CN105520951B - 含喹唑啉环壳聚糖衍生物及制备方法和生物活性 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含喹唑啉环壳聚糖衍生物及制备方法和生物活性，是由通式（I）表示的化合物及其制备方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明介绍了以4‑氯代喹唑啉或取代4‑氯代喹唑啉和壳聚糖为原料，以甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇、季戊四醇和水的混合溶液为溶剂，反应合成含喹唑啉环壳聚糖衍生物。本发明部分化合物对测试的小鼠胃癌细胞MFC和人乳腺癌细胞A549有增殖抑制效果，表现出一定的抗癌活性。

Description

含喹唑啉环壳聚糖衍生物及制备方法和生物活性
技术领域
本发明属于含喹唑啉环壳聚糖衍生物及其制备方法和生物活性。
背景技术
近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在医药方面，如商品化的抗肿瘤药物Iressa（ZD1839）、Tarceva（OSI-774）、抗高血压药哌唑嗪（Prazosin）和多沙唑嗪（Doxazosin）、消炎药丙喹酮、利尿药甲苯喹酮等分子结构中均存在喹唑啉环。喹唑啉类化合物还表现出抗疟、抗炎、抑菌、抗结核、抗糖尿病、抗肿瘤和抗HIV活性，部分喹唑啉酮类化合物还具有镇静催眠和利尿功能。喹唑啉类化合物具有如此广泛的生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。为了寻找喹唑啉类化合物的作用位点，Lim等（Lim, J. K.; Negash, K.; Hanraham, S. M.; VanBrocklin, H. F.Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1183-1191）以PD 153035为先导化合物，用两种不同的方法合成了两个带[I125]放射性标记的喹唑啉化合物，用带分光光度计检测器的HPLC测定其纯度，测得目标化合物对EGFR-TK的IC50分别为0.025和0.006 nmol/L，其抑制EGFR的活性优于PD 153035；并测定了其放射活性，通过放射性跟踪测定，找到了作用位点。2002年Lee等（Lee, J. Y.; Park, Y. K.; Seo, S. H.;Yang, B. S.; Park, H.; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm.Med. Chem. 2002, 335(10), 487-494.）报道了一类EGF受体酪氨酸激酶受体的抑制剂——7-取代-[1, 4]二氧六环[2, 3-g]喹唑啉类化合物，通过对A431细胞、HCT116细胞、SUN638细胞EGF受体酪氨酸激酶的生物测试表明，其活性优于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等（Ballard P,Bradbury R H, Harris C S, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 16 (6),1633–1637）设计合成了一类对EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目标化合物的IC50在2 nmol/L以下。2007年Wissner等（Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L,et al. Bioorg. Med. Chem., 2007, 15 (11), 3635–3648）报道了一类新型4-醌胺喹唑啉化合物对EGFR表现出良好的抑制作用，部分目标化合物的IC50可达2.6 nmol/L。Gong等（Gong G, Xie Y, Liu Y, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19 (4), 1191–1194）报道了一类2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉类化合物，与以往发现的喹唑啉类化合物能阻断NF-κB传导活性不同，此类化合物能促进NF-κB的传导活性。
2012年，Juvale等人（Juvale K, Wiese M. Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters, 2012, 22: 6766-6769.）设计并合成了一系列4-芳胺喹唑啉类化合物，分别用NO2、CN、CF3对喹唑啉环上C-4位的芳胺进行修饰，测试结果表明，在合成的目标产物中，某化合物具有最高的抑制活性，IC50值在0.10-0.16 μmol/L。Fatmah等人（Fatmah A M, GhadaS, Shahenda M, et al. European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 47: 65-72.）设计并合成了一系列噻唑并[2,3-b]喹唑啉类化合物，该课题组将所有目标产物在NCI（美国国家癌症研究所）做了60种癌细胞的体外抗癌活性测试，部分目标化合物的活性是5-氟尿嘧啶（5-FU）的7-9倍。Hu等人（Hu S J, Xie G J, Zhang D X, et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22: 6301-6305.）设计并合成了一系列喹唑啉芳胺混合冠醚类化合物作为EGFR抑制剂，部分目标化合物表现出优异活性，对EGFR的IC50值均为2 nmol/L，对酪氨酸磷酸化的IC50值均为45 nmol/L。
2013年Li等人（Li S L, Wang X, He Y, et al. European Journal ofMedicinal Chemistry, 2013, 67: 293-301）设计并合成了新的氮芥类喹唑啉化合物，并对其做了5种癌细胞（HepG2、SH-SY5Y、DU145、MCF-7和A549）和一种人类细胞(GES-1)的体外抗癌活性测试，发现在HepG2的移植瘤模型中，某化合物在对癌细胞的生长抑制过程中，体内毒性控制很低，展现出极大的药用意义。Zhang等人（Zhang L, Fan C W, Guo Z R, etal. European Journal of Medicinal Chemistry, 2013, 69: 833-841.）设计并合成了一系列拉帕替尼（Lapatinib）类衍生物。与拉帕替尼相比，部分化合物对BT-474和NCI-N87这两种细胞具有更强的抑制活性，进一步研究发现，此类化合物在体内抑制能力强效的原因是它自身优秀的水溶性和口服生物利用度。Zhang等人（Zhang X, Peng T, Ji X, etal. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21: 7988-7998.）设计并合成了一系列4-芳胺-6-取代喹唑啉类化合物，并考察了该类化合物的EGFR抑制活性和构效关系。研究结果表明，该系列化合物均表现出良好的生物抑制活性，IC50值的范围在0.024-1.175 μmol/L之间。
2014年，Barbosa等人（Barbosa M L C, Lima L M, Tesch R, et al. EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, 2014, 71: 1-14.）设计并合成了一系列新型的2-氯-4-芳胺喹唑啉类化合物作为EGFR和VEGFR-2的双重抑制剂，测试结果表明，对EGFR和VEGFR-2的最好的IC50值分别为0.90 μmol/L和1.17 μmol/L。Waiker等人（Waiker D K,Karthikeyan C, Poongavanam V, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2014,22: 1909-1915.）设计并合成了新型的4-芳胺喹唑啉类衍生物，并以阿尔茨海默病的蛋白激酶的潜在抑制剂进行测试评估，测试结果表明，某化合物对于CLK1和GSK-3α/β可作为有设计和开发价值的双重抑制剂，对阿尔茨海默病也有潜在的治疗应用。Chae等人(Chae JL, Kwang-Seok O, Jae D H, et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2014, 24: 4080-4083.)发现的小分子EphA2抑制剂中，一系列含6-甲氧基-7-(吗啉-2-基甲氧基)的4-芳胺喹唑啉类化合物通过高通量筛选被确认为新型热点，通过在喹唑啉骨架上引入苯胺取代基可以对EphA2的抑制能力有效加强。测试结果表明，大部分目标产物对EphA2都表现出良好的抑制能力，最好的IC50=0.16 μmol/L。
近两年Cheng等人（Cheng W Y, Yuan Y T, Qiu N, et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2014, 22: 6796-6805; Cheng, W Y, Zhu S J, Ma X D, et al.European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 89: 826-834.）先后设计并合成了一系列含2-硝基咪唑的4-芳胺喹唑啉类化合物、4-芳胺喹唑啉类化合物作为EGFR抑制剂，大部分新化合物与吉非替尼相比，在低氧和缺氧环境下对HT-29细胞的抗增殖活性有更卓越的表现，并研究了某一化合物在缺氧条件下的还原激活作用比在低氧条件下更稳定。
壳聚糖又叫做脱乙酰甲壳素，是由自然界中广泛都有的的几丁质通过脱乙酰化制备得到。自1859年法国人Rouget最初研究获得壳聚糖后，这类自然高分子的生物官的活性和相容性、无副作用、血液相容性、微生物降解作用等优良性能被各行各业普遍的关心，在医药行业、化工行业、食品行业、水处理行业、化妆用品、金属提取部门和回收部门、生化行业和生物医学工程应用。壳聚糖的在特定条件下能产生烷基化的、羧甲基化作用、酰基化的功能、磺化、硝化、卤化、氧化、水解、复原、缩合、络合等化学反应，能够生成很多种不同差别的壳聚糖衍生物，从而扩展了壳聚糖的实溅应用范筹。在化妆品行业，壳聚糖功用在护肤品方面是当前高当化妆品所用的成分，品牌中含有壳聚糖的护肤品有法国MedSpa、法国Channel、美国雅诗兰黛等诸多著名品牌。在控制胆固醇方面，壳聚糖有两个机制能降低人体内胆固醇。其中一个是阻止其对脂肪的吸收，另一个是作用其将人体血液的胆固醇排泄出去。这两种机制使壳聚糖成为人体内强胆固醇排除剂的功能。壳聚糖是一种纯自然药用原料，具备巨大的阴离子吸附力，适用于减少体内的胆固醇且没有任何反作用。在预防和控制高血压方面，壳聚糖经过本身的氯离子和氨根离子之间的吸附功用，渗出氯离子，可减少血管收缩素II，有助于防备高血压病，高分子量的壳聚糖像消化纤维相似有着重要功用，但在肠内不会被吸取。还可作为果蔬保鲜剂，壳聚糖作为保鲜膜的保鲜膜，具有渗透性，耐水性，能够对各类气体份子和水份子增添穿透阻力，造成了一种微气调情况的功用，是果蔬构架内的二氧化碳含量增加，氧气含量下降，使其呼吸作用消弱来使其水分消散，放缓的水果和蔬菜的组织和结构的老化，从而有效的采后寿命的延长水果和蔬菜。
本发明研究发现把喹唑啉环引入壳聚糖分子结构中，经活性测试发现具有一定的抗肿瘤活性，细胞毒性大大降低，这可能与壳聚糖和喹唑啉双重协同作用有关。
发明内容
一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于是由下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苄基，20≤p+q≤12000，1≤q≤6000。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R2、R3、R4和R5均为氢。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，R2和R4选自卤原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R5为甲基，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于先把壳聚糖溶解在用甲酸、乙酸、浓盐酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或其混合酸调节的酸性的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇或季戊四醇和水的混合溶液中，再加入4-氯喹唑啉或取代的4-氯喹唑啉，搅拌回流反应2-120小时，用碱液调节反应体系pH 8-10，抽滤，水洗，干燥，得到式（I）化合物。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于合成化学反应方程式如下：
本步骤适用于所有上述含喹唑啉环壳聚糖衍生物的合成。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤药物中的用途。
以上所述肿瘤包括前列腺癌、皮肤癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、淋巴癌、大肠癌、鼻咽癌、口腔癌。
以上所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于所述的药物为一种药物组合物，其包含有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
以上所述药物组合物，含有作为活性成分的至少式（I）化合物本身或其与一种或多种可药用的惰性无毒赋形剂或载体的混合物。
以上所述药学上可接受的盐，包括无机酸的盐，例如氢卤酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硝酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐，或者有机酸的盐，例如乙酸盐、三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、草酸一氢盐、膦酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、苯甲酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、枸椽酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、咖啡酸盐、烟酸盐和2-氯烟酸盐。
具体实施方式
下面的实施示例将更好的说明本发明，但需要强调的是本发明决不仅限于这几个实施示例所表示的内容。
以下实施例显示了本发明的不同侧面，所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物，产物通过反应前后原料与产物的红外光谱确证了其结构。
实施例1、三(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
在100 mL三口瓶中，加入0.65 g的壳聚糖，35 mL 去离子水和10 mL异丙醇，再加入1 mL的乙酸，磁力加热搅拌下加热到45 ℃，使其完全溶解，再将其冷却至室温，加入1.5mg 4-氯喹唑啉，搅拌回流，TLC跟踪至无原料点(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝3：1, V/V)，停止反应，约6 h，冷却后用10%的氢氧化钠溶液调节pH 8-10，此时产物变成果冻状的胶体，抽滤，水洗至pH 7-8，干燥，得到白色固体，即为产物一喹唑啉壳聚糖，产率88.5%，熔点：270℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1411.6-1655.7 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1260.1(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 652.2, 662.4 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
通过与壳聚糖原料IR光谱的对比来看，主要增加了喹唑啉环的骨架振动吸收峰（1411.6-1655.7 cm-1）、C-N伸缩振动吸收峰（1260.1 cm-1）和喹唑啉环上芳氢的面外弯曲吸收峰（652.2, 662.4 cm-1），虽然吸收强度都较弱，但足以证明在壳聚糖骨架结构中引入了喹唑啉环。由于3434.3 cm-1处O-H的伸缩振动吸收峰较宽、较强，目标化合物吸湿性较好，可能存在水峰，使得喹唑啉芳环上Ar-H伸缩振动吸收峰被掩盖找不到。
实施例2、六(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到3.0 mg，反应时间从6 h延长到10 h，得到近白色固体，即为产物六喹唑啉壳聚糖，产率87.4%，熔点：265℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1414.0-1578.1 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1253.4(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 621.4，779.2 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例3、九(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到4.5 mg，反应时间从6 h延长到16 h，得到淡黄色固体，即为产物九喹唑啉壳聚糖，产率85.2%，熔点：260℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1467.8-1571.6 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1255.2(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 594.1，772.2 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例4、十二(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到6.0 mg，反应时间从6 h延长到20 h，得到淡黄色固体，即为产物十二喹唑啉壳聚糖，产率85.6%，熔点：255℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1412.8-1563.1 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1236.5(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 643.1，773.1 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例5、十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到7.5 mg，反应时间从6 h延长到28 h，得到淡黄色固体，即为产物十五喹唑啉壳聚糖，产率85.6%，熔点：253℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1412.6-1577.7 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1236.8(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 620.1，772.2 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例6、一百(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到50 mg，反应时间从6 h延长到36 h，得到黄色固体，即为产物一百喹唑啉壳聚糖，产率80.8%，熔点：236℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1414.7-1560.5 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1236.1(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 643.7，774.1 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例7、八百(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到0.4 g，反应时间从6 h延长到48 h，得到黄色固体，即为产物八百喹唑啉壳聚糖，产率76.8%，熔点：213℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1413.7-1565.2 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1259.3(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 610.4，774.9 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例8、二千(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到1.0 g，反应时间从6 h延长到72 h，得到黄色固体，即为产物二千喹唑啉壳聚糖，产率75.5%，熔点：204℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1418.6-1558.4 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1254.9(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 613.8，774.7 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例9、三千(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到1.5 g，反应时间从6 h延长到96 h，得到黄色固体，即为产物三千喹唑啉壳聚糖，产率74.1%，熔点：202℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1416.7-1560.4 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1252.7(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 614.1，772.9 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例10、十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到7.5 mg，反应时间从6 h延长到28 h，把溶剂异丙醇用乙醇替代，得到淡黄色固体，即为产物十五喹唑啉壳聚糖，产率76.5%，熔点：251℃（dec.）。
实施例11、十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到7.5 mg，反应时间从6 h延长到28 h，把溶剂异丙醇用叔丁醇替代，得到淡黄色固体，即为产物十五喹唑啉壳聚糖，产率80.7%，熔点：253℃（dec.）。
实施例12、十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到7.5 mg，反应时间从6 h延长到28 h，把乙酸用浓盐酸替代，得到淡黄色固体，即为产物十五喹唑啉壳聚糖，产率79.1%，熔点：251℃（dec.）。
实施例13、十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖的合成。
如实施例1的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉的用量从1.5 mg提高到7.5 mg，反应时间从6 h延长到28 h，把乙酸用柠檬酸替代，得到淡黄色固体，即为产物十五喹唑啉壳聚糖，产率61.8%，熔点：250℃（dec.）。
实施例14、十五[N-(6-氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4,6-二氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(6-氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率80.6%，熔点：284℃（dec.）。IR(KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1450.9-1615.4(quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1237.2 (vC-N), 1154.0(vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8 (v六元环),825.7, 681.7 (δAr-H), 647.7 (vC-Cl), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例15、十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4,6,8-三氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率75.5%，熔点：292℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1470.9-1607.9 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1235.3(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 861.8 (δAr-H), 656.6 (vC-Cl), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例16、十五[N-(6,8-二溴喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4-氯-6,8-二溴喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(6,8-二溴喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率76.1%，熔点：238℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）,1465.1-1600.2 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1236.3(vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基),896.8 (v六元环), 805.8 (δAr-H), 632.7 (vC-Br), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例17、十五[N-(6-碘喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4-氯-6-碘喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(6-碘喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率85.7%，熔点：263℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2875.5, 2919.9 (vC-H), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1450.7-1615.7 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1235.5 (vC-N),1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8(v六元环), 818.8, 674.1 (δAr-H), 576.9 (δO-H) , 490.0 (vC-I) cm-1。
实施例18、十五[N-(2-甲基喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用2-甲基-4-氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(2-甲基喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率70.6%，熔点：205℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2924.7 (vasCH3), 2919.9 (vasCH2), 2854.8 (vsCH3),2875.5 (vsCH2), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1468.1-1684.2 (quinazoline skeletonvibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1236.1 (vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O)(二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8 (v六元环), 771.7 (δAr-H), 576.9(δO-H) cm-1。
实施例19、十五[N-(2-苯基喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用2-苯基-4-氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(2-苯基喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率70.1%，熔点：223℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2919.9 (vasCH2), 2875.5 (vsCH2), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1455.4-1631.9 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）,1236.1 (vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8 (v六元环), 771.3, 705.3 (δAr-H), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例20、十五[N-(2-甲基-6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用2-甲基-4,6,8-三氯喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(2-甲基-6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率66.8%，熔点：241℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2971.1 (v asCH3), 2919.9(vasCH2), 2876.7 (v sCH3), 2845.5 (vsCH2), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1465.7-1602.6(quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1234.2 (vC-N), 1154.0(vC-O-C), 1079.0 (vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8 (v六元环),826.7 (δAr-H), 658.5 (vC-Cl), 576.9 (δO-H) cm-1。
实施例21、十五[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳聚糖的合成。
如实施例5的方法和条件合成，仅把4-氯喹唑啉用4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉替代，得到淡黄色固体，即为产物十五[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳聚糖，产率81.2%，熔点：206℃（dec.）。IR (KBr) v: 3434.3 (vO-H), 2938.9 (vasCH3), 2919.7 (vasCH2),2858.6 (vsCH3), 2876.3 (vsCH2), 1633.3 (vC=O)（注：为酰胺I带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C=O双键的伸缩振动吸收峰）, 1453.4-1645.2 (quinazolineskeleton vibration), 1319.9 (ν C-N+δN-H) （注：为酰胺II带，甲壳素制备壳聚糖时脱乙酰化残留的酰胺键中的C-N和N-H的伸缩振动峰）, 1236.1 (vC-N), 1154.0 (vC-O-C), 1079.0(vC-O) (二级醇羟基), 1030.7 (vC-O) (一级醇羟基), 896.8 (v六元环), 796.2 (δAr-H),576.9 (δO-H) cm-1。
实施例22、十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法：将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将MFC细胞消化后制成悬浮液4×104个/毫升，取10毫升加至一大培养皿中，待24小时贴壁后，加药处理；24小时后随机取2皿拍照，记录细胞状态；吸出原培养基换含药培养基（10％FBS 1640）处理72小时；加1.5毫升胰酶，消化4分钟后加原含药培养基终止消化，打匀，计数细胞数目，取平均值，计算抑制率。
试验结果：经测试，十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖药剂浓度为50 μg/mL 时对MFC细胞增殖抑制率达到26.01±0.28%，具有一定的抗癌活性。
实施例23、八百(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例22。
试验结果：经测试，八百(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到34.34±3.02%，具有一定的抗癌活性。
实施例24、十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例22。
试验结果：经测试，十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到46.07±2.0%，具有一定的抗癌活性。
实施例25、十五[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳聚糖对小鼠胃癌细胞MFC的增殖抑制测定。
试验方法同实施例22。
试验结果：经测试，十五[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳聚糖药剂浓度为50 μg/mL时对MFC细胞增殖抑制率达到63.24±1.28%，具有较好的抗癌活性。
实施例26、十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例22，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，十五(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖药剂浓度为5 μg/mL 时对A549细胞增殖抑制率达到33.86±2.37%，具有一定的抗癌活性。
实施例27、八百(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例22，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，八百(N-喹唑啉-4-基)壳聚糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到26.48±2.92%，具有一定的抗癌活性。
实施例28、十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例22，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]壳聚糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到11.48±5.06%，具有一定的抗癌活性。
实施例29、十五[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳聚糖对人乳腺癌细胞A549的增殖抑制测定。
试验方法同实施例22，仅把测试癌细胞小鼠胃癌细胞MFC换成人乳腺癌细胞A549。
试验结果：经测试，十五[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]壳聚糖药剂浓度为5 μg/mL时对A549细胞增殖抑制率达到23.98±2.17%，具有一定的抗癌活性。

Claims (10)

1.一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于包含下列通式（I）表示的化合物：
（I）
其中，
R1、R2、R3、R4和R5选自氢、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苄基，20≤p+q≤12000，1≤q≤6000。
2.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R2、R3、R4和R5均为氢。
3.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R4和R5均为氢，R2和R3选自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
4.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R1、R3和R5均为氢，R2和R4选自卤原子。
5.根据权利要求1所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R5为甲基，R2、R3和R4选自卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
6.根据权利要求3所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R3选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。
7.根据权利要求4所述的一种用于抗肿瘤的药物，其特征在于化合物的通式（I）中R2和R4选自氟、氯、溴、碘原子。
8.权利要求1所述的一种用于抗肿瘤药物的制备方法，其特征在于先把壳聚糖溶解在用甲酸、乙酸、浓盐酸、乳酸、柠檬酸、苹果酸或其混合酸调节的酸性的甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、新戊醇或季戊四醇和水的混合溶液中，再加入4-氯喹唑啉或取代的4-氯喹唑啉，搅拌回流反应2-120小时，用碱液调节反应体系pH 8-10，抽滤，水洗，干燥，得到式（I）化合物。
9.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征在于在制备用于治疗和预防各种良性或恶性肿瘤药物中的用途。
10.根据权利要求1所述的用于抗肿瘤的药物，其特征在于所述的药物为一种药物组合物，其包含有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐。
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"壳聚糖嫁接大环席夫碱Cu（Ⅱ）配合物的合成及其抗氧化活性研究";袁泽利等;《分子科学学报》;20130630;第29卷(第3期);摘要，图1，第246页第1段和第249页3结论 *

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