JP2016513688A - 呼吸器疾患の治療のための方法および製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は米国特許法119条(e)の下、2013年3月14日に出願された米国仮特許出願第61/781,197号の利益および優先権を主張するものであり、上記出願は参照により本明細書に組み込まれる。
細菌感染症の治療は依然として医薬品の研究開発の重要な試みである。現在用いられている抗生物質に対する細菌の耐性に関する懸念は常に存在し、したがって、新たな改善された化合物、医薬製剤、治療方法および治療プロトコルが必要とされている。さらに、細菌感染症は様々な組織にみられ、多くの場合、このような組織が治療の成功に特定の課題をもたらす。例えば、急性および慢性の肺感染症および気管支内感染症を含めた呼吸器系の細菌感染症の新たな治療が必要とされている。
1.宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療する方法であって、宿主動物に治療有効量の式
XがHであり;YがOR7であり;R7は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか;XおよびYが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し;
Zが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり;
VがC(O)またはC(=NR11)であり、R11はヒドロキシまたはアルコキシであり;
WがH、F、Cl、Br、IまたはOHであり;
AがCH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NHまたはC(O)NHS(O)2であり;
Bが、nが0〜約10の範囲の整数である(CH2)nであるか、BがC2〜C10アルケニルまたはアルキニルであり;
Cが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
化合物を吸入によって患者の気管支内腔に投与する、
方法。
2.吸入によって投与する組成物であって、式
XがHであり;YがOR7であり;R7は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか;XおよびYが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し;
Zが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり;
VがC(O)またはC(=NR11)であり、R11はヒドロキシまたはアルコキシであり;
WがH、F、Cl、Br、IまたはOHであり;
AがCH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NHまたはC(O)NHS(O)2であり;
Bが、nが0〜約10の範囲の整数である(CH2)nであるか、BがC2〜C10アルケニルまたはアルキニルであり;
Cが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、
組成物。
3.治療有効量の条項2に記載の化合物または組成物の単位用量であって、吸入によって投与するのに適した化合物を所定量含む、単位用量。
4.宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の前条項のいずれか1項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、医薬製剤をエアロゾル化し、口腔内投与後にそれを下部気道および肺区画に送達するのに適しているか、そのように構成されているエアロゾル化剤と、使用説明書とを含む、キット。固形単位用量は乾燥粉末として投与しても、定量吸入器で投与してもよいことが理解される。
5.宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の前条項のいずれか1項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、医薬製剤をエアロゾル化し、鼻腔内投与後にそれを鼻腔に送達するのに適しているか、そのように構成されているエアロゾル化剤と、使用説明書とを含む、キット。固形単位用量は乾燥粉末として投与しても、定量吸入器で投与してもよいことが理解される。
6.宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の前条項のいずれか1項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、別個の希釈剤と、希釈剤を用いて固形単位用量を再構成し、宿主動物が吸入可能な液体組成物を調製するための説明を含む使用説明書とを含む、キット。
7.容器をさらに含む、前条項のいずれか1項に記載のキット。
8.組成物が、宿主動物による吸入に適した乾燥粉末である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
9.組成物が、エアロゾル化および宿主動物による吸入に適した溶液である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
10.上皮層液(ELF)、痰、裏打ち組織、気管支肺胞洗浄液などで測定される肺濃度が少なくとも約2μg/mL、少なくとも約4μg/mL、少なくとも約8μg/mLまたは少なくとも約16μg/mLに達するように化合物を投与する、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
11.XおよびYが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
12.Zが単糖である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
13.Zがデソサミンまたはその誘導体である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
14. Zがデソサミンである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
15.VがC(O)である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
16.WがHまたはFである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
17.WがFである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
18.AがCH2である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
19.Bが(CH2)nである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
20.nが2〜4の整数である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
21.nが3である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
22.Cが、それぞれが任意選択で置換されているアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
23.Cが、それぞれが置換されているアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
24.Cが、それぞれが任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールアルキルである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
25.Cが、任意選択で置換されているアリールまたは置換アリールである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
26.Cがアミノフェニルである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
27.Cが3−アミノフェニルである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
28.化合物が、ソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩,水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
29.化合物がソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
30.化合物がソリスロマイシンである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
31.投与が噴霧器を用いて実施され、組成物または単位用量が、主として約1〜約5μmの範囲内のMMADを有するエアロゾル粒子を生成することが可能である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
32.治療有効量のアミノグリコシドを投与する段階をさらに含む、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
33.アミノグリコシドが、トブラマイシン、アミカシンおよびそれらの組合せからなる群より選択される前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
34.化合物を、アミノグリコシドの効果に拮抗するか、有意に拮抗することが可能な用量よりも低い用量で投与する、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
35.治療有効量のフルオロキノロン系抗生物質を投与する段階をさらに含む、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
36.フルオロキノロンがレボフロキサシンである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
37.治療有効量のアズトレオナムを投与する段階をさらに含む、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
38.疾患が、人工呼吸器関連肺炎(VAP)、院内肺炎(HAP)、市中細菌性肺炎(CABP)またはその組合せを含む、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
39.疾患が、嚢胞性線維症、肺癌、慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患、喘息、慢性気管支炎、拘束性肺疾患、肺気腫、原発性および続発性線毛機能不全症、副鼻腔炎、肺炎、中皮腫またはそのそれらの組合せを含む、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
40.疾患が嚢胞性線維症を含む、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
41.宿主動物が免疫不全である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
41.疾患が、少なくとも部分的にはグラム陰性菌、例えばシュードモナス(Pseudomonas)菌種、ステノトロフォモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、エロモナス・ヒドロフィリア(Aeromonas hydrophilia)、大腸菌(Escherichia coli)、シトロバクター・フロインディイ(Citrobacter freundii)、サルモネラ(Salmonella)菌種、シゲラ(Shigella)菌種、エンテロバクター(Enterobacter)菌種、 クレブシエラ(Klebsiella)菌種、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、野兎病菌(Francisella tularensis)、モルガン菌(Morganella morganii)、プロテウス(Proteus)菌種、プロビデンシア(Providencia)菌種、アシネトバクター(Acinetobacter)菌種、腸炎エルシニア(Yersinia enterocolitica)、エルシニア(Yersinia)菌種、ボルデテラ(Bordetella)菌種、ヘモフィルス(Haemophilus)菌種、パスツレラ(Pasteurella)菌種、カタル球菌(Branhamella catarrhalis)、ピロリ菌(Helicobacter pylori)、カンピロバクター(Campylobacter)菌種、ボレリア(Borrelia)菌種、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、キンゲラ(Kingella)、モラクセラ(Moraxella)、ガードネレラ菌(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス(Bacteroides)菌種などによって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
42.疾患が、少なくとも部分的にはグラム陽性菌、例えばコリネバクテリウム(Corynebacterium)菌種、ストレプトコッカス(Streptococcus)菌種、エンテロコッカス(Enterococcus)菌種、スタフィロコッカス(Staphylococcus)菌種などによって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
43.疾患が、少なくとも部分的にはクロストリジウム(Clostridium)菌種などのグラム陽性嫌気性細菌によって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
44.疾患が、少なくとも部分的には抗酸菌、例えば結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテリウム・アビウム(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)およびライ菌(Mycobacterium leprae)などによって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
45.疾患が、少なくとも部分的にはクラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumoniae)および肺炎マイコプラズマ(Mycoplasma pneumoniae)などの非定型細菌によって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
46.疾患が、少なくとも部分的には緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ムコイド緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、MRSAを含めた黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の1つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
47.疾患が、少なくとも部分的には緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ムコイド緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、MRSAを含めた黄色ブドウ球菌(S.aureus)の1つもしくは複数のCF菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
48.ムコイド緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)がピオシアニン陽性である、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
49.疾患が、少なくとも部分的には感受性菌株およびMRSAなどの耐性菌株を含めた黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、炭疽菌(B.anthracis)の1つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
50.疾患が、少なくとも部分的にはMRSAの1つまたは複数の菌株によって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
51.疾患が、少なくとも部分的には多耐性もしくは汎耐性菌を含めた1つもしくは複数のクラリスロマイシン耐性菌またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
52.疾患が、少なくとも部分的には炎症によって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
53.疾患が、少なくとも部分的にはTNFα産生、CXCL8産生、IL−8産生、MMP9産生またはその組合せによって生じる炎症によって引き起こされるものである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
54.宿主動物が哺乳動物である前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
55.宿主動物がヒトである、前条項のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
XはHであり;YはOR7であり;R7が単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか;XおよびYは、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し;
Zは単糖もしくは二糖またはその誘導体であり;
VはC(O)またはC(=NR11)であり、R11はヒドロキシまたはアルコキシであり;
WはH、F、Cl、Br、IまたはOHであり;
AはCH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NHまたはC(O)NHS(O)2であり;
Bは、nが0〜約10の範囲の整数である(CH2)nであるか、BはC2〜C10アルケニルまたはアルキニルであり;
Cは、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
実施例
CEM−101などの本明細書に記載される化合物を従来の乾燥粉末製剤または溶液製剤に製剤化する。任意選択で、化合物を薬学的に許容される塩として製剤化してもよい。乾燥粉末製剤は受動的乾燥粉末吸入器を用いて投与する。溶液製剤は加圧定量吸入器、噴霧器またはこれと同等の装置を用いて投与する。例示的な乾燥粉末製剤としては、特に限定されないが、Pulmosphere(PS)製剤(Inhale Therapeutic Systems、San Carlos、CA)などが挙げられる。PS製剤はDellamaryら,Hollow porous particles in metered dose inhalers,Pharm Res 17:168−174(2000)に従って調製される。上記刊行物および本明細書に引用されるほかの各刊行物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
NH57388Aなどの緑膿菌(P.aeruginosa)を50mLのミュラー・ヒントンブロス(MHB)中、37℃で振盪しながら(170rpm)24〜28時間培養する。細菌細胞を遠心分離(23,000×g、30分、4℃)により回収し、3〜6mLのMHBに再懸濁させる。上清を収集し、80℃の水浴中に30分間置く。上清を氷冷99%エタノール150mLに加えることによってアルギン酸を沈殿させる。沈殿したアルギン酸を無菌細菌用ループで収集し、無菌生理食塩水で数回洗浄する。次いで、精製したアルギン酸を無菌生理食塩水10mLに再懸濁させ、激しく攪拌して均一な懸濁液を形成させる。アルギン酸の濃度を測定し、2〜3mg/mLの濃度に調整する。
ATCC27853などの緑膿菌(P.aeruginosa)をMHB中、35℃で一晩増殖させる。細菌懸濁物を600nmでの吸光度と所定のプレート計数との相関によって約1×105〜6×105CFU/mLに調整する。第1日および第3日、雌Swissマウスにシクロホスファミド(Baxter、Deerfield、IL)150mg/kgを腹腔内注射することによって好中球を減少させる。第4日、1mLの注射器に取り付けた湾曲した強制経口投与チップで接種材料0.05mLを気管内に点滴注入することによってマウスを感染させる。感染24時間後、抗生物質治療を開始し、1日1回または2回(BID)、24時間または48時間投与する。抗生物質をマイクロスプレーエアロゾル装置でエアロゾル化する。感染およびエアロゾル治療はいずれも、マウスがイソフルラン麻酔下(酸素中5%のイソフルランを4L/分で流す)にある間に実施する。治療開始前、未治療群のマウス(n=8)を屠殺して治療前の細菌数を計測する。最後の抗生物質を投与してから12〜16時間後、治療個体(n=8)を二酸化炭素窒息により屠殺する。肺を無菌状態で摘出し、無菌生理食塩水1mL中でホモジナイズする(Pro200ホモジナイザー;Pro Scientific、Monroe、CT)。ホモジナイズした肺の10倍連続希釈物をミュラー・ヒントン寒天上に播き、コロニーを計数した。生存試験では、マウス(n=10)を治療終了後7日間または感染後計9日間観察する。
NH57388Aなどの緑膿菌(P.aeruginosa)を50mLのMHB中、37℃で振盪しながら(170rpm)24〜28時間培養する。細菌細胞を遠心分離(23,000×g、30分、4℃)により回収し、3〜6mLのMHBに再懸濁させる。細菌をアルギン酸懸濁液で希釈して(1:10)約108CFU/mLとする。感染4日前、シクロホスファミド150mg/kgを腹腔内に単回投与することによって一過性の好中球減少症を確立することにより、最初の感染症を確立させる。第4日、マウスがイソフルラン麻酔下にある間に、1mLの注射器に取り付けた湾曲したビーズチップによる強制経口投与を用いてマウスに感染させる。感染24時間後、抗生物質治療を開始し、BIDで3日間連日投与する。様々な濃度の抗生物質を使用し、経口経路、腹腔内経路またはマイクロスプレー装置によるエアロゾル経路により投与する。最後の治療から12〜16時間後、マウスを屠殺し、本明細書に記載される通りに肺内のコロニー数を計測する。
生存率および肺内の細菌数をそれぞれログランク検定およびマン・ホイットニーのU検定により解析する(GraphPad Prism、version 4.03)。P値が0.05未満であれば統計的に有意であるとする。
げっ歯類および非ヒト霊長類を対象にした毒性試験で、CEM−101を反復投与するいくつかのin vivoプロトコルによってCEM−101の組織中濃度が最高血漿中濃度の約17倍〜約100倍になることがわかった。CEM−101は組織に蓄積し、肝臓、脾臓、肺および唾液腺で濃度が最も高かった。この関係は放射性標識CEM−101を用いたげっ歯類のADME試験で確認されたものである。100mg/kgで経口投与したところ、雌雄とも血漿に対する肺組織の放射活性比、約13:1が観察された。20mg/kgで静脈内投与したところ、データの変動が大きくなり、雄では肺/血漿比17.6、雌では肺/血漿比6.2が観察された。CmaxおよびAUCは用量範囲全体にわたって0.022μg/mLおよび0.04μ・時/mL〜1.96μ/mLおよび28.60μg・時/mLの範囲内にあった。50〜1600mgの用量範囲でCEM−101の平均tmaxが1.5時間から6.0時間に増大し、平均終末相半減期が2.2時間から7.9時間に増大した。
CEM−101は吸収および組織への分布に優れている。ラットでは、250mg/(kg・日)でCEM−101の平均肺中濃度および肝臓中濃度5が血漿中濃度の17倍および15倍であった。サルでは、用量200mg/(kg・日)で肺中濃度および肝臓中濃度が血漿中濃度の503倍および711倍であった。ラット、サルともに心臓中のCEM−101の濃度は肺または肝臓の濃度よりも有意に低く、それぞれ血漿中濃度の5倍および54倍であった。
嚢胞性線維症は米国ではよくみられる先天的な遺伝異常である。この疾患の結果、患者は成人早期から成人後期まで生存し得るが、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(多くの場合、ムコイド)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)およびMRSAをはじめとする病原菌によって引き起こされる肺炎の再発発作に苦しむ。このような感染症の発作の再発性により多耐性、場合によっては汎耐性が生じ、併用療法が唯一の代替療法となる。一般的には耐性のグラム陰性およびグラム陽性菌株、特にCF菌株に対して活性のある新たな実験的薬剤が不足している。
CF診療所で患者から分離されたムコイド緑膿菌(P.aeruginosa)2菌株(ともにピオシアニン陽性)および40種類のMRSAのうちの2菌株(1種類の菌株のみが金色のコロニーを有する)を試験した。さらに、B.セパシア(B.cepacia)の2菌株をハーシー医療センターから入手した。いずれの菌株も標準的方法によって同定した。患者1例当たり1菌株のみを試験した。全菌株にMLVAを実施してクローン性を検査し、検査が1クローンのみまたは少数のクローンに実施されないことを確認した。菌株を使用するまで脱脂乳中、−70℃で保管する。
CEM−101の各菌株の元のMICおよび他の比較対照をCLSI微量希釈法により試験した。Trek社(Cleveland、OH)からトレーを入手した。相乗効果の試験にはいずれも、CLSIによる時間−殺菌マクロ液体MIC希釈を実施した。
MRSA菌株のうち2菌株を選択し、上記4種類のグラム陰性株とともに相乗効果について試験した。のちに詳述するように、マクロ液体希釈を時間−殺菌実験に用いるMICの基礎とした。最初の接種材料5×105〜5×106cfu/mLをMICの薬物濃度、MICより高い3種類の希釈およびMICより低い3種類の希釈(1/2、1/4および1/8×MIC)でインキュベートすることによって各薬物の殺菌速度を単独で試験した。振盪している水浴中、37℃で0時間、3時間、6時間、12時間および24時間インキュベートした後、トリプチカーゼダイズ5%ヒツジ血液寒天プレートに播くことにより生存菌の計数を実施した。
収集した黄色ブドウ球菌(S.aureus)(MRSA)のMIC(μg/mL)を表3に記載する。
細胞
ヒト単球細胞系U937をAmerican Type Culture Collection(ATCC、Rockville、MD)から入手した。COPD患者のPBMCをブロンプトン病院から入手し、AccuSPIN(Sigma−Aldrich)により分離した。細胞を10%ウシ胎仔血清(FBS)および1%L−グルタミンを添加した完全増殖培地(RPMI1640)(Sigma−Aldrich)で、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で培養した。U937細胞を完全増殖培地中、PMA(50ng/mL)に48時間曝露することにより付着性のマクロファージ様形態に分化させた。トリパンブルー染色により細胞生存率を顕微鏡的に評価した。必要に応じて、MTT試験により細胞毒性を判定した。この試験は王立ブロンプトン病院の倫理委員会による承認を受けたものであり、全被験者が書面でのインフォームドコンセントを提出した。
全細胞抽出物を既に記載されている通りに調製した(Kobayashiら,2011)。簡潔に述べると、改変RIPA緩衝液(50mMトリスHC1(pH7.4)、0.5%NP−40、0.25%Na−デオキシコール酸、150mM NaClに完全プロテアーゼインヒビターカクテル(Roche、Mannheim、Germany)を新たに加えたもの)を用いて細胞タンパク質抽出物を調製した。BCA Protein Assay(Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA)を用いてタンパク質濃度を測定した。
ゼラチン酵素電気泳動によりMMP9酵素活性を測定した。細胞培養上清を等量のレムリ試料緩衝液(Bio−Rad、Hertfordshire、UK)で希釈し、Novex(登録商標)10%ザイモグラム(ゼラチン)ゲル(Invitrogen Ltd、Paisley、UK)に負荷した。電気泳動後、Novex(登録商標)ザイモグラム復元緩衝液(Invitrogen)により室温で30分間、ゲルをインキュベートし洗浄した。次いで、ゲルをNovex(登録商標)ザイモグラム発色緩衝液(Invitrogen)により室温で30分間洗浄した後、この発色緩衝液により37℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、Colloidal Blue Staining Kit(Invitrogen)を用いてゲルを染色し、チモーゲンバンドを可視化した。
結果を平均±SEMで表した。スチューデントのt検定またはウィルコクソンの符号付順位検定を用いて2群間のデータ比較を実施した。必要に応じて、事後検定(ダネット検定)を用いた一元配置ANOVAにより多重比較を実施した。差はp<0.05で有意であるとした。Prism4.0(GraphPad Software Inc.、San Diego、CA)を用いて、サイトカインまたはMMP9産生に対するマクロライドのIC50値を計算した。
LPSによってPMA分化U937細胞のTNFαおよびIL−8産生が有意に増加した(TNFαがLPSで無刺激の63.1±2.6倍;CXCL8がLPSで無刺激の2.0±0.1倍、n=3)。CEM−101は100μMでTNFαおよびCXCL8をともに有意に阻害した(図3および4)。クラリスロマイシンはこれより高い濃度(333μM)でTNFα産生およびIL−8産生の両方に対して中程度の効果を示したが、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンは両方を阻害しなかった。100μMのテリスロマイシンはTNFαおよびCXCL8の産生を阻害しなかった。TNFαおよびCXCL8の放出に対するCEM−101のIC50値はそれぞれ41.6±1.9μMおよび78.2±9.5μMであり、クラリスロマイシンの値(IC50がTNFαに対しては426.3±63.9μM、CXCL8に対しては506.5±44.0μMであった)よりも優れていた(表9)。
Claims (33)
- 宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療する方法であって、前記宿主動物に治療有効量の式
XがHであり;YがOR7であり;R7は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか;XおよびYが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し;
Zが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり;
VがC(O)またはC(=NR11)であり、R11はヒドロキシまたはアルコキシであり;
WがH、F、Cl、Br、IまたはOHであり;
AがCH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NHまたはC(O)NHS(O)2であり;
Bが、nが0〜約10の範囲の整数である(CH2)nであるか、BがC2〜C10アルケニルまたはアルキニルであり;
Cが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
前記化合物を吸入によって患者の気管支内腔に投与する、
方法。 - 吸入によって投与する組成物であって、式
XがHであり;YがOR7であり;R7は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか;XおよびYが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し;
Zが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり;
VがC(O)またはC(=NR11)であり、R11はヒドロキシまたはアルコキシであり;
WがH、F、Cl、Br、IまたはOHであり;
AがCH2、C(O)、C(O)O、C(O)NH、S(O)2、S(O)2NHまたはC(O)NHS(O)2であり;
Bが、nが0〜約10の範囲の整数である(CH2)nであるか、BがC2〜C10アルケニルまたはアルキニルであり;
Cが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、
組成物。 - エアロゾル化および宿主動物による吸入に適した溶液である、請求項2に記載の組成物。
- 治療有効量の請求項2に記載の化合物または組成物の単位用量であって、吸入によって投与するのに適した前記化合物を所定量含む、単位用量。
- 宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、別個の希釈剤と、前記希釈剤を用いて前記固形単位用量を再構成し、前記宿主動物が吸入可能な液体組成物を調製するための説明を含む使用説明書とを含む、キット。
- 容器をさらに含む、請求項4に記載のキット。
- XおよびYが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Zが単糖である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Zがデソサミンまたはその誘導体である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Zがデソサミンである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- VがC(O)である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- WがHまたはFである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- AがCH2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Bが(CH2)nである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- nが2〜4の整数である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- nが3である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Cが、それぞれが任意選択で置換されているアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Cが、それぞれが任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールアルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Cが置換アリールである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Cがアミノフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- Cが3−アミノフェニルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記化合物が、ソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記投与が噴霧器を用いて実施され、前記組成物または単位用量が、主として約1〜約5μmの範囲内のMMADを有するエアロゾル粒子を生成することが可能である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記宿主動物が免疫不全である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記疾患が嚢胞性線維症を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記疾患が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ムコイド緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、MRSAを含めた黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の1つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記疾患が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ムコイド緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、MRSAを含めた黄色ブドウ球菌(S.aureus)の1つもしくは複数のCF菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記疾患が、1つまたは複数のクラリスロマイシン耐性菌によって引き起こされるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記疾患が、炎症によって引き起こされるものである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 治療有効量のアミノグリコシドを投与する段階をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 前記化合物を、前記アミノグリコシドの効果に拮抗するか、有意に拮抗することが可能な用量よりも低い用量で投与する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 治療有効量のフルオロキノロン系抗生物質を投与する段階をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
- 治療有効量のアズトレオナムを投与する段階をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
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