KR102582560B1 - 아나킨라를 포함하는 조성물 - Google Patents

아나킨라를 포함하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102582560B1
KR102582560B1 KR1020177034004A KR20177034004A KR102582560B1 KR 102582560 B1 KR102582560 B1 KR 102582560B1 KR 1020177034004 A KR1020177034004 A KR 1020177034004A KR 20177034004 A KR20177034004 A KR 20177034004A KR 102582560 B1 KR102582560 B1 KR 102582560B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
anakinra
hepes
taurine
delete delete
Prior art date
Application number
KR1020177034004A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20170142185A (ko
Inventor
에바 플로린-로버트슨
조나스 프란손
배리 디. 무어
Original Assignee
스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비 (피유비엘)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비 (피유비엘) filed Critical 스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비 (피유비엘)
Publication of KR20170142185A publication Critical patent/KR20170142185A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102582560B1 publication Critical patent/KR102582560B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2006—IL-1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 아나킨라, 완충제, 및 임의로 적어도 하나의 삼투물질 및 임의로 추가의 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가로 본 발명은, 예를 들어 눈 장애의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

아나킨라를 포함하는 조성물
본 발명은 아나킨라(anakinra), 완충제, 및 임의로 적어도 하나의 삼투물질 및 임의로 추가의 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 눈 장애의 치료를 위한 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
인터류킨-1 패밀리는 면역 조절 및 염증성 반응에 관여하는 단백질 그룹이다. 그룹 멤버들은 다양한 질환, 예컨대 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 천식, 당뇨, 백혈병, 및 건선을 매개한다.
아나킨라는 IL-1의 수용체 결합에 대한 경쟁적 저해제로서 작용하는, 자연 발생 인터류킨-1 수용체 길항제(IL-1ra) 단백질의 재조합 형태이다. IL-1ra는 IL-1의 다른 전염증성 변이체에 대한 균형 작용을 나타낸다(Clin. Therapeutics 2004, 26, 1960-1975). 따라서, IL-1ra의 결핍은 다수의 자가면역 질환에 대한 위험 인자일 수 있다. 이들 질환의 증상은 아나킨라를 이용하는 치료에 의해 경감될 수 있다.
단백질 약물 제형의 구성요소로는 완충제, 긴장제, 산화방지제, 안정화제, 계면활성제, 증량제, 킬레이트제, 및 방부제를 포함할 수 있다. 주사에 적합한 pH 6.5의 아나킨라 제형인 키네레트(Kineret)®는 소듐 시트레이트, 소듐 클로라이드, 디소듐 EDTA, 폴리소르베이트 80, 및 물을 함유한다. 키네레트® 제형에서 아나킨라를 위한 완충 구성요소로서 소듐 시트레이트를 선택하는 것은 아나킨라의 단기 및 장기 안정성을 평가하는 상세한 연구에 기초하였다. 몇몇 잠재적 완충 구성요소를 평가하였는데, 소듐 포스페이트가 그 중의 하나이고, 소듐 시트레이트는 아나킨라 응집에 대해 최적의 안정성을 제공하는 것으로 확인되었다(제WO 2005/097195호). 아나킨라의 응집은 완충 구성요소, 안정화제, 및 저장 온도의 선택을 위한 주요 관심사였다. 주사시 그의 공지된 국소 자극 효과를 고려하여 소듐 시트레이트의 농도를 가능한 한 최소화하였다.
피하 주사 부위에서의 국소 내성에 관해 보고된 문제점을 피하기 위해 아나킨라는 또한 소듐 시트레이트 없이 제형화되었다(제WO　2012/108828호). 단백질 약물 제형 내의 적절한 구성요소, 및 그들 각각의 수준은, 예를 들어 의도되는 용도에 의해 결정된다.
사전-명시된 조성 및 pH를 가진 생물학적 분자의 액체 약물 제품이 다양한 공정에 의해 제조될 수 있다. 가장 통상적인 방식은 명시된 조성 및 pH를 가진 저장 용액을 제조한 후에 이들을 함께 혼합하여 비히클을 얻는 것이다. 이어서, 비히클을 수용액 중의 활성 단백질과 혼합하여 사전-정의된 pH를 가진 최종 조성물을 얻는다.
안구 건조증과 연계된 염증 및 통증 및 알러지성 결막염과 연계된 충혈 및 소양증의 개시 및 지속과 같은 다수의 눈 장애에서도 IL-1은 역할을 담당한다. IL-1ra는 소정의 IL-1 관련 눈 장애를 예방 및 치료할 수 있는 것으로 나타났다(제WO　2009/025763호, 문헌[Amparo et al., JAMA Ophthalmology 2013, 131, 6, 715-723]). 제WO　2014/160371호에는, 눈에 국소 투여하기 위한 IL-1β/IL-1ra 키메릭 사이토카인 단백질의 안정한 제형이 개시되어 있다.
일반적으로 단백질 약물 제형에 관한 하나의 난제는 활성 단백질의 불량한 안정성이다. 그러므로, 개선된 안정성을 가진 눈의 인터류킨-1 수용체 길항제 제형에 대한 필요성이 존재한다.
개선된 안정성을 가진 신규 아나킨라 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은 요법에 사용하기에 적합한 신규 아나킨라 조성물을 제공하는 것이며, 이러한 요법은 이러한 아나킨라 조성물의 국소 투여를 바람직하게 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 저농도의 아나킨라, 예컨대 0.01　mg/mL 내지 30 mg/mL의 아나킨라를 가진 신규 아나킨라 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 35 ℃에서 저장한 후의 시트레이트 완충제 중에 제형화된 아나킨라 용액과 비교한, 35 ℃에서 저장한 후의 상이한 농도의 HEPES 완충제 중에 제형화된 아나킨라 용액 중의 아나킨라 단량체 함량을 나타낸다. 도 1a는 삼투물질 타우린이 첨가된 데이터를 나타내고 도 1b는 삼투물질 하이드록시프롤린이 첨가된 데이터를 나타낸다. 추가의 상세사항은 실시예 7에 제공되어 있다.
도 2는 35 ℃에서 저장한 후의 삼투물질을 가진 시트레이트 HEPES 또는 시트레이트 완충제 중에 제형화된 25 mg/mL의 아나킨라 용액 중의 아나킨라 단량체 함량을 나타낸다. 추가의 상세사항은 실시예 8에 제공되어 있다.
도 3은 35 ℃에서 저장한 후의 HEPES 또는 시트레이트 완충제 중에 제형화된 아나킨라 용액 중의 아나킨라 단량체 함량을 나타낸다. 추가의 상세사항은 실시예 9에 제공되어 있다.
본 개시에 정의된 아나킨라 및 완충제를 포함하는 조성물은 그것이 소정의 조건 하에 안정성을 나타낸다는 점에서 유리하다. 상업적 아나킨라 제품이 경험할 수 있는 조건은 냉장 조건 하의 장기 저장, 주위 조건 하의 단기 저장, 및 수송 중의 기계적 스트레스 포함하며, 이들 모두는 상기 조성물이 견디도록 개발된 조건들이다.
용어 "아나킨라"는 NCBI 참조 서열 NP_776214.1(www.ncbi.nlm.nih.gov)에 위치 26-177로서 나타낸 152개의 아미노산 서열을 가진 IL-1 수용체 길항제의 재조합 형태(IL-1ra)를 의미한다. 추가로, 용어 "아나킨라"는 아나킨라의 개질된 형태, 예를 들어, 아나킨라 아미노산 서열과 적어도 90%, 95%, 97%, 또는 99%의 동일성을 나타내는 아미노산 변이체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 생성되는 분자("아나킨라 변이체")가 생물학적으로 활성이라면, 예를 들어 IL-1을 저해하는 능력을 보유한다면, 아나킨라 아미노산 서열 내에 결실, 삽입, 역위, 및 치환의 다수의 조합이 이루어질 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 특정 아나킨라 변이체는, 예를 들어, 미국 특허 제5,075,222호; 제6,858,409호, 및 제6,599,873호에 기재되어 있다.
용어 "아나킨라"는 아나킨라를 포함하는 융합 단백질을 추가로 포함한다. 아나킨라는, 예를 들어, 폴리알킬렌글리콜 기(예를 들어, 폴리에틸렌글리콜(PEG) 기), 혈청 알부민, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체 또는 적어도 그의 트랜스페린-결합 부분, 항체 Fc 영역의 부착에 의해, 또는 항체 도메인에 접합됨으로써, 더 큰 유체역학적 크기를 나타내도록 체제화될 수 있다.
"완충제"는 pH의 변화를 방지하기 위해 사용되는 화학 물질을 의미한다. 완충제의 사용은 매우 다양한 화학적 응용에서 pH를 거의 일정한 값으로 유지하는 수단을 구성한다. HEPES, 또는 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산은 다른 완충제와 비교하여 본 명세서에 개시된 조성물에 유리한 특성을 제공하는 쯔비터이온성 유기 화학 완충제이다. 특히, HEPES 완충제의 사용은 안정한 조성물을 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물에 사용할 수 있는 다른 완충제는 소듐 시트레이트 완충제이다. 소듐 시트레이트는 시트르산의 소듐 염이며, 주사용 아나킨라 조성물에 개선된 안정성을 제공하는 것으로 이전에 입증된 바 있다. 그러나, 첨부된 실시예에 입증된 바와 같이, HEPES와 조합된 소듐 시트레이트는 상승된 저장 온도와 같은 소정의 조건에서 약 2 내지 30 mg/ml의 농도에서 아나킨라를 포함하는 조성물을 의외로 안정화시킨다. 특히, HEPES 완충제 단독은, 상승된 저장 온도와 같은 소정의 조건에서 약 2 내지 30 mg/ml의 농도에서 아나킨라를 포함하는 조성물을 의외로 안정화시킨다. HEPES 완충제는 당업계에 공지된 완충제이나, 그것은 눈에 대한 약제학적 약제의 국소 투여의 약제학 분야에 일반적으로 사용되지 않는다.
본 발명의 일 측면에는,
0.01　mg/mL 내지 30 mg/mL의 아나킨라;
HEPES 및 HEPES와 소듐 시트레이트의 혼합물 중에서 선택되는 완충제; 및
임의로 적어도 하나의 삼투물질을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 삼투물질을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 완충제는 HEPES 완충제이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킨다.
본 측면의 일 실시양태에는,
0.01　mg/mL 내지 30 mg/mL의 아나킨라; HEPES 및 HEPES와 소듐 시트레이트의 혼합물 중에서 선택되는 완충제(여기에서 상기 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킴); 및 임의로 적어도 하나의 삼투물질을 포함하는 조성물이 제공된다. 전형적으로 아나킨라의 농도는 0.05　mg/mL 내지 30 mg/mL, 예컨대 약 0.1　mg/mL 내지 30 mg/mL, 예컨대 약 0.5　mg/mL 내지 30 mg/mL, 예컨대 약 1　mg/mL 내지 30 mg/mL, 예컨대 약 1.5　mg/mL 내지 30 mg/mL, 예컨대 약 2　mg/mL 내지 30 mg/mL, 예컨대 약 5 mg/mL, 예컨대 약 10 mg/mL, 예컨대 약 15 mg/mL, 예컨대 약 20 mg/mL, 또는 예컨대 약 25 mg/mL이다.
본 측면의 일 실시양태에는,
2　mg/mL 내지 30 mg/mL의 아나킨라; HEPES 및 HEPES와 소듐 시트레이트의 혼합물 중에서 선택되는 완충제(여기에서 상기 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킴); 및 임의로 적어도 하나의 삼투물질을 포함하는 조성물이 제공된다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 완충제는 소듐 시트레이트와 HEPES의 혼합물이다.
이러한 맥락에서 삼투물질은 용액의 삼투성을 개질하고 안정화 효과를 제공하는 잠재력을 나타내는 화학 물질로서 이해되어야 한다. 삼투성은 1000 g의 용매 중에 용해된 모든 물질의 총 몰 수에 의존하는 총괄성이다. 삼투물질의 비-제한적 예는 L-프롤린; D-트레오닌; L-세린; 미오이노시톨; 말티톨; D-라피노스 오수화물; 하이드록시프롤린; 타우린; 글리신 베타인; 수크로스; 만니톨; L-프롤린; D-트레오닌; L-세린, 및 메티오닌이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 삼투물질을 포함한다. 상기 적어도 하나의 삼투물질은 타우린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 만니톨, 및 메티오닌 중에서 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 타우린, 프롤린, 및 하이드록시프롤린 중에서 선택된다. 다른 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 타우린이다. 다른 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 하이드록시프롤린이다. 다른 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 타우린와 하이드록시프롤린의 혼합물을 나타낸다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 15 mg/mL 내지 40 mg/mL의 타우린, 예컨대 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg/mL의 타우린을 나타낸다. 다른 실시양태는 실시예에 기술된 타우린 농도를 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 15 mg/mL 내지 40 mg/mL의 하이드록시프롤린, 예컨대 15, 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg/mL의 하이드록시프롤린을 나타낸다. 다른 실시양태는 실시예에 기술된 하이드록시프롤린 농도를 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은 킬레이트제, 계면활성제, 및 긴장성 조절제 중 하나 이상을 추가로 포함한다.
"킬레이트제"는 여러 자리(다중 결합된) 리간드와 단일 중심 원자 사이에 2개 이상의 독립적인 배위 결합을 형성할 수 있는 화학 물질이다. 통상적으로 이들 리간드는 유기 화합물이며, 이들의 예는 합성 아미노폴리카복실산, 예컨대 에틸렌 디아민 테트라아세트산(EDTA) 및 디에틸렌 트리아민 펜타아세트산(DPTA); 포스포네이트; 천연 약제, 예컨대 클로로필 및 헤모글로빈의 포르피린 환; 폴리사카라이드; 다중핵산; 아미노산, 예컨대 글루탐산 및 히스티딘; 유기 이산, 예컨대 말레이트, 및 폴리펩티드, 예컨대 피토킬라틴이다. 부가적으로, 다수의 미생물 종이 철포획체라고 불리는 킬레이트제로서 작용하는 수용성 색소를 생성한다. 예를 들어, 슈도모나스(Pseudomonas) 종은 철에 결합하는 피오켈린 및 피오베르딘을 분비하는 것으로 공지되어 있다. 다른 예는 E. 콜라이(E. coli)에 의해 생성되는 엔테로박틴이며, 이는 공지된 최강의 킬레이트제이다. 시트르산은 킬레이트 특성을 나타내므로 다가 이온을 포획하기 위해 사용되며, 따라서 예를 들어 비누 및 세탁 세제에서 물을 연화한다.
일 실시양태에서, 상기 조성물은 킬레이트제를 포함한다. 상기 킬레이트제는 EDTA; DPTA; 포스포네이트; 천연 킬레이트제; 철포획체; 폴리사카라이드; 다중핵산; 아미노산; 유기 이산, 및 폴리펩티드 중에서 선택될 수 있다. 이러한 킬레이트제의 특정 예는 상기 정의되어 있다. 본 측면의 일 실시양태에서, 상기 킬레이트제는 EDTA이다.
용어 "계면활성제"는 액체와 기체상 사이, 2개의 액체 사이, 또는 액체와 고체 사이의 표면 장력(또는 계면 장력)을 감소시키는 화합물을 의미한다. 계면활성제는 양친매성이며, 이는 그들이 소수성 기 및 친수성 기 양자 모두를 함유함을 의미한다. 계면활성제는 물 중에 확산되고 공기와 물 사이의 계면, 또는 물이 오일과 혼합되는 경우에 오일과 물 사이의 계면에 흡착될 것이다.
일 실시양태에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 상기 조성물에 사용하기에 적합한 계면활성제의 비-제한적 예는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 중합체, 예컨대 폴록사머를 포함하나 이로 제한되지 않으며, 이는 폴리에틸렌 옥사이드의 2개의 사슬이 양옆에 있는 폴리프로필렌 옥사이드의 중심 사슬로 구성된 트리블록 공중합체이고, 그의 예는 플루로닉(Pluronic) F68; 소르비탄 모노라우레이트; 소르비톨 에스테르; 폴리글리세롤 지방산 에스테르; 코카미드 DEA 라우릴 설페이트; 알칸올아미드; 폴리옥시에틸렌 프로필렌 글리콜 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르; 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80(PS80, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 또는 트윈(Tween) 80™이라고도 공지됨), 및 폴리소르베이트(polysorbate) 20(PS20); 글리세롤 모노스테아레이트; 글리세롤 디스테아레이트; 소르비톨 모노팔미테이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트이다. 일 실시양태에서, 상기 계면활성제는 비-이온성이다. 일 실시양태에서, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80 및 플루로닉 F68 중에서 선택된다. 바람직하게, 상기 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
용어 "긴장성 조절제"는 일반적으로 용액의 삼투성을 조정하는 약제, 및 더욱 구체적으로 삼투성을 생리학적 유체의 삼투성 값 부근의 삼투성 값으로 조정하는 약제를 의미한다.
일 실시양태에서, 상기 조성물은 하나 이상의 긴장성 조절제(들)를 포함한다. 적합한 긴장성 조절제는 소듐 클로라이드(NaCl), 소르비톨; 만니톨, 수크로스, 트레할로스, 또는 다른 당을 포함하나 이로 제한되지 않는다. 본 측면의 일 실시양태에서, 상기 긴장성 조절제는 NaCl이다.
일 실시양태에서, 상기 조성물은 킬레이트제로서 EDTA를 포함하고, 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 포함하며, 긴장성 조절제로서 NaCl을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 완충제는 조성물의 pH를 약 6.5의 pH로 안정화시킨다. 본 명세서의 다른 곳에서 설명한 바와 같이, 완충제의 작용은 pH를 거의 일정한 값으로 유지하는 것이다. 따라서 본 실시양태에서, 완충제는 조성물의 pH를 약 6.5로 유지한다.
본 측면의 일 실시양태에는 조성물이 제공되며, 여기에서 상기 조성물은 삼투성이 약 150 내지 320 mOsmol/kg이다. 용액의 삼투성이 등장성/고장성 또는 저장성으로서 기재되는 경우, 긴장성 표기는 용액의 삼투압이 생리학적 용액의 삼투압에 관련됨을 의미한다. 일반적으로, 등장성 용액은 삼투성이 약 280 내지 320 mOsm/kg이다.
일 실시양태에서, 상기 조성물은 삼투물질을 포함하며, 그의 농도는 등장성 조성물을 제공하도록 조정된다. 특히, 이러한 조성물은 삼투성이 280 내지 320 mOsmol/kg일 수 있다. 국소 투여에는 등장성 제제가 일반적으로 바람직한데, 이는 그들이 전형적으로 비-등장성 용액보다 덜 자극성인 경향이 있기 때문이다. 눈 투여에는 정의된 구간 내의 삼투성을 바람직하게 나타내는 등장성 조성물이 적합한데, 이는 그의 삼투성이 눈의 삼투성과 동일한 범위 내에 있기 때문이다.
그러나, 저장성 조성물 또한 눈 투여에 유용할 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서 상기 조성물은 삼투물질을 포함하며, 여기에서 상기 삼투물질의 농도는 저장성 조성물을 제공하도록 조정된다. 특히, 이러한 조성물은 삼투성이 150 내지 280 mOsmol/kg일 수 있다. 특히 환자가 안구 건조를 경험한다면, 저장성 조성물은 상기 환자의 눈에 투여될 경우에 유리한 특성을 제공할 수 있다. 따라서, 조성물은 눈을 습윤함으로써 환자에게 완화를 제공할 수 있다.
일 실시양태에서, 조성물은 추가의 성분, 예컨대 하나 이상의 방부제(들)를 포함한다. 예를 들어, 조성물의 미생물학적 안전성을 유지하기 위해 조성물에 방부제를 첨가할 수 있다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 5 mM 내지 50 mM의 HEPES 완충제(여기에서 상기 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킴); 및
* 타우린 및 하이드록시프롤린 중에서 선택되는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 삼투물질을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 5 mM 내지 50 mM의 HEPES 완충제(여기에서 상기 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킴);
* 타우린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 만니톨, 및 메티오닌 중에서 선택되는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 삼투물질;
* 0.05 mM 내지 1　mM의 EDTA;
* 0.01% 내지 1%의 폴리소르베이트 80; 및
* 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함한다.
상기 정의된 조성물은 안정성 시험을 받았으며, 이러한 시험에서 유익한 특성을 나타냈다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 5 mM 내지 50 mM의 HEPES 완충제(여기에서 상기 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킴);
* 타우린, 프롤린, 및 하이드록시프롤린 중에서 선택되는 1 mg/mL 내지 50 mg/mL의 삼투물질;
* 0.05 mM 내지 1　mM의 EDTA;
* 0.01% 내지 1%의 폴리소르베이트 80; 및
* 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함한다.
상기 정의된 조성물은 안정성 시험을 받았으며, 이러한 시험에서 양호한 특성을 나타냈다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 완충제는 약 5 mM 내지 약 15 mM의 HEPES 완충제이다. 상기 HEPES 완충제는 조성물의 pH를 약 6.5로 추가로 안정화시킬 수 있다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 완충제는 약 10 mM의 HEPES 완충제이다. 상기 HEPES 완충제는 조성물의 pH를 약 6.5로 추가로 안정화시킬 수 있다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 5 mM 내지 50 mM의 HEPES 완충제와 0.05 mM 내지 2 mM의 소듐 시트레이트 완충제의 혼합물(여기에서 상기 혼합물 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킴);
* 타우린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 만니톨, 및 메티오닌 중에서 선택되는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 삼투물질;
* 0.05 mM 내지 1mM의 EDTA;
* 0.01% 내지 1%의 폴리소르베이트 80; 및
* 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함한다.
상기 정의된 조성물은 안정성 시험을 받았으며, 이러한 시험에서 양호한 특성을 나타냈다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 5 mM 내지 50 mM의 HEPES 완충제와 0.05 mM 내지 2 mM의 소듐 시트레이트 완충제의 혼합물(여기에서 상기 혼합물 완충제는 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시킴);
* 타우린, 프롤린, 및 하이드록시프롤린 중에서 선택되는 1 mg/mL 내지 50 mg/mL의 삼투물질;
* 0.05 mM 내지 1 mM의 EDTA;
* 0.01% 내지 1%의 폴리소르베이트 80; 및
* 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM - 50 mM의 HEPES 완충제; 및
* 15 mg/mL - 25 mg/mL의 타우린을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM - 50 mM의 HEPES 완충제; 및
* 20 mg/mL - 30 mg/mL의 하이드록시프롤린을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM - 50 mM의 HEPES 완충제;
* 10 mg/mL - 15 mg/mL의 타우린; 및
* 10 mg/mL - 15 mg/mL의 하이드록시프롤린을 포함한다.
상기 정의된 조성물은 안정성 시험을 받았으며, 이러한 시험에서 양호한 특성을 나타냈다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 완충제는 10 mM의 HEPES 완충제와 1.2 mM의 소듐 시트레이트 완충제의 혼합물이다. 상기 완충제 혼합물은 조성물의 pH를 약 6.5로 추가로 안정화시킬 수 있다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 타우린을 나타낸다. 특히, 상기 적어도 하나의 삼투물질은 20 mg/mL 내지 40 mg/mL의 타우린을 나타낸다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM의 HEPES 완충제(이는 조성물의 pH를 약 6.5로 안정화시킴);
* 0.5 mM의 EDTA;
* 0.1%의 폴리소르베이트 80;
* 1 mg/mL 내지 1.5 mg/mL의 NaCl; 및
* 30 mg/mL의 타우린을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM HEPES와 1.2 mM 소듐 시트레이트 완충제의 혼합물(이는 조성물의 pH를 약 6.5로 안정화시킴);
* 0.5 mM의 EDTA;
* 0.1%의 폴리소르베이트 80;
* 1 mg/mL 내지 1.5 mg/mL의 NaCl; 및
* 30 mg/mL의 타우린을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM의 HEPES 완충제(이는 조성물의 pH를 약 6.5로 안정화시킴); 및
* 약 30 mg/mL의 타우린을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM의 HEPES 완충제(이는 조성물의 pH를 약 6.5로 안정화시킴); 및
* 약 30 mg/mL의 하이드록시프롤린을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM의 HEPES 완충제(이는 조성물의 pH를 약 6.5로 안정화시킴);
* 0.5 mM의 EDTA;
* 0.1%의 폴리소르베이트 80;
* 1 mg/mL 내지 1.5 mg/mL의 NaCl; 및
* 약 30 mg/mL의 타우린을 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은 약 15 mg/mL 내지 약 25 mg/mL의 아나킨라를 포함한다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 조성물은
* 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
* 10 mM HEPES와 1.2 mM 소듐 시트레이트 완충제의 혼합물(이는 조성물의 pH를 약 6.5로 안정화시킴);
* 0.5 mM의 EDTA;
* 0.1%의 폴리소르베이트 80;
* 1 mg/mL 내지 1.5 mg/mL의 NaCl; 및
* 30 mg/mL의 타우린을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 측면에 따른 조성물에는 시트레이트가 없거나 본질적으로 없다.
일 실시양태에서, 본 명세서에 개시된 측면에 따른 조성물은 대상, 예를 들어, 인간 또는 다른 포유류에게 국소 투여된다. 국소 투여는, 예를 들어, 눈 투여, 즉, 눈에 대한 투여; 피부 또는 점막 투여를 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 조성물은 눈에 국소 투여된다.
국소 눈 약물은 일반적으로 환자에 의해 자가-투여된다. 환자가 약물을 상대적으로 장기간 저장할 수 있고, 또한 편의상 당분간 주위 온도에서 약물을 취급하는 것이 가능할 필요가 있으므로, 제형은 전형적으로 투여 전에 의사 또는 약사에 의해서만 저장되는 제형 또는 대안적으로 환자의 가정에서의 약물치료만을 목적으로 하는 온도 민감성 약물을 취급하는 환자를 위한 제형보다 더 높은 온도 및 더 높은 수준의 교반 스트레스를 받을 수 있다. 당업계에 공지된 바와 같이, 단백질은 소분자보다 교반 및 승온에 더 민감하다. 교반 스트레스는 침전을 유발할 수 있고 열 스트레스는 침전 및 화학적 분해를 유발할 수 있다. 부가적으로, 전달 장치 내로 화합물을 로딩하는 중에, 열 스트레스에 노출될 수 있다.
본 발명의 조성물은 국소 장애, 예컨대 눈 장애, IL-1 관련 장애, 염증성 안구 장애, 및 특히 눈의 IL-1 관련 장애의 치료에 유용하다.
IL-1 관련 장애는 원발성 또는 속발성 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrom), 예컨대 쇼그렌 증후군과 연계된 건성각결막염, 비-쇼그렌 증후군, 예컨대 누선 질환 또는 비루관 폐쇄; 안구 건조 장애, 건성각막염, 건조 증후군, 각막건조증(xerophthalmia), 눈물막 장애(tear film disorder), 눈물 분비 감소(decreased tear production), 수성 눈물 결핍(aqueous tear deficiency), 이식편-대-숙주 질환과 연계된 안구 건조, 및 마이봄선 기능장애(Meibomian gland dysfunction)를 포함한다.
장애는 또한 각막 안구 표면 염증성 병태, 각막 혈관신생, 주변부 궤양 각막염 및 미생물 각막염을 포함하는 각막염; 각막 상처 치유, 각막 이식/각막성형, 인공각막이식 수술, 층판 이식, 선택적 내피 이식을 포함한다.
장애는 또한 결막에 영향을 주는 장애, 예컨대 결막 흉터 장애(conjunctival scarring disorder) 및 결막염, 예를 들어 알러지성 결막염 및 중증 알러지성 결막염, 유천포창 증후군, 및 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome)을 포함한다.
장애는 또한 눈에 영향을 주는 알러지 반응, 예컨대 알러지성 결막염이라고도 공지된 중증 알러지성(아토피성) 눈 질환을 포함한다.
장애는 또한 눈에 영향을 주는 자가면역 장애, 예컨대 교감성 안염, 보그트-고야나기 하라다(VKH: Vogt-Koyanagi Harada) 증후군, 버드샷 망막맥락막병증(birdshot retinochoriodopathy), 안구 반흔성 유천포창, 퓨크 이시성 홍채섬모체염(Fuch's heterochronic iridocyclitis), 및 다양한 형태의 포도막염을 포함한다.
장애는 또한 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 포도막염, 갑상선 눈 질환, 안검외반/안검내반, 콘택트 렌즈 알러지, 및 안구 건조증을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 측면에는, 눈 장애의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 점안액, 현탁액, 및 연고와 같은 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 염증성 안구 장애이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 IL-1 관련 장애이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 눈의 IL-1 관련 장애이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 원발성 또는 속발성 쇼그렌 증후군, 예컨대 쇼그렌 증후군과 연계된 건성각결막염, 비-쇼그렌 증후군, 예컨대 누선 질환 또는 비루관 폐쇄; 안구 건조 장애, 건성각막염, 건조 증후군, 각막건조증, 눈물막 장애, 눈물 분비 감소, 수성 눈물 결핍, 이식편-대-숙주 질환과 연계된 안구 건조, 마이봄선 기능장애, 각막 안구 표면 염증성 병태, 각막 혈관신생, 주변부 궤양 각막염, 미생물 각막염을 포함하는 각막염, 각막 상처 치유, 각막 이식/각막성형, 인공각막이식 수술, 층판 이식, 선택적 내피 이식, 결막 흉터 장애, 결막염, 예를 들어 알러지성 결막염 및 중증 알러지성 결막염, 유천포창 증후군, 및 스티븐-존슨 증후군, 눈에 영향을 주는 알러지 반응, 예컨대 알러지성 결막염이라고도 공지된 중증 알러지성(아토피성) 눈 질환, 눈에 영향을 주는 자가면역 장애, 예컨대 교감성 안염, 보그트-고야나기 하라다(VKH) 증후군, 버드샷 망막맥락막병증, 안구 반흔성 유천포창, 퓨크 이시성 홍채섬모체염 및 다양한 형태의 포도막염, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 갑상선 눈 질환, 안검외반/안검내반, 콘택트 렌즈 알러지, 및 안구 건조증 중에서 선택된다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 원발성 또는 속발성 쇼그렌 증후군, 비-쇼그렌 증후군; 안구 건조 장애, 건성각막염, 건조 증후군, 각막건조증, 눈물막 장애, 눈물 분비 감소, 수성 눈물 결핍, 이식편-대-숙주 질환과 연계된 안구 건조, 마이봄선 기능장애, 각막 안구 표면 염증성 병태, 각막 혈관신생, 각막염, 각막 상처 치유, 각막 이식/각막성형, 인공각막이식 수술, 층판 이식, 선택적 내피 이식, 결막 흉터 장애, 알러지성 결막염, 유천포창 증후군, 스티븐-존슨 증후군, 교감성 안염, 보그트-고야나기 하라다(VKH) 증후군, 버드샷 망막맥락막병증, 안구 반흔성 유천포창, 퓨크 이시성 홍채섬모체염, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 갑상선 눈 질환, 안검외반/안검내반, 콘택트 렌즈 알러지, 및 안구 건조증 중에서 선택된다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 알러지성 결막염이다.
본 발명의 일 측면에는, 눈 장애의 치료에 유용한 의약의 제조에 있어서 약제학적 조성물의 용도가 제공된다.
본 용도 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 염증성 안구 장애이다.
용도 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 IL-1 관련 장애이다.
용도 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 눈의 IL-1 관련 장애이다.
용도 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 본 명세서에서 다른 측면에 정의된 눈 장애 중에서 선택된다.
본 발명의 일 측면에는, 치료적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 눈 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 전형적으로, 상기 대상은 포유류, 예컨대 인간이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 염증성 안구 장애이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 알러지성 결막염이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 IL-1 관련 장애이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 눈의 IL-1 관련 장애이다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 눈 장애는 본 명세서에서 다른 측면에 정의된 눈 장애 중에서 선택된다.
본 측면의 일 실시양태에서, 상기 약제학적 조성물은 국소 투여된다. 특히, 상기 약제학적 조성물은 대상의 눈에 국소 투여된다.
일부 제조 또는 충전 공정은 상대적으로 높은 온도에 대한 조성물의 적어도 잠시 동안의 노출을 필요로 한다. 따라서, 예를 들어 용기 내의 조성물의 제조 및 조제에 필요한 조건을 조성물이 견딜 수 있도록, 제조 목적상 조성물이 온도 안정성일 것을 흔히 필요로 한다.
본 발명의 일 측면에는, 본 명세서에 정의된 조성물을 포함하는 약물 전달 장치가 제공된다.
일 실시양태에서, 상기 약물 전달 장치는 다회용 용기 또는 일회용 용기이다.
"일회용 또는 다회용 용기"는 조성물을 담고 일회 또는 수회 용량을 특정 일회 전달하거나(일회용 용기) 수회 용량을 다회 전달하도록(다회용 용기) 설계된 용기를 의미한다. 조성물의 미생물학적 안전성을 여전히 유지하면서 수일 이내에 다양한 용량을 인출하기 위해 용기를 개방하는 것을 허용하기 위해, 멸균된 약물의 다회용 용기는 전형적으로 하나 이상의 방부제를 포함하는 조성물을 함유한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 취입-충전-밀봉(blow-fill-seal) 용기 내에 제공된다.
"취입 충전 밀봉 용기"는 기계 내부에 봉입된 멸균된 영역 내에서 인간의 중재 없이 연속 공정으로 형성되고 충전되고 밀봉되는 중합체성 재료로 제조된 용기를 의미한다. 그 기술을 사용하여 멸균된 약제학적 액체 투여형을 무균적으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 취입 충전 밀봉(BFS) 용기 내로 제형을 로딩하는 단계는 충전 공정과 연계된 교반 및/또는 기계적 스트레스에 부가하여, 승온에 대한 제형의 노출을 유발할 수 있다.
본 명세서에 개시된 조성물은 특정 조건 하에 개선된 안정성을 바람직하게 나타낸다. 조성물의 안정성은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 하나 이상의 방법, 예컨대 시각적 외관의 평가; UV 분광법; 크기 배제 HPLC(SE-HPLC); 역상 HPLC(RP-HPLC); 양이온 교환 HPLC(CE- HPLC); 탁도; 차광 입자 계수 시험; 현미경 입자 계수 시험 또는 단량체 함량의 수준을 사용함으로써 평가할 수 있다. 시각적 외관에 기초하여 안정성 평가를 실행하는 경우, 예를 들어 조성물의 유백광, 색상, 및 미립자의 함량을 평가한다. 당업자는 조성물의 안정성을 평가하는 다른 방법을 인식한다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 다양한 측면에 관련된 일 실시양태에서, 조성물은 주위 조건 하에 적어도 1 주, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 5 주, 또는 적어도 6 주 이상, 예컨대 3, 4, 5, 또는 6 개월의 기간 동안 저장한 후에 안정하다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃의 온도에서, 예를 들어 약 25 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서, 예컨대 약 30 ℃의 온도에서, 적어도 2 일; 3 일; 5 일; 1 주; 10 일; 2 주; 3 주; 4 주; 5 주, 또는 6 주의 기간 동안 안정하다.
일 실시양태에서, 조성물은 약 2 ℃ 내지 약 15 ℃의 온도에서, 예를 들어 약 2 ℃ 내지 약 8 ℃의 온도에서, 적어도 1 주; 2 주; 3 주; 4 주; 5 주; 6 주; 8 주, 16 주, 20 주, 25 주, 30 주, 35 주, 40 주, 45 주, 1 개월, 2 개월, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 6 개월, 7 개월, 8 개월 이상, 예컨대 1 내지 5 년의 기간 동안 안정하다.
실시예
일반적 재료 및 방법
하기 재료 및 방법을 하기 실시예에 사용하였다. 아나킨라 저장 용액: CSE(즉, 시트레이트(citrate), 소금(salt), EDTA) 완충제 중의 220 mg/mL의 아나킨라
완충제: 10 mM의 소듐 시트레이트, 140 mM의 소듐 클로라이드, 0.5 mM의 EDTA, pH 6.5.
HPLC 방법은 내부 표준 프로토콜에 따라 설정하였다. 크기 배제 크로마토그래피(SE-HPLC) 분석의 경우, TSK-겔 G2000 SWXL(TSK-Gel G2000 SWXL) 7.8 mm x 30 cm 컬럼을 사용하였다. 이동상은 CSE 완충제였고, 주입 부피 / 농도는 100 μL / 5 mg/mL였으며, 파장은 280 nm였고, 유속은 0.5 mL/min이었다.
양이온-교환 고압 액체 크로마토그래피(CE-HPLC) 분석의 경우, 토소 SP5PW 프로틴 팩(Tosoh SP5PW Protein Pak) 7.5 mm x 7.5 cm 컬럼을 사용하였고, 이동상 A는 20 mM MES, pH 5.5였으며, 이동상 B는 20 mM MES, 1 M NaCl, pH 5.5였다. 주입 부피 / 농도는 100 μL / 5 mg/mL였고, 파장은 280 nm였으며, 유속은 0.5 mL/min이었다.
역상 고압 액체 크로마토그래피 분석의 경우, 페노미넥스 주피터(Phenomenex Jupiter) C4 RP 250 x 4.6 mm 컬럼을 사용하였다. 이동상 A는 물 중의 0.1% TFA였고 이동상 B는 90% 아세토니트릴 중의 0.1% TFA였다. 주입 부피 / 농도는 50 μL / 0.3 mg/mL였고, 파장은 215 nm였으며, 유속은 1 mL/min이었다.
원형 유리 용기 내의 용액을 흑색 및 백색 배경에 대해 검사함으로써 조성물에 대한 시각적 관찰을 실행하였다. 유백광(탁도) 및 시각적 미립자에 주목하였다.
HACH 2100AN 탁도계를 사용하여 조성물의 탁도를 정량화하였다. 탁도계 값은 비탁법 탁도 단위(NTU: nephelometric turbidity unit)로 제시되어 있으며, 여기에서 수치 값은 용액의 탁도 또는 유백광의 정도를 나타낸다.
실시예 1
35 ℃에서의 삼투물질 조성물의 안정성
아나킨라 저장 용액을 NaCl이 있거나 없는 삼투물질 조성물에 30 mg/mL의 아나킨라까지 희석하였다. 11개의 상이한 삼투물질을 하기와 같이 시험하였다:
(a) 탈이온수 중의 삼투물질의 수용액으로 희석한 아나킨라 저장 용액, 조성물 1-11. CSE 완충제 중의 아나킨라의 저장용액을 삼투물질 수용액으로 희석한 후의 NaCl, 시트레이트, 및 EDTA의 농도: NaCl = 19.1 mM(1.12　mg/ml); 시트레이트 = 1.36 mM; EDTA = 0.07 mM, 및
(b) 19.2 mM NaCl 중의 삼투물질의 수용액으로 희석한 아나킨라 저장 용액, 조성물 12-22. CSE 완충제 중의 아나킨라의 저장 용액을 NaCl - 삼투물질 수용액으로 희석한 후의 NaCl, 시트레이트, 및 EDTA의 농도: NaCl = 38.2 mM(2.24 mg/ml); 시트레이트 = 1.36 mM; EDTA = 0.07 mM.
조성물들(총 22개)을 pH 6.5 +/- 0.1로 조정하고, 35 ℃에서 저장하고, 2 주에 걸쳐 모니터링하였다.
삼투물질 용액으로 희석한 아나킨라(30 mg/mL)의 조성물. 모든 조성물은 1.36 mM의 시트레이트 완충제 및 0.07 mM의 EDTA를 함유한다.
Exp . 삼투물질 희석제
조성 		삼투물질의 농도
(mg/mL) 		NaCl의 농도
(mg/mL)
01 L-프롤린 H2O 30.13 1.12
02 D-트레오닌 H2O 31.17 1.12
03 L-세린 H2O 27.51 1.12
04 미오이노시톨 H2O 47.15 1.12
05 말티톨 H2O 90.11 1.12
06 D-라피노스 오수화물 H2O 155.76 1.12
07 하이드록시프롤린 H2O 34.32 1.12
08 타우린 H2O 32.79 1.12
09 글리신 베타인 H2O 30.65 1.12
10 수크로스 H2O 89.58 1.12
11 만니톨 H2O 47.68 1.12
12 L-프롤린 1.12 mg/mL NaCl 25.56 2.24
13 D-트레오닌 1.12 mg/mL NaCl 26.44 2.24
14 L-세린 1.12 mg/mL NaCl 23.33 2.24
15 미오이노시톨 1.12 mg/mL NaCl 40.00 2.24
16 말티톨 1.12 mg/mL NaCl 76.44 2.24
17 D-라피노스 오수화물 1.12 mg/mL NaCl 131.98 2.24
18 하이드록시프롤린 1.12 mg/mL NaCl 29.11 2.24
19 타우린 1.12 mg/mL NaCl 27.78 2.24
20 글리신 베타인 1.12 mg/mL NaCl 26.00 2.24
21 수크로스 1.12 mg/mL NaCl 75.99 2.24
22 만니톨 1.12 mg/mL NaCl 40.44 2.24
2 주 분석 기간에 걸쳐 SE-HPLC에 의한 단량체 함량 및 측정된 탁도 양자 모두의 관점에서 최소의 변화가 관찰되었으나, NaCl을 함유하는 조성물이 탈이온수로 제조된 것들보다 시각적으로 더 투명했다.
35 ℃에서 2 주 후에 광학적으로 투명하고 최소 미립자 함량을 가진 시각적 외관에 기초하여 4개의 삼투물질 조성물이 개선을 제공하였다:
12 (프롤린 + NaCl),
18 (하이드록시프롤린 + NaCl),
19 (타우린 + NaCl) 및
22 (만니톨 + NaCl).
이들 4개의 조성물은 다른 조성물에 비교하여 시각적으로 더 투명했으며, 이는 이들 4개의 삼투물질이 아나킨라에 대한 안정화 효과를 제공했음을 나타낸다.
실시예 2
다양한 완충제 중의 아나킨라의 제형
HEPES 완충제 중의 제형
아나킨라 저장 용액을 CSE 완충제에 60 mg/mL 단백질까지 희석하고 10 mM HEPES, 38.2 mM NaCl, pH 6.3, 6.5, 및 6.9에 투석하였다. 모든 경우에, 10 mL의 단백질 용액을 2 x 2 L의 완충제에 대해 투석하였다.
투석 후에, 조성물이 280-320 mOsm/kg의 목표로 등장성이 되도록 다양한 삼투물질 및 38.2 mM의 NaCl을 함유하는 10 mM의 HEPES 완충제로 조성물을 30 mg/mL의 아나킨라까지 추가로 희석하였다. 총 12개의 조성물을 제조하고(각각 pH 6.3, 6.5, 및 6.9에서 4개의 삼투물질) 35 ℃에 보관하였으며, t = 0, 2, 4, 및 8 주에전체 분석하였다. 참조로서 CSE 중의 아나킨라 30 mg/mL를 사용하였다. 다른 조성물들과 동일한 조건 하에 이 조성물을 저장하고 시험하였다.
280 nm UV에 의해 측정된 농도는 8 주 분석 기간에 걸쳐 단백질의 손실이 없음을 시사하였다. SE-HPLC에 의해 측정된 바와 같이, 저장시에 모든 샘플에 단량체 함량의 감소가 있었다. 4 주 후에 SE-HPLC에 의해 측정된 아나킨라 단량체 함량은 CSE 완충제 중에서와 비교하여 HEPES 완충제 중에서 유의적으로 더 높았다(> 99.0% 대 97.9%).
35 ℃에서 2 주 저장 후의 탁도는 CSE 완충제 중에 제형화된 아나킨라보다 HEPES 완충제 중에 제형화된 아나킨라에서 일반적으로 더 양호했음이 확인되었다. 비교하면, 35 ℃에서 2 주 동안 저장된, pH 6.5의 CSE 완충제 중의 30 mg/mL 아나킨라 용액의 탁도는 15.6 NTU였다. 삼투물질을 가진 pH 6.5의 HEPES 완충제 중에 제형화된 아나킨라에 대한 비교할만한 데이터는, 2 주의 저장 후에 6-9 NTU였다. pH 6.3 및 6.9의 샘플의 경우, 탁도 값은 하나(프롤린, pH 6.3)를 제외한 모든 경우에 동일한 pH의 CSE 완충제 중의 아나킨라의 탁도보다 더 양호했다. 프롤린, 하이드록시프롤린, 타우린, 또는 만니톨을 포함하는 pH 6.5의 HEPES 완충제 중의 아나킨라 샘플의 경우, 심지어 8 주 후에도 탁도가 낮았다(하기 표 2 참조).
삼투물질을 포함하는 HEPES 완충제 중에 제형화된 아나킨라의 탁도.
Exp . 삼투물질 pH 탁도(NTU)
시작 2 주 4 주 8 주
23 프롤린 6.3 3.44 21 30.9 29.2
24 하이드록시-프롤린 6.3 3.46 15 29.1 48.7
25 타우린 6.3 3.4 8.57 15.1 13.6
26 만니톨 6.3 3.96 10.5 15.9 33.5
27 프롤린 6.5 2.78 6.42 12.3 15.7
28 하이드록시-프롤린 6.5 2.88 9.22 17 21.1
29 타우린 6.5 2.75 6.11 8.82 12.9
30 만니톨 6.5 3.36 6.4 8.13 11.7
31 프롤린 6.9 2.84 5.93 12.1 37.1
32 하이드록시-프롤린 6.9 2.75 5.48 9.07 27.1
33 타우린 6.9 2.49 8.64 12.3 10.3
34 만니톨 6.9 2.6 6.85 14.5 30.9
His HCl 완충제 중의 아나킨라의 제형
아나킨라 저장 용액을 CSE에 60 mg/mL의 아나킨라까지 희석하고 10 mM His HCl, 38.2 mM NaCl, pH 6.5에 투석하였다.
투석 후에, 조성물이 280 mOsm/kg의 목표로 등장성이 되도록 10 mM의 His HCl 및 38.2 mM의 NaCl 또한 함유하는 다양한 삼투물질 조성물(타우린, 하이드록시프롤린, 프롤린, 만니톨)에 30 mg/mL의 아나킨라까지 조성물을 추가로 희석하였다. 조성물을 35 ℃에 저장하였으며, t = 0, 2, 및 4 주에 전체 분석을 실행하였다.
측정된 단백질 농도는 35 ℃에서 4 주 후에 단백질 함량의 손실이 없음을 나타냈다.
SE-HPLC 분석 방법은 단량체 함량의 감소를 나타냈으나, His 완충제 중의 아나킨라를 함유하는 대부분의 조성물은 CSE 완충제 중의 아나킨라에 비해 우월하였다(표 3 참조).
35 ℃에서 저장한 후의 삼투물질을 포함하는 His 완충제 중에 제형화된 아나킨라의 단량체 함량.
Exp . 아나킨라
Mg/mL 		삼투물질 단량체 아나킨라 함량
(SE- HPLC에 의한 % )
시작 2 주 4 주
35 30 프롤린 99.87 99.75 99.98
36 30 하이드록시프롤린 99.87 99.70 99.13
37 30 타우린 99.87 99.71 99.53
38 30 만니톨 99.87 99.65 98.13
Tris HCl 완충제 중의 아나킨라의 제형
아나킨라 저장 용액을 CSE 완충제에 60 mg/mL의 아나킨라까지 희석하고 10 mM Tris HCl, 38.2 mM NaCl, pH 6.5에 투석하였다.
투석 후에, 조성물이 280 mOsm/kg의 목표로 등장성이 되도록 10 mM의 Tris HCl 및 38.2 mM의 NaCl 또한 함유하는 다양한 삼투물질 조성물에 30 mg/mL의 아나킨라까지 조성물을 추가로 희석하였다. 조성물을 35 ℃에 저장하였으며, t = 0, 2, 및 4 주에 전체 분석을 실행하였다.
마찬가지로, 35 ℃에서 4 주 후에 단백질 농도의 측정시에 조성물은 단백질 함량의 손실을 나타내지 않았다. SE-HPLC는 35 ℃에서의 저장시에 단량체 함량의 미약한 감소를 나타냈으나, 그 감소는 일반적으로 CSE 완충제 중의 아나킨라의 경우보다 적었다(표 4 참조).
35 ℃에서 저장한 후의 삼투물질을 포함하는 Tris 완충제 중에 제형화된 아나킨라의 단량체 함량.
Exp . 아나킨라
Mg/mL 		삼투물질 단량체 아나킨라 함량
(SE- HPLC에 의한 % )
시작 2 주 4 주
39 30 프롤린, 99.87 99.74 98.34
40 30 하이드록시프롤린 99.87 99.72 99.44
41 30 타우린 99.87 99.68 99.26
42 30 만니톨 99.87 99.65 99.22
결론
CSE, HEPES, His, 및 Tris 완충제 중의 아나킨라 30 mg/mL의 안정성의 비교는 4 주 후의 안정성이 CSE 중에서보다 HEPES, His, 및 Tris 완충제 중에서 더 양호하다는 것을 나타낸다. 전체적 결론은 HEPES 완충제가 아나킨라의 최적 안정성을 제공한다는 것과 이는 삼투물질의 존재 하에서도 적용된다는 것이다. 모든 분석 방법(단백질 농도, SE-HPLC, 및 탁도)을 고려할 때, HEPES 완충제에 기초한 이들 조성물은 최상의 전체적 안정성 프로파일을 제공하였다.
실시예 3
HEPES 완충제 중의 아나킨라 , 및 적어도 하나의 삼투물질 약제를 포함하는 조성물
제조
냉동 아나킨라 저장 용액을 해동시키고, 다양한 삼투물질과 함께 6.5의 pH에서 10 mM HEPES, NaCl(2.24 mg/mL), EDTA(0.5 mM), 폴리소르베이트 80(PS80: 1 mg/mL)에 대해 투석하였다.
모든 샘플을 2 x 12.5 mL의 규모로 2 x 2000 mL의 완충제에 대해 투석하였다. 투석 후에 용액을 분획화하고 삼투물질/NaCl/EDTA/PS80의 저장 조성물로 희석하였다. 최종 조성물에서 등장성(280-320 mOsmol/kg)을 얻기 위해 삼투물질의 농도를 변동시켰다. 얻어진 조성물은 표 5에 기술되어 있다.
희석한 재료를 30 ℃에서 유리 시험관에 저장하였으며, 2 주 저장 중에 규칙적인 간격으로 탁도에 대해 시각적으로 평가하였다. 결과는 표 5에 제공되어 있다.
HEPES 완충제, 0.19 mg/ml의 EDTA, 1 mg/ml의 PS80, 및 하기 정의된 다른 구성요소 중의 아나킨라 조성물의 탁도.
Exp . 아나킨라
mg/mL 		완충제 NaCl
mg/mL 		삼투물질 탁도(NTU)
시작 2 일 5 일 7 일 14 일
43 25 HEPES
10 mM		 2.24 프롤린
22.1 mg/mL		 4.12 4.64 5.94 7.44 10.8
44 25 HEPES
10 mM		 2.24 하이드록시프롤린
25.2 mg/mL		 2.29 11.6 15.6 18.7 18.5
45 25 HEPES
10 mM		 2.24 타우린
24.0 mg/mL		 2.25 3.36 4.84 6.37 7.93
46 25 HEPES
10 mM		 2.24 만니톨
35.0 mg/mL		 2.78 3.9 5.78 6.48 10.1
47 10 HEPES
10 mM		 2.24 프롤린
22.1 mg/mL		 1.34 2.88 3.74 5.53 7.1
48 10 HEPES
10 mM		 2.24 하이드록시프롤린
25.2 mg/mL		 1.48 10.3 15.2 19 19
49 10 HEPES
10 mM		 2.24 타우린
24.0 mg/mL		 1.39 2.69 4.07 4.26 5.54
50 10 HEPES
10 mM		 2.24 만니톨
35.0 mg/mL		 1.85 3.47 5.09 5.83 7.73
51 2 HEPES
10 mM		 2.24 프롤린
22.1 mg/mL		 1.2 3.69 4.53 4.73 7.2
52 2 HEPES
10 mM		 2.24 하이드록시프롤린
25.2 mg/mL		 0.69 15.6 20.4 21.4 22.2
53 2 HEPES
10 mM		 2.24 타우린
24.0 mg/mL		 0.99 1.93 3.05 3.49 4.22
54 2 HEPES
10 mM		 2.24 만니톨
35.0 mg/mL		 0.96 4 5.72 6.42 9.47
표 5에서 알 수 있는 바와 같이, 삼투물질 타우린, 프롤린, 및 만니톨을 포함하는 HEPES 완충제 중의 아나킨라 조성물은 14 일의 저장 후의 탁도의 관점에서 최상의 결과를 나타냈다. 삼투물질 타우린을 포함하는 조성물은 임의의 다른 삼투물질을 포함하는 조성물보다 우월한 결과를 나타냈다.
실시예 4
시트레이트 완충제 중의 아나킨라 , 및 적어도 하나의 삼투물질을 포함하는 조성물
제조
냉동 아나킨라 저장 용액을 해동시키고, 10 mM의 소듐 시트레이트, 2.24 mg/mL의 NaCl, 0.5 mM의 EDTA, 폴리소르베이트 80 1 mg/mL, pH 6.5, 및 다양한 삼투물질로 희석하였다. 등장성 조성물(약 300 mOsmol/kg)을 얻기 위해 삼투물질의 농도를 변동시켰다. 희석에 의해 하기 표 6에 개시된 조성물이 생성되었다.
희석한 재료를 30 ℃에서 유리 시험관에 저장하였으며, 8 주 저장 중에 규칙적인 간격으로 분석하였다.
시트레이트 완충제를 포함하는 아나킨라 조성물의 경우, 선택된 삼투물질은 특정 삼투물질에 따라, 서로 상대적으로, 특히 낮은 단백질 농도에서 일부 안정화 효과를 제공했다. 선택된 삼투물질은 타우린, 만니톨, 프롤린, 메티오닌, 및 하이드록시프롤린이다. 미오이노시톨 또는 수크로스와 같은 삼투물질은 안정화 효과를 제공하지 않았다.
실시예 5
HEPES 완충제와 시트레이트 완충제의 혼합물 중의 아나킨라 , 및 적어도 하나의 삼투물질을 포함하는 조성물
제조
아나킨라 저장 용액을 10 mM의 HEPES, 2.24 mg/mL의 NaCl, 0.5 mM의 EDTA, 폴리소르베이트 80 1 mg/mL, pH 6.5, 및 다양한 삼투물질로 구성된 용액으로 2, 15, 및 25 mg/mL의 아나킨라 농도까지 희석하였다.
등장성 조성물(300 mOsmol/kg)을 얻기 위해 삼투물질의 농도를 변동시켰다. 생성된 조성물은 25, 15, 및 2 mg/mL의 아나킨라 농도에 대해 각각 0.1, 0.7, 및 1.1 mM의 소듐 시트레이트 잔류물을 함유하였다. 희석에 의해 표 7에 나타낸 조성물이 생성되었다.
희석한 재료를 30 ℃에서 유리 시험관에 저장하였으며, 8 주 저장 중에 규칙적인 간격으로 분석하였다.
결과에서는 삼투물질(이 경우에는 HEPES와 시트레이트 완충제의 조합 중의)의 이전에 관찰된 안정화 효과가 확인되었다. 삼투물질 프롤린, 하이드록시프롤린, 타우린, 만니톨, 및 메티오닌은 HEPES/시트레이트 완충제 조성물 중의 2-25 mg/mL의 아나킨라 용액의 탁도에 유사한 효과를 나타냈다. 수크로스 또는 미오이노시톨과 같은 다른 삼투물질은, 저장시의 탁도의 대폭 증가에서 나타나는 바와 같이, 아나킨라의 보호를 제공하지 않았다.
실시예 6
내약성 (Tolerability) 연구
냉동 아나킨라 저장 조성물(NaCl 및 EDTA를 가진 시트레이트 완충제 중의)을 해동시키고, 분획화하고, HEPES/NaCl/EDTA/PS80 및 다양한 삼투물질의 저장 조성물로 희석하였다. 삼투성이 200-250 mOsmol/kg인 저장성 조성물 "K"를 제외하고는, 최종 조성물에서 등장성(280-320 mOsmol/kg)을 얻기 위해 삼투물질의 농도를 변동시켰다. 시험 조성물은 표 8에 기술되어 있다.
국소 내성에 대해 시험한 조성물
시험 항목 NaCl PS80 디소듐 EDTA
이수화물 		HEPES Na-시트레이트 아나킨라 삼투물질
mg/mL mg/mL mg/mL mM mM mg/mL mg/mL
A 2.24 1 0.19 10 약 1 0 타우린
24.0
B 2.24 1 0.19 10 약 1 0 프롤린
21.1
C 2.24 1 0.19 10 약 1 0 하이드록시프롤린 25.2
D 2.24 1 0.19 10 약 1 0 만니톨
35.0
E 2.24 1 0.19 10 약 1 0 메티오닌
28.6
F 2.24 1 0.19 10 약 1 25 타우린
24.0
G 2.24 1 0.19 10 약 1 25 프롤린
22.1
H 2.24 1 0.19 10 약 1 25 하이드록시프롤린 25.2
I 2.24 1 0.19 10 약 1 25 만니톨
35.0
J 2.24 1 0.19 10 약 1 25 메티오닌
28.6
K 2.24 1 0.19 10 약 1 25 타우린
15.0
임의의 성별의 NZW 뉴질랜드 화이트 종의 알비노 토끼를 3개의 그룹으로 분할하였다. 각각의 그룹을 하나의 제형(시험 항목, 표 8)으로 시험하였다. 50 μL의 각각의 제형을 우안 내로 점적함으로써 시험을 수행하였다. 점적은 하기 기재된 바와 같이 일일 체제로 5 일 동안 수행하였다. 모든 점적은 매일 8 시간의 기간에 걸쳐 수행하였다.
제1일: 20 min 이내에 우안에 5회의 50 μL 점적
제2일: 일일 2회 우안에 50 μL 점적
제3일: 일일 4회 우안에 50 μL 점적
제4일: 일일 6회 우안에 50 μL 점적
제5일: 일일 8회 우안에 50 μL 점적
드레이즈 점수화 시스템(Draize scoring system)(Draize JH, Woodgard G and Calvery HO. Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944; 82: 377-390)을 사용하여 일일 안구 관찰에 의해 연구 평가를 수행하였다. 관찰은 양안에 대해 수행하였다.
제1일: 검안경을 이용한 드레이즈 점수화 시스템: 예비-시험시, 최초 투여 직후, 이어서 최종 투여 후 0.5 h, 1 h, 및 4 h
제2일 내지 제5일: 검안경을 이용한 드레이즈 점수화 시스템: 일일 2회, 당일의 최초 투여 전 및 최종 투여 후
결과
하기 표 9에 요약된 바와 같이 눈에 점적된 경우에 모든 조성물이 일반적으로 양호하게 용인되었다. 프롤린, 하이드록시프롤린, 및 만니톨을 가진 조성물에 대해 조성물당 각각 1 마리의 동물에서 초기 점적 후에 결막 충혈이 일회 관찰되었다. 이러한 충혈은 일시적이었으며 반복된 점적 중에는 발견되지 않았다. 메티논(시험 항목 E)으로 점적한 동물 중 하나는 각막 혼탁의 징후를 나타냈으며, 이는 치료에 관련되지 않은 각막 외상을 나타낼 가능성이 높다. 결론은, 모든 시험 조성물이 임의의 중증 불내성 효과 없이 눈에 투여될 수 있다는 것이다. 추가로, 삼투성이 200-250 mOsmol/kg인 저장성 조성물 "K"는 비정상적 관찰사항을 제공하지 않았다.
국소 내성 시험의 결과
그룹 시험 항목 삼투물질 아나킨라 드레이즈 시험 비고
mg/mL 비정상적 관찰사항
(관찰사항의 수/처리한 동물의 수)
1 A 타우린 0 0/3 -
2 B 프롤린 0 0/3 -
3 C 하이드록시프롤린 0 1/3 일회의 결막 충혈
4 D 만니톨 0 1/3 일회의 결막 충혈
5 E 메티오닌 0 1/3 제3일 및 제5일에 나타나는 각막 혼탁
7 G 타우린 25 0/3 -
8 H 프롤린 25 1/3 일회의 결막 충혈
9 I 하이드록시프롤린 25 0/3 -
10 J 만니톨 25 0/3 -
11 K 메티논 25 0/3 -
13 M 저장성 25 0/3 -
실시예 7
35 ℃에서 삼투물질이 있거나 없는 상이한 HEPES 농도에서의 아나킨라의 안정성
제조
냉동 아나킨라 저장 용액을 해동시키고, 50 mg/mL의 아나킨라까지 희석하고, 총 ~18 시간 동안(밤새) 2-8 ℃에서 10, 25, 또는 50 mM HEPES, 38.2 mM NaCl의 용액에 대해 pH 6.5에서 투석하였다. 생성된 용액을 분획화하고 상이한 HEPES / NaCl / 삼투물질 용액으로 투석하여 하기 표 10에 기재된 최종 조성물을 수득하였다. 등장성 조성물(약 280 mOsmol/kg)을 얻기 위해 삼투물질의 농도를 변동시켰다. 이들 용액을 하기 실시예 7, 8, 및 9의 실험에 사용하였다.
저장 용액으로 희석한 후의 최종 아나킨라 조성물. 모든 조성물은 2.23 mg/mL의 NaCl를 함유하였고 pH는 6.5였다. 표에 달리 표기되지 않는 한, 등장성 용액을 달성하기 위해 타우린 및 하이드록시프롤린 농도를 변동시켰다. 10 mM의 시트레이트를 가진 샘플은 0.5 mM의 EDTA 또한 함유하였다.
Exp . 설명 아나킨라 mg/mL 완충제 삼투물질 농도
(mg/mL)
96 2 mg/mL 아나킨라
시트레이트 대조군		 2 10 mM 시트레이트 없음
97 2 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES + 타우린		 2 10 mM HEPES 24.65 mg/mL
타우린
98 2 mg/mL 아나킨라
25 mM HEPES + 타우린		 2 25 mM HEPES 22.40 mg/mL
타우린
99 2 mg/mL 아나킨라
50 mM HEPES + 타우린		 2 50 mM HEPES 19.27 mg/mL
타우린
100 2 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 2 10 mM HEPES 25.87 mg/mL
하이드록시프롤린
101 2 mg/mL 아나킨라
25 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 2 25 mM HEPES 23.50 mg/mL
하이드록시프롤린
102 2 mg/mL 아나킨라
50 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 2 50 mM HEPES 20.22 mg/mL
하이드록시프롤린
103 15 mg/mL 아나킨라
시트레이트 대조군		 15 10 mM 시트레이트 없음
104 15 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES + 타우린		 15 10 mM HEPES 24.65 mg/mL
타우린
105 15 mg/mL 아나킨라
25 mM HEPES + 타우린		 15 25 mM HEPES 22.40 mg/mL
타우린
106 15 mg/mL 아나킨라
50 mM HEPES + 타우린		 15 50 mM HEPES 19.27 mg/mL
타우린
107 15 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 15 10 mM HEPES 25.87 mg/mL
하이드록시프롤린
108 15 mg/mL 아나킨라
25 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 15 25 mM HEPES 23.50 mg/mL
하이드록시프롤린
109 15 mg/mL 아나킨라
50 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 15 50 mM HEPES 20.22 mg/mL
하이드록시프롤린
110 25 mg/mL 아나킨라
시트레이트 대조군		 25 10 mM 시트레이트 없음
111 25 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES + 타우린		 25 10 mM HEPES 24.65 mg/mL
타우린
112 25 mg/mL 아나킨라
25 mM HEPES+ 타우린		 25 25 mM HEPES 22.40 mg/mL
타우린
113 25 mg/mL 아나킨라
50 mM HEPES + 타우린		 25 50 mM HEPES 19.27 mg/mL
타우린
114 25 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 25 10 mM HEPES 25.87 mg/mL
하이드록시프롤린
115 25 mg/mL 아나킨라
25 mM HEPES + 하이드록시프롤린		 25 25 mM HEPES 23.50 mg/mL
하이드록시프롤린
116 25 mg/mL 아나킨라
50 mM HEPES
하이드록시프롤린		 25 50 mM HEPES 20.22 mg/mL
하이드록시프롤린
117 15 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES
NaCl		 15 10 mM HEPES 없음
118 15 mg/mL 아나킨라
10 mM HEPES
삼투물질 블렌드		 15 10 mM HEPES 12.14 mg/mL 타우린 /
12.74 mg/mL 하이드록시프롤린
상기 표 10에 기재된 바와 같이 2개의 삼투물질 중 하나를 임의로 가지며 3가지 상이한 농도의 HEPES 완충제 중의 2, 15, 및 25 mg/mL의 아나킨라를 가진 용액을 제조하였다. 아나킨라 농도는 동일하지만 시트레이트 완충제 중에 제형화된 대조군 샘플 또한 제조하였다.
제조된 용액을 35 ℃에서 유리 시험관에 저장하였으며, 아나킨라 단량체 함량의 측정에 의해 8 주 동안 규칙적인 간격으로 분석하였다. 분석 결과는 표 11에 개시되어 있으며, 단백질 농도 25 mg/mL의 경우는 도 1에 개시되어 있다.
10 mM의 시트레이트 또는 상이한 농도의 HEPES 완충제 중의 2, 15, 및 25 mg/mL의 아나킨라 조성물에서 상기 기재된 바와 같이 SEC-HPLC에 의해 결정된 % 단위의 단량체 함량. 시트레이트 완충제는 2.24 mg/mL의 NaCl 및 0.19 mg/ml의 EDTA(0.5 mM) 또한 함유하였다. HEPES 샘플은 2개의 상이한 삼투물질 중 하나와 함께 임의로 제형화되었다. 삼투물질 농도는 상기 표 10에 기술된 바와 같다.
Exp . 아나킨라 (mg/mL) 완충제 삼투물질 단량체 함량( % )
시작 2 주 4 주 8 주
96 2 10 mM 시트레이트 없음 99,67 99,52 99,49 98,76
97 2 10 mM HEPES 타우린 99,53 99,52 99,64 99,46
98 2 25 mM HEPES 타우린 97,76 99,42 99,35 99,46
99 2 50 mM HEPES 타우린 99,34 99,27 99,29 99,32
100 2 10 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,47 99,44 99,19 99,07
101 2 25 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,38 99,26 99,22 99,12
102 2 50 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,56 98,60 98,40 98,69
103 15 10 mM 시트레이트 없음 99,76 99,44 98,99 97,98
104 15 10 mM HEPES 타우린 99,71 99,15 99,26 98,81
105 15 25 mM HEPES 타우린 99,73 99,57 99,30 98,86
106 15 50 mM HEPES 타우린 99,77 99,49 99,16 98,66
107 15 10 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,75 99,52 99,40 98,88
108 15 25 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,74 99,60 99,40 99,02
109 15 50 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,03 99,56 98,83 98,88
110 25 10 mM 시트레이트 없음 99,55 99,14 98,37 96,78
111 25 10 mM HEPES 타우린 99,67 99,18 99,07 98,21
112 25 25 mM HEPES 타우린 99,72 99,37 98,94 98,12
113 25 50 mM HEPES 타우린 99,73 99,36 99,09 98,23
114 25 10 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,05 99,40 99,03 98,22
115 25 25 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,73 99,44 99,17 98,40
116 25 50 mM HEPES 하이드록시프롤린 99,73 99,41 99,11 98,37
117 15 HEPES 없음 99,62 99,42 99,10 98,20
118 15 HEPES 타우린 /
하이드록시프롤린 		99,76 99,54 99,34 98,38
결론
표 11 및 도 1의 분석 결과는 시트레이트 완충제를 가진 샘플의 경우에 단량체 함량의 감소가 가장 컸다는 것을 나타낸다. HEPES 완충제를 가진 샘플은 비교적 더 작은 단량체 함량의 감소를 나타낸다. HEPES 농도를 10 내지 50 mM의 범위 내에서 변동시키는 것은 아나킨라의 안정성에 영향을 주지 않았다.
실시예 8
35 ℃에서 삼투물질을 가진 HEPES 중의 상이한 농도에서 아나킨라의 안정성
제조
상기 실시예 7 및 표 10에 기재된 바와 같이 HEPES 완충제 중의 2, 15, 및 25 mg/mL의 아나킨라 및 삼투물질을 가진 용액을 제조하였다. 아나킨라 농도는 동일하지만 시트레이트 완충제 중에 제형화된 대조군 샘플 또한 제조하였다.
제조된 용액을 35 ℃에서 유리 시험관에 저장하였으며, 8 주 동안 규칙적인 간격으로 분석하였다. 분석 결과는 표 12에 개시되어 있으며, 단백질 농도 2, 15, 및 25 mg/mL의 경우는 도 2에 개시되어 있다.
시트레이트 또는 HEPES 완충제 중의 아나킨라 조성물에서 상기 기재된 바와 같이 SEC-HPLC에 의해 결정된 아나킨라의 % 단위의 단량체 함량. 10 mM의 소듐 시트레이트 완충제는 2.24 mg/mL의 NaCl, 0.19 mg/ml의 EDTA(0.5 mM) 또한 함유하였다. HEPES 완충제는 하기 정의된 구성요소를 함유하였다. 삼투물질 농도는 상기 표 10에 기술된 바와 같다.
Exp . 아나킨라 (mg/mL) 완충제
(10 mM ) 		삼투물질 단량체 함량( % )
시작 2 주 4 주 8 주
96 2 시트레이트 없음 99,67 99,52 99,49 98,76
97 2 HEPES 타우린 99,53 99,52 99,64 99,46
100 2 HEPES 하이드록시프롤린 99,47 99,44 99,19 99,07
103 15 시트레이트 없음 99,76 99,44 98,99 97,98
104 15 HEPES 타우린 99,71 99,15 99,26 98,81
107 15 HEPES 하이드록시프롤린 99,75 99,52 99,40 98,88
110 25 시트레이트 없음 99,55 99,14 98,37 96,78
111 25 HEPES 타우린 99,67 99,18 99,07 98,21
114 25 HEPES 하이드록시프롤린 99,05 99,40 99,03 98,22
결론
표 12 및 도 2의 분석 결과는 시트레이트 완충제를 가진 샘플의 경우에 단량체 함량의 감소가 가장 컸다는 것을 나타낸다. HEPES 완충제를 가진 샘플은 시트레이트 완충제를 함유한 샘플보다 비교적 더 작은 단량체 함량의 감소를 나타낸다. 2 개의 삼투물질 타우린 또는 하이드록시프롤린은 유사한 안정화 효과를 나타냈다.
실시예 9
35 ℃에서 삼투물질이 있거나 없는 HEPES 조성물 중의 아나킨라의 안정성
상기 실시예 7 및 표 10에 기재된 바와 같이 HEPES 완충제 중의 15 mg/mL의 아나킨라 및 삼투물질을 가진 용액을 제조하였다. 아나킨라 농도는 동일하지만 시트레이트 완충제 중에 제형화된 대조군 샘플 또한 제조하였다.
삼투물질이 있거나 없는 10 mM HEPES 또는 삼투물질이 없는 10 mM 시트레이트 완충제 중에 제형화된 15 mg/mL의 아나킨라를 함유하는 제조된 용액을 35 ℃에서 유리 시험관에 저장하였으며, 8 주 저장 중에 규칙적인 간격으로 분석하였다. 분석 결과는 표 13 및 도 3에 개시되어 있다.
10 mM의 시트레이트 또는 HEPES 완충제 중의 15 mg/mL의 아나킨라 조성물에서 상기 기재된 바와 같이 SEC-HPLC에 의해 결정된 % 단위의 단량체 함량. 시트레이트 완충제는 2.24 mg/ml의 NaCl 및 0.19 mg/ml의 EDTA(0.5 mM) 또한 함유하였다. HEPES 샘플은 삼투물질이 있거나 없는 상태로 제형화되었다. 삼투물질 농도는 상기 표 10에 기술된 바와 같다.
Exp . 아나킨라 (mg/mL) 완충제 삼투물질 단량체 함량( % )
시작 2 주 4 주 8 주
103 15 시트레이트 없음 99,76 99,44 98,99 97,98
104 15 HEPES 타우린 99,71 99,15 99,26 98,81
107 15 HEPES 하이드록시프롤린 99,75 99,52 99,40 98,88
117 15 HEPES 없음 99,62 99,42 99,10 98,20
118 15 HEPES 타우린 / 하이드록시프롤린 99,76 99,54 99,34 98,38
결론
표 13 및 도 3의 분석 결과는 시트레이트를 함유하지만 HEPES 또는 삼투물질이 없는 실험 103의 경우에 단량체 함량의 감소가 가장 컸다는 것을 나타낸다. 다른 실험들은 117, 118 > 104, 107의 순서로 감소를 나타냈다. 삼투물질이 없는 실험의 경우, HEPES 완충제는 시트레이트 완충제보다 더 적은 아나킨라 단량체 감소를 발생시킨다. HEPES 및 1개 또는 2개의 삼투물질이 포함된 모든 실험에서, 단량체 함량의 감소는 임의의 삼투물질이 없는 HEPES를 이용한 실험의 경우보다 더 적다.

Claims (41)

  1. 0.01 mg/mL 내지 30 mg/mL의 아나킨라(anakinra);
    HEPES 및 HEPES와 소듐 시트레이트의 혼합물 중에서 선택되는 완충제로서, 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시키는 완충제;
    1 mg/mL 내지 100 mg/mL의, 타우린, 하이드록시프롤린, 프롤린, 만니톨 및 메티오닌 중에서 선택되는 적어도 하나의 삼투물질; 및
    0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함하는, 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 완충제가 HEPES 완충제인 조성물.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    2 mg/mL 내지 30 mg/mL의 아나킨라를 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 삼투물질이 타우린 및 하이드록시프롤린 중에서 선택되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    킬레이트제 및 계면활성제 중 하나 이상을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 킬레이트제가 EDTA이고, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    완충제가 조성물의 pH를 6.5로 안정화시키는 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    삼투성이 280 내지 320 mOsmol/kg인 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    삼투성이 150 내지 280 mOsmol/kg인 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    2 mg/mL 내지 30 mg/mL의 아나킨라를 포함하고,
    킬레이트제로서 EDTA 및 계면활성제로서 폴리소르베이트 80을 추가로 포함하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    - 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
    - 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시키는 5 mM 내지 50 mM의 HEPES 완충제;
    - 타우린 및 하이드록시프롤린 중에서 선택되는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 삼투물질; 및
    - 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    - 2 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
    - 조성물의 pH를 6 내지 7의 pH로 안정화시키는 5 mM 내지 50 mM의 HEPES 완충제;
    - 타우린, 프롤린, 하이드록시프롤린, 만니톨 및 메티오닌 중에서 선택되는 1 mg/mL 내지 100 mg/mL의 삼투물질;
    - 0.05 mM 내지 1 mM의 EDTA;
    - 1 mg/mL의 폴리소르베이트 80; 및
    - 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함하는 조성물.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 완충제가 조성물의 pH를 6.5로 안정화시키는 10 mM의 HEPES 완충제인 조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 완충제가 조성물의 pH를 6.5로 안정화시키는 10 mM의 HEPES 완충제인 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 삼투물질이 15 mg/mL 내지 40 mg/mL의 타우린을 나타내는 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 삼투물질이 20 mg/mL 내지 40 mg/mL의 하이드록시프롤린을 나타내는 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    - 5 mg/mL 내지 25 mg/mL의 아나킨라;
    - 조성물의 pH를 6.5로 안정화시키는 10 mM의 HEPES 완충제;
    - 30 mg/mL의 타우린; 및
    - 0.1 mg/mL 내지 5 mg/mL의 NaCl을 포함하는 조성물.
  20. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    국소 투여되는 조성물.
  21. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    원발성 또는 속발성 쇼그렌 증후군(Sjogren Syndrom), 비-쇼그렌 증후군, 안구 건조 장애, 건성각막염, 건조 증후군, 각막건조증(xerophthalmia), 눈물막 장애(tear film disorder), 눈물 분비 감소(decreased tear production), 수성 눈물 결핍(aqueous tear deficiency), 이식편-대-숙주 질환과 연계된 안구 건조, 마이봄선 기능장애(Meibomian gland dysfunction), 각막 안구 표면 염증, 각막 혈관신생, 각막염, 각막 상처 치유, 각막 이식/각막성형, 인공각막이식 수술, 층판 이식, 선택적 내피 이식, 결막 흉터 장애(conjunctival scarring disorder), 알러지성 결막염, 유천포창 증후군, 스티븐-존슨 증후군(Stevens-Johnson syndrome), 교감성 안염, 보그트-고야나기 하라다(VKH) 증후군, 버드샷 망막맥락막병증(birdshot retinochoriodopathy), 안구 반흔성 유천포창, 퓨크 이시성 홍채섬모체염(Fuch's heterochronic iridocyclitis), 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 갑상선 눈 질환, 안검외반/안검내반, 콘택트 렌즈 알러지, 및 안구 건조증의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  22. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    알러지성 결막염의 치료에 사용하기 위한 조성물.
  23. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 약물 전달 장치.
  24. 제23항에 있어서,
    취입 충전 밀봉(blow fill seal) 용기, 일회용 용기 및 다회용 용기 중에서 선택되는 장치.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
KR1020177034004A 2015-04-28 2016-04-27 아나킨라를 포함하는 조성물 KR102582560B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15165421 2015-04-28
EP15165421.7 2015-04-28
PCT/EP2016/059398 WO2016174082A1 (en) 2015-04-28 2016-04-27 Compositions comprising anakinra

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170142185A KR20170142185A (ko) 2017-12-27
KR102582560B1 true KR102582560B1 (ko) 2023-09-26

Family

ID=53015628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177034004A KR102582560B1 (ko) 2015-04-28 2016-04-27 아나킨라를 포함하는 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11324807B2 (ko)
EP (1) EP3288536B1 (ko)
JP (1) JP6769994B2 (ko)
KR (1) KR102582560B1 (ko)
CN (1) CN107645956B (ko)
AU (1) AU2016256217B2 (ko)
CA (1) CA2983783A1 (ko)
DK (1) DK3288536T3 (ko)
ES (1) ES2744605T3 (ko)
IL (1) IL255275B (ko)
MX (1) MX2017013879A (ko)
RU (1) RU2728795C2 (ko)
SG (1) SG11201708698XA (ko)
WO (1) WO2016174082A1 (ko)
ZA (1) ZA201707872B (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201907137RA (en) * 2019-08-02 2021-03-30 Singapore Health Serv Pte Ltd Use of an osmolyte in manufacture of a medicament for treatment of ocular disorders
WO2022172284A1 (en) * 2021-02-11 2022-08-18 Gennova Biopharmaceuticals Ltd. Purification of a therapeutic protein
DE102021212692A1 (de) 2021-11-11 2023-05-11 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Selbstemulgierende öl-in wasser-mikro- oder nanoemulsion so-wie emulgierende zusammensetzung

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009025763A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues
JP2014505099A (ja) * 2011-02-11 2014-02-27 スウェディッシュ オーファン バイオビトラム パブリーク アクチエボラグ アナキンラを含み、クエン酸塩を含まない薬学的組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858409B1 (en) * 1988-05-27 2005-02-22 Amgen Inc. Nucleic acids encoding interleukin-1 inhibitors and processes for preparing interleukin-1 inhibitors
US5075222A (en) 1988-05-27 1991-12-24 Synergen, Inc. Interleukin-1 inhibitors
DK1729810T3 (en) * 2004-04-02 2018-12-03 Swedish Orphan Biovitrum Ab Publ PROCEDURE FOR REDUCING AGGREGATION OF IL-1RA
EP3124045A3 (en) * 2006-12-20 2017-05-03 Xoma (Us) Llc Treatment of il-1 beta related diseases
EP2612868B1 (en) * 2007-11-01 2018-08-15 Astellas Pharma Inc. Immunosuppressive polypeptides and nucleic acids
EP3381445B1 (en) * 2007-11-15 2023-10-25 Amgen Inc. Aqueous formulation of antibody stablised by antioxidants for parenteral administration
US20140314746A1 (en) 2013-03-13 2014-10-23 Philadelphia Health And Education Corporation, d/b/a Drexel University College of Medicine Methods for treating or preventing fibrosis in subjects afflicted with scleroderma
RU2015143521A (ru) 2013-03-13 2017-04-19 Илэвэн Байотерапьютикс, Инк. Лекарственные формы химерных цитокинов для глазной доставки

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009025763A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Schepens Eye Research Institute Therapeutic compositions for treatment of inflammation of ocular and adnexal tissues
JP2014505099A (ja) * 2011-02-11 2014-02-27 スウェディッシュ オーファン バイオビトラム パブリーク アクチエボラグ アナキンラを含み、クエン酸塩を含まない薬学的組成物

Also Published As

Publication number Publication date
DK3288536T3 (da) 2019-09-23
RU2017140495A (ru) 2019-05-28
WO2016174082A1 (en) 2016-11-03
RU2017140495A3 (ko) 2019-09-13
ES2744605T3 (es) 2020-02-25
IL255275A0 (en) 2017-12-31
AU2016256217A1 (en) 2017-12-07
US20180110836A1 (en) 2018-04-26
MX2017013879A (es) 2018-08-01
ZA201707872B (en) 2020-01-29
EP3288536A1 (en) 2018-03-07
BR112017022942A2 (pt) 2018-07-17
JP6769994B2 (ja) 2020-10-14
IL255275B (en) 2020-06-30
CN107645956A (zh) 2018-01-30
JP2018514541A (ja) 2018-06-07
CA2983783A1 (en) 2016-11-03
CN107645956B (zh) 2021-07-20
US11324807B2 (en) 2022-05-10
SG11201708698XA (en) 2017-11-29
EP3288536B1 (en) 2019-06-26
KR20170142185A (ko) 2017-12-27
RU2728795C2 (ru) 2020-07-31
AU2016256217B2 (en) 2020-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7473603B2 (ja) 液体医薬組成物
KR101861163B1 (ko) 안과용 약학 조성물
JP2023058566A (ja) 安定なペプチド組成物
KR102582560B1 (ko) 아나킨라를 포함하는 조성물
JP2022547162A (ja) 抗ＩＬ－２３ｐ１９抗体製剤
US20240182554A1 (en) Protein solution formulation containing high concentration of an anti-vegf antibody
US20220017602A1 (en) Ocular compositions and methods
AU2019407063B2 (en) Protein solution formulation containing high concentration of an anti-VEGF antibody
BR112017022942B1 (pt) Composições compreendendo anakinra, e seu uso
CN117838854A (zh) 一种抗体类药物的稳定剂组合物以及药物组合物
CN116897052A (zh) 抗vegf抗体制剂

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant