JP7223712B2 - 安定なペプチド組成物 - Google Patents
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Description
本願は、2017年7月10日出願の米国仮出願第62/530,565号および2017年2月21日出願の米国仮出願第62/461,467号に基づく優先権を主張し、各々の出願は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
本発明は、米国国立衛生研究所によるR01EY024327の米国政府支援でなされた。米国政府は、本発明における一定の権利を有し得る。
添付の配列表の資料は、引用により本明細書の一部とする。TEAR.003WO.TXTの名称を有する添付の配列表のテキストファイルは、2018年2月14日に作成され、そのサイズは、7.18 KBである。配列表の内容は、その全体として引用により本明細書の一部とする。
本願は、化学、生化学および医学の分野に関する。より具体的には、本願のいくつかの実施態様は、安定で低濃度のペプチド組成物および該組成物を含むキットに関する。特に、本願のいくつかの実施態様は、界面活性剤の有無にかかわらず、室温(例えば、20℃~25℃)にて安定である、クエン酸、EDTAおよびペプチドの水溶液を含む組成物を記載する。
ビジュアルアナログスケールにおけるベースラインと比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後の眼の乾燥;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE-1の全体スコア)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼における麻酔下のシルマーテスト;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるTFBUT;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるFCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の個々の症状(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の平均スコア(SANDE-2の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後のFCSおよびSANDE 1および個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後のLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後の麻酔下のシルマーテスト結果;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後のTFBUT。
いくつかの実施態様において、対象体群への組成物の投与は、同様の対象体群へのプラセボの投与の有害事象率と比較して統計的に高い有害事象率をもたらさない。いくつかの実施態様において、対象体群への組成物の投与は、同様の対象体群へのプラセボの投与の重症有害事象率と比較して統計的に高い重症有害事象率をもたらさない。いくつかの実施態様において、ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の濃度は、約0.005%である。いくつかの実施態様において、ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の濃度は、約0.01%である。いくつかの実施態様において、対象体は、下記基準:
18歳以上;
6つの基準のうち4つまたは4つの兆候のうち3つのいずれかを有する、American-European Consensus Groupシェーグレン症候群基準によるシェーグレン症候群の文書化された既往歴または現在の診断;
対象体がシェーグレン症候群の処置のための全身(経口)治療中である場合、対象体は、直前の90日間同じ処置として定義される安定した全身処置中でなければならない;
ドライアイ関連眼症状の既往歴、および過去120日以内のオーバー・ザ・カウンター眼湿潤剤の使用を自己申告
をすべて満たし、そして、
処置開始前に下記基準:
a)米国国立眼病研究所(NEI)/Industry Workshopスケールにおいてフルオレセイン角膜染色(FCS)総スコア≧4および<15(ここで、0=染色無し);
b)SANDE質問票を用いた≧40の症状スコア;
c)麻酔下のシルマーテストスコアが≦5 mm漏れ/5分;
d)NEI/Industry Workshopスケールを用いたリサミングリーン角膜染色(LGCS)総スコアが≧5(ここで、0=染色無し);
をすべて満たし、
ここで対象体は、来院時に少なくとも一方の眼であって同じ眼において4つすべての基準を満たさなければならない。
いくつかの実施態様において、対象体は、下記基準:
何らかの活動性感染眼状態;
単眼であるかまたは早期治療糖尿病網膜症研究(ETDRS)により評価される+1.0 logMAR以下の、必要に応じて矯正レンズを用いた、最高矯正視力(BCVA)を有する;
ドライアイ症候群に関連しない眼炎症状態(例えば、結膜炎、角膜炎、前部眼瞼炎など);
瘢痕性眼表面疾患の臨床的証拠、例えば瘢痕性眼類天疱瘡またはスティーヴンス・ジョンソン症候群;
組成物での処置中に任意の局所眼用薬物適用(局所シクロスポリンを含む)の使用を中止できない;
組成物での処置を開始する前の60日以内にRestasis(登録商標)(局所点眼シクロスポリン)を使用した;
組成物での処置を開始する前の30~60日または60日以内にXiidra(登録商標)(局所点眼リフィテグラスト)を使用した;
対象体の眼が、上位領域(superior region)NEI/Industry Workshopスケールにおいてフルオレセイン角膜染色(FCS)総スコア=15またはスコア=3を有するか、または対象体の眼が、拡散コンフルエント染色、フィラメントまたは明らかな(frank)上皮欠損を伴うFCSを有する;
活動性ヘルペス性角膜炎を有するかまたは処置を開始する365日以内にその突然の発生が起こっているか、またはヘルペス性疾患の慢性経口抗ウイルス薬を服用している対象体;
処置中にコンタクトレンズの使用を中断または中止できない;
原発性シェーグレン症候群以外の膠原病性血管疾患、自己免疫疾患またはリウマチ性疾患の既往歴を有する(例えば、狼瘡、リウマチ性関節炎など);
前部膜ジストロフィーの既往歴を有するか、または現在有する;
角膜移植または同様の角膜手術(DALK、DSEK、DMEKなど)を受けた;
アミオダロンを使用したか、またはその使用を見込む;
処置を開始する前の30日以内に、テトラサイクリン、オメガ3またはオメガ6の用量を変更するか、またはその用量の変更を見込む;
処置を開始する前の60日以内および/または処置期間中に、抗コリン薬、抗うつ薬、経口避妊薬、イソトレチノイン、経口全身性コルチコステロイド、経口全身性免疫抑制薬の用量を変更するか、またはその用量の変更を見込む;
処置を開始する前の30日以内および/または試験期間中に、局所点眼抗ヒスタミン薬、点眼、吸入もしくは鼻腔内コルチコステロイド、局所もしくは経口肥満細胞安定化薬、経口抗ヒスタミン薬、局所もしくは鼻腔内血管収縮薬、局所点眼NSAID、局所点眼抗生物質を使用した;
対象体の眼において過去90日以内に涙点の焼灼を受けたかまたは処置開始前に涙点プラグの変更(挿入または除去)があった;
対象体の眼において、角膜屈折矯正手術(LASIK、PRK、RK)を受けた;
処置を開始する前の90日以内に眼内手術の既往歴を有すると共に、処置を開始する前の365日以内に眼表面または眼瞼に任意の手術方法の既往歴;
妊娠しているか、または妊娠が疑われる;
授乳しているか、または授乳する予定がある;
処置を開始する前の30日以内に、デバイスもしくは治験薬試験または臨床試験に参加した
の1つ以上を満たさない。
以下は、本明細書で用いられる用語の例示的な定義である。他に明確に断らない限り、すべての本明細書で用いられる技術的および科学的用語は、本明細書全体に照らして当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、他に断らない限り、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
上記および本明細書に記載される、本願のいくつかの実施態様は、室温で安定な組成物を提供する。いくつかの実施態様において、組成物は、望ましくない副作用を生じ得る安定化剤および他の添加物の濃度を低下させ、それでもなお所望の安定性を提供する。いくつかの実施態様において、組成物は、最大1、3、6、12、24および48時間の眼、鼻腔、口腔、上皮および他の組織における安定性を提供する。いくつかの実施態様において、組成物は、成分の一部またはすべてが、眼または他の領域への適用後に蒸発、吸収、排出または他の方法で排除されず、代わりに数時間(例えば、1~3時間、3~6時間、6~12時間、12~24時間、およびその範囲)安定で活性なままであるように、製剤化される。いくつかの実施態様において、組成物は、ペプチド、例えばLacripepTMまたは本明細書で特定される他の配列を含み、ここでペプチドは眼に適用され、ペプチドは、眼を覆う涙液の脂質層内へ、または涙液の油性成分と水性成分の界面に組み込まれ、ここでペプチドは、少なくとも1~3時間、少なくとも3~6時間、または少なくとも12~24時間、または24時間超の時間、涙液を安定化させ、涙液中に残存する。いくつかの実施態様において、活性成分(例えばペプチド)を長期間安定で効果的なままにすることができるため、この特徴は特に有利である。いくつかの実施態様において、投与頻度の減少は、身体の敏感な領域(例えば眼)に対する成分の全体的な負荷の軽減をもたらす。
ペプチドが、特定の低分子ベースの治療薬と比較して化学的および物理的に不安定であり得るため、ペプチドは、本明細書に記載の組成物に特に上手く適合する。例えば、ペプチドは、加水分解、酸化、および凝集しやすい。ポリペプチド組成物は、典型的には、ペプチドの有効性を維持する多数の安定化剤、防腐剤、および他の作用剤と共に活性ペプチドを含有する水溶液である。安定化剤、防腐剤、および他の作用剤は、ポリペプチドの化学的および/または構造的な完全性を維持し得て、それ故にその有効性を保持する。特定の添加物、例えば安定化剤および防腐剤は、過敏症反応、掻痒、および刺痛または灼熱感を含む、望ましくない副作用を引き起こし得る。しかしながら、ペプチドの有効期間を最大化し、有効性を維持するために、これらの添加物が、ほとんどのペプチド組成物において望ましくない結果を引き起こす量で必要とされる。これらのすべての添加物を有する組成物であっても、ペプチド治療薬は、典型的には、冷蔵しなければならず、輸送を困難にし、冷蔵してもなお有効期間が短い。さらに、ペプチドが経時的に分解および/または凝集するため(特に、使用のために冷却保存から室温にするときに加温および冷却により)、副生成物は、不活性であるだけでなく、毒性および/または免疫原性である場合がある。製剤者は、組成物中の活性ペプチドの量を増加させることにより、ペプチド組成物の効力を増加させようと試み得る。しかしながら、ペプチド濃度の増加はまた、ペプチド凝集および不活性化の割合を増加させる。
緩衝剤は、溶液のpHを安定化させる、すなわち、酸性またはアルカリ性の物質が溶液に加えられるとき、pHの変化に抵抗する。本願組成物における使用に適した緩衝剤組成物は、グリシン塩酸塩、酢酸ナトリウム、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(リン酸一水素塩および二水素を含む)、クエン酸緩衝液(クエン酸およびクエン酸ナトリウム)、リン酸-クエン酸緩衝液、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(トリス)、炭酸緩衝剤(炭酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム)、ホウ酸緩衝剤、およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施態様において、組成物は、1つ以上のキレート剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、キレート剤は、エチレンジアミンテトラ酢酸、エデト酸二ナトリウム(EDTA)、エチレンジアミン、アミノ酸、例えばグルタミン酸およびヒスチジン、有機二酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸など、3-ジメルカプトプロパンスルホン酸(DMPS)、アルファリポ酸(ALA)、2,3-ジメルカプトプロパンスルホン酸(DMPS)、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルホン酸(TTFD)、ペンシラミン、ジメルカプトコハク酸(DMSA)、それらの組合せ、および前記の医薬的に許容される塩からなる群より選択される。
緩衝剤およびキレート剤は、pHを維持し、金属イオンを介したペプチドの分解を減少させることにより、組成物のペプチド成分を安定化させ得る。いくつかの実施態様において、組成物は、緩衝剤および/またはキレート剤に加えて1つ以上のペプチド安定化剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、緩衝剤および/またはキレート剤に加えて1つ以上の安定化剤は、二糖、多糖(例えば、ヒアルロン酸)、ポリオール、糖アルコール、アミノ酸、タンパク質(例えば、血清アルブミン)、およびそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、安定化剤の非限定的な例は、トレハロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ヒスチジン、グリシン、およびアルギニン、およびそれらの組合せを含む。一実施態様において、組成物は、緩衝剤および/またはキレート剤に加えて安定化剤を含まない。
ポリペプチドは、物理的および化学的分解、例えば、凝集、せん断、酸化、脱アミド化、および加水分解しやすい。実際、液体ペプチド組成物は、製造および保存中に物理的および化学的に不安定になるリスクが高い。ポリペプチド分解の減少は、極めて少量の特定のペプチドを最初に含有する、低濃度のペプチド製剤にとって特に重要である。最初の少量のごくわずかな量の損失さえ、組成物の有効性に著しく影響を及ぼし得る。
いくつかの実施態様において、組成物は、組成物における微生物の増殖を防止するために、1つ以上の防腐剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、組成物は、組成物の無菌性を維持するために、1つ以上の防腐剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、組成物は、微生物の増殖を防止し、組成物の無菌性を維持するために、1つ以上の防腐剤をさらに含む。しかしながら、多くの実施態様において、防腐剤は、減少させた量で提供される。いくつかの実施態様において、1つ以上の防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、臭化ベンザルコニウム、メチルパラベン、プロピパラベン、フェニルエチルアルコール、過ホウ酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、クロロブタノール、ソルビン酸、塩化ベンゼトニウム、酢酸ナトリウム、ポリクオタニウム-1、硝酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、プロピオン酸ナトリウム、クロルヘキシジン、チメロサール、およびそれらの組合せからなる群より選択される。いくつかの実施態様において、組成物は、防腐剤を含有しない。いくつかの実施態様において、組成物は、検出可能な濃度の防腐剤を含有しない。いくつかの実施態様において、ポリペプチドは、自己保存性であり得る、すなわち、更なる防腐剤は、組成物の無菌性を維持するのに必要でない。
いくつかの実施態様において、組成物は、1つ以上の界面活性剤をさらに含む。いくつかの実施態様において、1つ以上の界面活性剤は、洗剤(detergent)、湿潤剤、乳化剤、発泡剤、分散剤、およびそれらの組合せから選択される。
いくつかの実施態様において、組成物は、1つ以上の等張化剤をさらに含む。このような等張化剤は、浸透圧改変作用を有する任意のポリペプチドまたは緩衝剤に加えられる。いくつかの実施態様において、1つ以上の等張化剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、単糖、例えばデキストロース、フルクトース、ガラクトース、および/または単純なポリオール、例えば糖アルコールであるマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、加水分解水添デンプン、グリセリン、およびそれらの組合せより選択される。
いくつかの実施態様において、ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩は、10~150個のアミノ酸;10~50個のアミノ酸;100~150個のアミノ酸;30~70個のアミノ酸;またはそれに含まれる任意の数を有する。いくつかの実施態様において、ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩は、10~30個のアミノ酸;11~29個のアミノ酸;12~28個のアミノ酸;13~27個のアミノ酸;14~26個のアミノ酸;15~25個のアミノ酸;16~24個のアミノ酸;17~23個のアミノ酸;18~22個のアミノ酸;19~21個のアミノ酸;またはそれに含まれる任意の数を有する。いくつかの実施態様において、ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の長さは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、または50個のアミノ酸、または前述の値のいずれか2つにより定義される範囲であるか、またはおよそそれである。
いくつかの実施態様において、組成物は、本明細書に記載のポリペプチドに加えて1つ以上の更なる治療薬を含む。これらの治療薬は、シェーグレン症候群を含むドライアイおよび関連する症候群および状態の処置のための当業者に公知の物質を含み得る。
更なる治療薬の非網羅的リストは、コリン作動薬(例えば、ピロカルピン、セビメリン)、シクロスポリン、リフィテグラスト、デキサメサゾン(または他のコルチコステロイド、例えばプレドニゾロン)、コンドロイチン硫酸の有無にかかわらずヒアルロン酸(およびその誘導体)、シクロカット、SI-614、skQ1、Cis-UCA、CycloASol、RGN-259、ジクアホソル、アナキンラ、トファシチニブ、EBI-005、EGP-437、KP-121、MIM-D3、OTX-DP、レバミピド(OPC-12759)、およびRU-101を含む。いくつかの実施態様において、更なる治療薬は、Xiidra(リフィテグラスト、SAR-1118)である。いくつかの実施態様において、1つ以上の更なる治療薬は、ポリペプチドの塩として影響される。カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(別名HPMCまたはヒプロメロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレングリコーポリマー、およびヒアルロン酸(別名ヒアルロナン、HA)、および涙液軟膏剤、例えば白色ワセリン、鉱油、および同様の潤滑剤の1つ以上を含む人工涙液および他の潤滑剤はまた、組成物中に含まれ得る。これらの更なる治療薬は、既知の治療量または治療量以下の量で含まれ得る。
いくつかの実施態様において、組成物は、1つ以上の複数回使用容器を含むキットで提供される。いくつかの実施態様において、複数回使用容器は、保護キャップおよび液体貯蔵ボトルを含み、ここで、キャップは、フレキシブルコネクターを介してボトルに接続される。ブロッキングプラグが、保護キャップの上面の中央に配置される。円錐形または他の適切な形状の液体排出口が、ボトルカバーの中央に配置され、保護キャップのブロッキングプラグとしっかりとマッチする。したがって、無菌組成物は、複数回使用のための容器に入れられ得る。
いくつかの実施態様において、組成物は、眼に局所投与される。いくつかの実施態様において、組成物は、ドライアイのいずれかの形態、またはシェーグレン症候群に関連するドライアイ(または他の症状、例えば口渇)を患っている個体にその投与のために投与される。いくつかの実施態様において、それは、含嗽液、タブ、パッチ、スプレーまたはロゼンジとして口に投与される。本明細書に記載の組成物は、液体(液剤、ゲル剤、軟膏剤など)としてまたは他の形態、例えば粉末またはパッチ、タブなどで提供され得る。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の組成物は、下記の1つ以上を達成するために用いられる:基底流涙、唾液分泌、一般的な粘膜および眼表面の湿りを回復させる;眼表面および粘膜の恒常性を回復させ、急速だが一時的にオートファジーを促進して、眼全体にわたってまたは他の臓器において圧力、ストレスまたは変性疾患を排除する;炎症を減少させて、創傷の治癒(例えば屈折矯正手術後の角膜や口腔の創傷の治癒)を促進し、涙液層を安定化させ、細菌感染を抑制する。
・フルオレセイン角膜染色(FCS)(領域により0~3スケール、5つの領域について、合計0~15スケール、the NEI/Industry Workshopスケールを用いる)
・リサミングリーン角膜染色(LGCS)(領域により0~3スケール、合計0~18スケール、NEI/Industry Workshopスケールを用いる)
・麻酔下のシルマーテスト(5分間の濡れのmm)、
・涙液層破壊時間(秒数)
・ビジュアルアナログスケールで患者により報告され、ベースラインからの平均変化として一覧にされた眼の乾燥
・ドライアイ関連眼症状の質問票(SANDE:ドライアイ症状の頻度と重症度)、(Schaumberg D, et al. Development and Validation of a Short Global Dry Eye Symptom Index. The Ocular Surface. January 2007, Vol 5; 1; 50-57、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする)。
I. 眼の症状
・少なくとも3か月ドライアイの症状
・眼の異物感
・1日3回以上の人工涙液の使用
II. 口の症状
・少なくとも3か月口渇の症状
・唾液腺の再発性または永続性の腫れ
・乾燥食品を飲み込むために液体が必要
III. 眼の兆候
・異常麻酔下のシルマーテスト、(麻酔無し;≦5 mm/5分間)
・眼の表面の生体染色陽性所見
IV. 病理組織学
・局所的リンパ球性唾液腺炎を示す口唇生検(フォーカススコアが4 mm2当たり≧1)
V. 口の兆候
・無刺激の全唾液流量(15分間で≦1.5 mL)
・異常な耳下腺シアログラフィー
・異常な唾液シンチグラフィ
VI. 自己抗体
・抗SSA(Ro)(抗シェーグレン症候群関連抗原A)または抗SSB(La)(抗シェーグレン症候群関連抗原B)、またはその両方。
一実施態様において、本明細書に記載の組成物は、上記6つのカテゴリーのそれぞれからの少なくとも1つの基準を有する対象体を処置するために用いられる。いくつかの実施態様において、組成物中のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩は、0.005%、または0.01%の量のLacripepTM(Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH2からなる配列を有し、ここで、「Ac」は、アセチル基を表し、C末端は、アミド化されており(配列番号1))である。いくつかの実施態様において、点眼液は、クエン酸(約0.0098%無水)、クエン酸ナトリウム(約0.279%のクエン酸ナトリウム無水物)、EDTA二ナトリウム(約0.001%)、NaCl(約300 mOsm/kgへ)、チロキサポール(約0.05%)、NaOH(約6.5 pHへ)、USP精製水を、ポリペプチド、例えば、LacripepTMに加えてさらに含む。有効性を評価するために、いくつかの実施態様は、ポリペプチドを含まないビヒクル点眼液を含むプラセボを利用する。いくつかの実施態様において、組成物の1滴を眼に1日最大3回投与する。いくつかの実施態様において、投与は、処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間の処置の開始から少なくとも6週間後の対象体の眼におけるFCS総スコア(NEI/Industry Workshop 0~15のスケール)を改善する。いくつかの実施態様において、投与は、下記の1つ上を改善する:
ビジュアルアナログスケールにおけるベースラインと比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後の眼の乾燥;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE-1の全体スコア)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼における麻酔下のシルマーテスト;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるTFBUT;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるFCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の個々の症状(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の平均スコア(SANDE-2の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後のFCSおよびSANDE 1および個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後のLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後の麻酔下のシルマーテスト結果;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後のTFBUT。
処方箋薬およびオーバー・ザ・カウンター(OTC)薬を含む点眼薬(任意の局所眼用薬物適用)
コンタクトレンズ
処置を開始する前の365日以内に眼表面または眼瞼に任意の手術方法、または処置を開始する前の90日以内に眼内手術
アミオダロン
局所点眼抗ヒスタミン薬
点眼、吸入もしくは鼻腔内コルチコステロイド
点眼もしくは経口肥満細胞安定化薬
経口抗ヒスタミン薬
局所もしくは鼻腔内血管収縮薬
局所点眼NSAID
局所点眼抗生物質
処置の前60日以内および/またはその間に、局所シクロスポリン、局所リフィテグラスト
処置の前90日以内および/またはその間に、涙点の焼灼または涙点プラグまたは鼻涙管手術への変更(挿入または除去)。
眼のヘルペス性疾患に対する慢性経口抗ウイルス薬。
いくつかのLacripepTM(配列番号1)点眼製剤を、-20℃、5℃、25℃/25%相対湿度または25℃/60%相対湿度における1週間、2週間、1か月、2か月、3か月、4か月および12か月での安定性について試験した。これらの製剤を表1.5に示し、安定性データを表2(分解生成物をLacripepTMの開始時量のw/w%として示す)および表3(12か月のデータ)に示す。すべての試験条件において、各製剤は、無色澄明な溶液のままであり、包装は、漏れたり変色したりしなかった。
LacripepTM(配列番号1)の安定性を、pH 4.5および7.0のPBS(図1)およびpH 6.0および6.5のクエン酸緩衝液(図2)において評価した。LacripepTMの初期濃度は、0.001%であり、各試験を60℃にて実施した。MALDI TOF質量分析を用いて、実験開始時(第0週、図1および2の上パネル)および2週間後(第2週、図1および2の上パネル)に安定性を評価した。2週間後に、pH 4.5および7.0のPBSにおいて、新たなより低いm/eピーク、例えば993.9(m/e)におけるピーク(小さい矢印、図1の下パネル)の出現により示されるように、LacripepTMピーク(大きい矢印)で著しい分解が観察された。対照的に、pH 6.0および6.5のクエン酸緩衝液における2週間後に、LacripepTMピーク(大きい矢印)の強度に変化、または任意の新たなより低いm/eピーク(図2、下パネル)の出現はなかった。これは、クエン酸緩衝液におけるペプチドの安定性の予期しない改善を示す。
表4は、下記に説明する方法を要約する。
表5は、下記に説明する方法を要約する。
表6は、下記に説明する方法を要約する。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
項1.
0.00001~0.1%、または0.001~0.05%のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩;
0.01~0.6%の緩衝剤;
EDTA二ナトリウム不含、または0.0005~0.01%のEDTA二ナトリウム;
チロキサポール不含、または0.01~0.1%のチロキサポール;および
塩化ナトリウム;
を含む液体組成物であって、
組成物のpHが、6.2~約6.8であり、組成物のオスモル濃度が、約250~350 mOsm/kgである、組成物。
項2.
ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩が、0.01%または0.005%であり;
緩衝剤が、0.25~0.31、または0.2888%であり;
EDTA二ナトリウムが、0.001%であり;
チロキサポールが、0.05%であり、
組成物のpHが、6.2~約6.8であり、組成物のオスモル濃度が、約250~350 mOsm/kgであり、
ポリペプチドが、配列番号1を有するLacripep、またはその医薬的に許容される塩である、
項1に記載の組成物。
項3.
緩衝剤が、クエン酸緩衝液である、項1~2のいずれか一項に記載の組成物。
項4.
クエン酸緩衝液が、0.0098%の無水クエン酸および0.279%のクエン酸ナトリウム二水和物を含む、項3に記載の組成物。
項5.
組成物のpHが、約6.5である、項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
項6.
組成物のオスモル濃度が、280~320 mOsm/kgである、項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
項7.
組成物のオスモル濃度が、300 mOsm/kgである、項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
項8.
NaClの量が、0.4%~0.6%である、項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
項9.
NaClの量が、0.5%である、項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
項10.
組成物が、0.04%のメチルパラベンをさらに含む、項1~9のいずれか一項に記載の組成物。
項11.
組成物が、無菌である、項1~10のいずれか一項に記載の組成物。
項12.
複数の単回使用容器を含むキットであって、各容器が、項1~11のいずれか一項に記載の組成物を保持するためのベッセルを含む、キット。
項13.
容器が、約0.05 mL~約1 mLの組成物を含む、項12に記載のキット。
項14.
容器が、ベッセルをシールするための取り外し可能なシールトップ、およびベッセルとシールトップを相互接続するための首部分を含む、項12~13のいずれか一項に記載のキット。
項15.
取り外し可能なシールトップが、取り外されると、ベッセルを再シールできない、項14に記載のキット。
項16.
容器が、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレートG、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン酢酸ビニル、シリコーン、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリスルホン、ポリ塩化ビニリデン、またはそれらの組合せを含む、項12~15のいずれか一項に記載のキット。
項17.
1滴以上の項1~11のいずれか一項に記載の組成物を眼に局所適用することを含む、投与方法。
項18.
投与が、項12~16のいずれか一項に記載の単回使用容器から眼に組成物の点眼剤を局所適用することをさらに含む、項17に記載の方法。
項19.
ドライアイの処置のための、項1~11のいずれか一項に記載の組成物の使用。
項20.
シェーグレン症候群の1つ以上の症状の処置のための、項1~11のいずれか一項に記載の組成物の使用。
項21.
0.005~0.05%のポリペプチド、ならびに下記の1つ以上:
0.1~0.6%の緩衝剤;
0.0005~0.01%のEDTA二ナトリウム;
0.01~0.1%のチロキサポール、および
塩化ナトリウム
を含む、局所用組成物であって、
組成物が、液剤、ゲル剤または軟膏剤である、組成物。
項22.
ポリペプチドが、0.001~0.01%の量で提供される、項21に記載の組成物。
項23.
ポリペプチドが、涙液糖タンパク質またはその断片である、項21または22に記載の組成物。
項24.
ポリペプチドが、配列番号1~9のいずれか1つである、項21~23に記載の組成物。
項25.
ポリペプチドが、Lacripepである、項21~24に記載の組成物。
項26.
ドライアイまたはシェーグレン症候群の1つ以上の症状を処置するのに用いるための、項21~25に記載の組成物。
項27.
先行する項のいずれか一項に記載の組成物を、ドライアイおよび/または原発性シェーグレン症候群を有する対象体の眼に投与することを含む、ドライアイおよび/または原発性シェーグレン症候群を処置する方法であって、
ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩が、0.005%、または0.01%の量であり、
ポリペプチドが、Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH 2 からなる配列を有し、ここで、「Ac」が、アセチル基を表し、C末端が、アミド化されており(配列番号1)、
1滴を対象体の眼に1日最大3回投与する、方法。
項28.
投与が、処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間の処置の開始から少なくとも6週間後の対象体の眼におけるFCS総スコア(NEI/Industry Workshop 0~15のスケール)を改善する、項27に記載の方法。
項29.
投与が、下記:
ビジュアルアナログスケールにおけるベースラインと比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後の眼の乾燥;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE-1の全体スコア)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼における麻酔下のシルマーテスト;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるTFBUT;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるFCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の個々の症状(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の平均スコア(SANDE-2の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後のFCSおよびSANDE 1および個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後のLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後の麻酔下のシルマーテスト結果;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後、または少なくとも4週間の処置後、または4週間処置の1週間後のTFBUT
の1つ上を改善する、項27~28に記載の方法。
項30.
対象体群への組成物の投与が、同様の対象体群へのプラセボの投与の有害事象率と比較して著しく高い有害事象率をもたらさない、項27~29のいずれか一項に記載の方法。
項31.
対象体群への組成物の投与が、同様の対象体群へのプラセボの投与の有害事象率と比較して統計的に高い有害事象率をもたらさない、項27~29のいずれか一項に記載の方法。
項32.
対象体群への組成物の投与が、同様の対象体群へのプラセボの投与の重症有害事象率と比較して統計的に高い重症有害事象率をもたらさない、項27~29のいずれか一項に記載の方法。
項33.
ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の濃度が、約0.005%である、先行する項のいずれか一項に記載の方法。
項34.
ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の濃度が、約0.01%である、先行する項のいずれか一項に記載の方法。
項35.
対象体が、下記基準:
18歳以上;
6つの基準のうち4つまたは4つの兆候のうち3ついずれかを有する、American-European Consensus Groupシェーグレン症候群基準によるシェーグレン症候群の文書化された既往歴または現在の診断;
対象体がシェーグレン症候群の処置のための全身(経口)治療中である場合、対象体は、直前の90日間同じ処置として定義される安定した全身処置中でなければならない;
ドライアイ関連眼症状の既往歴、および過去120日以内のオーバー・ザ・カウンター眼湿潤剤の使用を自己申告
をすべて満たし、そして、
処置開始前に下記基準:
a)米国国立眼病研究所(NEI)/Industry Workshopスケールにおいてフルオレセイン角膜染色(FCS)総スコア≧4および<15(ここで、0=染色無し);
b)SANDE質問票を用いた≧40の症状スコア;
c)麻酔下のシルマーテストスコアが≦5 mm漏れ/5分;
d)NEI/Industry Workshopスケールを用いたリサミングリーン角膜染色(LGCS)総スコアが≧5(ここで、0=染色無し);
をすべて満たし、
対象体が、来院時に少なくとも一方の眼であって同じ眼において4つすべての基準を満たさなければならない、
先行する項のいずれか一項に記載の方法。
項36.
対象体が、下記基準:
何らかの活動性感染眼状態;
単眼であるかまたは早期治療糖尿病網膜症研究(ETDRS)により評価される+1.0 logMAR以下の、必要に応じて矯正レンズを用いた、最高矯正視力(BCVA)を有する;
ドライアイ症候群に関連しない眼炎症状態(例えば、結膜炎、角膜炎、前部眼瞼炎など);
瘢痕性眼表面疾患の臨床的証拠、例えば瘢痕性眼類天疱瘡またはスティーヴンス・ジョンソン症候群;
組成物での処置中に任意の局所眼用薬物適用(局所シクロスポリンを含む)の使用を中止できない;
組成物での処置を開始する前の60日以内にRestasis(登録商標)(局所点眼シクロスポリン)を使用した;
組成物での処置を開始する前の60日以内にXiidra(登録商標)(局所点眼リフィテグラスト)を使用した;
対象体の眼が、上位領域NEI/Industry Workshopスケールにおいてフルオレセイン角膜染色(FCS)総スコア=15またはスコア=3を有するか、または対象体の眼が、拡散コンフルエント染色、フィラメントまたは明らかな上皮欠損を伴うFCSを有する;
活動性ヘルペス性角膜炎を有するかまたは処置を開始する365日以内にその突然の発生が起こっているか、またはヘルペス性疾患の慢性経口抗ウイルス薬を服用している対象体;
処置中にコンタクトレンズの使用を中断または中止できない;
原発性シェーグレン症候群以外の膠原病性血管疾患、自己免疫疾患またはリウマチ性疾患の既往歴を有する(例えば、狼瘡、リウマチ性関節炎など);
前部膜ジストロフィーの既往歴を有するか、または現在有する;
角膜移植または同様の角膜手術(DALK、DSEK、DMEKなど)を受けた;
アミオダロンを使用したか、またはその使用を見込む;
処置を開始する前の30日以内に、テトラサイクリン、オメガ3またはオメガ6の用量を変更するか、またはその用量の変更を見込む;
処置を開始する前の60日以内および/または処置期間中に、抗コリン薬、抗うつ薬、経口避妊薬、イソトレチノイン、経口全身性コルチコステロイド、経口全身性免疫抑制薬の用量を変更するか、またはその用量の変更を見込む;
処置を開始する前の30日以内および/または試験期間中に、局所点眼抗ヒスタミン薬、点眼、吸入もしくは鼻腔内コルチコステロイド、局所もしくは経口肥満細胞安定化薬、経口抗ヒスタミン薬、局所もしくは鼻腔内血管収縮薬、局所点眼NSAID、局所点眼抗生物質を使用した;
対象体の眼において過去90日以内に涙点の焼灼を受けたかまたは処置開始前に涙点プラグへの変更(挿入または除去)があった;
対象体の眼において、角膜屈折矯正手術(LASIK、PRK、RK)を受けた;
処置を開始する前の90日以内に眼内手術の既往歴を有すると共に、処置を開始する前の365日以内に眼表面または眼瞼に任意の手術方法の既往歴;
妊娠しているか、または妊娠が疑われる;
授乳しているか、または授乳する予定がある;
処置を開始する前の30日以内に、デバイスもしくは治験薬試験または臨床試験に参加した
の1つ以上を満たさない、先行する項のいずれか一項に記載の方法。
項37.
ポリペプチドが、Ac-Lys-Gln-Phe-Ile-Glu-Asn-Gly-Ser-Glu-Phe-Ala-Gln-Lys-Leu-Leu-Lys-Lys-Phe-Ser-NH 2 からなる配列を有し、ここで、「Ac」が、アセチル基を表し、C末端が、アミド化されている(配列番号1)、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項38.
その医薬的に許容される塩のポリペプチドの量が、0.01%または0.005%である、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項39.
ビヒクル対照と該ポリペプチドでの処置の比較を、処置開始前のベースライン測定との比較の代わりに、またはそれに加えて含む、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項40.
組成物が、
0.001~0.05%のポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩;
0.01~0.6%の緩衝剤;
0.0005~0.01%のEDTA二ナトリウム;
0.01~0.1%のチロキサポール、および
塩化ナトリウム
を含み、
組成物のpHが、6.2~約6.8であり、組成物のオスモル濃度が、約250~350 mOsm/kgである、
先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項41.
ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩が、0.01%であり;
緩衝剤が、0.2888%であり;
EDTA二ナトリウムが、0.001%であり;
チロキサポールが、0.05%であり;
組成物のpHが、6.2~約6.8であり、組成物のオスモル濃度が、約250~350 mOsm/kgである
ポリペプチドが、配列番号1を有するLacripep、またはその医薬的に許容される塩である、
項40に記載の組成物、キットまたは方法。
項42.
組成物が、チロキサポールを含有しない、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項43.
組成物が、EDTAを含有しない、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項44.
組成物が、5±3℃または25±2℃および25±5%相対湿度にて1週間の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.0%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項45.
組成物が、25±2℃および25±5%相対湿度にて2週間の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.0%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項46.
組成物が、5±3℃または25±2℃および25±5%相対湿度にて1か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.0%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項47.
組成物が、5±3℃にて2か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.0%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項48.
組成物が、5±3℃または-20±5℃にて3か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.0%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項49.
組成物が、5±3℃にて4か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.0%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項50.
組成物が、5±3℃にて5か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.0%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項51.
組成物が、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.5%のポリペプチドを維持する、項44~50のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項52.
組成物が、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.9%のポリペプチドを維持する、項44~50のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項53.
組成物が、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約99.95%のポリペプチドを維持する、項44~50のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項54.
組成物が、5±3℃にて12か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約80%のポリペプチドを維持する、先行する項のいずれか一項に記載の組成物、キットまたは方法。
項55.
組成物が、該組成物中に未分解の形態で少なくとも約90%のポリペプチドを維持する、項54に記載の組成物、キットまたは方法。
Claims (40)
- 0.001~0.05%の配列番号1から構成されるポリペプチド、または当量のその医薬的に許容される塩;
0.2~0.4w/w%のクエン酸緩衝液;
0.0005~0.005w/w%のEDTA二ナトリウム;
チロキサポール不含、または0.01~0.1w/w%のチロキサポール;および
等張化剤;
を含む水性組成物であって、
組成物のpHが、6.2~6.8であり、組成物のオスモル濃度が、150~350 mOsm/kgである、水性組成物。 - ポリペプチドまたは当量のその医薬的に許容される塩が、0.008~0.012w/w%または0.004~0.006w/w%であり;
EDTA二ナトリウムが、0.0008~0.002w/w%であり;
チロキサポールが、0.04~0.06w/w%である、
請求項1に記載の水性組成物。 - クエン酸緩衝液が、0.001~0.015w/w%の無水クエン酸および0.02~0.40w/w%のクエン酸ナトリウム二水和物を含む、請求項1または2に記載の水性組成物。
- 組成物のpHが、6.5である、請求項1~3のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 組成物のオスモル濃度が、180~210 mOsm/kgである、請求項1~4のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 等張化剤がNaClであり、NaClの量が0.4~0.6w/w%である、請求項1~5のいずれか一項に記載の水性組成物。
- NaClの量が、0.5w/w%である、請求項1~6のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 組成物が、0.04w/w%のメチルパラベンをさらに含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 組成物が、無菌である、請求項1~8のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 複数の単回使用容器を含むキットであって、各容器が、請求項1~9のいずれか一項に記載の水性組成物を保持するためのベッセルを含む、キット。
- 容器が、0.05 mL~1 mLの水性組成物を含む、請求項10に記載のキット。
- 容器が、ベッセルをシールするための取り外し可能なシールトップ、およびベッセルとシールトップを相互接続するための首部分を含む、請求項10~11のいずれか一項に記載のキット。
- 取り外し可能なシールトップが、取り外されると、ベッセルを再シールできない、請求項12に記載のキット。
- 容器が、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレートG、高密度ポリエチレン、低密度ポリエチレン、ポリブチレンテレフタレート、ポリウレタン、ポリエチレン酢酸ビニル、シリコーン、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリスルホン、ポリ塩化ビニリデン、またはそれらの組合せを含む、請求項10~13のいずれか一項に記載のキット。
- 眼に局所適用する、請求項1~9のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 請求項10~14のいずれか一項に記載の単回使用容器から眼に組成物の点眼剤を局所適用する、請求項15に記載の水性組成物。
- ドライアイの処置のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の水性組成物。
- シェーグレン症候群の1つ以上の症状の処置のための、請求項1~9のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 組成物が、液剤、ゲル剤または軟膏剤である、請求項1~9または15~18のいずれか一項に記載の水性組成物。
- ドライアイおよび/または原発性シェーグレン症候群を処置するための水性組成物であって、
該組成物が、ドライアイおよび/または原発性シェーグレン症候群を有する対象体の眼に投与される、請求項1~9または15~19のいずれか一項に記載の水性組成物。 - 投与が、処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後の対象体の眼におけるFCS総スコア(NEI/Industry Workshop 0~15のスケール)を改善する、請求項20に記載の水性組成物。
- 投与が、下記:
ビジュアルアナログスケールにおけるベースラインと比較して、少なくとも4週間の処置後の眼の乾燥;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後のSANDE(SANDE-1の全体スコア)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼における麻酔下のシルマーテスト;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるTFBUT;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも2週間の処置後の対象体の眼におけるFCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後のSANDE(SANDE 1の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後の個々の症状(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後の平均スコア(SANDE-2の全体スコア);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後の個々の症状評価(反射)の平均スコア;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後のFCSおよびSANDE 1および個々の症状評価(瞬時);
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後のLGCS;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後の麻酔下のシルマーテスト結果;
処置を開始する前のベースライン測定と比較して、少なくとも4週間の処置後のTFBUT
の1つ上を改善する、請求項20または21に記載の水性組成物。 - 対象体群への組成物の投与が、同様の対象体群へのプラセボの投与の有害事象率と比較して著しく高い有害事象率をもたらさない、請求項20~22のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 対象体群への組成物の投与が、同様の対象体群へのプラセボの投与の有害事象率と比較して統計的に高い有害事象率をもたらさない、請求項20~22のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 対象体群への組成物の投与が、同様の対象体群へのプラセボの投与の重症有害事象率と比較して統計的に高い重症有害事象率をもたらさない、請求項20~22のいずれか一項に記載の水性組成物。
- ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の濃度が、0.005w/w%である、請求項20~25のいずれか一項に記載の水性組成物。
- ポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩の濃度が、0.01w/w%である、請求項20~25のいずれか一項に記載の水性組成物。
- 対象体が、下記基準:
18歳以上;
6つの基準のうち4つまたは4つの兆候のうち3ついずれかを有する、American-European Consensus Groupシェーグレン症候群基準によるシェーグレン症候群の文書化された既往歴または現在の診断;
ドライアイ関連眼症状の既往歴、および過去120日以内のオーバー・ザ・カウンター眼湿潤剤の使用を自己申告
をすべて満たし、そして、
処置開始前に下記基準:
a)米国国立眼病研究所(NEI)/Industry Workshopスケールにおいてフルオレセイン角膜染色(FCS)総スコア≧4および<15(ここで、0=染色無し);
b)SANDE質問票を用いた≧40の症状スコア;
c)麻酔下のシルマーテストスコアが≦5 mm漏れ/5分;
d)NEI/Industry Workshopスケールを用いたリサミングリーン角膜染色(LGCS)総スコアが≧5(ここで、0=染色無し);
をすべて満たし、
対象体が、少なくとも一方の眼であって同じ眼において4つすべての基準を満たさなければならない、
請求項20~27のいずれか一項に記載の水性組成物。 - 対象体が、下記基準:
何らかの活動性感染眼状態;
単眼であるかまたは早期治療糖尿病網膜症研究(ETDRS)により評価される+1.0 logMAR以下の、必要に応じて矯正レンズを用いた、最高矯正視力(BCVA)を有する;
結膜炎、角膜炎、前部眼瞼炎を含む、ドライアイ症候群に関連しない眼炎症状態;
瘢痕性眼表面疾患の臨床的証拠、例えば瘢痕性眼類天疱瘡またはスティーヴンス・ジョンソン症候群;
組成物での処置中に任意の局所眼用薬物適用(局所シクロスポリンを含む)の使用を中止できない;
組成物での処置を開始する前の60日以内にRestasis(登録商標)(局所点眼シクロスポリン)を使用した;
組成物での処置を開始する前の60日以内にXiidra(登録商標)(局所点眼リフィテグラスト)を使用した;
対象体の眼が、上位領域NEI/Industry Workshopスケールにおいてフルオレセイン角膜染色(FCS)総スコア=15またはスコア=3を有するか、または対象体の眼が、拡散コンフルエント染色、フィラメントまたは明らかな上皮欠損を伴うFCSを有する;
活動性ヘルペス性角膜炎を有するかまたは処置を開始する365日以内にその突然の発生が起こっているか、またはヘルペス性疾患の慢性経口抗ウイルス薬を服用している対象体;
処置中にコンタクトレンズの使用を中断または中止できない;
原発性シェーグレン症候群以外の膠原病性血管疾患、自己免疫疾患またはリウマチ性疾患の既往歴を有する(例えば、狼瘡、リウマチ性関節炎など);
前部膜ジストロフィーの既往歴を有するか、または現在有する;
DALK、DSEKおよびDMEKを含む、角膜移植または同様の角膜手術を受けた;
アミオダロンを使用したか、またはその使用を見込む;
処置を開始する前の30日以内に、テトラサイクリン、オメガ3またはオメガ6の用量を変更するか、またはその用量の変更を見込む;
処置を開始する前の60日以内および/または処置期間中に、抗コリン薬、抗うつ薬、経口避妊薬、イソトレチノイン、経口全身性コルチコステロイド、経口全身性免疫抑制薬の用量を変更するか、またはその用量の変更を見込む;
処置を開始する前の30日以内および/または試験期間中に、局所点眼抗ヒスタミン薬、点眼、吸入もしくは鼻腔内コルチコステロイド、局所もしくは経口肥満細胞安定化薬、経口抗ヒスタミン薬、局所もしくは鼻腔内血管収縮薬、局所点眼NSAID、局所点眼抗生物質を使用した;
対象体の眼において過去90日以内に涙点の焼灼を受けたかまたは処置開始前に涙点プラグへの変更(挿入または除去)があった;
対象体の眼において、LASIK、PRKおよびRKを含む角膜屈折矯正手術を受けた;
処置を開始する前の90日以内に眼内手術の既往歴を有すると共に、処置を開始する前の365日以内に眼表面または眼瞼に任意の手術方法の既往歴
の1つ以上を満たさない、請求項20~28のいずれか一項に記載の水性組成物。 - N末端がアセチル化されており、C末端がアミド化されている、請求項1~29のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- ポリペプチドの量またはその医薬的許容される塩の当量が、0.01w/w%または0.005w/w%である、請求項1~30のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- ビヒクル対照と該ポリペプチドでの処置の比較を、処置開始前のベースライン測定との比較の代わりに、またはそれに加えて含む、請求項21~31のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、5±3℃または25±2℃および25±5%相対湿度にて1週間の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも99.0%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、25±2℃および25±5%相対湿度にて2週間の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも99.0%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、5±3℃または25±2℃および25±5%相対湿度にて1か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも99.0%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、5±3℃にて2か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも99.0%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、5±3℃または-20±5℃にて3か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも99.0%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、5±3℃にて4か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも99.0%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、5±3℃にて5か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも99.0%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
- 組成物が、5±3℃にて12か月の該組成物の保存後、該組成物中に未分解の形態で少なくとも80%のポリペプチドを維持する、請求項1~32のいずれか一項に記載の水性組成物またはキット。
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