CN107645956A - 包含阿那白滞素的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含阿那白滞素(anakinra)、缓冲剂以及任选地至少一种渗透剂和任选地另外的赋形剂的组合物。另外，本发明涉及所述组合物用于治疗例如眼部紊乱的用途。

Description

包含阿那白滞素的组合物
发明领域
本发明涉及包含阿那白滞素(anakinra)、缓冲剂以及任选地至少一种渗透剂和任选地另外的赋形剂的组合物。另外，本发明涉及所述组合物用于治疗眼部紊乱的用途。
发明背景
白细胞介素-1家族是在调节免疫应答和炎症反应中涉及的一组蛋白。该组的成员介导一系列疾病，诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、哮喘、糖尿病、白血病和牛皮癣。
阿那白滞素是重组形式的天然存在的白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1ra)蛋白，发挥IL-1的受体结合的竞争性抑制剂的作用。IL-1ra对于IL-1的其他促炎变体具有平衡功能(Clin.Therapeutics 2004,26,1960-1975)。因此，IL-1ra的缺乏可以是很多自身免疫疾病的风险因素。这些疾病的症状可以通过用阿那白滞素治疗来减轻。
蛋白药物制剂中的组分可以包括缓冲剂、张力剂、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、膨胀剂、螯合剂和防腐剂。pH6.5的适于注射的阿那白滞素的制剂，包含柠檬酸钠、氯化钠、EDTA二钠、聚山梨醇酯80和水。在制剂中选择柠檬酸钠作为阿那白滞素的缓冲组分是基于评价阿那白滞素的短期稳定性和长期稳定性的详细研究。评价了若干种潜在的缓冲组分，磷酸钠是一种，并且柠檬酸钠被鉴定为提供关于阿那白滞素聚集的最佳稳定性(WO 2005/097195)。对于缓冲组分、稳定剂和贮存温度的选择，阿那白滞素的聚集是关注的重点。考虑到柠檬酸钠的已知的注射后局部刺激作用，其浓度尽可能的最小化。
还已配制阿那白滞素而无柠檬酸钠，以避免报道的在皮下注射部位的局部耐受性的问题(WO 2012/108828)。蛋白药物制剂中的适当组分以及它们的各自的水平通过例如意图的用途来确定。
生物分子的具有预先指定的组成和pH的液体药物产品可通过多种方法制备。最常见的方式是制备具有指定组成和pH的储备溶液并且然后将这些贮存溶液混合在一起来获得媒介物。然后将媒介物与水性溶液中的活性蛋白混合成具有预先确定的pH的最终组合物。
IL-1还在很多眼睛紊乱中发挥作用，诸如与干眼病相关的炎症和疼痛以及与变应性结膜炎有关的发红和瘙痒的起始和维持。已显示，IL-1ra可能能够预防和治疗某些IL-1相关眼睛紊乱(WO2009/025763；Amparo等,JAMA Ophthalmology 2013,131,6,715-723)。在WO2014/160371中，公开了用于在眼睛中局部施用的IL-1β/IL-1ra嵌合的细胞因子蛋白的稳定制剂。
蛋白药物制剂的一个普遍挑战是活性蛋白的差的稳定性。因此，对具有改进的稳定性的眼白细胞介素-1受体拮抗剂制剂存在需要。
发明描述
本发明的一个目的是提供具有改进的稳定性的新型阿那白滞素组合物。
本发明的另一个目的是提供用于在疗法中使用的新型阿那白滞素组合物，此类疗法优选地包括此类阿那白滞素组合物的局部施用。
本发明的另一个目的是提供具有低浓度的阿那白滞素，诸如从0.01mg/mL到30mg/mL的阿那白滞素的新型阿那白滞素组合物。
附图简述
图1显示了与在柠檬酸盐缓冲剂中配置的阿那白滞素溶液在35℃贮存后相比，在不同浓度的HEPES缓冲剂中配置的阿那白滞素溶液在35℃贮存后的阿那白滞素单体含量。图1A显示添加了渗透剂牛磺酸的数据，并且图1B显示添加了渗透剂羟脯氨酸的数据。在实施例7中提供了另外的细节。
图2显示了在具有渗透剂的柠檬酸盐HEPES缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂中配制的25mg/mL阿那白滞素溶液在35℃贮存后的阿那白滞素单体含量。在实施例8中提供了另外的细节。
图3显示了在HEPES缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂中配制的阿那白滞素溶液在35℃贮存后的阿那白滞素单体含量。在实施例9中提供了另外的细节。
如本公开内容中定义的包含阿那白滞素和缓冲剂的组合物的优势在于，它在某些条件下表现出稳定性。阿那白滞素的商业产品可能经历包括在冷冻条件下长期贮存、在环境条件下短期贮存和在运输期间的机械应力，所有这些都是以上已开发的组合物待经受的条件。
术语“阿那白滞素”意指具有152个氨基酸的序列的重组形式的IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)，该152个氨基酸的序列显示为NCBI参考序列NP_776214.1(www.ncbi.nlm.nih.gov)中的位置26-177。另外，术语“阿那白滞素”应被理解为包括修饰形式的阿那白滞素，例如与阿那白滞素氨基酸序列具有至少90％、95％、97％或99％同一性的氨基酸变体。本领域技术人员将理解，在阿那白滞素氨基酸序列内可进行缺失、插入、倒置和取代的很多组合，前提是得到的分子(“阿那白滞素变体”)具有生物活性，例如拥有抑制IL-1的能力。在例如美国专利第5,075,222号、第6,858,409号和第6,599,873号中描述了特定的阿那白滞素变体。
术语“阿那白滞素”还包括包含阿那白滞素的融合蛋白。阿那白滞素可以被改造为具有较大的流体力学尺寸，例如通过附连聚亚烷基二醇基团(例如聚乙二醇(PEG)基团)、血清白蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白受体或至少转铁蛋白受体的转铁蛋白结合部分、抗体Fc区域，或通过缀合至抗体结构域。
“缓冲剂”指用于防止pH改变的化学实体。在很多种化学应用中，使用缓冲剂构成使pH保持在接近恒定的值的手段。HEPES，或4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸，是兼性离子(zwitterionic)有机化学缓冲剂，其与其他缓冲剂相比提供如本文公开的具有有利特性的组合物。特别地，HEPES缓冲剂的使用可以提供稳定的组合物。可以用于如本文描述的组合物的另一种缓冲剂是柠檬酸钠缓冲剂。柠檬酸钠是柠檬酸的钠盐，并且以前已经表明提供用于注射的具有改进的稳定性的阿那白滞素组合物。然而，如在所附的实施例中表明的，与HEPES组合的柠檬酸钠出乎意料地使包含约2mg/ml至30mg/ml的浓度的阿那白滞素的组合物在某些条件诸如升高的贮存温度下稳定。特别地，单独的HEPES缓冲剂液出乎意料地使包含约2mg/ml至30mg/ml的浓度的阿那白滞素的组合物在某些条件诸如升高的贮存温度下稳定。HEPES缓冲剂是本领域已知的缓冲剂，但是，其并不常用于将药剂局部施用至眼睛的药物领域。
在本发明的一个方面，提供了组合物，该组合物包含：
0.01mg/mL至30mg/mL的阿那白滞素；
缓冲剂，该缓冲剂选自HEPES以及HEPES和柠檬酸钠的混合物；以及
任选地至少一种渗透剂。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含至少一种渗透剂。
在该方面的一种实施方案中，所述缓冲剂是HEPES缓冲剂。
在该方面的一种实施方案中，所述缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH。
在该方面的一种实施方案中，提供了组合物，该组合物包含：
0.01mg/mL至30mg/mL的阿那白滞素；缓冲剂，该缓冲剂选自HEPES以及HEPES和柠檬酸钠的混合物，其中所述缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH；以及任选地至少一种渗透剂。通常，阿那白滞素的浓度为0.05mg/mL至30mg/mL，诸如约0.1mg/mL至30mg/mL，诸如约0.5mg/mL至30mg/mL，诸如约1mg/mL至30mg/mL，诸如约1.5mg/mL至30mg/mL，诸如约2mg/mL至30mg/mL，诸如约5mg/mL，诸如约10mg/mL，诸如约15mg/mL，诸如约20mg/mL，或诸如约25mg/mL。
在该方面的一种实施方案中，提供了组合物，该组合物包含：
2mg/mL至30mg/mL的阿那白滞素；缓冲剂，该缓冲剂选自HEPES以及HEPES和柠檬酸钠的混合物，其中所述缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH；以及任选地至少一种渗透剂。
在该方面的一种实施方案中，所述缓冲剂是柠檬酸钠和HEPES的混合物。
在该上下文中，渗透剂应被理解为具有改变溶液的渗透压以及提供稳定作用的潜能的化学实体。渗透压是一种取决于在1000g溶剂中所有溶解的实体的总摩尔数的依数性质。渗透剂的非限制性实例为L-脯氨酸、D-苏氨酸、L-丝氨酸、肌醇、麦芽糖醇、D-棉子糖、五水合物、羟脯氨酸、牛磺酸、甜菜碱、蔗糖、甘露醇、L-脯氨酸、D-苏氨酸、L-丝氨酸和甲硫氨酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含至少一种渗透剂。所述至少一种渗透剂可以选自牛磺酸、脯氨酸、羟脯氨酸、甘露醇和甲硫氨酸。在另一种实施方案中，所述至少一种渗透剂选自牛磺酸、脯氨酸和羟脯氨酸。在另一种实施方案中，所述至少一种渗透剂为牛磺酸。在另一种实施方案中，所述至少一种渗透剂为羟脯氨酸。在另一种实施方案中，所述至少一种渗透剂代表牛磺酸和羟脯氨酸的混合物。
在该方面的一种实施方案中，所述至少一种渗透剂代表15mg/mL至40mg/mL牛磺酸，诸如15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL或40mg/mL牛磺酸。其他的实施方案包括如实施例中列出的牛磺酸浓度。
在该方面的一种实施方案中，所述至少一种渗透剂代表15mg/mL至40mg/mL羟脯氨酸，诸如15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL或40mg/mL羟脯氨酸。其他的实施方案包括如实施例中列出的羟脯氨酸浓度。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物还包含螯合剂、表面活性剂和张力调节剂中的一种或更多种。
“螯合剂”是可以在多配位基(多重键合的)配体和单个中心原子之间形成两个或更多个独立的配位键的化学实体。通常这些配体是有机化合物，其实例为：合成的氨基多羧酸，诸如乙二胺四乙酸(EDTA)和二乙烯三胺五乙酸(DPTA)；磷酸盐/酯(phosphonates)；天然试剂，诸如叶绿素和血红蛋白的卟啉环；多糖；多核酸；氨基酸诸如谷氨酸和组氨酸；有机二酸诸如苹果酸；以及多肽诸如植物螯合肽。另外，很多微生物物种产生被称为铁载体的充当螯合剂的水溶性色素。例如，已知假单胞菌属(Pseudomonas)的物种分泌结合铁的绿脓杆菌螯铁蛋白(pyochelin)和绿脓假单胞菌铁载体(pyoverdine)。另一个实例是大肠杆菌(E.coli)产生的肠杆菌素，其是已知的最强的螯合剂。柠檬酸具有螯合特性并且因此被用于捕获多价离子，并因此例如在肥皂和洗衣清洁剂中软化水。
在一种实施方案中，所述组合物包含螯合剂。所述螯合剂可以选自EDTA、DPTA、磷酸盐/酯、天然螯合剂、铁载体、多糖、多核酸、氨基酸、有机二酸和多肽。以上定义了此类螯合剂的特定实例。在该方面的一种实施方案中，所述螯合剂是EDTA。
术语“表面活性剂”意指降低液相和气相之间、两种液体之间或液体和固体之间的表面张力(界面张力)的化合物。表面活性剂是两亲性的(amphiphilic)，意指它们包含疏水性基团和亲水性基团两者。表面活性剂将在水中扩散并在空气和水之间的界面处或者在其中水与油混合的情况中在油和水之间的界面处吸附。
在一种实施方案中，所述组合物包含至少一种表面活性剂。适合用于所述组合物的非限制性实例包括但不限于：环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段聚合物，诸如泊洛沙姆，其为包含侧翼为两个环氧乙烷链的环氧丙烷中心链的三嵌段共聚物，其实例为普朗尼克F68(pluronic F68)；山梨聚糖单月桂酸酯；山梨醇酯；聚甘油脂肪酸酯；椰油酰胺DEA月桂基硫酸酯；烷醇酰胺；聚氧乙烯丙烯二醇硬脂酸酯；聚氧乙烯月桂烷基醚；聚氧乙烯十六烷基醚；聚山梨醇酯，诸如聚山梨醇酯80(PS80，也被称为聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯或Tween80TM)，和聚山梨醇酯20(PS20)；甘油单硬脂酸酯；甘油二硬脂酸酯；山梨醇单棕榈酸酯；聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯；聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯和丙烯甘油单硬脂酸酯。在一种实施方案中，所述表面活性剂是非离子的。在一种实施方案中，所述表面活性剂选自聚山梨醇酯80或普朗尼克F68。优选地，所述表面活性剂为聚山梨醇酯80。
术语“张力(tonicity)调节剂”通常意指调整溶液的渗透压的剂，并且更特别地将渗透压调整至接近生理流体的渗透压值的渗透压值的剂。
在一种实施方案中，所述组合物包含一种或更多种张力调节剂。合适的张力调节剂包括但不限于：氯化钠(NaCl)、山梨醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖或其他糖类。在该方面的一种实施方案中，所述张力调节剂是NaCl。
在一种实施方案中，所述组合物包含EDTA作为螯合剂，聚山梨醇酯80作为表面活性剂以及NaCl作为张力调节剂。
在该方面的一种实施方案中，所述缓冲剂使组合物的pH稳定在约6.5的pH。如本文其他处解释的，缓冲剂的功能是使pH保持在接近恒定值。在该实施方案中，缓冲剂因此使组合物的pH保持在约6.5。
在该方面的一种实施方案中，提供了组合物，其中所述组合物具有约150mOsmol/kg至320mOsmol/kg的渗透压。当溶液的渗透压被描述为等渗/高渗或低渗的时，指称张力意指溶液的渗透压力与生理溶液的渗透压力相关。通常，等渗溶液具有约280mOsm/kg至320mOsm/kg的渗透压。
在一种实施方案中，所述组合物包含渗透剂，其浓度被调整至提供等渗组合物。特别地，此类组合物可以具有从280mOsm/kg至320mOsm/kg的渗透压。等渗制品通常优选用于局部施用，因为它们通常倾向于比非等渗溶液较不刺激。优选地具有限定间隔的渗透压的等渗组合物适合用于眼施用，因为其渗透压在与眼睛的渗透压相同的范围内。
然而，低渗组合物对于眼施用也可以是有用的。因此，在一种实施方案中，所述组合物包含渗透剂，其中所述渗透剂的浓度被调整至提供低渗组合物。特别地，此类组合物可以具有从150mOsm/kg至280mOsm/kg的渗透压。当被施用至患者的眼睛时，特别地如果所述患者经历干眼症，低渗组合物可以提供有利的特性。然后组合物可以通过润湿眼睛为患者提供缓解。
在一种实施方案中，组合物包含另外的成分，诸如一种或更多种防腐剂。可以向组合物添加防腐剂，以例如保持其微生物安全性。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●5mM至50mM HEPES缓冲剂，其中所述缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH；以及
●1mg/mL至100mg/mL的渗透剂，该渗透剂选自牛磺酸和羟脯氨酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●5mM至50mM HEPES缓冲剂，其中所述缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH；
●1mg/mL至100mg/mL的渗透剂，该渗透剂选自牛磺酸、脯氨酸、羟脯氨酸、甘露醇和甲硫氨酸；
●0.05mM至1mM EDTA；
●0.01％至1％聚山梨醇酯80；以及
●0.1mg/mL至5mg/mL的NaCl。
如以上限定的组合物已经经历稳定性测试，并且在此类测试中已呈现出有益的特性。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●5mM至50mM HEPES缓冲剂，其中所述缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH；
●1mg/mL至50mg/mL的渗透剂，该渗透剂选自牛磺酸、脯氨酸和羟脯氨酸；
●0.05mM至1mM EDTA；
●0.01％至1％聚山梨醇酯80；以及
●0.1mg/mL至5mg/mL的NaCl。
如以上限定的组合物已经经历稳定性测试，并且在此类测试中已呈现出良好的特性。
在该方面的一种实施方案中，所述缓冲剂是从约5mM至约15mM的HEPES缓冲剂。所述HEPES缓冲剂还可以使组合物的pH稳定在约6.5。
在该方面的一种实施方案中，所述缓冲剂是约10mM的HEPES缓冲剂。所述HEPES缓冲剂还可以使组合物的pH稳定在约6.5。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●5mM to 50mM HEPES缓冲剂和0.05mM至2mM柠檬酸钠缓冲剂的混合物，其中所述混合物缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH；
●1mg/mL至100mg/mL的渗透剂，该渗透剂选自牛磺酸、脯氨酸、羟脯氨酸、甘露醇和甲硫氨酸；
●0.05mM至1mM EDTA；
●0.01％至1％聚山梨醇酯80；以及
●0.1mg/mL至5mg/mL的NaCl。
如以上限定的组合物已经经历稳定性测试，并且在此类测试中已呈现出良好的特性。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●5mM to 50mM HEPES缓冲剂和0.05mM至2mM柠檬酸钠缓冲剂的混合物，其中所述混合物缓冲剂使组合物的pH稳定在从6至7的pH；
●1mg/mL至50mg/mL的渗透剂，该渗透剂选自牛磺酸、脯氨酸和羟脯氨酸；
●0.05mM至1mM EDTA；
●0.01％至1％聚山梨醇酯80；以及
●0.1mg/mL至5mg/mL的NaCl。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM–50mM HEPES缓冲剂；以及
●15mg/mL至25mg/mL牛磺酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM–50mM HEPES缓冲剂；以及
●20mg/mL-30mg/mL羟脯氨酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM–50mM HEPES缓冲剂；
●10mg/mL-15mg/mL牛磺酸；以及
●10mg/mL-15mg/mL羟脯氨酸。
如以上限定的组合物已经经历稳定性测试，并且在此类测试中已呈现出良好的特性。
在该方面的一种实施方案中，所述缓冲剂是10mM HEPES缓冲剂和1.2mM柠檬酸钠缓冲剂的混合物。所述缓冲剂混合物还可以使组合物的pH稳定在约6.5。
在该方面的一种实施方案中，所述至少一种渗透剂代表牛磺酸。特别地，所述至少一种渗透剂代表20mg/mL至40mg/mL牛磺酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM HEPES缓冲剂，其使组合物的pH稳定在约6.5；
●0.5mM EDTA；
●0.1％聚山梨醇酯80；
●1mg/mL至1.5mg/mL NaCl；以及
●30mg/mL牛磺酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM HEPES和1.2mM柠檬酸钠缓冲剂的混合物，其使组合物的pH稳定在约6.5；
●0.5mM EDTA；
●0.1％聚山梨醇酯80；
●1mg/mL至1.5mg/mL NaCl；以及
●30mg/mL牛磺酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM HEPES缓冲剂，其使组合物的pH稳定在约6.5；以及
●约30mg/mL牛磺酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM HEPES缓冲剂，其使组合物的pH稳定在约6.5；以及
●约30mg/mL羟脯氨酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM HEPES缓冲剂，其使组合物的pH稳定在约6.5；
●0.5mM EDTA；
●0.1％聚山梨醇酯80；
●1mg/mL至1.5mg/mL NaCl；以及
●约30mg/mL牛磺酸。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含从约15mg/mL至约25mg/mL阿那白滞素。
在该方面的一种实施方案中，所述组合物包含：
●5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
●10mM HEPES和1.2mM柠檬酸钠缓冲剂的混合物，其使组合物的pH稳定在约6.5；
●0.5mM EDTA；
●0.1％聚山梨醇酯80；
●1mg/mL至1.5mg/mL NaCl；以及
●30mg/mL牛磺酸。
在一种实施方案中，根据本文公开的方面的组合物无或基本上无柠檬酸盐。
在一种实施方案中，根据本文公开的方面的组合物被局部施用至受试者，例如人或其他哺乳动物。局部施用例如包括眼施用，即施用至眼睛、皮肤或粘膜施用。
在本发明的一个方面，组合物被局部施用至眼睛。
局部眼部药物通常由患者自我施用。由于患者可能保存药物持续相对长的时间段，并且为了方便还需要能够在环境温度手持药物持续一些时间，所以该制剂可能经历比在施用前通常仅由医师或药剂师保存或可选地对于持有温度敏感的药物的患者仅旨在在患者家中药物治疗的制剂，更高的温度和更大水平的搅动压力。如本领域已知的，蛋白对搅动和升高的温度比小分子更敏感。搅动压力可以导致沉淀，并且热压力可导致沉淀以及导致化学降解。另外，在将化合物装载至递送装置期间，可存在暴露至热压力。
本发明的组合物可用于治疗局部紊乱，诸如眼部紊乱、IL-1相关紊乱、炎症性眼紊乱和特别地眼部IL-1相关紊乱。
IL-1相关紊乱包括原发性或继发性肖格伦综合征(syndrome)，诸如与肖格伦综合征有关的干燥性角膜结膜炎；非肖格伦综合征，诸如泪腺疾病或泪管阻塞；干眼紊乱；干燥性角膜炎；干燥综合征；眼干燥；泪膜紊乱；减少的泪产生；水性泪液缺乏；与移植物抗宿主病有关的干眼和睑板腺功能障碍。
紊乱还包括角膜眼表面炎症性状况；角膜新血管生成；角膜炎，包括边缘溃疡性角膜炎和微生物角膜炎；角膜创伤愈合；角膜移植/角膜移植术；人工角膜手术；版层移植；选择性内皮移植。
紊乱还包括影响结膜的紊乱，诸如结膜瘢痕性紊乱和结膜炎，例如变应性结膜炎和严重变应性结膜炎，类天疱疮综合征和史蒂文斯—约翰逊综合征。
紊乱还包括影响眼睛的变应性反应，诸如严重变应性(特应性)眼睛疾病，也被称为变应性结膜炎。
紊乱还包括影响眼睛的自身免疫性紊乱，诸如交感性眼炎、沃格特-小柳-原田(Vogt-Koyanagi Harada,VKH)综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜病(birdshotretinochoriodopathy)、眼疤痕性类天疱疮、Fuch’s异色性虹膜睫状体炎和多种形式的葡萄膜炎。
紊乱还包括糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、葡萄膜炎、甲状腺眼病、睑外翻/睑内翻、隐形眼镜过敏症和干眼病。
因此，在本发明的一个方面，提供了用于治疗眼部紊乱的药物组合物。本发明的药物组合物可以被配制成多种形式，诸如眼滴液、悬浮液和软膏。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是炎症性眼紊乱。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是IL-1相关紊乱。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是眼部IL-1相关紊乱。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱选自原发性或继发性肖格伦综合征，诸如与肖格伦综合征有关的干燥性角膜结膜炎；非肖格伦综合征，诸如泪腺疾病或泪管阻塞；干眼紊乱；干燥性角膜炎；干燥综合征；眼干燥；泪膜紊乱；减少的泪产生；水性泪液缺乏；与移植物抗宿主病有关的干眼、睑板腺功能障碍；角膜眼表面炎症性状况；角膜新血管生成；角膜炎，包括边缘溃疡性角膜炎、微生物角膜炎；角膜创伤愈合；角膜移植/角膜移植术；人工角膜手术；版层移植；选择性内皮移植；结膜瘢痕性紊乱；结膜炎，例如变应性结膜炎和严重变应性结膜炎；类天疱疮综合征和史蒂文斯—约翰逊综合征；影响眼睛的变应性反应，诸如严重变应性(特应性)眼疾病，也被称为变应性结膜炎；影响眼睛的自身免疫性紊乱，诸如交感性眼炎、沃格特-小柳-原田(VKH)综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、眼疤痕性类天疱疮、Fuch’s异色性虹膜睫状体炎和多种形式的葡萄膜炎；糖尿病视网膜病变；糖尿病黄斑水肿；甲状腺眼病；睑外翻/睑内翻；隐形眼镜过敏症和干眼病。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱选自原发性或继发性肖格伦综合征；非肖格伦综合征；干眼紊乱；干燥性角膜炎；干燥综合征；眼干燥；泪膜紊乱；减少的泪产生；水性泪液缺乏；与移植物抗宿主病有关的干眼；睑板腺功能障碍；角膜眼表面炎症性状况；角膜新血管生成；角膜炎；角膜创伤愈合；角膜移植/角膜移植术；人工角膜手术；版层移植；选择性内皮移植；结膜瘢痕性紊乱；变应性结膜炎；类天疱疮综合征；史蒂文斯—约翰逊综合征；交感性眼炎；沃格特-小柳-原田(VKH)综合征；鸟枪弹样视网膜脉络膜病；眼疤痕性类天疱疮；Fuch’s异色性虹膜睫状体炎；糖尿病视网膜病变；糖尿病黄斑水肿；甲状腺眼病；睑外翻/睑内翻；隐形眼镜过敏症和干眼病。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是变应性结膜炎。
在本发明的一个方面，提供了药物组合物在制备用于治疗眼部紊乱的药物中的用途。
在该用途方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是炎症性眼紊乱。
在用途方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是IL-1相关紊乱。
在用途方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是眼部IL-1相关紊乱。
在用途方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱选自如在本文其他方面定义的眼部紊乱。
在本发明的一个方面，提供了用于治疗眼部紊乱的方法，包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。通常，所述受试者是哺乳动物，诸如人。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是炎症性眼紊乱。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是变应性结膜炎。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是IL-1相关紊乱。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱是眼部IL-1相关紊乱。
在该方面的一种实施方案中，所述眼部紊乱选自如在本文其他方面定义的眼部紊乱。
在该方面的一种实施方案中，所述药物组合物局部施用。特别地，所述药物组合物局部施用至受试者的眼睛。
一些制备或装填过程要求至少将组合物短暂暴露至相对高的温度。因此，为了制备目的，往往要求组合物是温度稳定的，例如以使得其可以禁得住制备组合物并将组合物分配至容器所需的条件。
在本发明的一个方面，提供了药物递送装置，该药物递送装置包含如本文限定的组合物。
在一种实施方案中，所述药物递送装置是多次使用容器或单次使用容器。
“单次使用容器或多次使用容器”意指如下容器：其容纳组合物并且被设计成在一次特定的时机递送一个或若干个剂量(单次使用容器)或在多个时机递送若干个剂量(多次使用容器)。无菌药物的多次使用容器通常含有包含一种或更多种防腐剂的组合物，以允许打开容器用于在若干天取出多个剂量，仍保持组合物的微生物安全性。
在一种实施方案中，在吹-填-封容器(blow-fill-seal container)中提供本发明的组合物。
“吹-灌-封容器”意指由聚合物材料制成的容器，其在机器内部的无菌密封区域中在连续的过程中形成、装填并密封，而无人的介入。该技术可被用于无菌地制备无菌药物液体剂型。例如，将制剂装载至吹填封(BFS)容器中，除了与装填过程相关的搅动和/或机械压力之外，可以导致使制剂暴露至升高的温度。
如本文公开的组合物优选地在特定的条件下表现出改进的稳定性。组合物的稳定性可以例如通过使用本文描述的一种或更多种方法来评价，诸如评价可视外观、UV光谱术、尺寸排阻HPLC(SE-HPLC)、反相HPLC(RP-HPLC)、阳离子交换HPLC(CE-HPLC)、浊度、光阻颗粒计数测试；显微镜颗粒计数测试或单体含量的水平。当稳定性评价基于可视外观进行时，例如评价组合物的乳光、颜色和颗粒物的含量。技术人员知道用于评价组合物的稳定性的其他方法。
在与本发明的如本文公开的多个方面有关的一种实施方案中，组合物在环境条件下贮存至少1周、至少2周、至少3周、至少4周、至少5周或至少6周或更长，诸如3、4、5或6个月的时间段后是稳定的。
在一种实施方案中，组合物在约20℃至约40℃的温度，例如在约25℃至约35℃的温度，诸如在约30℃的温度持续至少2天、3天、5天、1周、10天、2周、3周、4周、5周或6周的时间段是稳定的。
在一种实施方案中，组合物在约2℃至约15℃的温度，例如在约2℃至约8℃的温度，持续至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、16周、20周、25周、30周、35周、40周、45周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月或更长，诸如1年至5年的时间段是稳定的。
实施例
一般材料和方法
以下材料和方法用于以下实施例。阿那白滞素储备溶液：CSE(即柠檬酸盐、盐、EDTA(citrate,salt,EDTA))缓冲剂中的220mg/mL阿那白滞素:10mM柠檬酸钠、140mM氯化钠、0.5mM EDTA，pH 6.5。
根据内部标准方案设置HPLC方法。对于尺寸排阻色谱术(SE-HPLC)分析，使用TSK-Gel G2000SWXL 7.8mm x 30cm柱。流动相为CSE缓冲剂，注射体积/浓度为100μL/5mg/mL，波长为280nm，并且流速为0.5mL/min。
对于阳离子交换高压液体色谱术(CE-HPLC)分析，使用Tosoh SP5PW Protein Pak7.5mm x 7.5cm柱，流动相A为20mM MES，pH 5.5，并且流动相B为20mM MES，1M NaCl，pH5.5。注射体积/浓度为100μL/5mg/mL，波长为280nm，并且流速为0.5mL/min。
对于反相高压液体色谱术分析，使用Phenomenex Jupiter C4RP 250x 4.6mm柱。流动相A为水中的0.1％TFA，并且流动相B为90％乙腈中的0.1％TFA。注射体积/浓度为50μL/0.3mg/mL，波长为215nm，并且流速为1mL/min。
可通过在圆形玻璃容器中相对于黑色和白色背景检查溶液的方式，对组合物进行目视观察。记下乳光(浊度)和可视颗粒物。
使用HACH 2100AN浊度计定量组合物的浊度。浊度计的值以比浊浊度单位(nephelometric turbidity，NTU)说明，其中数值代表溶液的浊度或乳光的程度。
实施例1
渗透剂组合物在35℃的稳定性
将阿那白滞素储备溶液在具有或不具有NaCl的渗透剂组合物中稀释成30mg/mL阿那白滞素。如下测试了11种不同的渗透剂：
(a)用去离子水中的渗透剂的水性溶液，组合物1-11，稀释阿那白滞素储备溶液。在用水性渗透剂溶液稀释CSE缓冲剂中的阿那白滞素储备溶液后，NaCl、柠檬酸盐和EDTA的浓度：NaCl＝19.1mM(1.12mg/ml)；柠檬酸盐＝1.36mM；EDTA＝0.07mM，以及
(b)用19.2mM NaCl中的渗透剂的水性溶液，组合物12-22，稀释阿那白滞素储备溶液。在用水性NaCl-渗透剂溶液稀释CSE缓冲剂中的阿那白滞素储备溶液后，NaCl、柠檬酸盐和EDTA的浓度：NaCl＝38.2mM(2.24mg/ml)；柠檬酸盐＝1.36mM；EDTA＝0.07mM。将组合物(总共22种)调整至pH 6.5+/-0.1，在35℃贮存，并监测2周。
表1.用渗透剂溶液稀释的阿那白滞素(30mg/mL)的组合物。所有的组合物包含1.36mM柠檬酸盐缓冲剂和0.07mM EDTA。
在2周的分析期间在通过SE-HPLC的单体含量以及测量的浊度两个方面均观察到最小的改变，然而包含NaCl的组合物比用去离子水制备的那些组合物在视觉上更清澈。
基于目视外观，4种渗透剂组合物提供了改进，在35℃2周后，在光学上清澈并且具有最小的颗粒物含量。
12(脯氨酸+NaCl)，
18(羟脯氨酸+NaCl)，
19(牛磺酸+NaCl)和
22(甘露醇+NaCl)。
这四种组合物与其他组合物相比在视觉上更清澈，显示出这4种渗透剂为阿那白滞素提供了稳定化作用。
实施例2
在多种缓冲剂中配制阿那白滞素
在HEPES缓冲剂中配制
将阿那白滞素储备溶液在CSE缓冲剂中稀释至60mg/mL蛋白，并透析至10mMHEPES、38.2mM NaCl，pH 6.3、6.5和6.9中。在所有的情况中，将10mL蛋白溶液相对于2x 2L缓冲剂透析。
透析后，用含有多种渗透剂和38.2mM NaCl的10mM HEPES缓冲剂将组合物进一步稀释至30mg/mL阿那白滞素，以使得组合物在280-320mOsm/kg的目标处是等渗的。总而言之，制备了12种组合物(4种渗透剂分别在pH6.3、6.5和6.9)，并在35℃贮存，在t＝0周、2周、4周和8周全面分析。作为参考，使用CSE中的阿那白滞素30mg/mL。该组合物已在与其他组合物相同的条件下被贮存和测试。
通过280nm UV测量的浓度表明在8周的分析期间无蛋白损失。贮存后，如通过SE-HPLC测量的，所有的样品存在单体含量的减少。在4周后通过SE-HPLC测量的在HEPES缓冲剂中的阿那白滞素单体含量与在CSE缓冲剂中的相比显著较高(>99.0％与97.9％)。
鉴定到在HEPES缓冲剂中配制的阿那白滞素与在CSE缓冲剂中配制的阿那白滞素相比在35℃贮存2周后的浊度总体上更好。相比之下，在35℃贮存2周，在pH6.5的CSE缓冲剂中的30mg/mL阿那白滞素溶液的浊度为15.6NTU。在贮存2周后，在具有渗透剂的pH6.5的HEPES缓冲剂中配制的阿那白滞素的可比数据为6-9NTU。对于pH6.3和6.9的样品，在除了1个(脯氨酸，pH6.3)之外的所有情况中，浊度值好于在相同pH的CSE缓冲剂中的阿那白滞素的浊度。对于在包含脯氨酸、羟脯氨酸、牛磺酸或甘露醇的pH6.5的HEPES缓冲剂中的阿那白滞素样品，甚至在8周后，浊度是低的，参见以下表2。
表2在包含渗透剂的HEPES缓冲剂中配制的阿那白滞素的浊度
在His HCl缓冲剂中配制阿那白滞素
将阿那白滞素储备溶液在CSE中稀释至60mg/mL阿那白滞素，并透析至10mM HisHCl、38.2mM NaCl，pH 6.5中。
透析后，在还包含10mM His HCl和38.2mM NaCl的多种渗透剂组合物(牛磺酸、羟脯氨酸、脯氨酸、甘露醇)中将组合物进一步稀释至30mg/mL阿那白滞素，以使得组合物在280mOsm/kg的目标处是等渗的。将组合物在35℃贮存，并在t＝0周、2周和4周进行全面分析。
测量的蛋白浓度显示，在35℃4周后无蛋白含量损失。
SE-HPLC分析方法显示出单体含量的减少，然而，在His缓冲剂中包含阿那白滞素的大部分组合物优于在CSE缓冲剂中的阿那白滞素，参见表3。
表3在35℃贮存后，在包含渗透剂的His缓冲剂中配制的阿那白滞素的单体含量。
在Tris HCl缓冲剂中配制阿那白滞素
将阿那白滞素储备溶液在CSE缓冲剂中稀释至60mg/mL阿那白滞素，并透析至10mMTris HCl、38.2mM NaCl，pH 6.5中。
透析后，在还包含10mM Tris HCl和38.2mM NaCl的多种渗透剂组合物中将组合物进一步稀释至30mg/mL阿那白滞素，以使得组合物在280-320mOsm/kg的目标处是等渗的。将组合物在35℃贮存，并在t＝0周、2周和4周进行全面分析。
相似地，在35℃4周后测量蛋白浓度后，显示组合物无蛋白含量损失。在35℃贮存后，SE-HPLC显示出单体含量的轻微减少，但是该减少通常少于在CSE缓冲剂中的阿那白滞素的减少，参见表4。
表4在35℃贮存后，在包含渗透剂的Tris缓冲剂中配制的阿那白滞素的单体含量。
结论
在CSE、HEPES、His和Tris缓冲剂中的阿那白滞素30mg/mL的稳定性的比较显示，在HEPES、His和Tris缓冲剂中的在4周后的稳定性好于在CSE中的。总体结论是，HEPES缓冲剂提供最佳的阿那白滞素稳定性，并且在渗透剂的存在下，这也适用。当将所有分析方法(蛋白浓度、SE-HPLC和浊度)考虑在内时，基于HEPES缓冲剂的这些组合物给出最好的整体稳定性特征。
实施例3
包含HEPES缓冲剂中的阿那白滞素、以及至少一种渗透剂的组合物
制备
将冷冻的阿那白滞素储备溶液解冻并相对于连同多种渗透剂一起的pH为6.5的10mM HEPES、NaCl(2.24mg/mL)、EDTA(0.5mM)、聚山梨醇酯80(PS80:1mg/mL)透析。
将所有样品以2x 12.5mL的标准相对于2x 2000mL缓冲剂透析。透析后，将溶液等分并用渗透剂/NaCl/EDTA/PS80的储备组合物稀释。渗透剂的浓度是变化的，以获得最终组合物中的等渗性(280-320mOsmol/kg)。在表5中列出了获得的组合物。
将稀释的材料在30℃贮存在玻璃管中，并在2周的贮存期间以有规律的间隔目视评价浊度。在表5中展示了结果。
表5在HEPES缓冲剂、0.19mg/ml EDTA、1mg/ml PS80和如以下限定的其他组分中的阿那白滞素组合物的浊度。
如在表5中可看出的，在贮存14天后，在包含渗透剂牛磺酸、脯氨酸和甘露醇的HEPES缓冲剂中的阿那白滞素组合物在浊度方面呈现出最好的结果。包含渗透剂牛磺酸的组合物显示出比包含任何其他渗透剂的组合物优越的结果。
实施例4
包含柠檬酸钠缓冲剂中的阿那白滞素、以及至少一种渗透剂的组合物
制备
将冷冻的阿那白滞素储备溶液解冻并用10mM柠檬酸钠、2.24mg/mL NaCl、0.5mMEDTA、聚山梨醇酯80 1mg/mL，pH 6.5和多种渗透剂稀释。渗透剂的浓度是变化的，以获得等渗组合物(约300mOsmol/kg)。稀释产生如以下表6中公开的组合物。
将稀释的材料在30℃贮存在玻璃管中，并在8周的贮存期间以有规律的间隔分析。
表6：在10mM柠檬酸钠缓冲剂、1mg/ml PS80、2.24mg/ml NaCl、0.19mg/ml EDTA和以下限定的组分中的阿那白滞素组合物的浊度。
对于包含柠檬酸盐缓冲剂的阿那白滞素组合物，选择的渗透剂取决于特定的渗透剂并且相对于彼此提供一些稳定作用，并且在低蛋白浓度时最显著。选择的渗透剂是牛磺酸、甘露醇、脯氨酸、甲硫氨酸和羟脯氨酸。渗透剂诸如肌醇和蔗糖不提供稳定作用。
实施例5
包含HEPES缓冲剂和柠檬酸钠缓冲剂中的阿那白滞素、以及至少一种渗透剂的组合物
制备
用由10mM HEPES、2.24mg/mL NaCl、0.5mM EDTA、聚山梨醇酯80 1mg/mL，pH 6.5和多种渗透剂组成的溶液将阿那白滞素储备溶液稀释至2mg/mL、15mg/mL和25mg/mL的阿那白滞素浓度。
渗透剂的浓度是变化的，以获得等渗组合物(300mOsmol/kg)。对于25mg/mL、15mg/mL和2mg/mL的阿那白滞素浓度，得到的组合物分别包含0.1mM、0.7mM和1.1mM的残余的柠檬酸钠。稀释产生表7中呈现的组合物。
将稀释的材料在30℃贮存在玻璃管中，并在8周的贮存期间以有规律的间隔分析。
表7包含2.24mg/ml NaCl、0.19mg/ml EDTA、1mg/ml PS80和以下限定的组分的阿那白滞素组合物的浊度。
结果证实了之前观察到的渗透剂的稳定作用，这次在HEPES和柠檬酸盐的组合中。渗透剂脯氨酸、羟脯氨酸、牛磺酸、甘露醇和甲硫氨酸对于在HEPES/柠檬酸盐缓冲剂组合物中的2-25mg/mL阿那白滞素溶液的浊度显示出相似的作用。其他的渗透剂诸如蔗糖或肌醇不提供阿那白滞素的保护，如在贮存后表现出的浊度的大幅增加。
实施例6
耐受性研究
将冷冻的阿那白滞素储备组合物(在具有NaCl和EDTA的柠檬酸盐缓冲剂中的)解冻、等分并用HEPES/NaCl/EDTA/PS80和多种渗透剂的储备组合物稀释。渗透剂的浓度是变化的，以便除了具有200-250mOsmol/kg的渗透压的低渗组合物“K”之外，获得最终组合物中的等渗性(280-320mOsmol/kg)。在表8中列出了测试的组合物。
表8.测试组合物的局部耐受性
NZW新西兰白色品系的任意性别的白化病兔分成三(3)只的组。每组用一种制剂测试(测试项，表8)。通过将50μL各自的制剂滴注至右眼进行测试。如以下描述的，在五(5)天期间以每日的方案进行滴注。所有的滴注在每日期间在8小时的时间段内进行。
第1天：在20min内在右眼中五(5)次50μL滴注
第2天：在右眼中每日2次50μL滴注
第3天：在右眼中每日4次50μL滴注
第4天：在右眼中每日6次50μL滴注
第5天：在右眼中每日8次50μL滴注
使用Draize评分系统(Draize JH,Woodgard G和Calvery HO.Methods for thestudy of irritation and toxicity of substances applied topically to the skinand mucous membranes.J.Pharmacol.Exp.Ther.1944；82:377-390)通过每日视觉观察进行研究评价。对两只眼睛均进行观察。
第1天：Draize评分系统与检眼镜：对于预先测试，在刚刚第一次施用后，然后在最后一次施用后0.5h、1h和4h。
第2天至第5天：Draize评分系统与检眼镜：在一天的第一次施用前和最后一次施用后，每日2次。
结果
如在下表中所总结的，当被滴注至眼睛上时，所有的组合物大体上耐受性良好。对于具有脯氨酸、羟脯氨酸和甘露醇的组合物，每一种组合物中一只动物，在初始滴注后有一次结膜发红的观察结果。该发红是短暂的，并且在重复滴注期间未发现。用甲硫氨酸滴注的动物之一(测试项E)显示出角膜混浊的迹象，该迹象最可能代表与处理无关的角膜外伤。结论是，所有的测试组合物可眼施用，而无任何严重的耐受性影响。另外，具有200-250mOsmol/kg的渗透压的低渗组合物“K”未提供异常观察结果。
表9局部耐受性测试的结果
实施例7
在具有或不具有渗透剂的不同HEPES浓度中的阿那白滞素在35℃的稳定性
制备
将冷冻的阿那白滞素储存溶液解冻，稀释至50mg/mL阿那白滞素，并在2-8℃相对于pH6.5的10mM、25mM或50mM HEPES、38.2mM NaCl的溶液透析持续总共～18小时(过夜)。将得到的溶液等分，并用不同的HEPES/NaCl/渗透剂溶液稀释以获得如以下表10中描述的最终组合物。渗透剂的浓度是变化的，以获得等渗组合物(约280mOsmol/kg)。将这些溶液用于以下实施例7、8和9中的实验。
表10：用储备溶液稀释后的最终阿那白滞素组合物。所有组合物含有2.23mg/mLNaCl并具有6.5的pH。牛磺酸和羟脯氨酸浓度是变化的以获得等渗溶液，除非表中另外标注。具有10mM柠檬酸盐的样品还包含0.5mM EDTA。
如以上表10中描述的，制备在3种不同浓度的HEPES缓冲剂中具有2mg/mL、15mg/mL和25mg/mL阿那白滞素，并任选地具有两种渗透剂中的一种的溶液。还制备具有相同的阿那白滞素浓度但在柠檬酸盐缓冲剂中配制的对照样品。
将制备的溶液在35℃贮存在玻璃管中，并在8周期间以有规律的间隔通过测量阿那白滞素单体含量来分析。在表11中公开了分析结果，并且在图1中公开了蛋白浓度25mg/mL的分析结果。
表11：如以上描述的通过SEC-HPLC确定的，在10mM柠檬酸盐或不同浓度的HEPES缓冲剂中的2mg/mL、15mg/mL和25mg/mL阿那白滞素组合物中的以％计的单体含量。柠檬酸盐缓冲剂还包含2.24mg/ml NaCl和0.19mg/ml EDTA(0.5mM)。HEPES样品任选地被配制为具有两种不同的渗透剂之一。渗透剂浓度如以上表10中列出的。
结论
表11和图1中的分析结果显示，具有柠檬酸盐缓冲剂的样品的单体含量的减少最多。具有HEPES缓冲剂的样品显示出单体含量的相对较少的减少。在10mM至50mM的范围内改变HEPES浓度不影响阿那白滞素的稳定性。
实施例8
具有渗透剂的在HEPES中的不同浓度的阿那白滞素在35℃的稳定性
制备
如在以上实施例7和表10中描述的，制备具有在HEPES缓冲剂中的2mg/mL、15mg/mL和25mg/mL阿那白滞素以及渗透剂的溶液。还制备具有相同的阿那白滞素浓度但在柠檬酸盐缓冲剂中配制的对照样品。
将制备的溶液在35℃贮存在玻璃管中，并在8周期间以有规律的间隔分析。在表12中公开了分析结果，并且在图2中公开了蛋白浓度2mg/mL、15mg/mL和25mg/mL的分析结果。
表12：如以上描述的通过SEC-HPLC确定的，在柠檬酸盐或HEPES缓冲剂中的阿那白滞素组合物中的以％计的单体含量。10mM柠檬酸盐缓冲剂包含2.24mg/ml NaCl、0.19mg/mlEDTA(0.5mM)。HEPES缓冲剂包含以下限定的组分。渗透剂浓度如以上表10中列出的。
结论
表12和图2中的分析结果显示，具有柠檬酸盐缓冲剂的样品的单体含量的减少最多。具有HEPES缓冲剂的样品与包含柠檬酸盐缓冲剂的那些样品相比显示出单体含量的相对较少的减少。两种渗透剂牛磺酸或羟脯氨酸显示出相似的稳定作用。
实施例9
在具有或不具有渗透剂的HEPES组合物中的阿那白滞素在35℃的稳定性
如在以上实施例7和表10中描述的，制备具有在HEPES缓冲剂中的15mg/mL阿那白滞素以及渗透剂的溶液。还制备具有相同的阿那白滞素浓度但在柠檬酸盐缓冲剂中配制的对照样品。
将制备的包含阿那白滞素15mg/mL的溶液在35℃贮存在玻璃管中并在8周的贮存期间以规律的间隔分析，该阿那白滞素15mg/mL被配制于具有或不具有渗透剂的10mMHEPES中或不含渗透剂的10mM柠檬酸盐缓冲剂中。在表13和图3中公开了分析结果。
表13：如以上描述的通过SEC-HPLC确定的，在10mM柠檬酸盐或HEPES缓冲剂中的15mg/mL阿那白滞素组合物中的以％计的单体含量。柠檬酸盐缓冲剂还包含2.24mg/mlNaCl和0.19mg/ml EDTA(0.5mM)。HEPES样品被配制为具有或不具有渗透剂。渗透剂浓度如以上表10中列出的。
结论
表13和图3中的分析结果显示，含有柠檬酸盐但不具有HEPES或渗透剂的实验103的单体含量的减少最多。其他实验依次显示出117、118>104、107的减少。对于不具有渗透剂的实验，HEPES缓冲剂产生比柠檬酸盐缓冲剂更少的阿那白滞素单体减少。在其中包含HEPES和一种或两种渗透剂的所有实验中，单体含量的减少比例如具有HEPES而不具有任何渗透剂的实验的单体含量的减少更少。

Claims (41)

1.一种组合物，所述组合物包含：
0.01mg/mL至30mg/mL的阿那白滞素；
缓冲剂，所述缓冲剂选自HEPES以及HEPES和柠檬酸钠的混合物；以及
任选地至少一种渗透剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含至少一种渗透剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述缓冲剂是HEPES缓冲剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂将所述组合物的pH稳定在从6至7的pH。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物包含2mg/mL至30mg/mL的阿那白滞素。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述至少一种渗透剂选自牛磺酸和羟脯氨酸。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述至少一种渗透剂是牛磺酸。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述至少一种渗透剂是羟脯氨酸。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，所述组合物还包含螯合剂、表面活性剂和张力调节剂中的一种或更多种。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述螯合剂是EDTA，所述表面活性剂是聚山梨醇酯80，并且所述张力调节剂是NaCl。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述缓冲剂使所述组合物的pH稳定在约6.5。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中调整所述渗透剂的浓度以提供等渗组合物。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述组合物具有从280mOsmol/kg至320mOsmol/kg的渗透压。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中调整所述渗透剂的浓度以提供低渗组合物。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述组合物具有从150mOsmol/kg至280mOsmol/kg的渗透压。
16.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含
2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
5mM至50mM HEPES缓冲剂，其中所述缓冲剂使所述组合物的pH稳定在从6至7的pH；以及
1mg/mL至100mg/mL的渗透剂，所述渗透剂选自牛磺酸和羟脯氨酸。
17.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含
2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
5mM至50mM HEPES缓冲剂，其中所述缓冲剂使所述组合物的pH稳定在从6至7的pH；
1mg/mL至100mg/mL的渗透剂，所述渗透剂选自牛磺酸、脯氨酸、羟脯氨酸、甘露醇和甲硫氨酸；
0.05mM至1mM EDTA；
0.01％至1％聚山梨醇酯80；以及
0.1mg/mL至5mg/mL的NaCl。
18.根据权利要求15或16所述的组合物，其中所述缓冲剂为10mM HEPES缓冲剂，所述缓冲剂使所述组合物的pH稳定在约6.5。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述至少一种渗透剂代表15mg/mL至40mg/mL牛磺酸。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述至少一种渗透剂代表20mg/mL至40mg/mL牛磺酸。
21.根据权利要求1至18中任一项所述的组合物，其中所述至少一种渗透剂代表20mg/mL至40mg/mL羟脯氨酸。
22.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，所述组合物包含
5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
10mM HEPES缓冲剂，其使所述组合物的pH稳定在约6.5；以及
约30mg/mL牛磺酸。
23.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，所述组合物包含
5mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
10mM HEPES缓冲剂，其使所述组合物的pH稳定在约6.5；
0.5mM EDTA；
0.1％聚山梨醇酯80；
1mg/mL至1.5mg/mL的NaCl；以及
约30mg/mL牛磺酸。
24.根据权利要求22或23所述的组合物，所述组合物包含从约15mg/mL至约25mg/mL的阿那白滞素。
25.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含
2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
10mM–50mM HEPES缓冲剂；以及
15mg/mL至25mg/mL牛磺酸。
26.根据权利要求1所述的组合物，所述组合物包含
2mg/mL至25mg/mL的阿那白滞素；
10mM–50mM HEPES缓冲剂；以及
15mg/mL至25mg/mL羟脯氨酸。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物是局部施用的。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中所述组合物是局部施用到眼睛的。
29.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，其中所述组合物被贮存在单剂量容器或多剂量容器中。
30.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗眼部紊乱。
31.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗炎症性眼紊乱。
32.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗眼部IL-1相关紊乱。
33.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗原发性或继发性肖格伦综合征、非肖格伦综合征、干眼紊乱、干燥性角膜炎、干燥综合征、眼干燥、泪膜紊乱、减少的泪产生、水性泪液缺乏、与移植物抗宿主病有关的干眼、睑板腺功能障碍、角膜眼表面炎症性状况、角膜新血管生成、角膜炎、角膜创伤愈合、角膜移植/角膜移植术、人工角膜手术、版层移植、选择性内皮移植、结膜瘢痕性紊乱、变应性结膜炎、类天疱疮综合征、史蒂文斯—约翰逊综合征、交感性眼炎、沃格特-小柳-原田(VKH)综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、眼疤痕性类天疱疮、Fuch’s异色性虹膜睫状体炎、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、甲状腺眼病、睑外翻/睑内翻、隐形眼镜过敏症和干眼病。
34.根据权利要求1至26中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗变应性结膜炎。
35.一种治疗受试者的眼部紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的组合物。
36.一种治疗受试者的炎症性眼紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的组合物。
37.一种治疗受试者的眼部IL-1相关紊乱的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的组合物。
38.一种治疗受试者的原发性或继发性肖格伦综合征、非肖格伦综合征、干眼紊乱、干燥性角膜炎、干燥综合征、眼干燥、泪膜紊乱、减少的泪产生、水性泪液缺乏、与移植物抗宿主病有关的干眼、睑板腺功能障碍、角膜眼表面炎症性状况、角膜新血管生成、角膜炎、角膜创伤愈合、角膜移植/角膜移植术、人工角膜手术、版层移植、选择性内皮移植、结膜瘢痕性紊乱、变应性结膜炎、类天疱疮综合征、史蒂文斯—约翰逊综合征、交感性眼炎、沃格特-小柳-原田(VKH)综合征、鸟枪弹样视网膜脉络膜病、眼疤痕性类天疱疮、Fuch’s异色性虹膜睫状体炎、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿、甲状腺眼病、睑外翻/睑内翻、隐形眼镜过敏症或干眼病的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的组合物。
39.一种治疗受试者的变应性结膜炎的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至26中任一项所述的组合物。
40.一种药物递送装置，所述药物递送装置包含权利要求1至26中任一项所述的组合物。
41.根据权利要求40所述的装置，所述装置选自吹填封容器、单次使用容器和多次使用容器。
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