MXPA05000322A - Composicion oral de telitromicina con sabor enmascarado. - Google Patents

Abstract

Composicion para la administracion oral de telitromicina, que comprende: ? aglomerados esfericos de telitromicina ? etilcelulosa, ? un polimero acrilico ? agente antiaglomerante en la que la composicion esta en forma de microcapsulas que tienen un revestimiento de 2 capas.

Description

COMPOSICIÓN ORAL DE TELITROMICINA CON SABOR ENMASCARADO La invención se refiere a una composición oral que comprende telitromicina, que tiene propiedades de enmascaramiento del sabor, y al procedimiento para su preparación. La telitromicina es un compuesto activo antibacteriano ya conocido, descrito en el documento EP 680.967. Lamentablemente, tiene un sabor desagradable y por lo tanto no se puede formular en una composición oral sencilla, principalmente para uso pediátrico, y hasta ahora no se ha encontrado la forma de superar el problema de preparar una composición que pudiera ser aceptable. La solicitud internacional WO 01/14393 describe aglomerados esféricos de telitromicina que se obtienen por transformación directa de cristales en formas esféricas. Estos aglomerados tienen un tamaño entre 30 y 400 pm y preferiblemente 80 a 150 µ??. Los aglomerados descritos se usan para preparar microcápsulas para preparar suspensiones orales, usando un procedimiento de coacervación. Lamentablemente, cuando se usan los métodos generales de microencapsulación y coacervación, no se puede obtener una composición con suficientes propiedades de enmascaramiento del sabor. Ahora se ha encontrado que usando componentes específicos se puede preparar una composición de telitromicina cuyo sabor está suficientemente enmascarado para ser aceptable desde un punto de vista organoléptico, y en la que la suspensión después de la reconstitución tiene buenas propiedades de estabilidad y biodisponibilidad aceptable. De acuerdo con la invención, la composición comprende microcápsulas que tienen una revestimiento de 2 capas. Un primer revestimiento que comprende etilcelulosa y un segundo revestimiento que comprende una capa de un polímero acrílico. Esto proporciona las formulaciones farmacéuticas mejoradas en las que el sabor está enmascarado, y que pueden proporcionar una liberación inmediata en el estómago. Ventajosamente, la composición se puede administrar en forma de una suspensión para administración oral. De acuerdo con la invención, la composición comprende: • aglomerados esféricos de telitromicina • etilcelulosa, • polímero acrílico agente antiaglomerante En una realización preferida, la composición comprende: • aglomerados esféricos de telitromicina • etilceiulosa, • polímero acrílico, • agente antiaglomerante, • D(-) N-metilglucamina • silicato de aluminio y magnesio y opcionalmente agentes elegidos de agentes de suspensión, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes y/o agentes conservantes antimicrobianos. De acuerdo con la invención, el polímero acrílico se puede elegir, por ejemplo, de Eudragit® E. El agente antiaglomerante puede ser, por ejemplo, talco. Entre los agentes de suspensión, se puede citar por ejemplo, goma de xantano, los agentes aromatizantes se pueden elegir de azúcares y por ejemplo, maltitol, el agente conservante antimicrobiano se puede elegir de parabenes, y el agente edulcorante se puede elegir, por ejemplo, de sacarinato sódico. En una realización más preferida la composición comprende: • aglomerados esféricos de telitromicina: 40 a 65% • etilceiulosa: 8 a 18%, • polímero acrílico 18 a 35%, . talco 4,5 a 10%, • D(-) N-metilglucamina: 0,8 a 1 ,8% silicato de aluminio y magnesio: 4 a 9% y opcionalmente • goma de xantano: 0,3 a 0,7% maltitol: 40 a 90% sacarinato sódico: 0,6 a 1,4% agente de sabor: 0,6 a 1 ,4% Más preferiblemente, la composición comprende de 45 a 63% de aglomerados de telitromicina; de 9 a 15% de etilceiulosa; de 18 a 33% del polímero acrílico, de 5 a 8% de talco, D(-) N-metilglucamina de 0,8 a 1,8%, silicato de aluminio y magnesio de 4 a 9%, y opcionalmente los aditivos antes mencionados. También, de acuerdo con una realización preferida de la invención, la relación de polímero acrílico/agente antiaglomerante se elige ventajosamente alrededor de 2 a 4, preferiblemente 4. De acuerdo con la invención, el tamaño medio de los aglomerados de telitromicina usados como material de partida, está comprendido entre 30 y 500 pm. En una realización preferida, el tamaño medio está comprendido entre 60 y 250 ym (análisis por dispersión de la luz). De acuerdo con la invención, la composición se prepara a partir de telitromicina en forma de aglomerados esféricos (como se describe en el documento WO 01/14393) usando 2 etapa principales de encapsuiación: • primera etapa: microencapsulación con etilcelulosa, • segunda etapa: revestimiento de las microcápsulas en lecho fluido con el polímero acrílico. En la realización preferida en la que la composición comprende D(-) N-metilglucamina, silicato de aluminio y magnesio y opcionalmente agentes de suspensión, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes y/o agentes conservantes antimicrobianos, estos aditivos se añaden en una tercera etapa del procedimiento, después de las 2 etapas de encapsuiación. En la realización más preferida en la que la composición comprende D(-) N-metilglucamina, silicato de aluminio y magnesio y opcionalmente goma de xantano, maltitol, sacarinato sódico y agentes de sabor, estos aditivos se añaden también en una tercera etapa del procedimiento, después de las 2 etapas de encapsuiación. Las 2 etapas principales de encapsuiación se pueden llevar a cabo ventajosamente como sigue: • la microencapsulación en etilcelulosa se puede hacer por coacervación de acuerdo con el método descrito en los documentos US 6.139.865 y EP 38585 (incorporados aquí como referencia), con etilcelulosa en ciclohexano y cera de polietileno, seguido de separación de las microcápsulas de la fase líquida, y secado en un lecho fluido. • la encapsuiación en un polímero acrílico se puede hacer usando técnicas de revestimiento en lecho fluido, en presencia de un agente antiaglomerante. El procedimiento se lleva a cabo en un medio hidroalcohólico (por ejemplo en medio hidroetanólico).

De acuerdo con la invención, la cera de polietileno puede ser, por ejemplo, Epolen®; el polímero acrílico se puede elegir, por ejemplo, de Eudragit E (Eudragit® E100); el agente antiaglomerante preferiblemente es talco y más preferiblemente un talco micronizado o talco de menos de 75 pm. La cantidad de revestimiento primario con etilcelulosa se define de modo que se consiga una distribución del tamaño de partículas óptimo, que los disolventes residuales cumplan con la aprobación reguladora, y de modo que las microcápsulas sean adecuadas para ser revestidas usando una técnica de lecho fluido. Normalmente es adecuado un nivel de revestimiento entre 15 y 30%; preferiblemente se elige ventajosamente un nivel de revestimiento entre 8 y 25%, y es más preferido 8%. Las microcápsulas preparadas con el revestimiento primario comprenden 50 a 95% de los aglomerados de telitromicina y 5 a 50% de etilcelulosa. Después del primer revestimiento, el tamaño medio de las partículas es aceptable y es, por ejemplo, menor que 250 pm para más de 90% de las microcápsulas resultantes. El revestimiento secundario, hecho de polímero acrílico en presencia de un agente antiaglomerante, se hace en una cantidad que permita una distribución estrecha del tamaño de las partículas, junto con las propiedades de enmascaramiento del sabor satisfactorio y velocidad de disolución rápida para la preparación de la suspensión. Normalmente es adecuada una cantidad entre 20 y 45% de nivel de revestimiento; preferiblemente se elige ventajosamente un nivel de revestimiento entre 25 y 40%. Después del segundo revestimiento, el tamaño medio de las partículas es menor que 300 pm para más de 90% de las microcápsulas resultantes. De acuerdo con la invención, a partir de las microcápsulas se pueden preparar suspensiones que comprenden de 5 a 250 mg/ml y más preferiblemente 100 mg/ml. Las microcápsulas preparadas tienen la capacidad de formar una suspensión suficientemente estable, y tienen una velocidad de disolución rápida: igual o superior a 80% en 2 a 10 minutos, y en algunos aspectos preferidos de la invención: 90% en 2 min. Se ha mostrado que proporcionan un enmascaramiento del sabor satisfactorio hasta cinco días después de reconstituir la suspensión.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 La primera etapa de revestimiento se llevó a cabo usando un reactor de 5 litros con un agitador neumático, introduciendo aglomerados esféricos de telitromicina con etilcelulosa en ciclohexano y Epolene®, con agitación a una temperatura de 80°C, de acuerdo con el método de coacervación descrito en el documento US 6.139.865. Las microcápsulas resultantes se tamizan. Después de llevar a cabo la primera etapa, se llevó a cabo el segundo revestimiento en 75 min, usando un lecho fluido Glatt GPCG1 equipado con separador Wurster (4"), placa inferior de tipo «A», filtro de tipo «T165P», inyector de pulverización de 1 mm, y añadiendo 456 g de las primeras microcápsulas revestidas, Eudragit® E100 al 10%, talco <75 µ?? al 5,0%, etanol al 51 %, agua purificada al 34%. , La capa de revestimiento se aplicó con una velocidad de pulverización de 2,5 a 5,5 g/min. La temperatura del aire era 45 a 52°C y la velocidad del aire 1 ,0 a 1,5 m/s. La presión de atomización era 1 ,8 bares. La temperatura del producto durante el revestimiento era entre 30 y 33°C. El revestimiento se lleva a cabo con una cantidad de membrana de 25%. Después de secar en el lecho fluido y tamizar, se obtienen las correspondientes microcápsulas con 2 revestimientos. La composición resultante comprende aglomerados de telitromicina al 58,5%, etilcelulosa al 6,5%, Eudragit® E al 23,3%, talco al 1 1 ,7%. Las muestras revestidas eran fácilmente dispersables en medio acuoso sin ningún fenómeno de aglomeración o separación.

Ejemplo 2 Después de llevar a cabo una primera etapa de acuerdo con el ejemplo , se llevó a cabo el segundo revestimiento en 92 min, usando un lecho fluido Glatt GPCG1 equipado con separador Wurster (4"), placa inferior de tipo «A», filtro de tipo «T165P», inyector de pulverización de 1 mm, y añadiendo 456 g de las primeras microcápsulas revestidas, Eudragit® E100 al 10%, talco <75 pm al 5,0%, etanol al 51 %, agua purificada al 34%. La capa de revestimiento se aplicó con una velocidad de pulverización de 2,0 a 5,0 g/min. La temperatura del aire era 54 a 55°C y la velocidad del aire 1 ,0 a 1,5 m/s. La presión de atomización era 1 ,8 bares. La temperatura del producto durante el revestimiento era entre 30 y 33°C. El revestimiento se lleva a cabo con una cantidad de membrana de 35%. Después de secar en el lecho fluido y tamizar, se obtienen las correspondientes microcápsulas con 2 revestimientos. La composición resultante comprende aglomerados de telitromicina al 67,5%, etilcelulosa al 7,5%, Eudragit® E al 16,7%, talco al 8,3%. Las muestras revestidas eran fácilmente dispersables en medio acuoso sin ningún fenómeno de aglomeración o separación.

Ejemplo 3 Después de llevar a cabo una primera etapa de acuerdo con el ejemplo 1 con 3 kg de ciclohexano y un nivel de revestimiento de etilcelulosa de 9,5%, se llevó a cabo el segundo revestimiento en 92 min, usando un lecho fluido Glatt GPCG1 equipado con separador Wurster (4"), placa inferior de tipo «A», filtro de tipo «T165P», inyector de pulverización de 1 mm, y añadiendo 456 g de las primeras microcápsulas revestidas, Eudragit® E100 al 10%, talco micronizado al 2,5%, etanol al 52,5%, agua purificada al 35%. Con el fin de evitar cualquier daño en el revestimiento de etilcelulosa, la primera parte de la capa de revestimiento se aplicó a una velocidad de pulverización menor: 2,0 a 3,0 g/min. Después a una velocidad de pulverización de 4,8 a 5,8 g/min. La temperatura del aire era 55 a 60°C y la velocidad del aire 1,0 a 1,8 m/s. La presión de atomización era 1,8 bares. La temperatura del producto durante la primera parte del revestimiento era entre 33 y 38°C. La temperatura del producto durante la segunda parte del revestimiento era entre 30 y 32°C. El revestimiento se lleva a cabo con una cantidad de membrana de 20,9%. Después de secar en el lecho fluido y tamizar, se obtienen las correspondientes microcápsulas con 2 revestimientos. La composición resultante comprende aglomerados de telitromicina al 71,6%, etilcelulosa al 7,5%, Eudragit® E al 16,7%, talco al 4,2%. Las muestras revestidas eran fácilmente dispersables en medio acuoso sin ningún fenómeno de aglomeración o separación. La liberación es 97 + 1 después de 2 min.

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. - Composición para la administración oral de telitromicína, que comprende: • aglomerados esféricos de telitromicína: • etilcelulosa • un polímero acrílico, • agente antiaglomerante en la que la composición está en forma de microcápsulas que tienen un revestimiento de 2 capas.

2. - Composición para la administración oral de telitromicína, de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende: • aglomerados esféricos de telitromicína: • etilcelulosa, • polímero acrílico, • agente antiaglomerante • D(-) N-metilglucamina • silicato de aluminio y magnesio y opcionalmente agentes elegidos de agentes de suspensión, agentes aromatizantes, agentes edulcorantes y/o agentes conservantes antimicrobianos, en la que la composición está en forma de microcápsulas que tienen un revestimiento de dos capas.

3. - Composición para la administración oral de telitromicína, de acuerdo con la reivindicación 1 , que comprende: • aglomerados esféricos de telitromicina: 40 a 65% • etilcelulosa: 8 a 18%, • polímero acrílico 18 a 35%, • talco 4,5 a 10%, • D(-) N-metilglucamina: 0,8 a 1 ,8% • silicato de aluminio y magnesio: 4 a 9% y opcionalmente .· goma de xantano: 0,3 a 0,7% • maltitol: 40 a 90% • sacarinato sódico: 0,6 a 1 ,4% • agente de sabor: 0,6 a 1 ,4% en ia que la composición está en forma de microcápsulas que tienen un revestimiento de 2 capas.

4. - Procedimiento para preparar una composición como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la telitromicina en forma de aglomerados esféricos se reviste usando 2 etapas de encapsulación, como sigue: • primera etapa: microencapsulación con etilcelulosa, • segunda etapa: revestimiento de las microcápsulas en lecho fluido con el polímero acrílico.

5. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el primer revestimiento se hace por coacervación en ciclohexano. ! 6.- Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, para preparar una composición como se describe en la reivindicación 2, en el que la telitromicina en forma de aglomerados esféricos se reviste usando 2 etapas de encapsulación: • primera etapa: microencapsulación con etilcelulosa, • segunda etapa: revestimiento de las microcápsulas en lecho fluido con el polímero acrílico, seguido de una tercera etapa de adición de D(-) N-metilglucamina, silicato de aluminio y magnesio, y opcionalmente agentes de suspensión, agentes de aromatización, agentes edulcorantes y/o agentes conservantes antimicrobianos. 7. - Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, para preparar una composición como se describe en la reivindicación 3, en el que la telitromicina en forma de aglomerados esféricos se reviste usando una encapsulación en 2 etapas: • primera etapa: microencapsulación con etilcelulosa, • segunda etapa: revestimiento de las microcápsulas en lecho fluido con el polímero acrílico, seguido de una tercera etapa de adición de D(-) N-metilglucamina, silicato de aluminio y magnesio, y opcionalmente goma de xantano, maltitol, sacarinato sódico y agente de sabor. 8. - Uso de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para el enmascaramiento del sabor de la telitromicina. ,