CN1503675A - 遮蔽味道的特利霉素悬浮剂 - Google Patents

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Abstract

一种干燥的可重构的特利霉素悬浮剂，其特征在于包含包括含有特利霉素的核芯的颗粒或粒剂，所述特利霉素可任选和至少一种蜡状化合物以及和任选至少一种聚合物和/或粘合剂结合，以及从核芯向外的至少三层连续涂层，所述颗粒与赋形剂结合，其含有至少一种增稠剂，至少一种防腐剂和至少一种pH值调节剂。

Description

遮蔽味道的特利霉素悬浮剂
本发明涉及一种干燥的可重构的遮蔽味道的特利霉素(telithromycin)悬浮剂，其是由颗粒及涂层颗粒制备而成，可以口服给药。
特利霉素，是类似于大环内酯类、ketolids类的抗生素，可以阻断蛋白质的合成，具有较宽的抗菌活性，特别是对抗呼吸道耐药菌，如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌及肺炎衣原体、肺炎军团菌和肺炎支原体，并且可以口服。因此它可以作为抗生素，用于敏感菌感染的治疗(EP680967)。
然而，特利霉素和许多其它活性成分，特别是大环内酯类药物一样，有令人不愉快的味道，因此有必要采取措施以遮蔽其味道。遮蔽味道应理解为任何可以有效延缓或防止在特利霉素口服时其特有的不愉快味道的出现的方法。
在制剂以液体形式给药的情况下，组合物包装于多剂量瓶中，尤其是对干燥的需临时重构的悬浮剂，也可称为可重构干燥悬浮剂来说，给药时苦味不出现的时间必须维持等于治疗时间或该瓶使用时间。在此制剂中使用的颗粒(granule)或涂层活性粒剂(granulate)因而必须在接触含水液相后保持至少24小时的稳定。实际上，这是防止活性成分在液相中的溶解。
通常，遮蔽味道是通过将活性成分封于胶囊或是用对活性成分进行聚合物涂敷的微囊技术实现的(见WO92/11871)。
一种提出的方案是用纤维素聚合物涂敷活性成分粒子。这些聚合物的例子特别是乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
另一种方案是用丙烯酸基聚合物涂敷活性成分粒子。这些聚合物中突出的例子是pH值依赖型聚合物，也就是聚合物的溶解性取决于pH值；和pH值独立型聚合物，也就是那些固有性质不受介质的pH值影响的不溶性聚合物。
然而，即使存在于颗粒中的活性成分的味道很好地被遮蔽，这些聚合物会妨碍活性成分的释放，因而需要并且必须使用试剂帮助或延缓活性成分的溶解(GB1511852；WO91/16043)。
另外，常规技术及处方，虽然能够很好地遮蔽味道，但不能在悬浮剂中产生能稳定超过一天的膜。
基质中心球也被稳定，但是它们需要附加涂层以获得所需的稳定性；适宜的稳定性可以在pH酸中用乙酸纤维素获得，不过会出现释放的延迟(见EP0293885)。
同样，还特别需要一种制剂其可以在生理介质中快速释放特利霉素，而在制剂的介质中不会释放，并且有足够的稳定性，也就是说，其能够保持遮蔽味道超过至少24小时。
现在，本发明人惊奇地发现了干燥的可重构的包括包括含有特利霉素的核芯的颗粒或粒剂的悬浮剂，其中所述核芯是被涂敷的，适当的赋形剂使得干燥的可重构悬浮剂存在于液体介质中，使得特利霉素在包含所述颗粒或涂层粒剂的干燥的可重构悬浮剂加入一定量的水重构后，被隔离足够长的时间以确保遮蔽味道时的稳定性。吸收后，特利霉素快速释放。
因此，本发明的一个目的是提供干燥的可重构的特利霉素悬浮剂，其特征在于含有包括以下成分的颗粒或粒剂：
·含有特利霉素的核芯，所述特利霉素可任选和至少一种蜡状化合物及任选和至少一种聚合物和/或至少一种粘合剂结合，和
·从核芯向外的至少三层连续涂层，
所述颗粒或粒剂与赋形剂结合，赋形剂包括至少一种增稠剂，至少一种防腐剂，和至少一种pH值调节剂。
涂层颗粒与粒剂与此类赋形剂的结合给予了重构制剂一定的感官特性和微生物稳定性。
在本发明的一个优选实施方案中，赋形剂是与颗粒或粒剂相关的细粒(grain)形式
在本发明的另一个优选实施方案中，从核芯向外的连续涂层如下：
·功能性聚合物涂层(1)，任选包含蜡状化合物，可快速释放，
·疏水性涂层(2)，包含至少一种蜡状化合物，和
·功能性聚合物涂层(3)，任选包含不同于涂层(1)的同样可以有快速释放功能并调节悬浮剂介质的蜡状化合物。
根据本发明，快速释放是指释放动力学基本不受制剂和/或生产方法中参数的影响，这说明特利霉素的溶解特性基本上取决于其内在性质。
根据本发明，调整悬浮剂介质表示得自赋形剂细粒的重构悬浮剂特性被选作是颗粒或活性涂层粒剂在体外或所述重构悬浮剂被给药后的释放状况的函数。
在本发明的一个具体实施方案中，附加于组合物的层可以是与层(1)和(3)相同的层。
可以使用用于遮蔽药物可能出现的与第三涂层(3)的成分有关的苦味的覆盖层，其基本不会改变颗粒和粒剂的释放特性。
在本发明的特别有利的实施方案中，核芯优选是预设粒度的球形中性底物，基于淀粉、蔗糖、乙基纤维素、乳糖或蜡，在其上特利霉素以所述特利霉素悬浮剂或溶液粉末形式用于层内，溶剂为含水或有机溶剂，或存在至少一种粘合剂，或至少一种聚合物，或至少一种蜡状化合物，或至少两种所述试剂和任选的润滑剂的混合物的混合物。
在本发明的另一个优选实施方案中，如果制粒(granulometry)直接得到有效的涂层，核芯即是球状或非球状晶体特利霉素本身。如果不是，特利霉素药层(组合物)将会在至少一种粘合剂，或至少一种聚合物，或至少一种蜡状化合物，或至少两种所述试剂的混合物和任选的润滑剂和有机溶剂或水的存在下，以所述特利霉素溶液或悬浮剂的粉剂形式实现。
在本发明的另一个具体优选实施方案中，核芯是通过造粒得到的基于特利霉素的颗粒。该颗粒可以通过湿法造粒，或通过空气流化床，或通过溶剂球形结晶，或通过溶剂乳化分散得到，优选采用(a)存在润滑剂和增塑剂的以蜡状化合物有机溶液为基础的造粒溶液，或(b)一种聚合物，如羟丙基甲基纤维素。另外，特利霉素可以以所述颗粒作为载体进行组合，通过在至少一种粘合剂，或至少一种聚合物，或至少一种蜡状化合物，或至少所述两种试剂的混合物和任选的润滑剂存在下，将有机溶剂或水中的特利霉素溶液或悬浮剂粉末化。
除特利霉素外，核芯可以含有各种试剂，包括不溶性试剂，特别是滑石、二氧化硅、二氧化钛、硅石、铝、淀粉及其混合物；还可以是可溶性试剂，特别是甘露糖醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠、山梨糖醇及其混合物，聚乙二醇或两性化合物(硬脂酸镁，聚山梨酯)
核芯可含有高达最终制剂剂量的100％的特利霉素，优选在60-85％。
包含特利霉素的核芯可以是任何适当的大小，但优选包含特利霉素的核芯的大小分布平均在100-500μm，当核芯是颗粒或活性成分本身时，优选平均在100-250μm，当核芯是中性载体而在其上活性成分用于各层中时，优选平均在400-500μm。
根据本发明，涂层(1)和(3)是功能性涂层，作用是使特利霉素具有快速释放的性能；它们是技术人员已知的常规的能够带来所述性能的聚合物。具体例子聚甲基丙烯酸酯是商品名为EudragitE的那些，更具体是EudragitE 100。
所用的蜡状试剂特别选自蜡、Novata蜡、凝胶蜡和超级蜡(suppowaxes)、甘油聚乙二醇(glyceric macrogol)、脂肪酸(硬脂酸)、脂肪酸酯、甘油单硬脂酰酯Precirol、Compritol。
这些蜡状化合物的优选的例子是疏水性蜡状化合物，甚至更优选那些具有低HLB(亲水亲油平衡)值且熔点为35-53℃，优选37-43℃的疏水性蜡状化合物。商品名为Gelucire43/01和NovataAB的蜡状化合物，在这里作为是非限定性的实例。
这些蜡状化合物可以和甘油单硬脂酰酯(GMS)结合。
因此，在本发明的一个特别优选的实施方案中，涂层优选是由EudragitE 100和任选的具有低HLB(亲水亲油平衡)值且熔点为35-53℃，优选为37-43℃的疏水性蜡状化合物的混合物在润滑剂的存在下形成，其可作为功能性涂层(1)和(3)。Gelucire43/01和NovataAB任选与甘油单硬脂酰酯(GMS)结合，引用在此作为非限定性的实例。
涂层(1)的涂层比率(以占涂于初始底物的干燥材料的百分数(p/p)计算)有利的是5-100％，优选30-60％。
疏水性涂层(2)的目的是增加细粒在悬浮剂内的稳定性。它是由基于在溶剂中的蜡状化合物的溶液组成，并任选包括润滑剂例如滑石或疏水性胶态二氧化硅。此第二涂层的涂层比率(以占涂于初始底物的干燥材料的百分数(p/p)计算)有利的是5-100％，优选10-80％。
因此，此疏水性涂层(2)有利地包括一种蜡状化合物或具有低HLB值且熔点为35-53℃，优选为37-43℃的疏水蜡状化合物在溶剂中的缔合物。具体例子是Gelucire43/01、Gelucire53/01和NovataAB、甘油单硬脂酰酯及它们的混合物。具有补足涂层(1)的那些释放功能的功能性聚合物涂层(3)与所述涂层(1)相同或相似，但是具有相同的释放特利霉素的性能并调节悬浮介质。此第三涂层的比率(以占涂于初始底物的干燥材料的百分数(p/p)计算)有利的是5-200％，优选40-100％。
假设涂层(3)由于其包括的赋形剂的原因而有显著的味道，基于EudragitRL30D和RS30D或其混合物的外涂层会在存在增塑剂和润滑剂的情况下使用。在这一水平上的涂层的比率有利的是0-15％，优选0-5％。
润滑试剂(润滑剂)有利的是选自滑石、疏水性胶态二氧化硅和甘油单硬脂酰酯。
增塑剂有利的是选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油单硬脂酰酯(GMS)和Myvacet。
用于制备本发明的干燥可重构悬浮剂的颗粒和涂层粒剂的制备方法包括制备核芯或载体，并任选包括补充的组合阶段。
该方法可有利地包括以下步骤：
·在优选疏水性蜡状化合物和/或聚合物，和至少一种在溶剂或溶剂混合物中的润滑剂的存在下，将溶解的特利霉素用于载体之上，
·使用第一涂层，功能性聚合物涂层(1)和任选的蜡状化合物，所述涂层可使药物快速释放，
·使用第二涂层，疏水性涂层(2)其含有至少一种蜡状化合物或蜡状化合物的缔合物，
·使用第三涂层，功能性聚合物涂层(3)和任选的蜡状化合物，所述涂层可具有与涂层(1)不同的结构，但同样具备快速释放功能，及任选的
·干燥所得的颗粒或粒剂。
涂层溶剂是那些本领域技术人员常规使用的。例子有水、二氯甲烷、乙醇、异丙醇和它们的混合物。
此方法是在流化空气床进行或按其它技术人员已知的相似的工业方法进行的。
干燥操作可以在流化空气床进行，在真空下的转鼓式干燥机中，或使用其它任何等同的帮助除去残余溶剂的技术。
如果需要的话，该方法还包括使用与层(1)和(3)相同的附加层。
在本发明的一个有利实施方案中，赋形剂细粒除增稠剂之外还包括防腐剂和pH值调节剂，其它赋形剂选自技术人员制备制剂时常规采用的那些。这些赋形剂的例子包括增甜剂、填充剂、芳香组合物、色素、表面活性剂和抗氧化剂。
悬浮剂可以以多种方式获得：
·通过将赋形剂以粉末混合物形式简单加到包含特利霉素的活性细粒中，
·通过将赋形剂干燥颗粒加到包含特利霉素的活性细粒中。在这种情况下，赋形剂优选为通过湿法制粒得到的颗粒，
·通过以有利地在流化空气床上进行的涂敷方法将装在活性细粒上的赋形剂加到包含特利霉素的活性细粒中。
所用增稠剂均为常规的增稠剂，特别选自如黄原胶(xanthum)、瓜尔胶和黄蓍胶的树胶，硅酸镁和其缔合物，藻酸钠，藻酸丙二酯，纤维素化合物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚羰乙烯、明胶、泊洛沙姆、或这些化合物的缔合物，以及角叉菜胶。
对于pH值调节剂，是选自柠檬酸、苏打、柠檬酸钠、柠檬酸三钠(trisodic citrate)或其它任何药学上可接受的具有对水性溶液的缓冲能力的化合物的那些。
对于防腐剂，其例子选自山梨酸钠或钾，苯甲酸钠，偶氮玉红，溴硝丙二醇，乙二胺四乙酸(EDTA)，单独或混合使用的甲基、乙基、丙基和丁基对羟基苯甲酸酯(对羟苯甲酸酯)和它们的盐，丙酸，亚硫酸盐和甲酚。
悬浮剂还可以含有一种或多种增甜剂，如糖精盐和/或乙酰舒泛钾，或其它技术人员已知的增甜剂如天冬甜二肽、蔗糖及其衍生物、海藻糖、甘草皂苷钠或它们的混合物，遮光剂如OpadryOYB或二氧化钛，和产物的捕获剂(capture agent)如环糊精，其量依据其分子大小和分离性能而定。
悬浮剂还可以含有一种或多种芳香组合物和填充剂，具体而言是多元醇，例如山梨醇(Neosorb)、木糖醇和乳糖醇。
赋形剂细粒可以通过湿法制粒得到，或通过其它技术人员已知的相似的常规的工艺方法得到。尤其是通过制备用作填充剂的混合物，如山梨醇、增稠剂、遮光剂、pH值调节剂、任选的芳香组合物，的润湿液体的增甜剂和/或防腐剂水醇溶液而获得，填充剂的作用是产生制粒的足够质量。其它可以达到同样性能的赋形剂也可以使用。
另一种选择是用技术人员已知的任何技术把赋形剂装在活性细粒上，特别是在流化空气床中进行。
在首次给药时，悬浮剂是通过把一定量的水(例如以体积计，或在小瓶上标出计量刻度)直接加入到含有最终干燥混合物的小瓶中来制备。
以这种方式制备的赋形剂细粒可以快速重构悬浮剂，这只需手工搅拌均匀制剂即可。并且所得的悬浮剂有很好的大于7天的微生物稳定性和遮蔽稳定性，并且不受悬浮剂的pH值影响。这特别适用于儿科学和老年医学。
悬浮剂的pH值调节至5.5至10，优选是8.5至10。
由于蜡状试剂的存在，悬浮剂的遮蔽稳定性得到改善。蜡状试剂可以使用于涂敷的聚合物的量减少，因而减小了由于所述聚合物引起的毒性。
本发明及其优点将更好地从以下具体的实施例中加以说明。实施例1：无水活性细粒的制备
1.1活性细粒的制备
由于所用的特利霉素具有足够高的粒度，因此特利霉素可单独应用。
·步骤1：组合
基于特利霉素-NovataAB-滑石M 10(57.1％-28.6％-14.3％)的在亚甲基-乙醇氯化物(methylene-ethanol chloride)(50wt％-50wt％)混合物中的溶液在特利霉素细粒上粉末化。
干燥的亚甲基-乙醇氯化物浓缩物占43.75wt％，干燥的粉末/底物比率为131.3wt％。
·步骤2：涂层(1)＝功能性聚合物涂层
基于EudragitE 100-Novata AB-滑石M 10(51.4％-5.7％-42.9％)的在二氯甲烷溶液中的溶液在步骤1所得的颗粒上粉末化。
干燥的二氯甲烷浓缩物占19.4wt％，干燥的粉末/底物比率为52.5wt％。
·步骤3：涂层(2)＝疏水性涂层
基于NovataAB和甘油单硬脂酰酯(GMS)-滑石M 10(51.4％-5.7％-42.9％)的在二氯甲烷-乙醇(70-30)混合物中的溶液在步骤2所得的颗粒上粉末化。
干燥的二氯甲烷-乙醇浓缩物占19.4wt％，干燥的粉末/底物比率为35wt％。
·步骤4：涂层(3)＝功能性聚合物涂层
基于EudragitE 100-Novata AB-滑石M 10(45.7％-11.4％-42.9％)的在二氯甲烷中的溶液在步骤3所得的颗粒上粉末化。
干燥的二氯甲烷浓缩物占19.4wt％，干燥的粉末/底物比率为87.5wt％。
1.2.悬浮剂细粒的制备
按照以下所述比例混合赋形剂：
    赋形剂     用量(克)
    角叉菜胶遮光剂山梨醇芳香组合物柠檬酸Sodium nipasept糖精钠乙酰舒泛酸钾     0.9330.9337.60.4770.0130.3000.0810.020
1.3.悬浮剂的分布与重构
30.5％的赋形剂细粒和69.5％的特利霉素细粒引入最终的包装中(通过混合，然后不经预先混合简单或双倍加料)。小瓶的填充按要给药的TLM剂量，在使用时用矿泉水加满。重构悬浮剂可保持稳定至少7天。
实施例2：活性细粒在水存在下的制备
该方法降低了200μm的颗粒粒度。
·步骤1：等同于上述实施例1所描述的步骤1。
·步骤2：涂层(1)＝功能性聚合物涂层
基于EudragitE 100-NovataAB-滑石M 10(52.9％-5.9％-41.2％)的在二氯甲烷/水(9/1)的混合物中的溶液在步骤1所得的颗粒上粉末化。
干燥的二氯甲烷/水浓缩物占18.9wt％，干燥的粉末/底物比率为43.7wt％。
·步骤3：涂层(2)＝疏水性涂层
基于NovataAB和甘油单硬脂酰酯(GMS)-滑石M 10(52.9％-5.9％-41.2％)的在二氯甲烷-乙醇-水(66.5-28.5-5)的混合物中的溶液在步骤2所得的颗粒上粉末化。
干燥的二氯甲烷-乙醇-水浓缩物占17.9wt％，干燥的粉末/底物比率为35wt％。
·步骤4：涂层(3)＝功能性聚合物涂层
基于EudragitE 100-NovataAB-滑石M 10(53.3％-13.3％-33.3％)的在二氯甲烷-水的混合物(9/1)中的溶液在步骤3所得的颗粒上粉末化。
干燥的二氯甲烷浓缩物占16.7wt％，干燥的粉末/底物比率为75wt％。
实施例3：溶解性和稳定性试验
悬浮剂的稳定性是根据细粒化(grained-out)特利霉素的pH值、味道遮蔽情况和剂量进行评估。
颗粒的稳定性是根据降解产物、溶解动力学、味道及残留溶剂进行评估。
本发明的悬浮剂至少能稳定两个月，并具有持久的味道遮蔽性能。
在pH1-100rpm下测定的溶解状况见下表所示：
    时间(分钟)     悬浮剂的溶解状况(％溶解的特利霉素)
    重构后     5天后
    5     70.0     62.8
    10     88.8     80.2
    30     93.9     88.2
    60     94.0     90.3

Claims (27)

1.一种干燥的可重构的特利霉素悬浮剂，其特征在于其含有包括以下成分的颗粒或粒剂：
·含有特利霉素的核芯，所述特利霉素可任选和至少一种蜡状化合物及任选和至少一种聚合物和/或一种粘合剂结合，并且
·从核芯开始向外的至少三层连续涂层，所述颗粒或粒剂与赋形剂结合，该赋形剂包括至少一种增稠剂，至少一种防腐剂，和至少一种pH值调节剂。
2.根据权利要求1所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述赋形剂是以细粒形式相结合的。
3.根据权利要求1或2任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的从核芯开始的三层连续涂层如下：
·功能性聚合物涂层(1)，其任选包含蜡状化合物，使得可快速释放，
·疏水性涂层(2)，其包含至少一种蜡状化合物，和
·功能性聚合物涂层(3)，其任选包含不同于涂层(1)的，但同样有快速释放功能并调节悬浮剂介质的蜡状化合物。
4.根据权利要求1至3任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述核芯是中性底物，在其上特利霉素应用于各涂层中。
5.根据权利要求1至3任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述核芯是特利霉素本身，其是以球状或非球状的晶体形式存在。
6.根据权利要求1至3任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述核芯是基于特利霉素的颗粒，其通过颗粒、球状结晶或溶剂乳化分散得到。
7.根据权利要求1至6任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述核芯除含有特利霉素外，还含有各种其它试剂。
8.根据权利要求1至7任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述核芯含有高达最终制剂剂量的100％的特利霉素，优选60-85％。
9.根据权利要求1所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述包含特利霉素的核芯的大小分布平均在100-500μm。
10.根据权利要求5和6任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述包含特利霉素的核芯的大小分布平均在100-250μm。
11.根据权利要求4所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述包含特利霉素的核芯的大小分布平均在400-500μm。
12.根据权利要求1至11任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述具有快速释放功能的功能性涂层(1)和(3)是基于聚甲基丙烯酸酯的涂层。
13.根据权利要求12所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的聚甲基丙烯酸酯是EudragitE，更具体是EudragitE 100。
14.根据权利要求1至13任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述蜡状化合物选自蜡、Novata蜡、凝胶蜡和超级蜡、甘油聚乙二醇、脂肪酸(硬脂酸)、脂肪酸酯、甘油单硬脂酰酯、Precirol、Compritol。
15.根据权利要求14所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述蜡状化合物是具有低HLB(亲水亲油平衡)值且熔点为35-53℃，优选37-43℃的疏水性蜡状化合物。
16.根据权利要求15所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的蜡状化合物是Gelucire 43/01和NovataAB。
17.根据权利要求14-16任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述蜡状化合物是与甘油单硬脂酰酯相结合的。
18.根据权利要求1-17任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的功能性涂层(1)和(3)是由EudragitE 100和具有低HLB(亲水亲油平衡)值且熔点为35-53℃，优选37-43℃的蜡状疏水性化合物的混合物在润滑剂存在下构成的。
19.根据权利要求17所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的蜡状化合物是Gelucire43/01和NovataAB，任选与甘油单硬脂酰酯(GMS)结合。
20.根据权利要求1-19任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述涂层(1)所占涂层比率为5-100％，优选30-60％，涂层(2)所占涂层比率为5-100％，优选20-80％，涂层(3)所占涂层比率为5-200％，优选40-100％。
21.根据权利要求1-20任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的润滑剂选自滑石、疏水性胶态二氧化硅和甘油单硬脂酰酯。
22.根据权利要求1-21任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的增塑剂选自癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、甘油单硬脂酰酯(GMS)和Myvacet。
23.根据权利要求1-22任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的赋形剂细粒除增稠剂外，还包括一种防腐剂，一种pH值调节剂，赋形剂选自增甜剂、填充剂、芳香组合物、色素、表面活性剂和抗氧化剂。
24.根据权利要求1-23任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的增稠剂选自例如黄原胶、瓜尔胶和黄蓍胶的树胶，硅酸镁和其缔合物，藻酸钠，藻酸丙二酯，纤维素化合物如羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚羰乙烯、明胶、泊洛沙姆、或这些化合物的缔合物，以及角叉菜胶。
25.根据权利要求1-24任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的pH调节剂选自柠檬酸、苏打、柠檬酸钠、柠檬酸三钠。
26.根据权利要求1-25任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述的防腐剂选自山梨酸钠或钾，苯甲酸钠，偶氮玉红，溴硝丙二醇，乙二胺四乙酸，单独或混合使用的甲基、乙基、丙基和丁基对羟基苯甲酸酯(对羟苯甲酸酯)和它们的盐，丙酸，硫酸盐和甲酚。
27.根据权利要求1-26任一项所述的干燥的可重构悬浮剂，其特征在于所述悬浮剂的pH值为5.5-10，优选为8.5-10。
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