JPH10273439A - 塩酸チザニジンを含有する無黄変性薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 塩酸チザニジンを含有する薬剤の製造工程及
び製剤後の黄変を防止する。 【解決手段】 塩酸チザニジンと黄変防止性賦形剤とを
配合してなる薬剤及び塩酸チザニジンに黄変防止性賦形
剤を配合することからなる塩酸チザニジンを含有する薬
剤の黄変を防止する方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は中枢性筋弛緩活性を
有する薬剤に関する。本発明は特に塩酸チザニジンを活
性成分とする中枢性筋弛緩剤に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】塩酸
チザニジンは骨格筋弛緩剤として、特にα−固縮および
γ−固縮抑制作用、多シナプス反射抑制作用、抗侵害作
用等を有する中枢性筋弛緩剤として公知であり、筋緊張
性疼痛、脳性・脊椎性痙縮性疾患の治療に用いられてい
る優れた活性を有する物質である（臨床評価、１４
（１）、４３（１９８６）、医学のあゆみ、１３６
（４）、３１１（１９８６）、臨床医薬、１（４）、５
３３（１９８５））。

【０００３】一般に製剤にあたっては塩酸チザニジンか
らなる活性成分と結合剤、滑沢剤、崩壊剤等からなる賦
形剤とを配合する方法がとられている。しかしながら、
この製剤工程においておよび製剤後、経時により塩酸チ
ザニジンの性質のために黄変が生じるという問題が生じ
ていた。また、一般に製剤において、製剤性の向上、剤
の脆さを改善する等のために結合剤が使用されている
が、塩酸チザニジンを黄変させない結合剤はこれまで知
られていなかった。

【０００４】本発明者等は、かかる問題を解決する為
に、塩酸チザニジンと各種賦形剤から成る薬剤を広く検
討した結果、特定の賦形剤と組み合わせることによっ
て、塩酸チザニジンの黄変が防止されることを発見し、
本発明を完成させたものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、塩酸チ
ザニジンと黄変防止性賦形剤を含有する無黄変性中枢性
筋弛緩剤を提供する。

【０００６】本発明はまた、塩酸チザニジンに黄変防止
性賦形剤を配合することからなる塩酸チザニジンを含有
する薬剤の黄変を防止する方法を提供する。

【０００７】本発明は更に、塩酸チザニジン用黄変防止
性賦形剤を提供する。

【０００８】本発明における賦形剤には、結合剤、崩壊
剤等が含まれる。特に本発明の無黄変性中枢性筋弛緩剤
は黄変防止性結合剤を含有するのが好ましい。黄変防止
性結合剤には多糖類、例えばアラビアゴム、プルラン等
が含まれる。

【０００９】アラビアゴムとはアラビノース、ガラクト
ース、ラムノース、グルロン酸などを主成分とする分子
量２４〜５８万の高分子で、無色ないし淡黄色の球状塊
のものをいう。

【００１０】「プルラン」（医薬品添加物規格、厚生省
薬務局監修）とはブラックイースト等の培養によりスタ
ーチから生産される天然の中性ポリサッカライドであ
り、マルトトリオースがα−１，６連鎖により繰り返し
重合したものであって、無味、無臭の非結晶アモルファ
スの白色粉末である。林原生物化学研究所（株）より入
手可能であり、グレードとして、ＰＦ−２０（食品グレ
ードプルラン、分子量２００，０００）性状：アモルフ
ァス、非結晶白色粉末、水分：６％未満、ｐＨ：５．０
〜７．０（１０％水溶液）、スクリーン分析：１０メッ
シュ透過、粘度：１００〜１５０ｃｓｔ．（１０ｗｔ
％、３０℃）、荷姿：ポリエチレン袋／紙箱中１０ｋ
ｇ、およびＰＩ−２０（ＰＦ−２０の脱塩グレード）特
性：無味、無臭白色粉末、水に可溶、エタノール、エー
テルに難溶、粘度：１００〜１８０ｃｓｔ．（１０ｗｔ
％、３０℃）、乾燥欠損：６．０％未満（１ｇ、減圧
下、９０℃、６時間）、燃焼残渣：１．５％（２ｇ）、
荷姿：ポリエチレン袋／紙箱中１０ｋｇ、等がある。

【００１１】崩壊剤としては、Ｈ・ＣＭＣ、ＣＭＣ・Ｃ
ａ、ＡｃＤｉＳｏｌ、Ｌ−ＨＰＣ、アルギン酸等があ
る。

【００１２】その他の賦形剤としては、乳糖、コーンス
ターチ、結晶セルロース、マンニトール、ＰＥＧ６００
０、オイドラギッド−Ｌ、オイドラギッド−Ｅ、ＥＤＴ
Ａ２Ｎａ、β−シクロデキストリン（β−ＣＤ）等があ
る。

【００１３】「黄変防止性」とは下記に述べる色差測定
における色度差（Δｂ）が３以下のものをいう。かかる
「黄変防止性賦形剤」の好適代表例として、プルランお
よびアラビアゴムがある。

【００１４】本発明の塩酸チザニジンと黄変防止性賦形
剤を含有する無黄変性中枢性筋弛緩剤は塩酸チザニジン
からなる活性成分に黄変防止性賦形剤を配合することに
より得ることができる。

【００１５】チザニジンと賦形剤の割合および重量比は
当業者が製剤の形態に応じて適宜選択し得るが、通常
０．０１％〜１０％の範囲であり、好ましくは、０．０
５％〜５％の範囲であり、さらに好ましくは０．１％〜
２％の範囲である。０．２％〜１％の範囲であると最も
好ましい。

【００１６】製剤形態としては、錠剤、カプセル剤、ド
ライシロップ剤、顆粒剤、粉末剤、注射用製剤等が例示
し得る。

【００１７】製剤方法としては、それぞれの製剤形態の
当業界における一般的製剤方法が適用し得る。

【００１８】投与方法としては、経口投与、注射等が例
示し得るが、好ましいのは経口投与である。

【００１９】投与量としては、従来の塩酸チザニジン製
剤と同程度の量であり、適用対象の年齢、体重、病状、
適用症等によって、適宜決められるが、活性成分とし
て、通常チザニジンが、約３ｍｇ／日〜９ｍｇ／日程度
である。通常１日数回投与する。

【００２０】

【実施例】本発明を実施例を用いて、さらに詳しく説明
する。

【００２１】参考例 過酷条件下の配合変化 塩酸チザニジンと各種賦形剤および乳糖を以下のように
秤取し、乳鉢中でよく混合した。ただし、ＥＤＴＡ２Ｎ
ａのみ添加量を０．０２ｇとした。

【００２２】 調製したサンプルを４等分し、その内の１つはそのまま
で、残る３つにそれぞれ、水、エタノール、２−プロパ
ノールを約１ｇづつ添加し、６０℃０．５時間加熱の前
後にそれぞれ色差測定を行った。色差測定は日本電色製
Ｚ−Σ８０色差計を用いて、Ｌａｂ方式で行った。この
条件は、サンプルへ直接溶媒を添加して水浴上で加熱す
ることにより、バインダー溶液をスプレーしながら乾燥
させる流動層造粒よりも苛酷な条件であると考えられ
る。また、乳鉢中で練合することで押出し造粒と同様な
操作が加えられていると考えられ、この条件で配合変化
が認められない賦形剤は、押出し造粒においても配合変
化を起こさないことが期待できる。結果を表１に示す。
表中、Ｌは明度であり、ａ、ｂは色度（色相彩度）であ
り、Δｂは黄色の色度差である。色差測定の結果、表中
には各種賦形剤との色差は混合末との差を示したが、塩
酸チザニジンと乳糖だけのブランクでも、溶媒添加によ
りある程度ｂ値に変化が認められたので、目視変化の記
号はブランクと比較した結果を示した。

【００２３】

【表１】

【００２４】

【表２】

【００２５】実施例１ プルランを含有する各種製剤 （１）錠剤 下記成分、分量を湿式造粒法により造粒し、ステアリン
酸１ｍｇを添加混合の後、打錠機を用いて、７．０ｍｍ
φ平型錠を製造した。

【００２６】

【表３】

【００２７】（２）カプセル剤 下記成分、分量を湿式造粒法により造粒し、ステアリン
酸１ｍｇを添加混合の後、カプセル充填機を用いて４号
カプセルに充填した。

【００２８】

【表４】

【００２９】（３）ドライシロップ剤 下記成分、分量を湿式造粒法により造粒し、ドライシロ
ップ剤を製造した。

【００３０】

【表５】

【００３１】（４）顆粒剤 下記成分、分量を均一に混合した後、流動層造粒法によ
り造粒し、顆粒剤を製造した。

【００３２】

【表６】

【００３３】（５）細粒剤（散剤） 下記成分、分量を均一に混合した後、撹拌造粒法により
造粒し、細粒剤を製造した。

【００３４】

【表７】

【００３５】実施例２ アラビアゴム末を含有する各種
製剤 （１）錠剤 プルランの代わりにアラビアゴム末１ｍｇおよび５ｍｇ
を用いた以外、実施例１の（１）と同様にして、錠剤Ｔ
Ａ１（アラビアゴム末１ｍｇ含有）およびＴＡ２（アラ
ビアゴム末５ｍｇ含有）を製造した。

【００３６】（２）カプセル剤 プルランの代わりにアラビアゴム末１ｍｇおよび５ｍｇ
を用いた以外、実施例１の（２）と同様にして、カプセ
ル剤ＣＡ１（アラビアゴム末１ｍｇ含有）およびＣＡ２
（アラビアゴム末５ｍｇ含有）を製造した。

【００３７】（３）ドライシロップ剤 塩酸チザニジンを１．１４４ｍｇならびにプルランの代
わりにアラビアゴム末１０ｍｇおよび５０ｍｇを用いた
以外、実施例１の（３）と同様にして、ドライシロップ
剤ＤＡ１（アラビアゴム末１０ｍｇ含有）およびＤＡ２
（アラビアゴム末５０ｍｇ含有）を製造した。

【００３８】（４）顆粒剤 プルランの代わりにアラビアゴム末１０ｍｇおよび５０
ｍｇを用いた以外、実施例１の（４）と同様にして、顆
粒剤ＧＡ１（アラビアゴム末１０ｍｇ含有）およびＧＡ
２（アラビアゴム末５０ｍｇ含有）を製造した。

【００３９】（５）細粒剤（散剤） プルランの代わりにアラビアゴム末５ｍｇおよび２０ｍ
ｇを用いた以外、実施例１の（５）と同様にして、細粒
剤ＰＡ１（アラビアゴム末５ｍｇ含有）およびＰＡ２
（アラビアゴム末２０ｍｇ含有）を製造した。

【００４０】比較例１ ＨＰＭＣを含有する各種製剤 （１）錠剤 プルランの代わりにＨＰＭＣ５ｍｇを用いた以外、実施
例１の（１）と同様にして、錠剤ＴＨを製造した。

【００４１】（２）カプセル剤 プルランの代わりにＨＰＭＣ５ｍｇを用いた以外、実施
例１の（２）と同様にして、カプセル剤ＣＨを製造し
た。

【００４２】（３）ドライシロップ剤 プルランの代わりにＨＰＭＣ１０ｍｇを用いた以外、実
施例１の（３）と同様にして、ドライシロップ剤ＤＨを
製造した。

【００４３】（４）顆粒剤 プルランの代わりにＨＰＭＣ５０ｍｇを用いた以外、実
施例１の（４）と同様にして、顆粒剤ＧＨを製造した。

【００４４】（５）細粒剤（散剤） プルランの代わりにＨＰＭＣ２０ｍｇを用いた以外、実
施例１の（５）と同様にして、細粒剤ＰＨを製造した。

【００４５】比較例２ ＨＰＣを含有する各種製剤 （１）錠剤 プルランの代わりにＨＰＣ５ｍｇを用いた以外、実施例
１の（１）と同様にして、錠剤を製造し、４０℃で温風
乾燥したところ、造粒物が黄変した。

【００４６】（２）カプセル剤 プルランの代わりにＨＰＣ５ｍｇを用いた以外、実施例
１の（２）と同様にして、カプセル剤を製造し、４０℃
で温風乾燥したところ、造粒物が黄変した。

【００４７】（３）ドライシロップ剤 プルランの代わりにＨＰＣ１０ｍｇを用いた以外、実施
例１の（３）と同様にして、ドライシロップ剤を製造し
たところ、たちどころに湿体が黄変した。

【００４８】（４）顆粒剤 プルランの代わりにＨＰＣ５０ｍｇを用いた以外、実施
例１の（４）と同様にして、顆粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。

【００４９】（５）細粒剤（散剤） プルランの代わりにＨＰＣ２０ｍｇを用いた以外、実施
例１の（５）と同様にして、細粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。

【００５０】比較例３ ＰＶＰを含有する各種製剤 （１）錠剤 プルランの代わりにＰＶＰ５ｍｇを用いた以外、実施例
１の（１）と同様にして、錠剤を製造し、４０℃で温風
乾燥したところ、造粒物が黄変した。

【００５１】（２）カプセル剤 プルランの代わりにＰＶＰ５ｍｇを用いた以外、実施例
１の（２）と同様にして、カプセル剤を製造し、４０℃
で温風乾燥したところ、造粒物が黄変した。

【００５２】（３）ドライシロップ剤 プルランの代わりにＰＶＰ１０ｍｇを用いた以外、実施
例１の（３）と同様にして、ドライシロップ剤を製造し
たところ、たちどころに湿体が黄変した。

【００５３】（４）顆粒剤 プルランの代わりにＰＶＰ５０ｍｇを用いた以外、実施
例１の（４）と同様にして、顆粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。

【００５４】（５）細粒剤（散剤） プルランの代わりにＰＶＰ２０ｍｇを用いた以外、実施
例１の（５）と同様にして、細粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。

【００５５】安定性試験 実施例１〜２および比較例１で製造した薬剤の５０℃、
５０℃８５％ＲＨ、６０℃、６０℃８０％ＲＨの４条件
下に１０日間保存し、各製剤の外観変化を観察した結果
を表２に示す。ただし、カプセル剤は内容物の変化を観
察した。

【００５６】

【表８】

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 塩酸チザニジンと黄変防止性賦形剤を含
   有する無黄変性中枢性筋弛緩剤。
2. 【請求項２】 黄変防止性結合剤を含有する請求項１に
   記載の無黄変性中枢性筋弛緩剤。
3. 【請求項３】 黄変防止性結合剤が多糖類である請求項
   ２に記載の中枢性筋弛緩剤。
4. 【請求項４】 多糖類がプルランである請求項３に記載
   の中枢性筋弛緩剤。
5. 【請求項５】 多糖類がアラビアゴムである請求項３に
   記載の中枢性筋弛緩剤。
6. 【請求項６】 塩酸チザニジンに黄変防止性賦形剤を配
   合することからなる塩酸チザニジンを含有する薬剤の黄
   変を防止する方法。
7. 【請求項７】 塩酸チザニジンに黄変防止性結合剤を配
   合することからなる請求項６に記載の方法。
8. 【請求項８】 黄変防止性結合剤が多糖類である請求項
   ７に記載の方法。
9. 【請求項９】 多糖類がプルランである請求項８に記載
   の方法。
10. 【請求項１０】 多糖類がアラビアゴムである請求項８
    に記載の方法。
11. 【請求項１１】 塩酸チザニジン用黄変防止性賦形剤。
12. 【請求項１２】 塩酸チザニジン用黄変防止性結合剤。