JP2882991B2 - 塩酸チザニジンを含有する無黄変性薬剤 - Google Patents

塩酸チザニジンを含有する無黄変性薬剤

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JP2882991B2
JP2882991B2 JP6018695A JP1869594A JP2882991B2 JP 2882991 B2 JP2882991 B2 JP 2882991B2 JP 6018695 A JP6018695 A JP 6018695A JP 1869594 A JP1869594 A JP 1869594A JP 2882991 B2 JP2882991 B2 JP 2882991B2
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馨 小田
秀明 内山
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【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は中枢性筋弛緩活性を有す
る薬剤に関する。本発明は特に塩酸チザニジンを活性成
分とする中枢性筋弛緩剤に関する。
【0002】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】塩酸
チザニジンは骨格筋弛緩剤として、特にα−固縮および
γ−固縮抑制作用、多シナプス反射抑制作用、抗侵害作
用等を有する中枢性筋弛緩剤として公知であり、筋緊張
性疼痛、脳性・脊椎性痙縮性疾患の治療に用いられてい
る優れた活性を有する物質である(臨床評価、14
(1)、43(1986)、医学のあゆみ、136
(4)、311(1986)、臨床医薬、1(4)、5
33(1985))。
【0003】一般に製剤にあたっては塩酸チザニジンか
らなる活性成分と結合剤、滑沢剤、崩壊剤等からなる賦
形剤とを配合する方法がとられている。しかしながら、
この製剤工程においておよび製剤後、経時により塩酸チ
ザニジンの性質のために黄変が生じるという問題が生じ
ていた。また、一般に製剤において、製剤性の向上、剤
の脆さを改善する等のために結合剤が使用されている
が、塩酸チザニジンを黄変させない結合剤はこれまで知
られていなかった。
【0004】本発明者等は、かかる問題を解決する為
に、塩酸チザニジンと各種賦形剤から成る薬剤を広く検
討した結果、特定の賦形剤と組み合わせることによっ
て、塩酸チザニジンの黄変が防止されることを発見し、
本発明を完成させたものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、塩酸チ
ザニジンと黄変防止性賦形剤を含有する無黄変性中枢性
筋弛緩剤を提供する。
【0006】本発明はまた、塩酸チザニジンに黄変防止
性賦形剤を配合することからなる塩酸チザニジンを含有
する薬剤の黄変を防止する方法を提供する。
【0007】本発明は更に、塩酸チザニジン用黄変防止
性賦形剤を提供する。
【0008】本発明における賦形剤には、結合剤、崩壊
剤等が含まれる。特に本発明の無黄変性中枢性筋弛緩剤
は黄変防止性結合剤を含有するのが好ましい。黄変防止
性結合剤には多糖類、例えばアラビアゴム、プルラン等
が含まれる。
【0009】アラビアゴムとはアラビノース、ガラクト
ース、ラムノース、グルロン酸などを主成分とする分子
量24〜58万の高分子で、無色ないし淡黄色の球状塊
のものをいう。
【0010】「プルラン」(医薬品添加物規格、厚生省
薬務局監修)とはブラックイースト等の培養によりスタ
ーチから生産される天然の中性ポリサッカライドであ
り、マルトトリオースがα−1,6連鎖により繰り返し
重合したものであって、無味、無臭の非結晶アモルファ
スの白色粉末である。林原生物化学研究所(株)より入
手可能であり、グレードとして、PF−20(食品グレ
ードプルラン、分子量200,000)性状:アモルフ
ァス、非結晶白色粉末、水分:6%未満、pH:5.0
〜7.0(10%水溶液)、スクリーン分析:10メッ
シュ透過、粘度:100〜150cst.(10wt
%、30℃)、荷姿:ポリエチレン袋/紙箱中10k
g、およびPI−20(PF−20の脱塩グレード)特
性:無味、無臭白色粉末、水に可溶、エタノール、エー
テルに難溶、粘度:100〜180cst.(10wt
%、30℃)、乾燥欠損:6.0%未満(1g、減圧
下、90℃、6時間)、燃焼残渣:1.5%(2g)、
荷姿:ポリエチレン袋/紙箱中10kg、等がある。
【0011】崩壊剤としては、H・CMC、CMC・C
a、AcDiSol、L−HPC、アルギン酸等があ
る。
【0012】その他の賦形剤としては、乳糖、コーンス
ターチ、結晶セルロース、マンニトール、PEG600
0、オイドラギッド−L、オイドラギッド−E、EDT
A2Na、β−シクロデキストリン(β−CD)等があ
る。
【0013】「黄変防止性」とは下記に述べる色差測定
における色度差(Δb)が3以下のものをいう。かかる
「黄変防止性賦形剤」の好適代表例として、プルランお
よびアラビアゴムがある。
【0014】本発明の塩酸チザニジンと黄変防止性賦形
剤を含有する無黄変性中枢性筋弛緩剤は塩酸チザニジン
からなる活性成分に黄変防止性賦形剤を配合することに
より得ることができる。
【0015】チザニジンと賦形剤の割合および重量比は
当業者が製剤の形態に応じて適宜選択し得るが、通常
0.01%〜10%の範囲であり、好ましくは、0.0
5%〜5%の範囲であり、さらに好ましくは0.1%〜
2%の範囲である。0.2%〜1%の範囲であると最も
好ましい。
【0016】製剤形態としては、錠剤、カプセル剤、ド
ライシロップ剤、顆粒剤、粉末剤、注射用製剤等が例示
し得る。
【0017】製剤方法としては、それぞれの製剤形態の
当業界における一般的製剤方法が適用し得る。
【0018】投与方法としては、経口投与、注射等が例
示し得るが、好ましいのは経口投与である。
【0019】投与量としては、従来の塩酸チザニジン製
剤と同程度の量であり、適用対象の年齢、体重、病状、
適用症等によって、適宜決められるが、活性成分とし
て、通常チザニジンが、約3mg/日〜9mg/日程度
である。通常1日数回投与する。
【0020】
【実施例】本発明を実施例を用いて、さらに詳しく説明
する。
【0021】参考例 過酷条件下の配合変化 塩酸チザニジンと各種賦形剤および乳糖を以下のように
秤取し、乳鉢中でよく混合した。ただし、EDTA2N
aのみ添加量を0.02gとした。
【0022】 調製したサンプルを4等分し、その内の1つはそのまま
で、残る3つにそれぞれ、水、エタノール、2−プロパ
ノールを約1gづつ添加し、60℃0.5時間加熱の前
後にそれぞれ色差測定を行った。色差測定は日本電色製
Z−Σ80色差計を用いて、Lab方式で行った。この
条件は、サンプルへ直接溶媒を添加して水浴上で加熱す
ることにより、バインダー溶液をスプレーしながら乾燥
させる流動層造粒よりも苛酷な条件であると考えられ
る。また、乳鉢中で練合することで押出し造粒と同様な
操作が加えられていると考えられ、この条件で配合変化
が認められない賦形剤は、押出し造粒においても配合変
化を起こさないことが期待できる。結果を表1に示す。
表中、Lは明度であり、a、bは色度(色相彩度)であ
り、Δbは黄色の色度差である。色差測定の結果、表中
には各種賦形剤との色差は混合末との差を示したが、塩
酸チザニジンと乳糖だけのブランクでも、溶媒添加によ
りある程度b値に変化が認められたので、目視変化の記
号はブランクと比較した結果を示した。
【0023】
【表1】
【0024】
【表2】
【0025】実施例1 プルランを含有する各種製剤 (1)錠剤 下記成分、分量を湿式造粒法により造粒し、ステアリン
酸1mgを添加混合の後、打錠機を用いて、7.0mm
φ平型錠を製造した。
【0026】
【表3】
【0027】(2)カプセル剤 下記成分、分量を湿式造粒法により造粒し、ステアリン
酸1mgを添加混合の後、カプセル充填機を用いて4号
カプセルに充填した。
【0028】
【表4】
【0029】(3)ドライシロップ剤 下記成分、分量を湿式造粒法により造粒し、ドライシロ
ップ剤を製造した。
【0030】
【表1】
【0031】(4)顆粒剤 下記成分、分量を均一に混合した後、流動層造粒法によ
り造粒し、顆粒剤を製造した。
【0032】
【表6】
【0033】(5)細粒剤(散剤) 下記成分、分量を均一に混合した後、撹拌造粒法により
造粒し、細粒剤を製造した。
【0034】
【表7】
【0035】実施例2 アラビアゴム末を含有する各種
製剤 (1)錠剤 プルランの代わりにアラビアゴム末1mgおよび5mg
を用いた以外、実施例1の(1)と同様にして、錠剤T
A1(アラビアゴム末1mg含有)およびTA2(アラ
ビアゴム末5mg含有)を製造した。
【0036】(2)カプセル剤 プルランの代わりにアラビアゴム末1mgおよび5mg
を用いた以外、実施例1の(2)と同様にして、カプセ
ル剤CA1(アラビアゴム末1mg含有)およびCA2
(アラビアゴム末5mg含有)を製造した。
【0037】(3)ドライシロップ剤 塩酸チザニジンを1.144mgならびにプルランの代
わりにアラビアゴム末10mgおよび50mgを用いた
以外、実施例1の(3)と同様にして、ドライシロップ
剤DA1(アラビアゴム末10mg含有)およびDA2
(アラビアゴム末50mg含有)を製造した。
【0038】(4)顆粒剤 プルランの代わりにアラビアゴム末10mgおよび50
mgを用いた以外、実施例1の(4)と同様にして、顆
粒剤GA1(アラビアゴム末10mg含有)およびGA
2(アラビアゴム末50mg含有)を製造した。
【0039】(5)細粒剤(散剤) プルランの代わりにアラビアゴム末5mgおよび20m
gを用いた以外、実施例1の(5)と同様にして、細粒
剤PA1(アラビアゴム末5mg含有)およびPA2
(アラビアゴム末20mg含有)を製造した。
【0040】比較例1 HPMCを含有する各種製剤 (1)錠剤 プルランの代わりにHPMC5mgを用いた以外、実施
例1の(1)と同様にして、錠剤THを製造した。
【0041】(2)カプセル剤 プルランの代わりにHPMC5mgを用いた以外、実施
例1の(2)と同様にして、カプセル剤CHを製造し
た。
【0042】(3)ドライシロップ剤 プルランの代わりにHPMC10mgを用いた以外、実
施例1の(3)と同様にして、ドライシロップ剤DHを
製造した。
【0043】(4)顆粒剤 プルランの代わりにHPMC50mgを用いた以外、実
施例1の(4)と同様にして、顆粒剤GHを製造した。
【0044】(5)細粒剤(散剤) プルランの代わりにHPMC20mgを用いた以外、実
施例1の(5)と同様にして、細粒剤PHを製造した。
【0045】比較例2 HPCを含有する各種製剤 (1)錠剤 プルランの代わりにHPC5mgを用いた以外、実施例
1の(1)と同様にして、錠剤を製造し、40℃で温風
乾燥したところ、造粒物が黄変した。
【0046】(2)カプセル剤 プルランの代わりにHPC5mgを用いた以外、実施例
1の(2)と同様にして、カプセル剤を製造し、40℃
で温風乾燥したところ、造粒物が黄変した。
【0047】(3)ドライシロップ剤 プルランの代わりにHPC10mgを用いた以外、実施
例1の(3)と同様にして、ドライシロップ剤を製造し
たところ、たちどころに湿体が黄変した。
【0048】(4)顆粒剤 プルランの代わりにHPC50mgを用いた以外、実施
例1の(4)と同様にして、顆粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。
【0049】(5)細粒剤(散剤) プルランの代わりにHPC20mgを用いた以外、実施
例1の(5)と同様にして、細粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。
【0050】比較例3 PVPを含有する各種製剤 (1)錠剤 プルランの代わりにPVP5mgを用いた以外、実施例
1の(1)と同様にして、錠剤を製造し、40℃で温風
乾燥したところ、造粒物が黄変した。
【0051】(2)カプセル剤 プルランの代わりにPVP5mgを用いた以外、実施例
1の(2)と同様にして、カプセル剤を製造し、40℃
で温風乾燥したところ、造粒物が黄変した。
【0052】(3)ドライシロップ剤 プルランの代わりにPVP10mgを用いた以外、実施
例1の(3)と同様にして、ドライシロップ剤を製造し
たところ、たちどころに湿体が黄変した。
【0053】(4)顆粒剤 プルランの代わりにPVP50mgを用いた以外、実施
例1の(4)と同様にして、顆粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。
【0054】(5)細粒剤(散剤) プルランの代わりにPVP20mgを用いた以外、実施
例1の(5)と同様にして、細粒剤を製造したところ、
造粒物が黄変した。
【0055】安定性試験 実施例1〜2および比較例1で製造した薬剤の50℃、
50℃85%RH、60℃、60℃80%RHの4条件
下に10日間保存し、各製剤の外観変化を観察した結果
を表2に示す。ただし、カプセル剤は内容物の変化を観
察した。
【0056】
【表8】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) A61K 31/415 AAS A61K 47/36 CA(STN)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 塩酸チザニジンとプルラン及びアラビア
    ゴムから選択した少なくとも1種の賦形剤を含有する
    無黄変性中枢性筋弛緩剤。
  2. 【請求項2】 賦形剤がプルランである請求項1に記載
    の中枢性筋弛緩剤。
  3. 【請求項3】 賦形剤がアラビアゴムである請求項1に
    記載の中枢性筋弛緩剤。
  4. 【請求項4】 塩酸チザニジンにプルラン及びアラビア
    ゴムから選択した少なくとも1種の賦形剤を配合するこ
    とからなる塩酸チザニジンを含有する薬剤の黄変を防止
    する方法。
  5. 【請求項5】 賦形剤がプルランである請求項4に記載
    の方法。
  6. 【請求項6】 賦形剤がアラビアゴムである請求項4に
    記載の方法。
  7. 【請求項7】 プルラン及びアラビアゴムから選択した
    少なくとも1種の賦形剤を含有する塩酸チザニジン用黄
    変防止性賦形剤。
  8. 【請求項8】 プルランを含有する請求項7に記載の賦
    形剤。
  9. 【請求項9】 アラビアゴムを含有する請求項7に記載
    の賦形剤。
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