JPH06145053A - 使用性の改善された消炎鎮痛用皮膚外用貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 インドメタシン０．１〜２％、水１５〜６０
％、エステルガム等の水不溶性粘着付与性樹脂２〜２０
％、流動パラフィン等の粘着付与性樹脂の溶解剤０．４
〜１０％、カオリン等の吸油性無機性粉末０．１〜３０
％を含有し、厚さ１００〜１０００μｍの粘着剤層を設
けた消炎鎮痛用皮膚外用貼付剤。 【効果】 柔軟性を有し貼付時に異和感がなく、皮膚か
ら脱落することなく他の固定補助手段を必要とせず、か
ぶれ症状や剥離時の角質層損傷がなく、インドメタシン
の経皮吸収性に優れる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は粘着剤層中に、インドメ
タシン、水、粘着付与性樹脂及びその溶解剤、吸油性無
機性粉末を必須の構成成分として含有し、皮膚に直接貼
付して消炎鎮痛作用をあらわす含水性皮膚外用貼付剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】インドメタシンは当初より消炎鎮痛の目
的でカプセル剤として経口的に投与されているが、比較
的高頻度に胃腸障害等の副作用が発現し、これを回避す
るために坐剤として経直腸的に投与することも行われて
いるが、依然として副作用の問題は解決されていない。

【０００３】近年、変形性関節症や、外傷後の腸脹・疼
痛といった比較的局所の消炎鎮痛を目的としてインドメ
タシンを炎症局所に直接送達させ、胃腸障害等の副作用
を軽減させようとする経皮的投与も試みられており、現
存、ゲル状軟膏剤、クリーム剤、液剤、含水性成型パッ
プ剤が実用されている。しかしながら、ゲル状軟膏剤、
クリーム剤、液剤等の塗布による手段は薬物の定量的な
投与が困難であり、また薬剤が被服によってこすり取ら
れたりするため比較的頻回に薬剤を塗布することが必要
であり、しかも被服等が薬剤で汚染され、また疾患部位
を保護できないといった欠点を有し、それらを防止する
ために包帯等で被覆するといった補助的手段を要する。

【０００４】この様な問題を解決するために実用されて
いるインドメタシン含有の含水性成型パップ剤は、上記
の如き塗布剤の有している欠点を解消し、また、その含
水性のため皮膚を閉塞することがなく、かぶれ症状の発
現頻度も低く、その弱い粘着力のために剥離時に皮膚角
質層を損傷することもなく、安全性の面からも優れたも
のであるが、それ自身が厚ぼったく（担持体と粘着剤層
を合せると１．５ｍｍ）、柔軟性に欠け、貼付時に違和
感があり、従って脱落し易く、確実な固定のためには包
帯や固定用粘着テープといった補助的手段を要するのが
通例である。

【０００５】一方、インドメタシンを含有する、アクリ
ル樹脂粘着剤等を使用した、いわゆるテープ剤といわれ
る皮膚外用貼付剤としては種々の先行出願があり（特開
昭５６−５１４１２号公報、特開昭５６−１６９６２３
号公報、特開昭５８−７９９１８号公報、特開昭５９−
２７９７８号公報、特開昭６１−１１２０１４号公報、
特開昭６１−２７７６１５号公報等）、種々の提案がな
されているが、未だ実用されたものはない。

【０００６】本発明者らの検討によれば、これらの先行
技術のほとんどが実質的に水を含有しない非水系によっ
ており、これ種のものはいずれも強い粘着力を有し、貼
付時に脱落するといった問題はないものの、貼付時に皮
膚を閉塞することによるかぶれ症状の発現、その強い粘
着力のために剥離時に皮膚角質層を損傷し、さらには体
毛がむしりとられるため、有毛体部への貼付が躊躇され
るといった問題点を有するものである。本発明者らの推
測によれば、この様な問題点のためにこれら先行技術は
実用に至っていないものと考えられる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は上記従来公知
のインドメタシン含有含水性成型パップ剤、いわゆるテ
ープ剤として提案されている種々先行技術の有する欠点
を解消しようとするものであり、その目的とするところ
は、貼付時の違和感がなく脱落することのない、しかも
優れた経皮吸収性、消炎鎮痛作用と、皮膚安全性を兼ね
備え、使用性に優れた新規なインドメタシン含有の消炎
鎮痛用皮膚外用貼付剤を提供しようとするものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意研究の
結果、その粘着剤組成物中に、水、粘着付与性樹脂及び
その溶解剤、吸油性無機性粉末を必須の構成成分として
配合し、薬効成分としてのインドメタシンを配合するこ
とによって、従来公知のインドメタシン含有含水性成型
パップ剤、ならびに種々提案されているインドメタシン
含有テープ剤の有する欠点を一挙に解消し、極めて優れ
た使用性を有し、しかも現在実用されているインドメタ
シン含有の含水性成型パップ剤と同等以上の優れたイン
ドメタシンの経皮吸収性を有する、全く新規なインドメ
タシン含有の消炎鎮痛用外用貼付剤が得られることを見
い出し本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち本発明は、担持体上に、インドメ
タシン、水、粘着付与性樹脂及びその溶解剤、吸油性無
機性粉末を必須の構成成分として含有する、均一に混和
して製した粘着剤層を設けて成り、その厚さが１００〜
１０００μｍであるインドメタシン含有の消炎鎮痛用皮
膚外用貼付剤を提供しようとするものである。本発明に
使用されるインドメタシンの配合量は、本発明品から得
られるインドメタシンの経皮吸収量、消炎鎮痛効果を勘
案して０．１〜２．０重量％である。

【００１０】従来の硬膏剤、テープ剤等では水を含有さ
せることができず、それによって皮膚刺激という問題は
避け難かったが、本発明の粘着剤組成物に於いては水を
含有することが特徴の一つであり、その配合量は本粘着
剤組成物の１５〜６０重量％、更に好ましくは２０〜５
０重量％である。

【００１１】また、本発明に使用される粘着付与性樹脂
としては、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、石油系樹脂
等ほとんど水不溶性の樹脂類があげられるが、その配合
量は本粘着剤組成物の２〜２０重量％、更に好ましくは
５〜２０重量％である。２重量％未満では実質的に配合
する意味がないし、２０重量％以上では剥離ライナーフ
ィルムからの剥離性が低下するなど製造に困難をきた
す。

【００１２】粘着付与性樹脂の溶解剤としては牛脂、豚
脂等の動物油、オリーブ油、ゴマ油、大豆油等の植物
油、ワセリン、流動パラフィン等の鉱物油、中鎖脂肪酸
トリグリセライド等、粘着付与性樹脂を溶解するもので
あればいずれでもよいが、常温で液状を呈するものが本
発明品の粘着性を減ずることもなく良好に使用でき、そ
の配合量は所定量の粘着付与性樹脂を溶解できる量であ
ればどれだけでもよいが、過量は粘着剤層の保型性を弱
めたりするため、製造時の取り扱いの容易さ等を考慮し
て必要な最小量を用いることが好ましく、その配合量は
粘着付与性樹脂の所定量に対して１／５〜１／２であ
り、本粘着剤組成物中においては０．４〜１０重量％で
ある。

【００１３】吸油性無機性粉末としては、カオリン、タ
ルク、二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウ
ム等があげられ、これらの成分は２０〜４００Ｖ／Ｗ％
の吸油能力を有するものであるが、これらの一種または
二種以上を組み合わせて使用でき、その配合量は本粘着
剤組成物の０．１〜３０重量％、更に好ましくは１〜１
５重量％である。０．１重量％未満では実質的に配合す
る意味がないし、３０重量％以上では得られる貼付剤が
硬くなって柔軟性を失い好ましくない。本発明に於いて
本成分は、粘着付与性樹脂の溶解剤として配合された油
成分を吸着し、含水性基剤中に粘着付与性樹脂を安定的
に保持する機能を示すものと考えられ、後述する試験例
７の結果によれば本成分を含有しない比較例では保存安
定性が不良であり、本成分が本発明を構成する重要な成
分であることが判る。

【００１４】本発明のインドメタシン含有皮膚外用貼付
剤に於いて粘着剤層の厚さはとりわけ重要である。一般
に粘着剤層の厚さを厚くすると粘着力は増大するが、逆
に柔軟性は低下し、貼付時の違和感が増大し脱落し易く
なる。

【００１５】従って皮膚外用貼付剤に於いては可能な限
り粘着剤層を薄くすることが使用性の増大につながる。
しかしながら従来技術では含水性の、薄くとも十分な粘
着力を有する皮膚外用貼付剤を得る事は困難であった。
粘着付与性樹脂を必須の構成成分として成る本発明のイ
ンドメタシン含有の含水性皮膚外用貼付剤によれば、粘
着剤層を薄くしても十分な粘着力が得られる。従って本
発明のインドメタシン含有の含水性皮膚外用貼剤に於い
て、粘着剤層の厚さは可能な限り薄くすることが望まし
いが、薄くすると含有させることの出来る薬物量が少な
くなるためあまりにも薄くすることは好ましくなく、本
発明のインドメタシン含有の粘着剤量の厚さは１００〜
１０００μｍ、更に好ましくは１００〜８００μｍであ
る。

【００１６】本発明の粘着剤組成物中には他にゼラチ
ン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ポリビニールアルコール、ポリアクリル酸及びこれらの
金属塩等の水溶性高分子、グリセリン、ソルビトール、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール等の多価アルコール、酸化亜
鉛、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウムゲル
等の金属架橋剤を必要に応じて適宜組み合わせて配合す
ることができる。

【００１７】水溶性高分子の配合量としては通常、本粘
着剤組成物の５〜２０重量％であり、少な過ぎると得ら
れる組成物の強度が弱く、貼付した時にダレ易くなり、
多過ぎると得られる組成物の強度が強過ぎ製造に困難を
きたす。多価アルコールの配合量としては通常、本粘着
剤組成物の１５〜６０重量％であり、少な過ぎると保水
性が不足し、貼付時の体温によって水分が揮散し易く、
長時間の貼付に耐えないし、多過ぎると他成分の配合が
困難となる。金属架橋剤の配合量としては通常、本粘着
剤組成物の０．０１〜１０重量％であり、少な過ぎると
架橋が弱過ぎて貼付剤としての形態を保つことができな
いし、多過ぎると架橋が強過ぎて製造に困難をきたす。

【００１８】更に、本発明の粘着剤組成物中には、有機
酸、有機塩基、無機酸、無機塩基等のｐＨ調整剤、エデ
ト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、亜硫酸
水素ナトリウム等の安定化剤、パラオキシ安息香酸エス
テル類、ベンジルアルコール、チモール等の防腐剤、ク
ロタミトン、ベンジルアルコール、脂肪酸エステル類等
の薬物溶解剤、ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステ
ル類、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類等の界面
活性剤等を適宜配合することもできる。

【００１９】また本発明品には更に所望に応じてサリチ
ル酸メチル、カンフル、メントール、サリチル酸グリコ
ール、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ニ
コチン酸ベンジルエステル等の局所刺激剤、酢酸トコフ
ェロール、ニコチン酸トコフェロール等の抹梢血流改善
剤、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミ
ン、塩酸イソチペンジル等の抗ヒスタミン剤、トウキ、
オウバク、サンシシ、アルニカ、西洋トチノミ等の消炎
性生薬のエキスや粉末、リドカイン、ジブカイン等の局
所麻酔剤を配合することもできる。

【００２０】本発明の消炎鎮痛用皮膚外用貼付剤は、
水、溶解剤に溶解した粘着付与性樹脂及び吸油性無機性
粉末、薬効成分としてのインドメタシンを必須の構成成
分として含有する、均一に混和して製した粘着剤組成物
を平滑な担持体上に展延塗布し、厚さ１００〜１０００
μｍの均一な粘着剤層を形成し、剥離ライナーフィルム
で被覆するか、平滑なライナーフィルム上に先の粘着剤
層を厚さ１００〜１０００μｍに形成して担持体で被覆
するかして得られる。

【００２１】使用される担持体としては、本発明の如き
含水性粘着剤層の場合にはその投錨性の観点から、織
布、不織布が良好であるが、粘着剤層と接する反対側に
ポリエチレン、ポリ塩化ビニール等のプラスチック膜を
形成させた複合フィルムも良好に使用される。これら担
持体は伸縮性とすることも非伸縮性とすることもできる
が、肘、膝等の屈曲・伸展部位への使用、本発明の趣旨
からすれば可能な限り伸縮性とすることが望ましい。ま
た、これら担持体は透湿性とすることも非透湿性とする
こともできるが皮膚安全性の観点からは透湿性とするこ
とが望ましい。

【００２２】使用される剥離ライナーフィルムとして
は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレ
フタレート、紙等通常使用されるものが適宜使用される
が、剥離性を調節するために必要に応じてシリコーン処
理を施したり、エンボス処理を施したりすることもでき
る。

【００２３】

【発明の効果】粘着付与性樹脂を含水性基剤中に合理的
に配合した本発明の消炎鎮痛用皮膚外用貼付剤によれ
ば、粘着剤層の厚さを薄くしても十分な粘着力を有し、
それ自身、従来公知のインドメタシン含有含水性成型パ
ップ剤と同程度の水を含有しているため皮膚刺激といっ
た問題もない。

【００２４】すなわち、本発明によれば、十分な柔軟性
を有して貼付時に違和感がなく、脱落することもなく、
従って固定のための他の補助的手段も要せず、また、か
ぶれ症状の発現もなく、剥離時に皮膚角質層を損傷する
こともない、極めて優れた使用性を有し、医薬としての
効果の面でも従来公知のインドメタシン含有含水性成型
パップ剤と遜色のない消炎鎮痛用皮膚外用貼付剤を得る
ことができる。以下、実施例、試験例を挙げて本発明を
具体的に説明する。なお本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。

【００２５】

【実施例】

実施例１〜８

【００２６】

【表１】表１：粘着剤組成物の配合組成（単位：ｇ） 実施例No. １ ２ ３ ４ ５ ６ ７ ８ 成 分 インドメタシン 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 0.5 1.5 エステルガム※ 2.5 2.5 5.0 5.0 15.0 15.0 7.5 7.5 流動パラフィン 0.5 2.5 1.0 2.5 3.0 7.5 3.75 1.5 ポリアクリル酸 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 3.5 ナトリウム 乾燥水酸化アルミ 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 ニウムゲル 乳酸 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 1.25 濃グリセリン 22 22 22 22 22 22 22 22 Ｄ−ソルビトール液 22 22 22 22 22 22 22 22 カルボキシメチルセル 3 3 3 3 3 3 3 3 ロースナトリウム カオリン 3 3 3 3 3 3 3 3 精製ゼラチン 1 1 1 1 1 1 1 1 精製水 36.92 34.92 33.92 32.42 21.92 17.42 29.17 30.42 クロタミトン 2 2 2 2 2 2 2 2 プロピレングリコール 1 1 1 1 1 1 1 1 ポリソルベート60 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 0.03 ※ＫＥ−３１１：荒川化学工業（株）製

【００２７】表１に示す組成で、ポリアクリル酸ナトリ
ウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乳酸、濃グリセリ
ン、Ｄ−ソルビトール液、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、カオリン、精製ゼラチン、精製水を混和
し、これに流動パラフィンに溶解したエステルガム、更
に、クロタミトン、プロピレングリコール、ポリソルベ
ート６０に溶解したインドメタシンを添加、撹拌機にて
全質均等として得た粘着剤組成物を厚さ５００μｍとな
る様にポリエチレンテレフタレート製の剥離ライナーフ
ィルム上に展延塗布し、ポリエステル製の透湿性伸縮性
不織布で被覆して本発明の実施例１〜８を得る。

【００２８】実施例９ 実施例７に於いて粘着剤層の厚さを７５０μｍとした他
は同様に製した。 実施例１０ 実施例７に於いて粘着剤層の厚さを１０００μｍとした
他は同様に製した。 実施例１１ 実施例７に於いて粘着剤層の厚さを１００μｍとした他
は同様に製した。

【００２９】実施例１２ 実施例７に於いて粘着付与性樹脂の溶解剤を流動パラフ
ィンから中鎖脂肪酸トルグリセライド（トリエスターＦ
８１０：日光ケミカルズ（株）製）に替える他は同様に
製した。 実施例１３ 実施例７に於いて粘着付与性樹脂の溶解剤を流動パラフ
ィンからオリーブ油に替える他は同様に製した。

【００３０】実施例１４ 実施例７に於いてエステルガムをＫＥ−３１１（荒川化
学工業（株）製）からＡＡＧ（荒川化学工業（株）製）
に替える他は同様に製した。 実施例１５ 実施例７に於いてエステルガムをＫＥ−３１１（荒川化
学工業（株）製）からＤＳ−９０Ｓ（ハリマ化成（株）
製）に替える他は同様に製した。

【００３１】実施例１６ ポリアクリル酸ナトリウム３．５ｇ、酸化亜鉛１ｇ、リ
ン酸１ｇ、濃グリセリン２６ｇ、Ｄ−ソルビトール液２
２ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３ｇ、カ
オリン５ｇ、精製ゼラチン１ｇ、精製水２２．７２ｇを
混和し、これに流動パラフィン３．７５ｇに溶解したエ
ステルガム（ＫＥ−３１１：荒川化学（株）製）７．５
ｇ、更に、クロタミン２ｇ、プロピレングリコール１
ｇ、ポリソルベート６０ ０．０３ｇに溶解したインド
メタシン０．５ｇを添加、撹拌機にて全質均等として得
た粘着剤組成物を以下実施例１〜８と同様に製した。

【００３２】実施例１７ ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、合成ケイ酸アルミニウ
ム２ｇ、メタリン酸ナトリウム０．３ｇ、濃グリセリン
２２ｇ、Ｄ−ソルビトール液２２ｇ、カオリン５ｇ、精
製ゼラチン１ｇ、精製水２７．９２ｇを混和し、これに
流動パラフィン３．７５ｇに溶解したエステルガム（Ｋ
Ｅ−３１１：荒川化学（株）製）７．５ｇクロタミン２
ｇ、プロピレングリコール１ｇ、ポリソルベート６０
０．０３ｇに溶解したインドメタシン０．５ｇを添加、
撹拌機にて全質均等として得た粘着剤組成物を以下実施
例１〜８と同様に製した。

【００３３】比較例１ 実施例７からエステルガム、流動パラフィンを除く。 比較例２ 実施例１０からエステルガム、流動パラフィンを除く。 比較例３ 実施例１１からエステルガム、流動パラフィンを除く。 比較例４ 実施例１６からエステルガム、流動パラフィンを除く。 比較例５ 実施例１７からエステルガム、流動パラフィンを除く。

【００３４】比較例６〜８ 実施例７，１６，１７からカオリンを除き、その分量を
水で補い、他は同様に製してそれぞれ比較例６，７，８
を得た。

【００３５】試験例１ 〈粘着力試験〉実施例１〜１７、比較例１〜５及び市販
インドメタシン０．５％含有含水性成型パップ剤（パッ
プ剤（Ａ））を用いて５００ｇ／ｃｍ²・ｍｉｎ 負荷後
の水平剥離荷重をレオメーターにより測定した。その結
果を表２に示す。

【００３６】試験例２ 〈ラット皮膚損傷試験〉実施例１〜１７、比較例１〜
５、市販のテープ剤（テープ剤（Ａ）、（Ｂ）及び
（Ｃ））及び市販インドメタシン０．５％含有含水性成
型パップ剤（パップ剤（Ａ））を用いてラット皮膚損傷
試験を実施した。 試験方法：２×２ｃｍ² に裁断した検体を除毛したラッ
ト腹部に貼付して直ちに剥離する操作を同一部位で繰り
返し、皮膚角質層が剥離されるまでの貼付回数を測定す
る。但し２０回でも剥離しなかった場合には「剥離な
し」と判定した。その結果を表３及び表４に示す。

【００３７】試験例３ 〈屈曲伸展部位貼付試験〉実施例１〜１７、比較例１〜
５及び市販インドメタシン０．５％含有含水性成型パッ
プ剤（パップ剤（Ａ））を用いて成人の屈曲伸展部位で
の貼付試験を実施した。 試験方法：７×１０ｃｍ² に裁断した検体を成人の膝に
伸展時に貼付して直ちに強く膝を屈曲した時の状態を観
察した。 判定：剥れる × 一部剥れる △ 剥れない ○ その結果を表５に示す。

【００３８】試験例４ 〈２４時間パッチテスト〉実施例１０，１１，１３，１
７，市販のテープ剤（テープ剤（Ａ）、（Ｂ）及び
（Ｃ））及び市販インドメタシン０．５％含有含水性成
型パップ剤（パップ剤（Ａ））を用いて健常成人でのパ
ッチテストを実施した。 試験方法：１．５×１．５ｃｍ² に裁断した各検体を健
常成人１３名の上腕屈側部位に貼付し、エラストポアテ
ープ（ニチバン（株））で被覆固定し、２４時間後に除
去した。除去後１及び２４時間目の皮膚の状態を観察
し、下記の基準で採点し、数１に従って皮膚刺激指数を
求めた。 採点基準：無反応 ０ 点 わずかな発赤 ０．５点 明らかな発赤 １ 点 紅斑＋浮腫または水疱 ２ 点 紅斑＋浮腫＋丘疹、小水疱 ３ 点 大水疱、壊死 ４ 点 その結果を表６に示す。

【００３９】

【数１】

【００４０】試験例５ 〈ラット経皮吸収試験〉実施例７，１０，１１、市販イ
ンドメタシン０．５％含有含水性成型パップ剤（パップ
剤（Ａ））を用いてラット経皮吸収試験を実施した。 試験方法：除毛したラットの腹部に２×２ｃｍ² に裁断
した検体を貼付し、６時間後の血漿中インドメタシン濃
度を高速液体クロマトグラフ法で測定した。その結果を
表７に示す。

【００４１】試験例６ 〈薬効薬理試験〉実施例７，１０，１１、市販インドメ
タシン０．５％含有含水性成型パップ剤（パップ剤
（Ａ））を用いて薬効薬理試験を実施した。 試験方法：あらかじめ、ラット（Ｗｉｓｔａｒ 系、雄
性、５週齢）の、右後肢足蹠容積を測定し、同足蹠皮下
に１％カラゲニン生理食塩水溶液０．１ｍｌを注射し起
炎した。起炎３，４及び５時間後に再び同足足蹠容積を
測定し、下記の数２及び数３に従って浮腫率及び抑制率
を求めた。

【００４２】

【数２】

【００４３】

【数３】

【００４４】なお、各検体は３×３ｃｍ² に裁断したも
のを同足足蹠に起炎前４時間、起炎後２時間貼付した。
その結果を図１及び表８に示す。

【００４５】試験例７ 〈保存安定性試験〉実施例７，１６，１７，比較例６，
７，８を用いて保存安定性試験を実施した。 試験方法：各検体をアルミ袋に入れ気密密封後、５０℃
の恒温機中に保存し、一週間後の油成分のしみ出しを観
察した。 判定：しみ出し有 × しみ出し無 ○ その結果を表９に示す。

【００４６】

【表２】表２：粘着力試験結果（水平剥離荷重）ｎ＝３ 検体 No. 剥離荷量（μｇ／ｃｍ） 実施例１ ４５．１ 実施例２ ４８．０ 実施例３ ４７．３ 実施例４ ５１．２ 実施例５ ４９．２ 実施例６ ６１．０ 実施例７ ６３．６ 実施例８ ５８．３ 実施例９ ６４．３ 実施例10 ６８．１ 実施例11 ３８．３ 実施例12 ４５．９ 実施例13 ５５．０ 実施例14 ６０．０ 実施例15 ５９．０ 実施例16 ５５．５ 実施例17 ６５．２ 比較例１ ２．０ 比較例２ ２２．０ 比較例３ １．２ 比較例４ １．５ 比較例５ １０．５ 市販パップ剤（Ａ） ２２．０

【００４７】

【表３】表３：ラット皮膚損傷試験結果 ｎ＝３ 検体 No. 剥離回数（回） 実施例１ ○ 実施例２ ○ 実施例３ ○ 実施例４ ○ 実施例５ ○ 実施例６ ○ 実施例７ ○ 実施例８ ○ 実施例９ ○ 実施例10 ○ 実施例11 ○ 実施例12 ○ 実施例13 ○ 実施例14 ○ 実施例15 ○ 実施例16 ○ 実施例17 ○ 比較例１ ○ 比較例２ ○ 比較例３ ○ 比較例４ ○比較例５ ○ ○：剥離なし

【００４８】

【表４】表４：ラット皮膚損傷試験結果 ｎ＝３ 検体 No. 剥離回数（回） 市販パップ剤（Ａ） ○ 市販テープ剤（Ａ） ３．３ 市販テープ剤（Ｂ） ３．７市販テープ剤（Ｃ） ４．３ ○：剥離なし

【００４９】

【表５】表５：屈曲伸展部位貼付試験結果 ｎ＝１ 検体 No. 判 定 実施例１ △ 実施例２ △ 実施例３ ○ 実施例４ ○ 実施例５ ○ 実施例６ △ 実施例７ ○ 実施例８ △ 実施例９ ○ 実施例10 ○ 実施例11 ○ 実施例12 ○ 実施例13 △ 実施例14 ○ 実施例15 ○ 実施例16 ○ 実施例17 ○ 比較例１ × 比較例２ △ 比較例３ × 比較例４ × 比較例５ ×市販パップ剤（Ａ） × ×：剥れる △：一部剥れる ○：剥れない

【００５０】

【表６】表６：２４時間パッチテスト結果 ｎ＝１３ 検体 No. 皮膚刺激指数 実施例10 ０ 実施例11 ３．８ 実施例13 ０ 実施例14 ０ 実施例15 ３．８ 実施例16 ０ 実施例17 ０ 市販テープ剤（Ａ） １９．２ 市販テープ剤（Ｂ） ２３．１ 市販テープ剤（Ｃ） ２３．１市販パップ剤（Ａ） ３．８

【００５１】

【表７】表７：ラット経皮吸収試験結果 ｎ＝４ 実 施 例 市販パップ剤 検体 No. ７ 10 11 （Ａ） 血漿中インドメタシン濃度＊ 269± 65 536±119 293± 36 208± 63 ＊：平均値±標準誤差、単位〔ｎｇ／ｍｌ〕

【００５２】

【表８】表８：薬効薬理試験結果 ｎ＝６ 実施例の基剤※ 実 施 例 市販パップ剤 コントロール ７′ 10′ 11′ ７ 10 11 （Ａ） ３時間値 浮腫率（％） ** *** ** *** 平均値 59.2 55.5 56.8 59.3 41.1 39.5 43.4 38.8 標準誤差 2.7 3.5 4.2 3.0 3.3 2.6 3.8 3.1 抑制率（％） − 6.3 4.1 -0.2 30.6 33.3 26.7 34.5 ４時間値 浮腫率（％） *** *** ** *** 平均値 68.6 65.1 64.2 73.1 44.4 43.9 51.0 51.3 標準誤差 1.5 3.3 4.6 6.3 2.2 1.4 3.9 1.6 抑制率（％） − 5.1 6.4 -6.6 35.3 36.0 25.7 25.2 ５時間値 浮腫率（％） * *** ** * 平均値 65.8 61.5 62.1 66.4 50.7 43.9 51.6 53.7 標準誤差 3.4 3.0 4.9 4.1 3.9 1.5 2.8 2.1 抑制率（％） − 6.5 5.6 -0.9 22.9 33.3 21.6 18.4 ※ ：実施例の基剤７′ 実施例７に於いてインドメタシンを除く他は同様に製し
た。 実施例の基剤10′ 実施例10に於いてインドメタシンを除く他は同様に製し
た。 実施例の基剤11′ 実施例11に於いてインドメタシンを除く他は同様に製し
た。 ＊ ：コントロール群に対して有意（ｐ＜０．０５、St
udentのｔ検定） ＊＊ ：コントロール群に対して有意（ｐ＜０．０１、S
tudentのｔ検定） ＊＊＊：コントロール群に対して有意（ｐ＜０．００
１、Studentのｔ検定）

【００５３】

【表９】表９：保存安定性試験結果 実 施 例 比 較 例 検体 No. ７ 16 17 ６ ７ ８ 判 定 ○ ○ ○ × × ×

【００５４】これらの結果によれば、粘着付与性樹脂を
配合していない比較例及び市販パップ剤ではラット皮膚
損傷試験及び２４時間パッチテストに於いては良好な結
果を示すものの、その粘着力は小さく、しかも粘着剤層
の厚さによって大きく影響を受け、薄いものでは殆ど貼
付剤としての用をなさないことが判る。市販テープ剤で
は強い粘着力がうかがわれるが、ラット皮膚損傷試験に
於いてはいずれも３〜４回で皮膚角質層が剥離され、２
４時間パッチテストに於いても皮膚刺激指数が大きく、
安全性の面で問題を有することがうかがわれる。

【００５５】一方、本発明の実施例に於いてはいずれも
良好な粘着性を有し、また剥離時に皮膚角質層を損傷す
ることもなく、皮膚刺激も殆どない。また本発明に基づ
くインドメタシン０．５％含有の消炎鎮痛用皮膚外用貼
付剤は、現在実用されているインドメタシン０．５％含
有の市販パップ剤と同等以上の優れたラット経皮吸収性
を示し、ラット足浮腫抑制試験によってもこの結果は支
持された。

【００５６】ところで前者、本発明に基づく皮膚外用貼
付剤と、後者、市販パップ剤とではインドメタシンの含
有率に於いては０．５％と同じであるが、インドメタシ
ンを含有する粘着剤層の厚さは前者が後者の約１／２で
あり、従って本試験に於いて投与されたインドメタシン
量としては前者は後者の約１／２である。すなわち本発
明によれば、有在実用されているパップ剤の場合の１／
２のインドメタシン投与量でパップ剤と同等以上の経皮
吸収性、薬理効果をあらわすことが示され、格段の経済
メリットをも有するものということができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】薬効薬理試験結果を示すグラフである。

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【手続補正書】

【提出日】平成５年１月１１日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００３

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００３】近年、変形性関節症や、外傷後の腫脹・疼
痛といった比較的局所の消炎鎮痛を目的としてインドメ
タシンを炎症局所に直接送達させ、胃腸障害等の副作用
を軽減させようとする経皮的投与も試みられており、現
在、ゲル状軟膏剤、クリーム剤、液剤、含水性成型パッ
プ剤が実用されている。しかしながら、ゲル状軟膏剤、
クリーム剤、液剤等の塗布による手段は薬物の定量的な
投与が困難であり、また薬剤が被服によってこすり取ら
れたりするため比較的頻回に薬剤を塗布することが必要
であり、しかも被服等が薬剤で汚染され、また疾患部位
を保護できないといった欠点を有し、それらを防止する
ために包帯等で被覆するといった補助的手段を要する。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００６

【補正方法】変更

【補正内容】

【０００６】本発明者らの検討によれば、これらの先行
技術のほとんどが実質的に水を含有しない非水系によっ
ており、この種のものはいずれも強い粘着力を有し、貼
付時に脱落するといった問題はないものの、貼付時に皮
膚を閉塞することによるかぶれ症状の発現、その強い粘
着力のために剥離時に皮膚角質層を損傷し、さらには体
毛がむしりとられるため、有毛体部への貼付が躊躇され
るといった問題点を有するものである。本発明者らの推
測によれば、この様な問題点のためにこれら先行技術は
実用に至っていないものと考えられる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１９

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１９】また本発明品には更に所望に応じてサリチ
ル酸メチル、カンフル、メントール、サリチル酸グリコ
ール、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス、ニ
コチン酸ベンジルエステル等の局所刺激剤、酢酸トコフ
ェロール、ニコチン酸トコフェロール等の末梢血流改善
剤、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミ
ン、塩酸イソチペンジル等の抗ヒスタミン剤、トウキ、
オウバク、サンシシ、アルニカ、西洋トチノミ等の消炎
性生薬のエキスや粉末、リドカイン、ジブカイン等の局
所麻酔剤を配合することもできる。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３１】実施例１６ ポリアクリル酸ナトリウム３．５ｇ、酸化亜鉛１ｇ、リ
ン酸１ｇ、濃グリセリン２６ｇ、Ｄ−ソルビトール液２
２ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム３ｇ、カ
オリン５ｇ、精製ゼラチン１ｇ、精製水２２．７２ｇを
混和し、これに流動パラフィン３．７５ｇに溶解したエ
ステルガム（ＫＥ−３１１：荒川化学工業（株）製）
７．５ｇ、更に、クロタミトン２ｇ、プロピレングリコ
ール１ｇ、ポリソルベート６０ ０．０３ｇに溶解した
インドメタシン０．５ｇを添加、撹拌機にて全質均等と
して得た粘着剤組成物を以下実施例１〜８と同様に製し
た。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３２

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３２】実施例１７ ポリアクリル酸ナトリウム５ｇ、合成ケイ酸アルミニウ
ム２ｇ、メタリン酸ナトリウム０．３ｇ、濃グリセリン
２２ｇ、Ｄ−ソルビトール液２２ｇ、カオリン５ｇ、精
製ゼラチン１ｇ、精製水２７．９２ｇを混和し、これに
流動パラフィン３．７５ｇに溶解したエステルガム（Ｋ
Ｅ−３１１：荒川化学工業（株）製）７．５ｇ、クロタ
ミトン２ｇ、プロピレングリコール１ｇ、ポリソルベー
ト６００．０３ｇに溶解したインドメタシン０．５ｇを
添加、撹拌機にて全質均等として得た粘着剤組成物を以
下実施例１〜８と同様に製した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 担持体上に常温で粘着性を有する粘着剤
   層を設けて成る皮膚外用貼付剤に於いて、該粘着剤層が
   インドメタシン、水、粘着付与性樹脂及びその溶解剤、
   吸油性無機性粉末を必須の構成成分として成り、その厚
   さが１００〜１０００μｍである消炎鎮痛用皮膚外用貼
   付剤。
2. 【請求項２】 粘着剤層中に、インドメタシン０．１〜
   ２．０重量％、水１５〜６０重量％、粘着付与性樹脂２
   〜２０重量％、粘着付与性樹脂の溶解剤０．４〜１０重
   量％、吸油性無機性粉末０．１〜３０重量％を必須の構
   成成分として含有する請求項１に記載の皮膚外用貼付
   剤。
3. 【請求項３】 粘着付与性樹脂がエステルガムである請
   求項１に記載の皮膚外用貼付剤。
4. 【請求項４】 吸油性無機性粉末がカオリンである請求
   項１に記載の皮膚外用貼付剤。