CN103450089A - 一种4-苯基咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4-苯基咪唑的制备方法，其步骤为：1）取代：α-溴代苯乙酮溶解与醋酸甲脒，在乙二醇中反应，得到亲核取代中间体；2）环合：加入缚酸剂碳酸钾，控制温度进行环合反应；3）后处理：反应完成后，经后处理得4-苯基咪唑。本发明公开的技术方案中，使用常规的化工原料合成，工艺简单，反应步骤少，产品纯化方便，利于工业化操作。目标产品色泽白，最终产品的含量可达99%以上，收率大于45%。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一锅合成法制备4-苯基咪唑的方法。
背景技术
作为中枢神经系统和新陈代谢紊乱药物的基础原料（WO2011/150156、WO2013/50527、WO2004/74283等），4-苯基咪唑在医药行业用途广泛，但国内对该产品的合成和应用起步较晚，目前还很少有关于该产品的合成和研究报道。Bredereck.H.于1953年发表的文章（Chem.Ber.Vol.86，P88）以α-溴代苯乙酮、甲酰胺为原料合成了4-苯基咪唑，文献显示收率高达90%，但Benjes,P.A.博士按同样的方法只能得到25%收率的产品（Benjes,P.A.,Ph.D.Thesis,University ofOtago,New Zealand,1994）。
Chem.Ber.,86，P96中用4-苯基恶唑与甲酰胺反应，收率较低。
Ten Have,Ronald等用对甲苯磺酰甲基异腈与对甲苯磺酰苄亚胺反应合成了4-苯基咪唑（Tetrahedron,Vol.53，P11355），收率达75%，但该文献的原料非常规原料，在成本上没有优势。
综上所述，为解决4-苯基咪唑合成技术上的瓶颈，必须考虑用比较常规的原料、可接受的收率合成。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供一种一锅合成4-苯基咪唑的方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：一种4-苯基咪唑的制备方法，其步骤为：
1）取代：将α-溴代苯乙酮溶解在乙二醇中，控制温度，分批加入醋酸甲脒（约1小时加完），然后同温度范围保温2±0.5小时，得到亲核取代中间体；
所述的α-溴代苯乙酮与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.8～2.20；
所述的乙二醇与α-溴代苯乙酮质量比为4～5：1；
所述的温度为40～70℃，最佳温度50～60℃。
2）环合：将步骤1）的反应混合物冷却至30～60℃（最佳温度为30～35℃），保持此温度加入缚酸剂碳酸钾，1±0.5小时加完，并在30～60℃（最佳温度为30～35℃）保温反应5～6小时，然后加热到70～100℃（最佳反应温度为80～90℃）保温5～6小时完成反应；
所述的碳酸钾与醋酸甲脒的摩尔比为1.5～2.0：1；
3）后处理：反应完成后，控制温度≤150℃，减压蒸馏乙二醇，控制真空度15～20mmHg，冷却至30±2℃，加入乙酸乙酯和水，并用50±10%氢氧化钠调节pH=8.0±0.5，静置分层，再用饱和氯化钠水溶液萃洗（1～2次）；加活性炭回流脱色1±0.5小时，滤去活性炭后脱溶得粘稠液体；最后用氯仿/石油醚重结晶，降温到15～20℃搅拌10±2小时，过滤，干燥得类白色晶体4-苯基咪唑，产品的含量可达99%以上，收率大于45%。
所述乙酸乙酯、水和饱和氯化钠水溶液的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入3～4mL计；
所述的活性炭用量为α-溴代苯乙酮量的4±0.5%；
所述的氯仿和石油醚的用量均为2ml/1g的α-溴代苯乙酮。
所述的4-苯基咪唑的制备反应方程式为：
所述氯仿和石油醚的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入2±0.5mL计。
所述的4-苯基咪唑的制备方法，其反应方程式为：
步骤1
本发明有益效果：使用常规的化工原料合成，工艺简单，反应步骤少，产品纯化方便，利于工业化操作。目标产品色泽白，最终产品的含量可达99%以上，收率大于45%。
具体实施方式
下面通过具体实施对本发明作进一步详细描述。
实施例1
1）取代：在四口烧瓶中，加入200ml乙二醇，升温到50℃，边搅拌边慢慢加入50g的α-溴代苯乙酮（0.25mol），加料过程控制温度50±2℃，保温30分钟后于50±2℃慢慢加入55g醋酸甲脒（0.53mol），加料时间45min，加完后继续维持50±2℃反应2小时。
2）环合：降温到30℃，慢慢加入碳酸钾130g（0.94mol），1小时加完，继续于32±2℃保温6小时，然后快速升温到82±2℃，保温5小时。反应结束。
3）后处理：慢慢开启真空泵，并减压蒸馏乙二醇，开始时控制较低真空，待出料慢后加大真空，维持真空度15mmHg，最终蒸馏温度145摄氏度，将乙二醇全部蒸出。稍冷后加入200ml乙酸乙酯和200ml水，用50%氢氧化钠调PH值到8，静置分去水层，用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分去水层后，加2g活性炭，加热到回流1小时，过滤去活性炭，脱溶得粘稠状液体，加入100ml氯仿/100ml石油醚，加热到回流1小时，降温到15℃保温10小时，过滤，50℃干燥，得到白色的4-苯基咪唑16.5g，含量99.42%，收率45.55%。
实施例2
1）取代：在四口烧瓶中，加入220ml乙二醇，升温到50℃，边搅拌边慢慢加入50g的α-溴代苯乙酮（0.25mol），加料过程控制温度55±2℃，保温30分钟后于55±2℃慢慢加入54g醋酸甲脒（0.52mol），加料时间60min，加完后继续维持55±2℃反应2小时。
2）环合：降温到30℃，慢慢加入碳酸钾130g（0.94mol），1小时加完，继续于32±2℃保温5小时，然后快速升温到86±2℃，保温6小时。反应结束。
3）后处理：慢慢开启真空泵，并减压蒸馏乙二醇，开始时控制较低真空，待出料慢后加大真空，维持真空度15mmHg，最终蒸馏温度148摄氏度，将乙二醇全部蒸出。稍冷后加入150ml乙酸乙酯和200ml水，用50%氢氧化钠调PH值到8，静置分去水层，用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，分去水层后，加2g活性炭，加热到回流1小时，过滤去活性炭，脱溶得粘稠状液体，加入100ml氯仿/100ml石油醚，加热到回流1小时，降温到15℃保温10小时，过滤，50℃干燥，得到类白色的4-苯基咪唑16.7g，含量99.22%，收率46.11%。
Claims (6)
1.一种4-苯基咪唑的制备方法，其步骤为：
1）取代：将α-溴代苯乙酮溶解在乙二醇中，控制温度在40～70℃之间，分批加入醋酸甲脒，然后同温度范围保温2±0.5小时，得到亲核取代中间体；
2）环合：将步骤1）所得反应混合物冷却至30～60℃，保持此温度加入缚酸剂碳酸钾，并在30～60℃保温反应5～6小时，然后加热至70～100℃保温5～6小时完成反应；
3）后处理：反应完成后，减压蒸馏除去乙二醇，冷却至30±2℃，加入乙酸乙酯和水，并用50±10%氢氧化钠调节pH=8.0±0.5，静置分层，再用饱和氯化钠水溶液萃洗；加活性炭回流脱色，滤去活性炭后脱溶得粘稠液体，经重结晶得4-苯基咪唑。
2.根据权利要求1所述的一种4-苯基咪唑的制备方法，其特征在于：步骤1）中，所述的α-溴代苯乙酮与醋酸甲脒的摩尔比为1:1.8～2.20；所述的乙二醇与α-溴代苯乙酮质量比为4～5：1。
3.根据权利要求1所述的一种4-苯基咪唑的制备方法，其特征在于：步骤2）中，所述的碳酸钾与醋酸甲脒的摩尔比为1.5～2.0：1。
4.根据权利要求1所述的一种4-苯基咪唑的制备方法，其特征在于：步骤3）中，所述的乙酸乙酯、水和饱和氯化钠水溶液的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入3～4mL计；所述的活性炭用量为α-溴代苯乙酮量的4±0.5%。
5.根据权利要求1所述的一种4-苯基咪唑的制备方法，其特征在于：步骤3）中，重结晶溶剂为氯仿与石油醚的混合溶液，所述的氯仿和石油醚的用量均按1gα-溴代苯乙酮加入2±0.5mL计。
6.根据权利要求1所述的一种4-苯基咪唑的制备方法，其特征在于：步骤3）中，所述的减压蒸馏乙二醇过程中，控制温度≤150℃，控制真空度在15～20mmHg之间。
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