄芩素264.6mg，产率为91.8％，HPLC检测其纯度为99.2％。

实施例6野黄芩素的制备

(1)、在冰盐浴(温度-5～0℃)条件下，将900μL(0.012mol)氯化亚砜缓慢滴加至19mL甲醇中，滴加完毕，升温至20℃，搅拌反应60min得到氯亚硫酸甲酯；

(2)、取野黄芩苷462mg(0.001mol)加入至步骤(1)制得的溶液中，25℃反应11小时后，TLC(CH₂Cl₂：MeOH 25：1)检测，原料反应完全，停止反应；将反应液减压旋干，无需进一步纯化，直接作为原料用于下一步反应；

(3)、取浓盐酸加入到90％乙醇中，配制成摩尔浓度为3mol/L的盐酸乙醇溶液，然后将20mL盐酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的甲酯化的野黄芩苷粗产物中，使盐酸乙醇溶液中盐酸与原料野黄芩苷的摩尔比为60：1，然后在氮气保护下搅拌90℃回流反应12小时进行水解；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入80mL水中，立即析出大量黄色沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体即为较高纯度的野黄芩素；固体再用80％的乙醇溶液重结晶，得到纯度更高的野黄芩素265.3mg，产率为92.1％，HPLC检测其纯度为99.3％。

实施例4-6所得野黄芩素的质谱和波谱数据，如下：

MS(TOF,m/z)：285.1[M-H]^-.

¹H-NMR(DMSO-d₆,300MHz),δ:12.79(s,1H,5-OH),10.50(s,1H,7-OH),10.34(s,1H,4'-OH),8.76(s,1H,6-OH),7.90(d,2H,J＝8.79Hz,H-2',6'),6.89(d,2H,J＝8.79Hz,H-3',5'),6.74(s,1H,H-3),6.56(s,1H,H-8).

实施例4-6所得中间体甲酯化的野黄芩苷的质谱数据，如下：

MS(TOF,m/z)：477.1[M+H]⁺,499.1[M+Na]⁺.

对比例2野黄芩素的制备

(2)、将462mg野黄芩苷加入到步骤(1)配制的硫酸乙醇溶液中，使野黄芩苷在硫酸乙醇溶液中的浓度为23.1mg/mL，使野黄芩苷和硫酸的摩尔比为1：60，然后在氮气保护下105℃回流反应9小时；

(3)、反应结束后，室温冷却，将反应液倒入100mL水中，静置析出沉淀，待沉淀完全后抽滤，固体再用80％的乙醇溶液重结晶，得野黄芩素30.1mg，产率10.3％，高效液相检测其纯度为97.8％。

Claims

1.一种以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，所述的葡萄糖醛酸苷的通式(Ⅰ)如下：

其中R₁为苷元，R₂,R₃,R₄独立的选自H、葡萄糖醛酸、葡萄糖或去氧糖；

其特征在于具体包括以下步骤：

(1)、氯亚硫酸甲酯的合成：控制温度在-15～5℃，将氯化亚砜滴加至甲醇中，所述的氯化亚砜与甲醇的体积比为1:15～100，滴加完毕后，升温至15～35℃，反应30～90min生成氯亚硫酸甲酯，得到氯亚硫酸甲酯甲醇溶液；

(2)、葡萄糖醛酸甲酯苷的合成：将葡萄糖醛酸苷加入至步骤(1)制得的溶液中，在温度15～35℃下，葡萄糖醛酸苷和氯亚硫酸甲酯反应4～14小时得到葡萄糖醛酸甲酯苷，反应结束后除去溶剂；其中，所述的葡萄糖醛酸苷与氯化亚砜的摩尔比为1:6～20；

(3)、将无机酸加入到乙醇中，配成无机酸的摩尔浓度为0.5mol/L～5mol/L的无机酸乙醇溶液，然后将无机酸乙醇溶液加入到步骤(2)制得的葡萄糖醛酸甲酯苷产物中，加热回流进行酸水解反应5～15小时；其中，所述的无机酸与葡萄糖醛酸苷的摩尔比为40～100:1；

(4)、反应结束后，反应液冷却至室温后，将反应液倒入水中，静置析出沉淀，沉淀完全后抽滤，所得固体用稀醇重结晶，得到其相应的苷元纯品；所述的稀醇为75～85％的乙醇或50～70％的甲醇。

2.根据权利要求1所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于所述的葡萄糖醛酸苷为黄芩苷、野黄芩苷、汉黄芩苷或甘草酸。

3.根据权利要求1所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于步骤(1)中，控制温度在-5～5℃，将氯化亚砜缓慢滴加至甲醇中，所述的氯化亚砜与甲醇的体积比为1:15～50，滴加完毕后，升温至15～35℃搅拌反应60～80min，氯化亚砜与甲醇反应生成氯亚硫酸甲酯。

4.根据权利要求3所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于所述的氯化亚砜与甲醇的体积比为1:18～25。

5.根据权利要求1所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于步骤(2)中，在温度15～35℃下，葡萄糖醛酸苷和氯亚硫酸甲酯反应6～12小时得到葡萄糖醛酸甲酯苷；所述的葡萄糖醛酸苷与氯化亚砜的摩尔比为1:8～15。

6.根据权利要求5所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于在温度15～35℃下，葡萄糖醛酸苷和氯亚硫酸甲酯反应9～12小时得到葡萄糖醛酸甲酯苷；所述的葡萄糖醛酸苷与氯化亚砜的摩尔比为1:9～12.5。

7.根据权利要求1所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的无机酸乙醇溶液中无机酸的摩尔浓度为1～3mol/L；所述的无机酸为硫酸、盐酸或磷酸中的至少一种；所述的乙醇为浓度为80～95％的乙醇。

8.根据权利要求1所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的酸水解反应的反应温度为80～105℃，反应时间为8～12小时；其中，所述的无机酸与葡萄糖醛酸苷的摩尔比为40～80:1。

9.根据权利要求1所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于步骤(3)中，所述的葡萄糖醛酸苷的苷元为多酚羟基黄酮时，在惰性气体的保护下进行酸水解反应。

10.根据权利要求1所述的以葡萄糖醛酸苷为原料制备其相应苷元的方法，其特征在于步骤(4)中，所述的水的体积为步骤(3)得到的反应液的体积的3～8倍。