JP2018514541A - アナキンラを含む組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、アナキンラ、緩衝剤、および場合により少なくとも１種のオスモライトおよび場合により更なる賦形剤を含む組成物に関する。また、本発明は、例えば眼科系障害の治療のための前記組成物の使用に関する。

Description

本発明は、アナキンラ、緩衝剤、及び場合により少なくとも１種のオスモライト、及び場合により更なる賦形剤を含む組成物に関する。さらに、本発明は、眼科系障害の治療のための前記組成物の使用に関する。
インターロイキン１ファミリーは、免疫および炎症応答の調節に関与する一群のタンパク質である。この群のメンバーは、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、糖尿病、白血病、及び乾癬といった様々な疾患を介在する。
アナキンラは、ＩＬ−１の受容体結合に対する競合阻害剤として機能する、天然に存在するインターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）タンパク質の組換え形態である。ＩＬ−１ｒａは、他の種の炎症誘発性のＩＬ−１のメンバーのバランスを調節する機能を有する（Clin. Therapeutics 2004, 26, 1960-1975）。よって、ＩＬ−１ｒａの欠乏は、多くの自己免疫疾患の危険因子であり得る。アナキンラで治療することによってこれらの疾患の症状が軽減することがある。
タンパク質製剤中の成分に、緩衝剤、等張化剤、酸化防止剤、安定剤、界面活性剤、増量剤、キレート化剤および防腐剤が含まれることがある。注射に適したｐＨ６．５のアナキンラ製剤であるＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標）は、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ポリソルベート８０及び水を含む。Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）製剤中のアナキンラ用の緩衝剤成分としてクエン酸ナトリウムを選択することは、アナキンラの短期および長期安定性を評価する詳細な研究に基づいている。いくつかの緩衝剤成分候補（リン酸ナトリウムはその候補の一つであった）が評価されたところ、クエン酸ナトリウムは、アナキンラ凝集に関して最適な安定性をもたらすものとして同定された（ＷＯ２００５／０９７１９５）。アナキンラの凝集が、緩衝剤成分、安定剤および保存温度の選択における主要な課題であった。クエン酸ナトリウムは注射の際に局所刺激作用があることを考慮し、クエン酸ナトリウムの濃度は可能な限り最小限に抑えられていた。
皮下注射部位における局所耐性について報告されていた問題を避けるために、アナキンラは、クエン酸ナトリウムなしで製剤化されていた（ＷＯ２０１２／１０８８２８）。タンパク質製剤における適切な成分、およびそれらの成分の各量は、例えば、使用目的によって決定される。
予め特定された組成およびｐＨを有する生体分子の液体医薬品は、様々なプロセスによって製造することができる。最も一般的な方法は、特定の組成およびｐＨを有するストック溶液を調製して混合し、ビヒクルを得ることである。その後、このビヒクルを、水溶液中の活性タンパク質と混合し所定のｐＨを有する最終組成物とする。
また、ＩＬ−１は、炎症の発症および持続、ならびにドライアイ疾患に伴う疼痛およびアレルギー性結膜炎に伴う発赤および痒みなどの多数の眼の障害における役割を担う。ＩＬ−１ｒａは、特定のＩＬ−１関連の眼の障害を予防および治療することができることが示されている（ＷＯ２００９／０２５７６３, Amparo et al., JAMA Ophthalmology 2013, 131, 6, 715-723）。ＷＯ２０１４／１６０３７１では、眼の局所投与のためのＩＬ−１β／ＩＬ−１ｒａキメラサイトカインタンパク質の安定な製剤が開示されている。
タンパク質製剤の問題は、一般に、活性タンパク質の安定性が低いことである。したがって、安定性が改善された眼科用インターロイキン−１受容体アンタゴニスト製剤が必要とされている。
本発明の目的は、安定性が改善された新規なアナキンラ組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、治療における使用に適した新規なアナキンラ組成物を提供することであり、そのような治療は、好ましくは、かかるアナキンラ組成物を局所投与することを含む。
本発明の別の目的は、０．０１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラといった低濃度のアナキンラを有する新規なアナキンラ組成物を提供することである。
図１は、異なる濃度のＨＥＰＥＳ緩衝液において製剤化し、３５℃で保存した後のアナキンラ溶液におけるアナキンラモノマー含量を、クエン酸緩衝液において製剤化し３５℃で保存した後のアナキンラ溶液における場合と比較して示す。図１Ａは、オスモライトとしてタウリンを添加したデータを示す。図１Ｂは、オスモライトとしてヒドロキシプロリンを添加したデータを示す。更なる詳細は実施例７に示す。
図２は、クエン酸ＨＥＰＥＳ又はオスモライトを含有するクエン酸緩衝液において製剤化し、３５℃で保存した後の２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ溶液におけるアナキンラモノマー含量を示す。更なる詳細は実施例８に示す。
図３は、ＨＥＰＥＳ又はクエン酸緩衝液において製剤化し、３５℃で保存した後のアナキンラ溶液におけるアナキンラモノマー含量を示す。更なる詳細は実施例９に示す。
本開示で特定するアナキンラおよび緩衝剤を含む組成物は、ある条件下で安定性を示すという点で有利である。市場のアナキンラ製品がおかれ得る条件としては、冷蔵条件下での長期貯蔵、周囲条件下での短期貯蔵、および輸送中の機械的ストレスが挙げられるが、上記組成物は、これらの条件の全てに耐えられるように開発された。
用語「アナキンラ」とは、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿７７６２１４．１（www.ncbi.nlm.nih.gov）の第２６−１７７位として示される１５２個のアミノ酸配列を有するＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１ｒａ）の組換え形態を意味する。さらに、「アナキンラ」という用語は、アナキンラの改変形態、例えば、上記アナキンラアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％または９９％の同一性を有するアミノ酸変異体を含むものとして理解されるべきである。当業者は、得られる分子（「アナキンラ変異体」）が生物学的に活性である限り、例えば、ＩＬ−１を阻害する能力を有する限り、アナキンラアミノ酸配列内に、欠失、挿入、逆位および置換を様々に組み合わることができることを理解するであろう。特定のアナキンラ変異体は、例えば、米国特許第５，０７５，２２２号；第６，８５８，４０９号および第６，５９９，８７３号に記載されている。
更に、用語「アナキンラ」は、アナキンラを含む融合タンパク質も含む。アナキンラは、例えば、ポリアルキレングリコール基（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基）、血清アルブミン、トランスフェリン、トランスフェリン受容体または少なくともそのトランスフェリン結合部分、抗体Ｆｃ領域の結合により、あるいは抗体ドメインへのコンジュゲーションにより、大きな流体力学的サイズを有するように形成することもできる。
「緩衝剤」とは、ｐＨの変化を防ぐために使用される化学物質を意味する。緩衝剤を使用することは、様々な化学用途においてｐＨをほぼ一定の値に保つ手段となる。ＨＥＰＥＳ、つまり、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸は、本明細書に開示の組成物に他の緩衝剤と比較して有利な特性をもたらす双性イオン性有機化学緩衝剤である。特に、ＨＥＰＥＳ緩衝剤の使用は、安定した組成物をもたらすことができる。本明細書に記載の組成物において使用され得る別の緩衝剤は、クエン酸ナトリウム緩衝剤である。クエン酸ナトリウムはクエン酸のナトリウム塩であり、注射用アナキンラ組成物の安定性を改良することが従前に実証されている。しかし、添付の実施例に示すように、クエン酸ナトリウムは、ＨＥＰＥＳと組み合わせると、驚くべきことに、高い保存温度といった特定の条件下で、アナキンラを約２〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む組成物を安定化させる。特に、ＨＥＰＥＳ緩衝剤単独でも、驚くべきことに、高い保存温度といった特定の条件下で、アナキンラを約２〜３０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む組成物を安定化させる。ＨＥＰＥＳ緩衝剤は当該技術分野で知られている緩衝剤であるが、一般的に眼への薬剤の局所投与に関する医薬の分野では使用されていない。
本発明の一態様では、
０．０１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
ＨＥＰＥＳ、およびＨＥＰＥＳとクエン酸ナトリウムの混合物から選択される緩衝剤；並びに
場合により少なくとも１種のオスモライト；
を含む組成物を提供する。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、少なくとも１種のオスモライトを含む。
本態様の一実施形態では、前記緩衝剤は、ＨＥＰＥＳ緩衝剤である。
本態様の一実施形態では、前記緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する。
本態様の一実施形態では、
０．０１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
ＨＥＰＥＳ、およびＨＥＰＥＳとクエン酸ナトリウムの混合物から選択される緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；並びに
場合により少なくとも１種のオスモライト、を含む組成物を提供する。
典型的には、アナキンラの濃度は、０．０５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約０．５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１．５ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約２ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、例えば約５ｍｇ／ｍＬ、例えば約１０ｍｇ／ｍＬ、例えば約１５ｍｇ／ｍＬ、例えば約２０ｍｇ／ｍＬ又は例えば約２５ｍｇ／ｍＬである。
本態様の一実施形態では、
２ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
ＨＥＰＥＳ、およびＨＥＰＥＳとクエン酸ナトリウムの混合物から選択される緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；並びに、
場合により少なくとも１種のオスモライト；
を含む組成物を提供する。
本態様の一実施形態では、前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウムとＨＥＰＥＳの混合物である。
オスモライトは、この文脈において、溶液の浸透圧（ｏｓｍｏｌａｌｉｔｙ）を改変し、安定化作用をもたらす能力を有する化学物質として理解されるべきである。浸透圧は、１０００ｇの溶媒中の全溶解物質の総モル数に依存する束一的性質である。オスモライトの非限定的な例は、Ｌ−プロリン；Ｄ−トレオニン；Ｌ−セリン；ミオイノシトール；マルチトール；Ｄ−ラフィノース；五水和物；ヒドロキシプロリン；タウリン；グリシンベタイン；スクロース；マンニトール；Ｌ−プロリン；Ｄ−トレオニン；Ｌ−セリン、及びメチオニンである。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、少なくとも１種のオスモライトを含む。かかる少なくとも１種のオスモライトは、タウリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、マンニトール、およびメチオニンから選択されてもよい。他の一実施形態では、前記少なくとも１種のオスモライトは、タウリン、プロリン、およびヒドロキシプロリンから選択される。他の一実施形態では、前記少なくとも１種のオスモライトは、タウリンである。他の一実施形態では、前記少なくとも１種のオスモライトは、ヒドロキシプロリンである。他の一実施形態では、前記少なくとも１種のオスモライトは、タウリンとヒドロキシプロリンの混合物を意味する。
本態様の一実施形態では、前記少なくとも１種のオスモライトは、１５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬのタウリン、例えば、１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍＬのタウリンを意味する。他の実施形態では、タウリン濃度が実施例で示されるものである場合を含む。
本態様の一実施形態では、前記少なくとも１種のオスモライトは、１５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロリン、例えば、１５、２０、２５、３０、３５又は４０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロリンを意味する。他の実施形態では、ヒドロキシプロリン濃度が実施例で示されるものである場合を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、キレート化剤、界面活性剤、および張度調節剤の１つまたは複数を更に含む。
「キレート化剤」は、多座（複数結合）リガンドと単一の中心原子との間に２つ以上の別個の配位結合を形成することができる化学物質である。通常、これらのリガンドは有機化合物であり、その例として、合成アミノポリカルボン酸、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびジエチレントリアミン五酢酸（ＤＰＴＡ）；ホスホネート；天然剤、例えばクロロフィルおよびヘモグロビンといったポルフィリン環；多糖類；ポリ核酸；アミノ酸、例えば、グルタミン酸およびヒスチジン；有機二酸、例えば、リンゴ酸；およびポリペプチド、例えば、フィトケラチン、が挙げられる。さらに、多くの微生物種は、シデロホア（ｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅｓ）と呼ばれるキレート化剤として作用する水溶性色素を産生する。例えば、シュードモナス種は、鉄に結合するピオケリンおよびピオバウジンを分泌することが知られている。別の例は、既知の最も強いキレート化剤である、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）によって産生されるエンテロバクチンである。クエン酸はキレート特性を有するので、多価イオンを捕捉するために使用され、例えば、石鹸や洗剤における水を軟化させる。
一実施形態では、前記組成物はキレート化剤を含む。前記キレート化剤は、ＥＤＴＡ；ＤＰＴＡ；ホスホネート；天然キレート化剤；シデロフォア；多糖類；ポリ核酸；アミノ酸；有機二価酸およびポリペプチドから選択されてもよい。このようなキレート化剤の特定の例は、上記に記載の通りである。本態様の一実施形態では、前記キレート化剤はＥＤＴＡである。
「界面活性剤」という用語は、液体と気相との間、２つの液体の間、または液体と固体との間の表面張力（または界面張力）を低下させる化合物を意味する。界面活性剤は両親媒性、つまり、疎水性基と親水性基の両方を含むことを意味する。界面活性剤は、水中で拡散し、空気と水との界面、または水と油との混合物の場合には油と水との界面で吸着する。
一実施形態では、前記組成物は、少なくとも１種の界面活性剤を含む。前記組成物における使用に適切な界面活性剤の非限定的な例として、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックポリマー、例えば、ポリエチレンの二つの鎖が隣接するポリプロピレンオキシドの中心鎖からなるトリブロックコポリマーであるポロキサマー、その一例として、プルロニックＦ６８；モノラウリン酸ソルビタン；ソルビトールエステル；ポリグリセリン脂肪酸エステル；ＤＥＡラウリル硫酸コカミド；アルカノールアミド；ポリオキシエチレンプロピレングリコールステアレート；ポリオキシエチレンラウリルエーテル；ポリオキシエチレンセチルエーテル；ポリソルベート、例えば、ポリソルベート８０（ＰＳ８０、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートまたはＴｗｅｅｎ８０TMとして知られている）およびポリソルベート２０（ＰＳ２０）；グリセロールモノステアレート；グリセリンジステアレート；ソルビトールモノパルミテート；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、及びプロピレングリコールモノステアレートが挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、前記界面活性剤は非イオン性である。一実施形態では、前記界面活性剤は、ポリソルベート８０およびプルロニックＦ６８から選択される。好ましくは、前記界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
用語「張度調節剤」は、一般に、溶液の浸透圧を調節する薬剤、より具体的には、浸透圧を生理的流体物の浸透圧に近い浸透圧に調節する薬剤を意味する。
一実施形態では、前記組成物は、１種又は複数種の張度調節剤を含む。適切な張度調節剤としては、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、ソルビトール；マンニトール、スクロース、トレハロース、または他の糖が挙げられるが、それらに限定されない。本態様の一実施形態では、前記張度調節剤は、ＮａＣｌである。
一実施形態では、前記組成物は、キレート化剤としてＥＤＴＡを、界面活性剤としてポリソルベート８０を、そして張度調節剤としてＮａＣｌを含む。
本態様の一実施形態では、前記緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する。本明細書の他の箇所で説明したように、緩衝剤の機能は、ｐＨをほぼ一定の値に保つことである。したがって、本実施形態では、緩衝剤は組成物のｐＨを約６．５に維持する。
本態様の一実施形態では、約１５０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する組成物を提供する。溶液の浸透圧が等張／高張または低張と記載される場合、記載された張度（ｔｏｎｉｃｉｔｙ）は、その溶液の浸透圧が生理学的溶液の浸透圧に対するものであることを意味する。一般に、等張溶液は、約２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を有する。
一実施形態では、前記組成物はオスモライトを含み、ここで、前記オスモライトの濃度は等張性の組成物となるように調節されている。特に、かかる組成物は２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。等張性製剤は、通常、非等張性溶液よりも刺激が少ない傾向があるので、一般的に局所投与に好ましい。好ましくは所定の範囲内の浸透圧を有する等張性の組成物は、その浸透圧が眼の浸透圧と同じ範囲内にあるので、眼内投与に適している。
しかしながら、低張性の組成物も、眼内投与に有用であることがある。したがって、一実施形態では、前記組成物はオスモライトを含み、ここで、前記オスモライトの濃度は低張性の組成物となるように調節されている。特に、かかる組成物は１５０〜２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有してもよい。低張性の組成物は、特に患者がドライアイを有する場合、患者の眼に投与するときに有利な特性をもたらすことがある。よって、この組成物は、眼を湿らせることによって患者に救済をもたらすことがある。
一実施形態では、組成物は、１種以上の保存剤といったさらなる成分を含む。保存剤は、例えば、微生物学的な安全性を維持するために、組成物に添加してもよい。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
５ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；並びに、
１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの、タウリンおよびヒドロキシプロリンから選択されるオスモライト；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
５ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；並びに、
１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの、タウリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、マンニトール、およびメチオニンから選択されるオスモライト；
０．０５ｍＭ〜１ｍＭのＥＤＴＡ；
０．０１％〜１％のポリソルベート８０；並びに
０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；を含む。
上記のように特定された組成物は、安定性試験に供され、該試験において有利な特性を示した。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
５ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；
１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの、タウリン、プロリンおよびヒドロキシプロリンから選択されるオスモライト；
０．０５ｍＭ〜１ｍＭのＥＤＴＡ；
０．０１％〜１％のポリソルベート８０；並びに
０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；を含む。
上記のように特定された組成物は、安定性試験に供され、該試験において良好な特性を示した。
本態様の一実施形態では、前記緩衝剤は、約５ｍＭ〜約１５ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤である。前記ＨＥＰＥＳ緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に更に安定化してもよい。
本態様の一実施形態では、前記緩衝剤は、約１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤である。前記ＨＥＰＥＳ緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に更に安定化してもよい。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
５ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤と０．０５ｍＭ〜２ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝剤の混合物、ここで、該緩衝剤の混合物は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；
１ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの、タウリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、マンニトール、およびメチオニンから選択されるオスモライト；
０．０５ｍＭ〜１ｍＭのＥＤＴＡ；
０．０１％〜１％のポリソルベート８０；並びに
０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；を含む。
上記のように特定された組成物は、安定性試験に供され、該試験において良好な特性を示した。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
５ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤と０．０５ｍＭ〜２ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝剤の混合物、ここで、該緩衝剤の混合物は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；
１ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの、タウリン、プロリン、およびヒドロキシプロリンから選択されるオスモライト；
０．０５ｍＭ〜１ｍＭのＥＤＴＡ；
０．０１％〜１％のポリソルベート８０；並びに
０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤；並びに
１５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのタウリン；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤；並びに
２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロリン；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤；
１０ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬのタウリン；並びに
１０ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロリン；を含む。
上記のように特定された組成物は、安定性試験に供され、該試験において良好な特性を示した。
本態様の一実施形態では、前記緩衝剤は、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤と１．２ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝剤の混合物である。前記緩衝剤の混合物は、更に組成物のｐＨを約６．５に安定化してもよい。
本態様の一実施形態では、前記少なくとも１種のオスモライトは、タウリンを意味する。特に、前記少なくとも１種のオスモライトは、２０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬのタウリンを意味する。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；
０．５ｍＭのＥＤＴＡ；
０．１％のポリソルベート８０；
１ｍｇ／ｍＬ〜１．５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；並びに
３０ｍｇ／ｍＬのタウリン；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１．２ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝剤の混合物、ここで、該緩衝剤の混合物は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；
０．５ｍＭのＥＤＴＡ；
０．１％のポリソルベート８０；
１ｍｇ／ｍＬ〜１．５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；並びに
３０ｍｇ／ｍＬのタウリン；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで、該緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；並びに、
約３０ｍｇ／ｍＬのタウリン；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで、前記緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；並びに、
約３０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロリン；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで、前記緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；
０．５ｍＭのＥＤＴＡ；
０．１％のポリソルベート８０；
１ｍｇ／ｍＬ〜１．５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；並びに
約３０ｍｇ／ｍＬのタウリン；を含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラを含む。
本態様の一実施形態では、前記組成物は、
５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
１０ｍＭのＨＥＰＥＳと１．２ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝剤の混合物、ここで、該緩衝剤の混合物は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；
０．５ｍＭのＥＤＴＡ；
０．１％のポリソルベート８０；
１ｍｇ／ｍＬ〜１．５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；並びに
３０ｍｇ／ｍＬのタウリン；を含む。
一実施形態では、本明細書に開示される態様にかかる組成物は、クエン酸を含まないか、または本質的に含まない。
一実施形態では、本明細書に開示される態様に係る組成物は、例えばヒトまたは他の哺乳動物といった対象に局所投与される。局所投与には、例えば眼内投与、すなわち眼への投与；経皮または粘膜投与が含まれる。
本発明の一態様では、前記組成物は、局所的に眼に投与される。
局所的な眼科用薬剤は、一般に、患者自身が投与する。患者は比較的長期間薬剤を保存している可能性があり、また便宜上、周囲温度で薬剤を扱う必要がある場合もあるため、このような製剤は、典型的に投与まで医師または薬剤師のみが保存する、あるいは患者の家庭内のみでの投与を目的とする温度感受性の高い薬剤を患者が保存する場合に比べて、より高い温度やより高いレベルの攪拌ストレスにさらされることがある。当技術分野で知られているように、タンパク質は、小分子よりも攪拌および高温に感受性が高い。攪拌ストレスは沈殿につながり、熱ストレスは沈殿および化学分解につながる可能性がある。さらに、送達デバイスへ化合物を装填する間に、熱ストレスにさらされる可能性もある。
本発明の組成物は、局所的障害、例えば、眼科系障害（ophthalmic disorders）、ＩＬ−１関連障害（IL-1 related disorders）、炎症性眼障害（inflammatory ocular disorders）、特に、眼科系ＩＬ−１関連障害（ophthalmic IL-1 related disorders）の治療において有用である。
ＩＬ−１関連障害には、一次または二次性シェーグレン症候群、例えば、シェーグレン症候群に関連する乾性角結膜炎（keratokonjunctivitis sicca）、非シェーグレン症候群、例えば、涙腺疾患または涙管閉塞；ドライアイ障害、乾性角膜炎（keratitis sicca）、乾燥症候群（sicca syndrome）、眼球乾燥症、涙液膜障害、涙液産生減少、水性涙液欠乏、移植片対宿主病に関連するドライアイ、およびマイボーム腺機能不全が含まれる。
また、障害には、角膜の眼表面炎症状態、角膜血管新生、辺縁潰瘍性角膜炎および細菌性角膜炎を含む角膜炎；角膜創傷治癒、角膜移植／角膜形成術、人工角膜移植術、表層角膜移植、選択的内皮移植も含まれる。
また、障害には、結膜に影響を及ぼす障害、例えば、結膜の瘢痕障害および結膜炎、例えばアレルギー性結膜炎および重度のアレルギー性結膜炎、類天疱瘡症候群およびスティーヴンズ−ジョンソン症候群も含まれる。
また、障害には、目に影響を及ぼすアレルギー反応、例えば、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患（アレルギー性結膜炎としても知られる）も含まれる。
また、障害には、目に影響を及ぼす自己免疫障害、例えば、交感性眼炎、フォークト−小柳原田（ＶＫＨ）症候群、散弾様網脈絡膜症、眼瘢痕性類天疱瘡、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、および様々な形態のブドウ膜炎も含まれる。
また、障害には、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、甲状腺眼疾患、眼科系外反／内反症、コンタクトレンズによるアレルギー、およびドライアイ疾患も含まれる。
従って、本発明の１の態様では、眼科系疾患の治療における使用のための医薬組成物が提供される。本発明の組成物は、様々な形態、例えば、点眼剤、懸濁剤および軟膏剤、に製剤化できる。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、炎症性眼障害である。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、ＩＬ−１関連障害である。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、眼科系ＩＬ−１関連障害である。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、以下から選択される：一次または二次性シェーグレン症候群、例えば、シェーグレン症候群に関連する乾性角結膜炎、非シェーグレン症候群、例えば、涙腺疾患または涙管閉塞；ドライアイ障害、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙液膜障害、涙液産生減少、水性涙液欠乏、移植片対宿主病に関連するドライアイ、マイボーム腺機能不全、角膜の眼表面炎症状態、角膜血管新生，辺縁潰瘍性角膜炎および細菌性角膜炎を含む角膜炎、角膜創傷治癒、角膜移植／角膜形成術、人工角膜移植術、表層角膜移植、選択的内皮移植、結膜瘢痕障害、結膜炎、例えばアレルギー性結膜炎および重度のアレルギー性結膜炎、類天疱瘡症候群およびスティーヴンズ−ジョンソン症候群，目に影響するアレルギー反応、例えば、重度のアレルギー性（アトピー性）眼疾患（アレルギー性結膜炎としても知られる）、目に影響を及ぼす自己免疫障害、例えば、交感性眼炎、フォークト−小柳原田（ＶＫＨ）症候群、散弾様網脈絡膜症、眼瘢痕性類天疱瘡、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、および様々な形態のブドウ膜炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、甲状腺眼疾患、眼科系外反／内反症、コンタクトレンズによるアレルギー、およびドライアイ疾患。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、以下から選択される：一次または二次性シェーグレン症候群、非シェーグレン症候群；ドライアイ障害、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙液膜障害、涙液産生減少、水性涙液欠乏、移植片対宿主病に関連するドライアイ、マイボーム腺機能不全、角膜の眼表面炎症状態、角膜血管新生、角膜炎、角膜創傷治癒、角膜移植／角膜形成術、人工角膜移植術、表層角膜移植、選択的内皮移植、結膜瘢痕障害、アレルギー性結膜炎、類天疱瘡症候群、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、交感性眼炎、フォークト−小柳原田（ＶＫＨ）症候群、散弾様網脈絡膜症、眼瘢痕性類天疱瘡、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、甲状腺眼疾患、眼科系外反／内反症、コンタクトレンズによるアレルギー、およびドライアイ疾患。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、アレルギー性結膜炎である。
本発明の一形態では、眼科系疾患の治療に有用な医薬の調製における医薬組成物の使用が提供される。
本使用態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、炎症性眼障害である。
本使用態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、ＩＬ−１関連障害である。
本使用態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、眼科系ＩＬ−１関連障害である。
本使用態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、本明細書に記載の他の態様にて規定される眼科系障害から選択される。
本発明の一形態では、治療的有効量の本発明の医薬組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、眼科系障害を治療する方法が提供される。典型的には、前記対象は、哺乳動物、例えば、ヒトである。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、炎症性眼障害である。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、アレルギー性結膜炎である。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、ＩＬ−１関連障害である。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、眼科系ＩＬ−１関連障害である。
本態様の一実施形態では、前記眼科系障害は、本明細書に記載の他の態様にて規定される眼科系障害から選択される。
本態様の一実施形態では、前記医薬組成物は、局所的に眼に投与される。特に、前記医薬組成物は、対象の眼に局所的に投与される。
幾つかの製造又は充填プロセスは、組成物を比較的高い温度に少なくとも短時間暴露することが必要である。よって、製造プロセスでは、組成物に温度安定性、例えば、組成物を製造し容器に分注するのに必要な条件に組成物が耐え得ること、が必要であることが多い。
本発明の一形態では、本明細書で規定する組成物を含む薬物送達デバイスが提供される。
一実施形態では、前記薬物送達デバイスは、複数回使用容器（multi use container）又は単回使用容器（single use container）である。
用語「単回使用容器又は複数回使用容器」は、組成物を保持する容器を意味し、単回で１又は複数の投与量を送達するように（単回使用容器）、または複数回にわたり複数の投与量を送達するように設計されている（複数回使用容器）。組成物の微生物学的安全性を維持しつつ、何日間にわたり何回も投与するために容器を開けることを可能にするため、滅菌薬物の複数回使用容器は、典型的には１種以上の防腐剤を含む組成物を含む。
一実施形態では、本発明の組成物は、ブローフィルシール容器内に提供される。
用語「ブローフィルシール容器」は、装置内の滅菌密閉領域において、人の介入なしにポリマー材料を連続プロセスで形成、充填、及び密封することにより製造される容器を意味する。この技術は、滅菌医薬液剤を無菌的に製造するために使用することができる。例えば、吹込み充填シール（ブローフィルシール：ＢＦＳ）容器に製剤を装填すると、充填プロセスに伴う攪拌および／または機械的応力に加えて、製剤を高温に曝すことになる。
本明細書に開示される組成物は、特定の条件下で改善された安定性を示すことが好ましい。組成物の安定性は、本明細書に記載の１又は複数の方法、例えば、視覚的外観の評価；ＵＶ分光法；サイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ−ＨＰＬＣ）；逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ−ＨＰＬＣ）；陽イオン交換ＨＰＬＣ（ＣＥ−ＨＰＬＣ）；濁度；光掩蔽粒子数試験；微視的粒子数試験またはモノマー含有量のレベル；を用いて評価することができる。視覚的外観に基づいて安定性評価を行う場合、組成物の乳白光、色、および微粒子の含有量を評価する。当業者は、組成物の安定性を評価するための他の方法を認識している。
本明細書に開示される本発明の様々な態様に関連する一実施形態では、組成物は、周囲条件下で、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間またはそれ以上、例えば、３、４、５、又は６ヶ月の期間の保存後、安定である。
一実施形態では、組成物は、約２０℃〜約４０℃の温度、例えば約２５℃〜約３５℃の温度、例えば、約３０℃の温度で、少なくとも２日間；３日間；５日間；１週間；１０日間；２週間；３週間；４週間；５週間、または６週間の期間安定である。
一実施形態では、組成物は、約２℃〜約１５℃の温度、例えば約２℃〜約８℃の温度で、少なくとも１週間；２週間；３週間；４週間；５週間；６週間；８週間、１６週間、２０週間、２５週間、３０週間、３５週間、４０週間、４５週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、又はそれ以上、例えば、１〜５年、の期間安定である。
一般的な材料と方法
以下の実施例では、以下の材料および方法を使用した。アナキンラストック溶液：２２０ｍｇ／ｍＬのアナキンラを含むＣＳＥ（すなわち、クエン酸（ｃｉｔｒａｔｅ）、塩（ｓａｌｔ）、ＥＤＴＡ）緩衝液：１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、１４０ｍＭの塩化ナトリウム、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ６．５。
ＨＰＬＣ法は、社内標準プロトコルに従って設定した。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ−ＨＰＬＣ）分析用に、ＴＳＫ−Ｇｅｌ Ｇ２０００ ＳＷＸＬ ７．８ｍｍ×３０ｃｍカラムを使用した。移動相はＣＳＥ緩衝液であり、注入量／濃度は１００μＬ／５ｍｇ／ｍＬであり、波長は２８０ｎｍであり、流速は０．５ｍＬ／分であった。
陽イオン交換高圧液体クロマトグラフィー（ＣＥ−ＨＰＬＣ）分析用に、Ｔｏｓｏｈ ＳＰ５ＰＷプロテインパック７．５ｍｍ×７．５ｃｍカラムを使用し、移動相Ａは２０ｍＭ ＭＥＳ、ｐＨ５．５であり、移動相Ｂは２０ｍＭ ＭＥＳ、１ Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ５．５であった。注入量／濃度は１００μＬ／５ｍｇ／ｍＬであり、波長は２８０ｎｍであり、流速は０．５ｍＬ／分であった。
逆相高圧液体クロマトグラフィー分析用に、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｊｕｐｉｔｅｒ Ｃ４ ＲＰ２５０×４．６ｍｍカラムを使用した。移動相Ａは０．１％ＴＦＡ水溶液であり、移動相Ｂは０．１％ＴＦＡを含む９０％アセトニトリルであった。注入量／濃度は５０μＬ／０．３ｍｇ／ｍＬであり、波長は２１５ｎｍであり、流速は１ｍＬ／分であった。
黒色と白色のバックグラウンドに対して、円形のガラス容器中の溶液を検査することにより、組成物の視覚的観察を行った。乳白光（濁度）および目視可能な微粒子を評価した。
ＨＡＣＨ ２１００ＡＮ濁度計を用いて組成物の濁度を定量した。濁度計の値は、比濁計濁度単位（ＮＴＵ）を用い、この数値は溶液の濁度または乳白光の程度を表す。
実施例１
３５℃におけるオスモライト組成物の安定性
アナキンラストック溶液を、ＮａＣｌを含む又は含まないオスモライト組成物で希釈し３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラにした。１１種類のオスモライトを以下のように試験した：
（ａ）
オスモライトを脱イオン水中に含む水溶液でアナキンラストック溶液を希釈した：組成物１−１１。オスモライト水溶液でアナキンラをＣＳＥ緩衝液中に含むストック溶液を希釈した後のＮａＣｌ、クエン酸、およびＥＤＴＡの濃度：ＮａＣｌ＝１９．１ｍＭ（１．１２ｍｇ／ｍｌ）；クエン酸＝１．３６ｍＭ；ＥＤＴＡ＝０．０７ｍＭ、ａｎｄ
（ｂ）
オスモライトを１９．２ｍＭのＮａＣｌ中に含む水溶液でアナキンラストック溶液を希釈した：組成物１２−２２。ＮａＣｌオスモライト水溶液でアナキンラをＣＳＥ緩衝液中に含むストック溶液を希釈した後のＮａＣｌ、クエン酸、およびＥＤＴＡの濃度：ＮａＣｌ＝３８．２ｍＭ（２．２４ｍｇ／ｍｌ）；クエン酸＝１．３６ｍＭ；ＥＤＴＡ＝０．０７ｍＭ。
組成物（全部で２２）をｐＨ６．５±０．１に調整し、３５℃で保存し、２週間にわたってモニターした。
２週間の分析期間にわたり、ＳＥ−ＨＰＬＣによるモノマー含量および濁度の両方に関し、最小の変化が観察されたが、ＮａＣｌを含む組成物のほうが、脱イオン水で調製された組成物よりも視覚的に透明であった。
以下の４種のオスモライト組成物は、視覚的外観が改善され、３５℃で２週間後に光学的に透明であり粒子含有量も最小であった：
１２（プロリン＋ＮａＣｌ）、
１８（ヒドロキシプロリン＋ＮａＣｌ）、
１９（タウリン＋ＮａＣｌ）および
２２（マンニトール＋ＮａＣｌ）。
これらの４種の組成物は、他の組成物と比較して視覚的に透明であり、これらの４種のオスモライトがアナキンラに対して安定化効果をもたらすことを示している。
実施例２
様々な緩衝液におけるアナキンラの製剤
ＨＥＰＥＳ緩衝液の製剤
アナキンラストック溶液を希釈し、ＣＳＥ緩衝液に６０ｍｇ／ｍＬタンパク質を含むようにし、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３８．２ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．３、ｐＨ６．５およびｐＨ６．９に透析した。すべての場合において、１０ｍＬのタンパク質溶液を２×２Ｌの緩衝液に対して透析した。
透析後、組成物をさらに希釈し、各種オスモライトおよび３８．２ｍＭのＮａＣｌを含む１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液で３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラにし、２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの等張性を有するようにした。合計１２の組成物を調製し（それぞれ、ｐＨ６．３、６．５および６．９を有する４種のオスモライト）、３５℃で保存し、ｔ＝０，２，４および８週間にてすべての項目について分析した。参照として、３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラを有するＣＳＥを使用した。この組成物は、他の組成物と同じ条件下で保存および試験された。
２８０ｎｍのＵＶで測定した濃度によると、８週間の分析期間にわたりタンパク質が損失していないことが示された。保存により、ＳＥ−ＨＰＬＣによって測定したすべてのサンプルのモノマー含量が減少していた。４週間後にＳＥ−ＨＰＬＣで測定したアナキンラモノマー含量は、ＨＥＰＥＳ緩衝液の場合はＣＳＥ緩衝液と比較して有意に高かった（＞９９．０％ｖｓ．９７．９％）。
３５℃で２週間保存した後の濁度は、ＨＥＰＥＳ緩衝液で製剤化されたアナキンラのほうが、ＣＳＥ緩衝液で製剤化されたアナキンラよりも良好であることが確認された。比較として、３５℃で２週間保存したｐＨ６．５のＣＳＥ緩衝液における３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラ溶液の濁度は１５．６ＮＴＵであった。オスモライトを用いたｐＨ６．５のＨＥＰＥＳ緩衝液で製剤化されたアナキンラについての比較データだと、２週間の保存後において６〜９ＮＴＵの濁度であった。ｐＨ６．３および６．９のサンプルでは、１つ（プロリン、ｐＨ６．３）を除くすべての場合において、同じｐＨを有するＣＳＥ緩衝液におけるアナキンラの濁度よりも、濁度が良好であった。プロリン、ヒドロキシプロリン、タウリンまたはマンニトールを含むｐＨ６．５のＨＥＰＥＳ緩衝液中のアナキンラサンプルでは、８週間後であっても濁度が低かった。以下の表２を参照されたい。
Ｈｉｓ ＨＣｌ緩衝液におけるアナキンラの製剤
アナキンラストック溶液を希釈して、ＣＳＥ緩衝液に６０ｍｇ／ｍＬのアナキンラを含むようにし、１０ｍＭのＨｉｓ ＨＣｌ、３８．２ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５に透析した。
透析後、組成物をさらに希釈し、１０ｍＭのＨｉｓ ＨＣｌおよび３８．２ｍＭのＮａＣｌを含む各種オスモライト組成物（タウリン、ヒドロキシプロリン、プロリン、マンニトール）で３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラにして、２８０Ｏｓｍ／ｋｇの等張性を有するようにした。これらの組成物を３５℃で保存し、ｔ＝０，２，および４週間にてすべての項目について分析した。
タンパク質濃度の測定により、３５℃で４週間の分析期間にわたってタンパク質が損失していないことが示された。
ＳＥ−ＨＰＬＣ分析によるとモノマー含量が減少していたが、アナキンラをＨｉｓ緩衝液内に含むほとんどの組成物は、アナキンラをＣＳＥ緩衝液内に含むものよりも優れていた（表３参照）。
Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液におけるアナキンラの製剤
アナキンラストック溶液を希釈し、ＣＳＥ緩衝液に６０ｍｇ／ｍＬのアナキンラを含むようにし、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、３８．２ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ６．５に透析した。
透析後、組成物をさらに希釈し、１０ｍＭのＴｒｉｓ ＨＣｌおよび３８．２ｍＭのＮａＣｌを含む各種オスモライト組成物で３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラにして、２８０Ｏｓｍ／ｋｇの等張性を有するようにした。これらの組成物を３５℃で保存し、ｔ＝０，２，および４週間にてすべての項目について分析した。
これらの組成物を同様に３５℃で４週間後のタンパク質濃度について測定したところによると、タンパク質含量が損失していないことが示された。ＳＥ−ＨＰＬＣによると３５℃の保存後にモノマー含量はやや減少していたが、その減少度は、概してアナキンラをＣＳＥ緩衝液内に含む場合よりも少なかった（表４参照）。
結論
ＣＳＥ、ＨＥＰＥＳ、ＨｉｓおよびＴｒｉｓ緩衝液内におけるアナキンラ３０ｍｇ／ｍＬの安定性の比較により、４週間後の安定性がＣＳＥ内における場合よりもＨＥＰＥＳ、ＨｉｓおよびＴｒｉｓ緩衝液内における場合のほうが良好であることが示される。全体的な結論としては、ＨＥＰＥＳ緩衝液が最適なアナキンラの安定性をもたらし、このことはオスモライトの存在下でも当てはまるということである。全ての分析方法（タンパク質濃度、ＳＥ−ＨＰＬＣ、および濁度）を考慮に入れても、全体的な安定性プロファイルは、ＨＥＰＥＳ緩衝液ベースの組成物が最も良好であった。
実施例３
ＨＥＰＥＳ緩衝液及び少なくとも１種のオスもライトを含むアナキンラ組成物
調製
凍結したアナキンラストック溶液を融解し、ｐＨ６．５で１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ＮａＣｌ（２．２４ｍｇ／ｍＬ）、ＥＤＴＡ（０．５ｍＭ）、ポリソルベート８０（ＰＳ８０：１ｍｇ／ｍＬ）、種々のオスモライトを含む溶液に透析した。
全てのサンプルは２×２０００ｍＬ緩衝液に対して２×１２．５ｍＬのスケールで透析した。透析後、溶液を等分し、オスモライト／ＮａＣｌ／ＥＤＴＡ／ＰＳ８０のストック組成物で希釈した。オスモライトの濃度は、最終組成物内で等張性（２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）が得られるように変化させた。得られた組成物を表５に示す。
希釈した材料をガラス管内で３０℃にて保存し、２週間の保存の間、一定間隔で濁度を目視で評価した。結果を表５に示す。
表５に見られるように、オスモライトタウリン、プロリンおよびマンニトールを含むＨＥＰＥＳ緩衝液のアナキンラ組成物は、１４日間の保存後に濁度が最良の結果を示した。オスモライトタウリンを含む組成物は、他のオスモライトのいずれを含む組成物よりも優れた結果を示した。
実施例４
クエン酸緩衝液及び少なくとも１種のオスモライトを含むアナキンラ組成物
調製
凍結したアナキンラストック溶液を融解し、ｐＨ６．５で１０ｍＭのクエン酸ナトリウム、２．２４ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、種々のオスモライトを含む溶液に希釈した。オスモライトの濃度は、等張性の組成物（約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）が得られるように変化させた。得られた組成物を表６に示す。
希釈した材料をガラス管内で３０℃にて保存し、８週間の保存の間、一定間隔で分析した。

クエン酸緩衝液を含むアナキンラ組成物では、特定のオスモライトにより、特に低タンパク質濃度で、オスモライトの種類依存性で互いに相対的な安定化効果がもたらされた。これらの特定のオスモライトは、タウリン、マンニトール、プロリン、メチオニンおよびヒドロキシプロリンである。ミオイノシトールまたはスクロース等のオスモライトは安定化効果をもたらさなかった。
実施例５
ＨＥＰＥＳ緩衝液及びクエン酸緩衝液との混合物と少なくとも１種のオスモライトを含むアナキンラ組成物
調製
１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．２４ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、ｐＨ６．５、及び種々のオスモライトから成る溶液を用いて、アナキンラストック溶液を２、１５および２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ濃度に希釈した。
オスモライトの濃度は、等張性の組成物（３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）が得られるように変化させた。得られた組成物は、２５、１５および２ｍｇ／ｍＬのアナキンラ濃度につきそれぞれ０．１、０．７および１．１ｍＭのクエン酸ナトリウムを含んでいた。希釈組成物の結果を表７に示す。
希釈した材料をガラス管内で３０℃にて保存し、８週間の保存の間、一定間隔で分析した。

先に観察されたオスモライトの安定化効果を確認する結果となった。今回はＨＥＰＥＳとクエン酸緩衝液の組み合わせを用いたが、オスモライト、プロリン、ヒドロキシプロリン、タウリン、マンニトールおよびメチオニンは、ＨＥＰＥＳ／クエン酸緩衝液組成物における２〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ溶液の濁度と同様の結果を示した。スクロース又はミオイノシトール等の他のオスモライトでは、保存すると濁度が大きく上昇したことが示されアナキンラの安定化をもたらさなかった。
実施例６
耐性試験
凍結したアナキンラストック組成物（ＮａＣｌおよびＥＤＴＡを含むクエン酸緩衝液）を融解し、等分し、ＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌ／ＥＤＴＡ／ＰＳ８０および種々のオスモライトを含むストック組成物で希釈した。オスモライトの濃度は、２００〜２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する低張性の組成物「Ｋ」を除き、最終組成物内で等張性（２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）が得られるように変化させた。試験した組成物を表８に示す。
ＮＺＷニュージーランド白系統のアルビノウサギを性別問わず３群に分けた。各群につき１つの製剤で試験した（表８に示す番号）。試験は、５０μＬのそれぞれの製剤を右目に点眼することによって行った。点眼は、以下に記載するように、５日間毎日行った。点眼は全て毎日８時間にわたって行った。
第１日目：２０分以内に右眼に５０μＬの点眼を５回
第２日目：右眼に５０μＬの点眼を１日２回
第３日目：右眼に５０μＬの点眼を１日４回
第４日目：右眼に５０μＬの点眼を１日６回
第５日目：右眼に５０μＬの点眼を１日８回
研究評価は、Ｄｒａｉｚｅスコアリングシステムを用いて毎日眼を観察することによって実施した（Draize JH, Woodgard G and Calvery HO. Methods for the study of irritation and toxicity of substances applied topically to the skin and mucous membranes. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1944;82: 377-390）。観察は両眼行った。
第１日目：検眼鏡を用いるＤｒａｉｚｅスコアリングシステム：試験前、最初の投与直後、最後の投与後０．５時間、１時間、４時間
第２〜５日目：検眼鏡を用いるＤｒａｉｚｅスコアリングシステム：最初の投与前と最後の投与後の１日２回。
結果
全ての組成物は、以下の表９に要約されているように、点眼の際に概して良好な耐性を示した。結膜の赤みについては、プロリン、ヒドロキシプロリンおよびマンニトールを含む組成物について、組成物あたり１匹の動物で、最初の点眼後１回観察された。この赤みは一時的であり、繰り返し行った点眼においては見られなかった。メチオニン（試験項目Ｅ）を点眼した動物のうちの１匹は角膜の不透明性の兆候を示したが、この不透明性は治療に関連しない角膜の外傷である可能性が非常に高い。試験した全ての組成物は、重大な不耐性作用なく眼に投与できる。さらに、浸透圧が２００〜２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの低張性の組成物「Ｋ」で異常は観察されなかった。
実施例７
オスモライトを有するまたは有さない異なる濃度のＨＥＰＥＳにおける３５℃でのアナキンラの安定性
調製
凍結したアナキンラストック溶液を融解し、５０ｍｇ／ｍＬのアナキンラに希釈し、ｐＨ６．５で１０、２５、又は５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、３８．２ｍＭのＮａＣｌを含む溶液に２〜８℃で合計〜１８時間（一晩）透析した。得られた溶液を等分し、異なるＨＥＰＥＳ／ＮａＣｌ／オスモライト溶液で希釈して、以下の表１０に記載の最終組成物を得た。オスモライトの濃度は、等張性（約２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）が得られるように変化させた。実施例７、８、９における実験に使用した溶液を示す。

３つの異なる濃度のＨＥＰＥＳ緩衝液に２、１５および２５ｍｇ／ｍＬアナキンラを含む溶液を、場合により２つのオスモライトの１つと共に、上記表１０に記載のように調製した。アナキンラ濃度は同じだがクエン酸緩衝液を用いる対照サンプルも調製した。
調製した溶液をガラス管内で３５℃にて保存し、アナキンラモノマー含有量を測定することにより、８週間、一定間隔で分析した。分析結果を表１１に、図１のタンパク質濃度２５ｍｇ／ｍＬについて開示する。

結論
表１１の分析結果および図１は、モノマー含量の減少がクエン酸緩衝液を含むサンプルで最大であったことを示す。ＨＥＰＥＳ緩衝液を含むサンプルは、モノマー含量の減少が比較的少ない。１０〜５０ｍＭの範囲でＨＥＰＥＳ濃度を変えても、アナキンラの安定性に影響しなかった。
実施例８
オスモライトを有する異なる濃度のＨＥＰＥＳにおける３５℃でのアナキンラの安定性
調製
ＨＥＰＥＳ緩衝液に２，１５および２５ｍｇ／ｍＬアナキンラとオスモライトを含む溶液を、上記実施例７および表１０に記載のように調製した。アナキンラ濃度は同じだがクエン酸緩衝液を用いる対照サンプルも調製した。
調製した溶液をガラス管内で３５℃にて保存し、８週間、一定間隔で分析した。分析結果を表１２に、図２のタンパク質濃度２、１５および２５ｍｇ／ｍＬについて開示する。
結論
表１２の分析結果および図２は、モノマー含量の減少がクエン酸緩衝液を含むサンプルで最大であったことを示す。ＨＥＰＥＳ緩衝液を含むサンプルは、クエン酸緩衝液を含むサンプルよりもモノマー含量の減少が比較的少ない。２つのオスモライト、タウリンとヒドロキシプロリンは同様の安定化効果を示した。
実施例９
オスモライトを有するまたは有さないＨＥＰＥＳ組成物における３５℃でのアナキンラの安定性
ＨＥＰＥＳ緩衝液に１５ｍｇ／ｍＬアナキンラとオスモライトを含む溶液を、上記実施例７および表１０に記載のように調製した。アナキンラ濃度は同じだがクエン酸緩衝液に用いる対照サンプルも調製した。
オスモライトを有するまたは有さない１０ｍＭのＨＥＰＥＳ内に、又はオスモライトを有さない１０ｍＭのクエン酸緩衝液に１５ｍｇ／ｍＬのアナキンラを含む調製溶液をガラス管内で３５℃にて保存し、８週間、一定間隔で分析した。分析結果を表１３、図３に開示する。
結論
表１３の分析結果および図３は、モノマー含量の減少がクエン酸を含むがＨＥＰＥＳとオスモライトを含まない番号１０３で最大であったことを示す。他の実験では、１１７、１１８＞１０４、１０７の順序で減少を示した。オスモライトを含まない実験では、ＨＥＰＥＳ緩衝液におけるアナキンラモノマーの減少がクエン酸緩衝液よりも少なかった。ＨＥＰＥＳおよび１種または２種のオスモライトが含まれるすべての実験において、モノマー含量の減少は、オスモライトなしのＨＥＰＥＳによる実験の場合よりも小さい。

Claims (41)

  1. ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
    ＨＥＰＥＳ、およびＨＥＰＥＳとクエン酸ナトリウムの混合物から選択される緩衝剤；並びに、
    場合により少なくとも１種のオスモライト；
    を含む組成物。
  2. 少なくとも１種のオスモライトを含む、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記緩衝剤は、ＨＥＰＥＳ緩衝剤である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. ２ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬのアナキンラを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 前記少なくとも１種のオスモライトは、タウリンおよびヒドロキシプロリンから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 前記少なくとも１種のオスモライトはタウリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 前記少なくとも１種のオスモライトはヒドロキシプロリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
  9. キレート化剤、界面活性剤、および張度調節剤の１つまたは複数を更に含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 前記キレート化剤はＥＤＴＡであり、前記界面活性剤はポリソルベート８０であり、かつ、前記張度調節剤はＮａＣｌである、請求項９に記載の組成物。
  11. 前記緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 等張性の組成物となるように、前記オスモライトの濃度は調節されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
  13. 前記組成物は２８０〜３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項１２に記載の組成物。
  14. 低張性の組成物となるように、前記オスモライトの濃度は調節されている、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
  15. 前記組成物は１５０〜２８０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する、請求項１４に記載の組成物。
  16. ２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
    ５ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；並びに、
    １ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの、タウリンおよびヒドロキシプロリンから選択されるオスモライト；
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  17. ２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
    ５ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨをｐＨ６〜７に安定化する；
    １ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬの、タウリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、マンニトール、およびメチオニンから選択されるオスモライト；
    ０．０５ｍＭ〜１ｍＭのＥＤＴＡ；
    ０．０１％〜１％のポリソルベート８０；並びに
    ０．１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  18. 前記緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤である、請求項１５又は１６に記載の組成物。
  19. 前記少なくとも１種のオスモライトは、１５ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬのタウリンを意味する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 前記少なくとも１種のオスモライトは、２０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬのタウリンを意味する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
  21. 前記少なくとも１種のオスモライトは、２０ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロリンを意味する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
  22. ５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
    １０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；並びに、
    約３０ｍｇ／ｍＬのタウリン；
    を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  23. ５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
    １０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤、ここで該緩衝剤は、前記組成物のｐＨを約６．５に安定化する；
    ０．５ｍＭのＥＤＴＡ；
    ０．１％のポリソルベート８０；
    １ｍｇ／ｍＬ〜１．５ｍｇ／ｍＬのＮａＣｌ；並びに
    約３０ｍｇ／ｍＬのタウリン；
    を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
  24. 約１５ｍｇ／ｍＬ〜約２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラを含む、請求項２２又は２３に記載の組成物。
  25. ２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
    １０ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤；並びに
    １５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのタウリン；
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  26. ２ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのアナキンラ；
    １０ｍＭ〜５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝剤；並びに
    １５ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬのヒドロキシプロリン；
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  27. 前記組成物は、局所的に投与される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  28. 前記組成物は、局所的に眼に投与される、請求項２７に記載の組成物。
  29. 前記組成物は、単回または複数回投与容器に保存される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  30. 眼科系障害の治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  31. 炎症性眼障害の治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  32. 眼科系ＩＬ−１関連障害の治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  33. 一次または二次性シェーグレン症候群、非シェーグレン症候群；ドライアイ障害、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙液膜障害、涙液産生減少、水性涙液欠乏、移植片対宿主病に関連するドライアイ、マイボーム腺機能不全、角膜の眼表面炎症状態、角膜血管新生、角膜炎、角膜創傷治癒、角膜移植／角膜形成術、人工角膜移植術、表層角膜移植、選択的内皮移植、結膜瘢痕障害、アレルギー性結膜炎、類天疱瘡症候群、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、交感性眼炎、フォークト−小柳原田（ＶＫＨ）症候群、散弾様網脈絡膜症、眼瘢痕性類天疱瘡、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、甲状腺眼疾患、眼科系外反／内反症、コンタクトレンズによるアレルギー、およびドライアイ疾患の治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  34. アレルギー性結膜炎の治療における使用のための、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物。
  35. 治療的有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象における眼科系障害を治療する方法。
  36. 治療的有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象における炎症性眼障害を治療する方法。
  37. 治療的有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象における眼科系ＩＬ−１関連障害を治療する方法。
  38. 治療的有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象における一次または二次性シェーグレン症候群、非シェーグレン症候群；ドライアイ障害、乾性角膜炎、乾燥症候群、眼球乾燥症、涙液膜障害、涙液産生減少、水性涙液欠乏、移植片対宿主病に関連するドライアイ、マイボーム腺機能不全、角膜の眼表面炎症状態、角膜血管新生、角膜炎、角膜創傷治癒、角膜移植／角膜形成術、人工角膜移植術、表層角膜移植、選択的内皮移植、結膜瘢痕障害、アレルギー性結膜炎、類天疱瘡症候群、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、交感性眼炎、フォークト−小柳原田（ＶＫＨ）症候群、散弾様網脈絡膜症、眼瘢痕性類天疱瘡、フックス虹彩異色性虹彩毛様体炎、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、甲状腺眼疾患、眼科系外反／内反症、コンタクトレンズによるアレルギー、又はドライアイ疾患を治療する方法。
  39. 治療的有効量の請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物をそれを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるアレルギー性結膜炎を治療する方法。
  40. 請求項１〜２６のいずれか１項に記載の組成物を含む薬物送達デバイス。
  41. ブローフィルシール容器、単回使用容器、及び複数回使用容器から選択される、請求項４０のデバイス。
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