RU2708683C2 - Кристаллическая соль нинтеданиба диэтансульфоната и способ ее получения и применения - Google Patents
Кристаллическая соль нинтеданиба диэтансульфоната и способ ее получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2708683C2 RU2708683C2 RU2017136104A RU2017136104A RU2708683C2 RU 2708683 C2 RU2708683 C2 RU 2708683C2 RU 2017136104 A RU2017136104 A RU 2017136104A RU 2017136104 A RU2017136104 A RU 2017136104A RU 2708683 C2 RU2708683 C2 RU 2708683C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diethanesulfonate
- ninedanib
- crystalline form
- organic solvent
- crystalline
- Prior art date
Links
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 18
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 7
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 7
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000010512 thermal transition Effects 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001076408 Homo sapiens Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000868152 Homo sapiens Son of sevenless homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851030 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010051742 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000018967 Platelet-Derived Growth Factor beta Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxy-3-[N-[4-[methyl-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]phenyl]-C-phenylcarbonimidoyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical group OC=1NC2=CC(=CC=C2C=1C(=NC1=CC=C(C=C1)N(C(CN1CCN(CC1)C)=O)C)C1=CC=CC=C1)C(=O)OC CPMDPSXJELVGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B28/00—Production of homogeneous polycrystalline material with defined structure
- C30B28/04—Production of homogeneous polycrystalline material with defined structure from liquids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
- C30B29/10—Inorganic compounds or compositions
- C30B29/46—Sulfur-, selenium- or tellurium-containing compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к кристаллической соли нинтеданиба диэтансульфоната А-типа, представленной формулой (II), а также относится к кристаллической композиции и фармацевтической композиции, содержащей кристалл, и к способу их получения и применения. Спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической соли нинтеданиба диэтансульфоната А-типа по настоящему изобретению характеризуется дифракционными пиками при приблизительно 14,64, 18,79, 19,31, 20,11, 21,20, 22,45 и 26,71°, если представлены в значениях 2θ. Кристаллическая соль нинтеданиба диэтансульфоната А-типа по настоящему изобретению характеризуется стойкостью, является негигроскопичной и сложной для разложения, и является наиболее подходящей для медицинского производства. 4 н. и 14 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 4 пр.
Description
Ссылка на родственную заявку
Согласно настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с заявкой на патент Китая №201510112909.0, поданной в Государственное ведомство по интеллектуальной собственности Китая 13 марта 2015, которая включена в настоящий документ посредством ссылки во всей полноте.
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Настоящая заявка относится к области медицинской химии. Более конкретно, настоящая заявка относится к кристаллическому нинтеданибу диэтансульфонату, кристаллической композиции, фармацевтической композиции и способу их получения и применения.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Нинтеданиб/интеданиб, химическое название которого 3-Z-[1-(4-(N-((4-метилпиперазин-1-ил)-метилкарбонил)-N-метиламино)-анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон, характеризуется структурой, представленной формулой (I):
Нинтеданиб оказывает ингибирующие действия на различные киназы, в частности рецепторные тирозинкиназы, такие как VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFR α, PDGFR β, FGFR1, FGFR3, EGFR, HER2, c-Kit, IGF1R, Flt-3 и HGFR. Он может быть использован для лечения неопластических заболеваний, иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих в себя иммунологические составляющие, или фиброзных заболеваний, в частности, идиопатического легочного фиброза.
В WO 2012068441 раскрыта аморфная форма и кристаллическая форма нинтеданиба диэтансульфоната формулы (II)
Тем не менее, вышеуказанная кристаллическая форма нинтеданиба диэтансульфоната является не стабильной и легко поглощает влагу в течение хранения, а содержание примесей при хранении значительно возрастает. Химическая стабильность, стабильность в твердом состоянии и срок хранения активного ингредиента являются очень важными факторами с точки зрения получения коммерчески эффективного способа получения или с точки зрения получения фармацевтической композиции, содержащей активное соединение. Таким образом, очень важным для получения и хранения лекарственного средства является обеспечение подходящей формы лекарственного средства, обладающей требуемыми свойствами.
Краткое описание настоящего изобретения
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к кристаллической форме А нинтеданиба диэтансульфоната, представленной формулой (II)
отличающейся тем, что спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы А характеризуется дифракционными пиками, выраженными в значениях 2θ при приблизительно 14,64, 18,79, 19,31, 20,11, 21,20, 22,45 и 26,71 градусов (°).
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к кристаллической композиции, в которой вышеуказанная кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната приходится на долю 50% или более, предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 90% или более и наиболее предпочтительно 95% или более по массе кристаллической композиции.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната или описанной выше кристаллической композиции.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к применению кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната, кристаллической композиции или фармацевтический композиции, описанной выше, при изготовлении медикамента для профилактики или лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из неопластических заболеваний, иммунологических заболеваний, патологических состояний, включающих в себя иммунологические составляющие, и фиброзных заболеваний, в частности при изготовлении медикамента для лечения немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого или идиопатического легочного фиброза.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к способу профилактики или лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из неопластических заболеваний, иммунологических заболеваний, патологических состояний, включающих в себя иммунологические составляющие, и фиброзных заболеваний, причем способ предусматривает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната, кристаллической композиции или фармацевтический композиции, описанной выше.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к кристаллической форме А нинтеданиба диэтансульфоната, кристаллической композиции или фармацевтической композиции, описанной выше, для применения при профилактике или лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из неопластических заболеваний, иммунологических заболеваний, патологических состояний, включающих в себя иммунологические составляющие, и фиброзных заболеваний.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к способу получения кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната или кристаллической композиции, описанной выше, причем способ предусматривает:
(a) растворение нинтеданиба и этансульфоновой кислоты в органическом растворителе или растворение нинтеданиба диэтансульфоната в органическом растворителе; и
(b) нагревание полученной смеси до 40-60°С, а затем добавление ацетона к осажденным кристаллам.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната, полученной в примере 1.
На фиг. 2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната, полученной в примере 1.
Подробное описание настоящего изобретения
Определения
Если конкретно не отмечено иное, следующие термины, используемые в описании и приложенной формуле настоящей заявки, характеризуются следующими значениями.
«Млекопитающие» включает в себя людей, домашних животных, таких как лабораторные млекопитающие и домашние питомцы (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади и кролики) и не одомашненные млекопитающие, такие как дикие млекопитающие и т.п.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к составу, содержащему соединение по настоящему изобретению и среду, обычно приемлемую в области техники для доставки биологически активного соединения млекопитающему (такому как человек). Среда включает в себя все фармацевтически приемлемые носители для ее применения. Фармацевтическая композиция облегчает введение соединения в организм.
Термин «носитель» определен как соединение, подходящее для доставки соединения в клетки или ткани. Например, диметилсульфоксид (DMSO) обычно использовали как носитель, поскольку он может легко доставлять некоторые органические соединения в клетки или ткани организма.
«Фармацевтически приемлемый носитель» включает в себя без ограничения любые вспомогательные средства, наполнители, глиданты, подсластители, разбавители, консерванты, красители/красящие вещества, ароматизаторы, поверхностно-активные вещества, смачивающие средства, диспергаторы, суспендирующие средства, стабилизаторы, изотонические средства, растворители или эмульгаторы, которые одобрены Государственным управлением по контролю за качеством медикаментов для применения у людей или домашних животных.
«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которого достаточно при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, для лечения вирусной инфекции у млекопитающего, предпочтительно у человека, как определено далее. «Терапевтически эффективное количество» соединения по настоящему изобретению будет изменяться в зависимости от соединения, состояния заболевания и его тяжести, пути введения и возраста млекопитающего, которого лечили. Тем не менее, оно может быть обычным способом определено специалистами настоящей области техники на основании их знаний и раскрытия настоящего изобретения.
Используемый в настоящем описании термин «лечение» включает в себя любое терапевтическое лечение вирусной инфекции у млекопитающего, предпочтительно у человека, которое предусматривает:
(i) ингибирование вирусной инфекции, т.е., предупреждение ее развития;
(ii) облегчение вирусной инфекции, т.е., приведение до выздоровления от вирусной инфекции; или
(iii) снятие симптомов, вызванных вирусной инфекцией.
Варианты осуществления
Согласно одному аспекту настоящая заявка относится к кристаллической форме А нинтеданиба диэтансульфоната, представленной формулой (II)
отличающейся тем, что спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы А характеризуется дифракционными пиками, выраженными в значениях 2θ при приблизительно 14,64, 18,79, 19,31, 20,11, 21,20, 22,45 и 26,71 градусов; типично характеризуется дифракционными пиками, выраженными в значениях 2θ при 5,84, 12,27, 14,64, 17,27, 17,61, 18,12, 18,79, 19,31, 20,11, 21,20, 22,45, 24,57 и 26,71 градусов; и более типично характеризуется дифракционными пиками, выраженными в значениях 2θ при 5,84, 12,27, 13,22, 14,64, 15,54, 17,27, 17,61, 18,12, 18,79, 19,31, 20,11,21,20,21,88, 22,45,23,13, 23,95, 24,57 и 26,71 градусов.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната по настоящей заявке характеризуется дифракционными пиками, как показано в следующей таблице.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната по настоящей заявке характеризуется спектром рентгеновской порошковой дифрактометрии, как показано на фигуре 1.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната по настоящей заявке характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с абсорбционным пиком при приблизительно 257°C.
Согласно одному варианту осуществления настоящей заявки кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната по настоящей заявке характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), как показано на фигуре 2.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к кристаллической композиции, в которой вышеуказанная кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната приходится на долю 50% или более, предпочтительно 80% или более, более предпочтительно 90% или более и наиболее предпочтительно 95% или более по массе кристаллической композиции.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната или описанной выше кристаллической композиции. Фармацевтическая композиция может содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к применению кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната, кристаллической композиции или фармацевтической композиции, описанной выше, при изготовлении медикамента для профилактики или лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из неопластических заболеваний, иммунологических заболеваний, патологических состояний, включающих в себя иммунологические составляющие, и фиброзных заболеваний, в частности, при изготовлении медикамента для лечения немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого или идиопатического легочного фиброза.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к способу профилактики или лечения заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из неопластических заболеваний, иммунологических заболеваний, патологических состояний, включающих в себя иммунологические составляющие, и фиброзных заболеваний, способ предусматривает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната, кристаллической композиции или фармацевтический композиции, описанной выше. Млекопитающим предпочтительно является человек.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к кристаллической форме А нинтеданиба диэтансульфоната, кристаллической композиции или фармацевтический композиции, описанной выше, для применения при профилактике или лечении заболевания или нарушения, выбранного из группы, состоящей из неопластических заболеваний, иммунологических заболеваний, патологических состояний, включающих в себя иммунологические составляющие, и фиброзных заболеваний.
Согласно другому аспекту настоящая заявка относится к способу получения кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната или описанной выше кристаллической композиции, способ включает в себя:
(a) растворение нинтеданиба и этансульфоновой кислоты в органическом растворителе или растворение нинтеданиба диэтансульфоната в органическом растворителе; и
(b) нагревание полученной смеси до 40-60°C, а затем добавление ацетона к осажденным кристаллам.
Согласно некоторым вариантам осуществления органический растворитель на стадии (а) представляет собой C1-C6 алкиловый спирт, предпочтительно метанол или этанол, и более предпочтительно метанол. Количество органического растворителя способно растворять нинтеданиб и этансульфоновую кислоту или нинтеданиба диэтансульфонат. Согласно некоторым вариантам осуществления добавляли 10-40 мл органического растворителя, предпочтительно 10-15 мл органического растворителя на моль нинтеданиба или нинтеданиба диэтансульфоната.
Согласно некоторым вариантам осуществления молярное соотношение этасульфоновой кислоты к нинтеданибу на стадии (а) составляет 2-5:1, предпочтительно 3:1.
Согласно некоторым вариантам осуществления нинтеданиба диэтансульфонат на стадии (а) представляет собой аморфный нинтеданиба диэтансульфонат или другие кристаллические формы нинтеданиба диэтансульфоната, например, кристаллический нинтеданиба диэтансульфонат, полученный согласно WO 2012068441.
Согласно некоторым вариантам осуществления объем ацетона на стадии (b) в 2 раза или больше, предпочтительно от 2 до 8 раз больше объема органического растворителя на стадии (а). Предпочтительно, полученную смесь нагревали до 50°C.
Согласно некоторым вариантам осуществления на стадии (b) ацетон добавляли к осажденным кристаллам при перемешивании при поддерживаемой температуре (40-60°C). Иными словами, при добавлении ацетона для кристаллизации температуру поддерживали при 40-60°C.
Согласно некоторым вариантам осуществления способ получения кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната или описанной выше кристаллической композиции дополнительно предусматривает:
(c) фильтрацию; и
(d) сушку.
Согласно настоящей заявке спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии пробы измеряли при следующих условиях:
Прибор: рентгеновский дифрактометр Bruker D2 X; условия испытания: 30 кв 10 мА; щель: 0,6 мм/3 мм/0,8 мм; целевой тип: Cu; диапазон углов: 5-40°; размер шага: 0,1 с/0,02°.
Согласно настоящей заявке спектр DSC измеряли при следующих условиях: Прибор: дифференциальный термоанализатор Mettler 1 типа; температурный диапазон: 30-270°C; скорость нагревания: 10°C/мин.
Следует отметить, что в спектре рентгеновской порошковой дифрактометрии (XRD) дифрактограмма кристаллического соединения обычно характерна для конкретной кристаллической формы. Относительные интенсивности полос (особенно под малыми углами) могут изменяться в зависимости от эффектов предпочтительной ориентации, возникающих в результате различий условий кристаллизации, размеров частиц и других условий измерения. Таким образом, относительные интенсивности дифракционных пиков не характерны для конкретной кристаллической формы. Это относительные расположения пиков, а не их относительные интенсивности, которым следует уделить больше внимания при определении, является ли кристаллическая форма такой же, что и известная кристаллическая форма. Кроме того, что касается любой представленной кристаллической формы, может существовать небольшая погрешность в положении пиков, что также хорошо известно в области кристаллографии. Например, положение пика может сдвигаться вследствие изменения температуры, движения пробы или калибровки прибора и т.п.при анализе пробы, и погрешность измерения значения 29 иногда составляет приблизительно ± 0,2°. Соответственно, такую погрешность следует учитывать при определении структуры кристалла. Как правило, положение пика выражено в значениях угла 2θ или периода решетки d в диаграмме XRD и простое соотношение преобразования между ними равно d=λ/2sinθ, где d представляет собой период решетки, λ представляет собой длину волны случайного рентгеновского излучения и θ представляет собой угол дифракции. Для той же кристаллической формы того же соединения положение пиков в его спектре XRD характеризуется полным сходством и погрешность относительных интенсивностей может быть больше. Кроме того, необходимо отметить, что из-за некоторых факторов, таких как пониженное содержимое, части дифракционных линий могут отсутствовать при определении смеси. При этом даже полоса может быть характерной для представленной кристаллической формы без зависимости от всех полос пробы с высокой степенью чистоты.
DSC использовали для измерения температуры теплового перехода при поглощении или выделении тепла вследствие изменения структуры кристалла или плавления кристалла. При непрерывном анализе той же кристаллической формы того же соединения погрешность температуры теплового перехода и точки плавления обычно находилась в диапазоне приблизительно ± 5°C, как правило в диапазоне приблизительно ± 3°C. Соединение с указанным пиком DSC или точкой плавления означает, что пик DSC или точка плавления могут изменяться в диапазоне ± 5°C. DSC обеспечивает вспомогательный способ для различия разных кристаллических форм. Различные кристаллические формы могут быть установлены при помощи своих типично различных температур перехода. Необходимо отметить, что пик DSC или точка плавления смеси может изменяться в более широком диапазоне. Более того, из-за распада при процессе плавления вещества температура плавления связана со скоростью нагревания.
Согласно настоящей заявке нинтеданиб может быть получен на основании способа, раскрытого в CN1671660A.
Содержание влаги в кристаллической форме А нинтеданиба диэтансульфоната по настоящей заявке существенно не изменяется после помещения кристаллической формы А в условия высокой влажности (25°C, 92,5% RH) и ускорения условий испытания (40±2°C, 75%±5%RH) на 10 суток, тогда как содержание влаги в кристаллической форме нинтеданиба диэтансульфоната, полученной согласно WO 2012068441, существенно увеличивается при таких же условиях, и из ее свойства очевидно, что кристаллическая форма поглощает влагу с образованием комкования.
Настоящая заявка далее будет описана более подробно с ссылкой на следующие примеры, но она не ограничена следующими примерами.
Пример 1: Получение кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната
К 11 мл метанола добавляли 5,4 г нинтеданиба, а затем добавляли приблизительно 3,3 г этансульфоновой кислоты при перемешивании. После растворения нинтеданиба и этансульфоновой кислоты с получением прозрачного раствора температуру полученной смеси повышали до 50°C, а затем к осажденным кристаллам медленно добавляли 45 мл ацетона при перемешивании при поддерживаемой температуре. Кристаллическую форму А нинтеданиба диэтансульфоната получали при помощи фильтрации.
Полученная кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната характеризовалась диаграммой XRD, как показано на фигуре 1, и термограммой DSC, как показано на фигуре 2.
Пример 2: Получение кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната
7,6 г кристаллического нинтеданиба диэтансульфоната, полученного согласно WO 2012068441, добавляли к 15 мл метанола и растворяли при помощи нагревания. Затем к осажденным кристаллам медленно добавляли 40 мл ацетона при перемешивании при поддерживаемой температуре 50°C. Кристаллическую форму А нинтеданиба диэтансульфоната получали при помощи фильтрации.
Пример 3: Испытание на устойчивость
Согласно способу испытания факторов воздействия для активных фармацевтических ингредиентов, описанных в Chinese Pharmacopoeia, 2010 edition, Part II, Appendix XIX С, кристаллическую форму А нинтеданиба диэтансульфоната, полученную в примере 1, и кристаллическую форму нинтеданиба диэтансульфоната, полученную согласно WO 2012068441 (используемый кристалл), подвергали испытанию при высокой влажности (25°C, 92,5% RH), испытанию облучения малой дозой 
и ускоренному испытанию (40°C±2°C, относительная влажность 75%±5%), соответственно. Испытания проводили в течение 10 суток. Пробы переносили на 0, 5 и 10 сутки для определения их чистоты с целью определения их стабильности. Результаты испытания представлены в таблице 1.
Пример 4: Скорость растворения кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната
Скорости истинного растворения кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната, полученной в примере 1, и кристаллической формы нинтеданиба диэтансульфоната, полученной согласно WO 2012068441 (используемый кристалл) определяли с применением способа вращающегося диска для определения истинной скорости растворения, описанного в Chapter 1087 of the U.S. Pharmacopeia, и результаты представлены в таблице 2. Среда растворения: 700 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты, скорость вращения: 300 rpm, длина волны детектора: 287 нм, температура среды: 37°C.
Все патенты, опубликованные патентные заявки, патентные заявки и не патентные публикации, цитируемые в описании настоящей заявки, включены в нее в своей полноте путем ссылки.
Хотя настоящее изобретение было описано с учетом конкретных вариантов осуществления в иллюстративных целях, согласно вышеуказанному содержимому специалистам настоящей области техники следует понимать, что различные модификации могут быть выполнены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения. Соответственно, объем настоящего изобретения следует определять только по приложенной формуле изобретения.
Claims (24)
1. Кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната, представленная формулой (II)
отличающаяся тем, что спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы А характеризуется дифракционными пиками, выраженными в значениях 2θ при 14,64±0.2, 18,79±0.2,19,31±0.2, 20,11±0.2, 21,20±0.2, 22,45±0.2 и 26,71±0.2 градусов.
2. Кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната по п. 1, отличающаяся тем, что спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы А характеризуется дифракционными пиками, выраженными в значениях 2θ при 5,84±0.2, 12,27±0.2, 14,64±0.2, 17,27±0.2, 17,61±0.2, 18,12±0.2, 18,79±0.2, 19,31±0.2, 20,11±0.2, 21,20±0.2, 22,45±0.2, 24,57±0.2 и 26,71±0.2 градусов.
3. Кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната по п. 2, отличающаяся тем, что спектр рентгеновской порошковой дифрактометрии кристаллической формы А характеризуется дифракционными пиками, выраженными в значениях 2θ при 5,84±0.2, 12,27±0.2, 13,22±0.2, 14,64±0.2, 15,54±0.2, 17,27±0.2, 17,61±0.2, 18,12±0.2, 18,79±0.2, 19,31±0.2, 20,11±0.2, 21,20±0.2, 21,88±0.2, 22,45±0.2, 23,13±0.2, 23,95±0.2, 24,57±0.2 и 26,71±0.2 градусов.
4. Кристаллическая форма А нинтеданиба диэтансульфоната по п. 1, отличающаяся тем, что термограмма DSC кристаллической формы А обладает абсорбционным пиком при 257°С.
5. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого или идиопатического легочного фиброза, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната по любому из пп. 1-4.
6. Способ для профилактики или лечения немелкоклеточной злокачественной опухоли легкого или идиопатического легочного фиброза, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 5.
7. Способ получения кристаллической формы А нинтеданиба диэтансульфоната по любому из пп. 1-4, включающий:
(a) растворение нинтеданиба и этансульфоновой кислоты в органическом растворителе или растворение нинтеданиба диэтансульфоната в органическом растворителе; и
(b) нагревание полученной смеси до 40-60°С, а затем добавление ацетона к осажденным кристаллам.
8. Способ по п. 7, при котором органический растворитель на стадии (а) представляет собой C1-C6 алкиловый спирт.
9. Способ по п. 7, при котором органический растворитель на стадии (а) представляет собой метанол или этанол.
10. Способ по п. 7, при котором органический растворитель на стадии (а) представляет собой метанол.
11. Способ по п. 7, при котором 10-40 мл органического растворителя добавляют на моль нинтеданиба или нинтеданиба диэтансульфоната на стадии (а).
12. Способ по п. 7, при котором 10-15 мл органического растворителя добавляют на моль нинтеданиба или нинтеданиба диэтансульфоната на стадии (а).
13. Способ по п. 7, при котором молярное соотношение этансульфоновой кислоты к нинтеданибу на стадии (а) составляет 2-5:1.
14. Способ по п. 7, при котором молярное соотношение этансульфоновой кислоты к нинтеданибу на стадии (а) составляет 3:1.
15. Способ по п. 7, при котором объем ацетона на стадии (b) в 2 раза или больше объема органического растворителя на стадии (а).
16. Способ по п. 7, при котором объем ацетона на стадии (b) в 2-8 раз больше объема органического растворителя на стадии (а).
17. Способ по п. 7, при котором при добавлении ацетона для кристаллизации на стадии (b) температура поддерживается при 40-60°С.
18. Способ по п. 7, дополнительно предусматривающий:
(c) фильтрацию; и
(d) сушку.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510112909.0A CN106008308A (zh) | 2015-03-13 | 2015-03-13 | 尼达尼布乙磺酸盐结晶 |
| CN201510112909.0 | 2015-03-13 | ||
| PCT/CN2016/076110 WO2016146020A1 (zh) | 2015-03-13 | 2016-03-11 | 尼达尼布二乙磺酸盐晶体及其制备方法和用途 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017136104A RU2017136104A (ru) | 2019-04-15 |
| RU2017136104A3 RU2017136104A3 (ru) | 2019-07-17 |
| RU2708683C2 true RU2708683C2 (ru) | 2019-12-11 |
Family
ID=56918371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017136104A RU2708683C2 (ru) | 2015-03-13 | 2016-03-11 | Кристаллическая соль нинтеданиба диэтансульфоната и способ ее получения и применения |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10292965B2 (ru) |
| EP (1) | EP3269710B1 (ru) |
| JP (1) | JP2018509421A (ru) |
| CN (2) | CN106008308A (ru) |
| RU (1) | RU2708683C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016146020A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3597636A4 (en) * | 2017-03-14 | 2020-10-21 | Allgenesis Biotherapeutics Inc. | CRYSTAL FORMS OF 3-Z- [1- (4- (N - ((4-METHYL-PIPERAZINE-1-YL) -METHYLCARBONYL) -N-METHYL-AMINO) -PHENYLAMINO) -1-PHENYL-METHYLENE] -6- METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE |
| CN111465594B (zh) | 2017-11-17 | 2023-11-07 | 费米有限公司 | 已知作为制备尼达尼布中间体的2-吲哚满酮的合成 |
| CN113024439A (zh) * | 2021-03-28 | 2021-06-25 | 郑州大学 | 尼达尼布乙磺酸盐新晶型ⅰ的制备 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012068441A2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
| RU2525114C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2014-08-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения производного индолинона |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10233500A1 (de) * | 2002-07-24 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)-anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon-Monoethansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel |
| EP1870400A1 (en) * | 2006-06-08 | 2007-12-26 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Salts and crystalline salt forms of an 2-indolinone derivative |
-
2015
- 2015-03-13 CN CN201510112909.0A patent/CN106008308A/zh not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-03-11 WO PCT/CN2016/076110 patent/WO2016146020A1/zh active Application Filing
- 2016-03-11 EP EP16764201.6A patent/EP3269710B1/en active Active
- 2016-03-11 US US15/558,050 patent/US10292965B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-03-11 CN CN201680014054.0A patent/CN107428686A/zh active Pending
- 2016-03-11 RU RU2017136104A patent/RU2708683C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2016-03-11 JP JP2017548117A patent/JP2018509421A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2525114C2 (ru) * | 2007-12-03 | 2014-08-10 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способ получения производного индолинона |
| WO2012068441A2 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Ratiopharm Gmbh | Intedanib salts and solid state forms thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016146020A1 (zh) | 2016-09-22 |
| RU2017136104A (ru) | 2019-04-15 |
| US10292965B2 (en) | 2019-05-21 |
| JP2018509421A (ja) | 2018-04-05 |
| EP3269710A1 (en) | 2018-01-17 |
| EP3269710A4 (en) | 2018-08-22 |
| EP3269710B1 (en) | 2020-01-01 |
| RU2017136104A3 (ru) | 2019-07-17 |
| CN107428686A (zh) | 2017-12-01 |
| US20180064684A1 (en) | 2018-03-08 |
| CN106008308A (zh) | 2016-10-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6379246B2 (ja) | グリコピロレート塩 | |
| BR112019021800A2 (pt) | sais de inibidor de ferroportina | |
| RU2708683C2 (ru) | Кристаллическая соль нинтеданиба диэтансульфоната и способ ее получения и применения | |
| JP6470761B2 (ja) | レシヌラドおよびそのナトリウム塩の結晶形態 | |
| JP2013522232A (ja) | Ｎ−［３−フルオロ−４−（｛６−（メチロキシ）−７−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）オキシ］−キノリン−４−イル｝オキシ）フェニル］−ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボサミドの水和結晶性形状 | |
| EA019959B1 (ru) | Малатная соль n-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и ее кристаллические формы для лечения рака | |
| ES2889476T3 (es) | Composiciones y procedimientos relacionados con agonistas 5-HT1F de piridoilpiperidina | |
| JP2020533412A (ja) | ２−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−ｎ−ベンジルアセトアミドの固体形態 | |
| WO2020156501A1 (zh) | 喹啉衍生物的结晶 | |
| US20170342037A1 (en) | A CRYSTAL FORM OF NEPTINIB di-P-METHYLBENZENESULFONATE, PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING SAME | |
| KR20180111797A (ko) | 퀴놀론 유사체의 결정형 및 그것의 염 | |
| KR20240019116A (ko) | (3r)-n-[2-시아노-4-플루오로-3-(3-메틸-4-옥소-퀴나졸린-6-일)옥시-페닐]-3-플루오로-피롤리딘-1-설폰아미드의신규 고체 형태 | |
| US20220071936A1 (en) | Co-crystal of ketoprofen, compositions comprising the same, process of producing the same, and uses thereof | |
| JP2022525579A (ja) | 医薬化合物、その製造方法、及び薬剤としての使用 | |
| WO2018099451A1 (zh) | 化合物的晶型 | |
| WO2024114663A1 (zh) | 三嗪基甲基环烷基羧酸衍生物的晶型及其应用 | |
| US20210317155A1 (en) | Crystals of Glycyrrhizic Acid Derivatives, Crystalline Compositions, Pharmaceutical Compositions and Uses Thereof | |
| JP2021510718A (ja) | インドール誘導体の結晶形とその調製方法および使用 | |
| JP2023543055A (ja) | テガビビントの結晶形態、調製方法、及びその使用 | |
| CA3239187A1 (en) | Mono-p-toluenesulfonate of axl kinase inhibitor and crystal form thereof | |
| CN110950855A (zh) | 一种稳定的伊潘立酮化合物 | |
| CN110950771A (zh) | 稳定的阿戈美拉汀化合物 | |
| TW201726677A (zh) | 一種調節激酶化合物的對甲苯磺酸鹽及其結晶 | |
| CN110950853A (zh) | 一种恩格列净水合物化合物 | |
| EA044623B1 (ru) | Кристаллические формы соединения |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20210312 |