JP4745340B2 - 細菌性呼吸器感染症を治療するためのエーロゾル化されたホスホマイシン/アミノグリコシド組合せ - Google Patents
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Description
ホスホマイシンは、広いスペクトルを有するホスホン酸系抗生物質であり(Kahan et. al., 1974; Woodruff et al., 1977)、シトロバクター属(Citrobacter spp.)、大腸菌(E. coli)、腸内細菌属(Enterobacter spp.)、肺炎杆菌(K. pneumoniae)、緑膿菌(P. aeruginosa)、サルモネラ属(Salmonella spp.)、赤痢菌属(Shigella spp.)及び霊菌(S. marcescens)などのグラム陰性細菌に対して殺細菌活性を示し(Greenwood et. al., 1992; Grimm, 1979; Marchese et. al., 2003; Schulin, 2002)、また、バンコマイシン耐性腸球菌属(vancomycin resistant enterococci)、メシチリン耐性黄色ブドウ球菌(methicillin-resistant S. aureus)(MRSA)、メシチリン感受性黄色ブドウ球菌(methicillin-sensitive S. aureus)(MSSA)及び肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)などのグラム陽性細菌に対しても殺細菌活性を示す(Greenwood et. al., 1992; Grimm, 1979; Perri et. al., 2002)。ホスホマイシンは、大腸菌(E. coli)、プロテウス属(Proteus spp.)、サルモネラ属(Salmonella spp.)、赤痢菌属(Shigella spp.)及び霊菌(S. marcescens)に対して最大の活性を示す。これらは、一般に、64μg/mL以下の濃度のホスホマイシンで阻害される(Forsgren and Walder, 1983)。ホスホマイシンは、緑膿菌(P. aeruginosa)に対しては中程度の活性を示し(Forsgren and Walder, 1983)、特に、トブラマイシンと比較した場合に中程度の活性を示す(Schulin, 2002)。
トブラマイシンは、緑膿菌(P. aeruginosa)、大腸菌(E. coli)、アシネトバクター属(Acinetobacter spp.)、シトロバクター属(Citrobacter spp.)、腸内細菌属(Enterobacter spp.)、肺炎杆菌(K. pneumoniae)、プロテウス属(Proteus spp.)、サルモネラ属(Salmonella spp.)、霊菌(S. marcescens)及び赤痢菌属(Shigella spp.)などのグラム陰性好気性細菌に対して活性を示すアミノグリコシド系抗生物質である(Vakulenko and Mobashery, 2003)。特に、トブラマイシンは、緑膿菌(P. aeruginosa)に対して高い活性を示す。トブラマイシンの感受性緑膿菌(P. aeruginosa)に対するMICは、典型的には、2μg/mL未満である(Shawar et al., 1999; Spencker et al., 2002; Van Eldere, 2003)。黄色ブドウ球菌(S. aureus)及び表皮ブドウ球菌(S. epidermidis)を除いて、殆どのグラム陽性細菌は、トブラマイシンに対して耐性を示す(Vakulenko and Mobashery, 2003)。
本明細書で使用される場合:
「四分の一生理食塩水(quarter normal saline)」又は「1/4NS」は、0.225%(w/v)のNaClを含んでいる四分の一の濃度に希釈された生理食塩水を意味する。
ホスホマイシン:アミノグリコシドの組合せを、実施例1に記載してあるように製剤した。ホスホマイシンは固有の安全性を有し、また、アミノグリコシドの毒性を低減することが必要であったので、ホスホマイシンが当該組合せの主要成分を構成した。ホスホマイシン:アミノグリコシドの組合せ、特に、ホスホマイシン:トブラマイシンを、(a.)インビトロにおける効能、(b.)殺細菌速度、(c.)耐性の頻度、及び(d.)動物における効力について評価した。
人工呼吸器関連肺炎、副鼻腔炎、気管支拡張症及び嚢胞性線維症における気道感染症を引き起こす種類の代表的なグラム陰性細菌及びグラム陽性細菌のパネルに対するホスホマイシン単独及びトブラマイシン単独及びそれらの組合せのインビトロにおける効能について、表1及び表2に示してある。該データは、ホスホマイシン:トブラマイシンの組合せが広いスペクトルのグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対して抗菌活性を有することを示している。ホスホマイシン:トブラマイシンの組合せのMICは、ホスホマイシン単独又はトブラマイシン単独にくらべて改善されなかった。
表8は、緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC27853に対する9:1、8:2及び7:3のホスホマイシン:アミノグリコシドの組合せの時間−殺細菌の研究の結果について示している。時間の経過に伴う殺細菌についての試験により、ホスホマイシン:トブラマイシンの組合せ、ホスホマイシン:ゲンタマイシンの組合せ、及び、ホスホマイシン:アルベカシンの組合せの間の相乗作用が明らかになった。残ったホスホマイシン:アミノグリコシドの組合せは、相乗作用的ではなかった。このデータは、ホスホマイシン:アミノグリコシドのどの組合せが相乗作用的であるかは明らかではなく、また、ホスホマイシン:アミノグリコシドのどのような比率が相乗作用的であるかは明らかではなかったことを示している。
表10は、緑膿菌(P. aeruginosa)の5種類の菌株に関して、ホスホマイシン単独及びトブラマイシン単独及び9:1のホスホマイシン:トブラマイシンの組合せに対する耐性の発達頻度を示している。この研究により、9:1のホスホマイシン:トブラマイシンの組合せに対する耐性の発達頻度は、ホスホマイシン単独に対する発達頻度より1000〜100,000倍少なく、トブラマイシン単独に対する発達頻度より10〜1000倍少ないことが示された。
図13、 図14及び図15は、それぞれ、9:1、8:2及び7:3のホスホマイシン:トブラマイシンの組合せの31.1mg/mL溶液をエーロゾル投与した後の、ラットの肺内の大腸菌(E. coli)に対する殺細菌作用を示している。この研究により、処理の40〜60分後には、大腸菌(E. coli)による肺感染が完全に撲滅されたことが示された(5−6Log10CFU)。
本発明において有用なアミノグリコシドは、トブラマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシンB、アミカシン、アルベカシン、ジベカシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン及びネチルマイシンなどの抗生物質である。本発明において特に有用なホスホマイシン化合物は、ホスホマイシントロメタモール、ホスホマイシン二ナトリウム塩及びホスホマイシンカルシウムなどの抗生物質である。
本発明の製剤を粒径が主として1〜5μmの範囲にあるエーロゾル粒子に霧化することが可能な装置を用いて、本発明の製剤を投与する。本明細書における「主として(predominantly)」は、生成された全てのエーロゾル粒子の少なくとも70%、好ましくは、90%を越える粒子が、1〜5μmの範囲内にあることを意味する。典型的な装置としては、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、加圧エーロゾル発生噴霧器(pressurized aerozol generating neburizer)及び振動多孔板噴霧器(vibrating porous plate nebulizer)などがある。代表的な適する噴霧器賭しては、Pari Inovative Manufactures(Midlothian, VA)から入手可能なeFlow(登録商標)噴霧器、Profile Drug Delivery (West Sussex, United Kingdom)から入手可能なiNeb(登録商標)噴霧器 、Omeron, Inc.(Chicago, IL)から入手可能なOmeron MicroAir(登録商標)噴霧器、及び、Aerogen Inc.(Mountain View, CA)から入手可能なAeroNebGo(登録商標)噴霧器などを挙げることができる。
エーロゾル投与用ホスホマイシン/トブラマイシン溶液の調製
9:1のホスホマイシン/トブラマイシン溶液
ホスホマイシン二ナトリウム(18.057g, 13.99g遊離酸)を250mLの水に溶解させ、1.53mLの4.5N HCLを滴下して加えてpHを7.41に調節した。得られた溶液に、1.56gの97.5%トブラマイシン塩基を添加した。その溶液のpHを、2.45mLの4.5N HClを滴下して加えることにより、7.60に調節した。その溶液を水で500mLに希釈し、0.2μm Nalge Nunc 167−0020 メンブランフィルターで濾過した。最終的なpHは7.76であり、浸透圧重量モル濃度は537mOsmol/kgであり、ホスホマイシン/トブラマイシンの比率は9:1と計算され、塩化物濃度は35.8mMであった。
8:2の比率のホスホマイシン/トブラマイシンの溶液を調製した。3.1680gのホスホマイシン二ナトリウム(2.4013g遊離酸)を50mLの水に溶解させた。そのホスホマイシン溶液に、0.6154gの97.5%トブラマイシン塩基(0.6000gの純粋なトブラマイシン塩基)を溶解させた。0.910mLの6M HClを添加してpHを調節した。その溶液を水で100mLに希釈した。その溶液の最終的なpHは7.65であり、浸透圧重量モル濃度は477mOsmol/kgであり、塩化物濃度は54.6mMであった。ホスホマイシン/トブラマイシンの最終的な比率は、8:2と計算された。
9:1の溶液に関して上記で記載した手順を用いて、7:3の比率のホスホマイシン/トブラマイシンの溶液を調製した。17.466gのホスホマイシン二ナトリウム(13.239g遊離酸)を水に溶解させ、1.46mLの4.5N HClを添加してpHを7.43に調節し、5.819gの97.5%トブラマイシン塩基(5.674gの純粋なトブラマイシン塩基)、得られた複合溶液のpHを、9.20mLの4.5N HClを添加して調節した。その溶液の最終的なpHは7.68であり、浸透圧重量モル濃度は560mOsmol/kgであり、ホスホマイシン/トブラマイシンの比率は7:3であり、塩化物濃度は95.9mMであった。
ホスホマイシンとトブラマイシンの8:2の高浸透圧溶液の調製
7.9165gのホスホマイシン二ナトリウム(6.0007gのホスホマイシン遊離酸)及び1.5382gの97.5%トブラマイシン塩基(1.4997gの純粋なトブラマイシン塩基)を50mLの水に溶解させた。2.3mLの6M HClを添加してpHを7.62に調節した。得られた複合溶液を100mLに希釈した。最終的なpHは7.64であり、浸透圧重量モル濃度は1215mOsmol/kgであり、最終的な塩化物濃度は138mMであり、ホスホマイシン/トブラマイシンの比率は8:2であった。
再構成するための高pHホスホマイシンと低pHトブラマイシンの別々の溶液の調製
5.891gのホスホマイシン二ナトリウム(4.465gのホスホマイシン遊離酸)を水に溶解させ、100mLに希釈して、ホスホマイシン溶液を調製した。pHは9.42であり、浸透圧重量モル濃度は795mOsmol/kgであった。
市販されている吸入液用トブラマイシン(TOBI)と凍結乾燥ホスホマイシン二ナトリウム(FOSFO)からの8:2のホスホマイシン/トブラマイシン溶液の調製
2つの5mLアンプルの吸入用トブラマイシン溶液(TOBI, 600mgのトブラマイシン塩基)(60mg/mL)に40mLの水を加え、それに、3.1665gのホスホマイシン二ナトリウム(FOSFO, 2.4002gのホスホマイシン遊離酸)を溶解させた。その溶液の初期pHは7.50であった。その溶液に、667μLの4.5M NaClを添加した。得られた複合溶液を水で100mLに希釈した。最終的な製剤は、以下の特性を有していた:pH7.49、 浸透圧重量モル濃度502mOsmol/kg、 塩化物濃度33.8mM、 ホスホマイシン/トブラマイシンの比率8:2、 薬物濃度24mg/mLのホスホマイシン及び6mg/mLのトブラマイシン。
最小発育阻止濃度(MIC)の測定
嚢胞性線維症、気管支拡張症、副鼻腔炎及び人工呼吸器関連肺炎を患っている患者における呼吸器感染症を引き起こす種類の代表的なグラム陽性細菌及びグラム陰性細菌に対する抗生物質及び抗生物質組合せの効力について、MICアッセイで評価した。緑膿菌(P. aeruginosa)菌株は、嚢胞性線維症患者から集めた肺の痰のサンプル、血液培養、気道感染症及び皮膚又は軟組織の感染症から分離した。大腸菌(E. coli)、インフルエンザ菌(H. influenzae)、セパシア菌(B. cepacia)、ステノトロフォモナス・マルトフィリア菌(S. maltophilia)、肺炎杆菌(K. pneumoniae)、モラクセラ・カタラーリス菌(M. catarrhalis)、黄色ブドウ球菌(S. aureus)、肺炎連鎖球菌(S. pneumoniae)、化膿連鎖球菌(S. pyogenes)及び腸球菌(E. faecalis)は、気道感染症から分離した。大腸菌(E. coli)ATCC25922、緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC27853及び黄色ブドウ球菌(S. aureus)ATCC29213を精度管理株として用いた。
NCCLSガイドライン(NCCLS,2003)に従う寒天平板希釈法により、ホスホマイシン単独のMIC、トブラマイシン単独のMIC又はホスホマイシン+トブラマイシンの組合せのMICについて測定した。ヒツジの5%脱繊維素血液を含んでいるTrypic Soy Agarプレート(PML Microbiological, Wilsonville, Or.)(以下、血液寒天平板と称する)の上に菌株を筋状に塗りつけ、35℃で一晩インキューベーションした。一晩培養物から得た2〜3の細菌コロニーを3mLの無菌生理食塩水に接種し、少しの間渦状にかき混ぜ(vortexed)、0.5マクファーランド標準(NCCLS,2003)に調節した。その細菌懸濁液を1:40に無菌生理食塩水で希釈し、イノキュラムとして用いた。16gのアガロース(Becton-Dickinson, Sparks, MD)と22gのミューラー−ヒントンブロスパウダー(Becton-Dickinson, Sparks, MD)を合し、蒸留水で1Lに調節することにより、ミューラー−ヒントン寒天平板(以下、MHAと称する)を調製した。寒天を高圧滅菌し、55℃に冷却し、25μg/mLのグルコース−6−リン酸(Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.)を加えた。冷却した25mLの寒天を50mLのコニカルチューブの中に等分して入れ、適切な濃度の抗生物質を加えて、0.06μg/mL〜512μg/mLの範囲の濃度とした。その寒天と抗生物質を緩やかに混合した後、得られた懸濁液を滅菌した100mmシャーレに注ぎ入れ、室温で固化させた。その抗生物質寒天平板に、48ポイントイノキュレーター(Sigma-Aldrich, St. Louis, Mo.)を用いて約2×104CFU/スポットを接種した。35℃で18〜20時間インキュベーションしたあとで視覚的に確認できる増殖を阻止した抗生物質の最低濃度としてMICを定義した。MIC50値又はMIC90値を計算することにより、特定の抗生物質又は抗生物質組合せの緑膿菌(P. aeruginosa)の大集団に対する効力を求めた。MIC50値は、当該緑膿菌(P. aeruginosa)菌株の50%を阻害した抗生物質の濃度として定義した。MIC90値は、当該緑膿菌(P. aeruginosa)菌株の90%を阻害した抗生物質の濃度として定義した(Wiedemann and Grimm, 1996)。
ブタ胃ムチンの存在下で、ホスホマイシン単独、トブラマイシン単独又はホスホマイシン+トブラマイシンの組合せの緑膿菌(P. aeruginosa)菌株に対するMICを求めることにより、ムチン及びタンパク質結合が抗生物質の活性に及ぼす影響について評価した。手順は、高圧滅菌に付す前にMHAに2%(重量/容積)のブタ胃ムチン(Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo)を添加した以外は、実施例5の方法Aで記載した手順と同様であった。
NCCLS標準(NCCLS,2003)に従う肉汁微量希釈法により、アミカシン単独、アルベカシン単独、ジベカシン単独、ゲンタマイシン単独、カナマイシン単独、ネチルマイシン単独、ネオマイシン単独、ストレプトマイシン単独及びトブラマイシン単独についての緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC27853に対するMICを求めた。大腸菌(E. coli)ATCC25922及び黄色ブドウ球菌(S. aureus)ATCC29213を精度管理株として用いた。血液寒天平板の上に菌株を筋状に塗りつけ、35℃で18時間インキューベーションした。一晩培養物から得た2〜3の細菌コロニーを3mLの無菌生理食塩水に接種し、少しの間渦状にかき混ぜ(vortexed)、0.5マクファーランド標準(NCCLS,2003)に調節した。その細菌懸濁液をカチオン調節したミューラー−ヒントンブロス(以下、CAMHBと称する)中で1:100に希釈した。50μLの細菌イノキュラム(約2×105CFU/mL)をピペットで量り、0.125μg/mL〜128μg/mLの濃度範囲にある2倍希釈の抗生物質を加えた50μLのCAMHB(Remel, Lenexa, Kanas)を含んでいる96ウェルプレートの個々のウェルに移した。35℃で18〜24時間インキュベーションしたあとで視覚的に確認できる増殖を阻止した抗生物質の最低濃度としてMICを定義した。
チェッカーボード相乗効果試験
チェッカーボード法(Eliopoulos and Moellering, 1996)により、ホスホマイシンとアミカシン、アルベカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシンB、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン又はトブラマイシンの間の相互作用の可能性について確認した。ホスホマイシンとアミノグリコシド類の2倍連続希釈(これは、両方の化合物について期待されるMIC値を一括して扱った)について評価した。血液寒天平板の上に菌株を筋状に塗りつけ、35℃で18〜24時間インキューベーションした。一晩培養物から得た2〜3の細菌コロニーを3mLの無菌生理食塩水に接種し、少しの間渦状にかき混ぜ(vortexed)、0.5マクファーランド標準(NCCLS,2003)に調節した。50μLの細菌イノキュラム(約2×105CFU/mL)をピペットで量り、対象の2倍希釈した2種類の抗生物質を加えた50μLのCAMHBを含んでいる96ウェルプレートの個々のウェルに移した。第二の化合物と組み合わせた第一の化合物のMICを第一の化合物単独のMICで除したものとして、分画阻害濃度(fractional inhibitory concentration)(FIC)を計算した。第一の化合物及び第二の化合物の個々のFICの合計として、各薬物の組合せについてFICの総計(SFIC)を計算した。
35℃で18〜20時間インキュベーションしたあとで視覚的に確認できる増殖を阻止した抗生物質の最低濃度としてFICを計算した。相乗効果は、SFICが0.5以下であるとして定義し、SFICが0.5を越えて4未満である場合を普通(indifference)と定義し、SFICが4を越える場合、拮抗的であると定義した。薬物相互作用についての最終的な判定には、最も低いSFICを用いた。
時間−殺細菌作用動力学
2%ブタ胃ムチンの存在下で時間−殺細菌実験を実施して、ムチン及びタンパク質結合が抗生物質の活性に及ぼす影響について評価した。2〜3の細菌コロニーを10mLのCAMHBに接種し、振盪恒温水槽(250rpm)中35℃で18〜24時間インキュベーションした。一晩培養物の1:40希釈物を10mLの新たに作製したCAMHB中で調製し、振盪恒温水槽(250rpm)中で35℃で1〜2時間インキュベーションした。得られた培養物を0.5マクファーランド標準(NCCLS,2003)に調節した。多種多様の抗生物質を比較したときの細菌イノキュラムのサイズにおけるバラツキを小さくするために、2%(重量/容積)のブタ胃ムチンを含んでいるCAMHBの1つのマスターチューブに細菌イノキュラム(約5×105CFU/mL)の1:200希釈物を接種し、25μg/mLのグルコース−6−リン酸を添加し、少しの間渦状にかき混ぜた(vortexed)。次いで、10mLアリコートをピペットで量り、50mLのコニカルチューブの中に移した。ホスホマイシン単独、トブラマイシン単独、及び、ホスホマイシンとアミカシン、アルベカシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン又はトブラマイシンの組合せを、緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC27853に対するホスホマイシンのMIC(4μg/mL)と等しい濃度、2倍濃度、4倍濃度及び8倍濃度で、培地に添加した。ホスホマイシン+アミカシン、ホスホマイシン+アルベカシン、ホスホマイシン+ジベカシン、ホスホマイシン+ゲンタマイシン、ホスホマイシン+カナマイシン、ホスホマイシン+ネチルマイシン、ホスホマイシン+ネオマイシン、ホスホマイシン+ストレプトマイシン又はホスホマイシン+トブラマイシンの殺細菌活性についても、それらの個々の成分単独の殺細菌活性と比較した。例えば、32μg/mLの9:1のホスホマイシン:トブラマイシンの組合せを、28.8μg/mLのホスホマイシン単独の殺細菌活性及び3.2μg/mLのトブラマイシン単独の殺細菌活性と比較した。各実験において、非薬物対照は実施しなかった。培養物を、抗生物質と一緒に、振盪(250rpm)恒温水槽内で35℃で24時間インキュベーションした。その培養物を無菌生理食塩水で10倍連続希釈し、その100μLアリコートを血液寒天平板の上に散布することにより、0時間、1時間、2時間、4時間、6時間及び24時間における殺細菌作用を確認した。培養皿を35℃で18〜24時間インキュベーションし、コロニーの数を手作業で数えた。コロニー計数方法の検出限界は、1Log10であった。時間に対してLog10(CFUの数/mL培養)をプロットすることにより、時間−殺細菌曲線を描いた。最初のイノキュラムを3Log10CFU/mL以上低下させる抗生物質の濃度を殺細菌性であると見なし、最初のイノキュラムを2Log10CFU/mL以下しか低下させない抗生物質の濃度は静菌性であると定義した(NCCLS,1999)。相乗作用は、最も活性が高い単一の抗生物質と比較した抗生物質組合せによる細菌コロニー数の減少が2Log10CFU/mL以上であると定義した(NCCLS,1999)。
最小殺細菌濃度(MBC)の測定
NCCLS標準(NCCLS,2003)に従う肉汁微量希釈法により、ホスホマイシン単独、アミカシン単独、アルベカシン単独、ジベカシン単独、ゲンタマイシン単独、カナマイシンB単独、ネチルマイシン単独、ネオマイシン単独、ストレプトマイシン単独又はトブラマイシン単独についての緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC27853、大腸菌(E. coli)ATCC25922及び黄色ブドウ球菌(S. aureus)ATCC29213に対するMBCを測定した。血液寒天平板の上に菌株を筋状に塗りつけ、35℃で18〜24時間インキューベーションした。一晩培養物から得た2〜3の細菌コロニーを3mLの無菌生理食塩水に接種し、少しの間渦状にかき混ぜ(vortexed)、0.5マクファーランド標準(NCCLS,2003)に調節した。50μLの細菌イノキュラム(約2×105CFU/mL)をピペットで量り、0.125μg/mL〜128μg/mLの濃度範囲にある2倍希釈の抗生物質を加えた50μLのCAMHB(Remel, Lenexa, Kanas)を含んでいる96ウェルプレートの個々のウェルに移した。プレートを35℃で18〜24時間インキュベーションし、実施例5の方法Cで記載したように、MICを測定した。増殖を示さない(MIC及び上記)ウェルの内容物をピペットを用いて混合し、2つの同じ10μLサンプルを血液寒天平板の上に散布した。培養皿を35℃で18〜24時間インキュベーションし、各培養皿上の細菌コロニーの数を手作業で数えた。最終的なイノキュラムのサイズ、1回サンプリング又は二重サンプリング、ピペット操作上のエラー及びサンプル応答のポアソン分布について考慮するNCCLS法(NCCLS,1999)により、不合格判定値(rejection values)を確定した。例えば、最終的なイノキュラムが5×105CFU/mLであり且つ2つの同じサンプルについて評価した場合は、コロニー総数が25より少ない最も低い希釈物をMBCと見なした。MBCは、NCCLS標準(NCCLS,2003)により記述されているように、最初のイノキュラムのCFU/mLにおける減少が3Log10以上であると定義した。MBCをMICで除することにより、MBC/MIC比を計算した。
一段階耐性(single-step resistance)の頻度の測定
緑膿菌(P. aeruginosa)の5種類の感受性菌株について、一段階自然耐性突然変異(single-step spontaneous resistance mutation)の頻度を測定した。2〜3の細菌コロニーを5mLのCAMHBに接種し、振盪恒温水槽(250rpm)中で35℃で18時間インキュベーションすることにより、細菌イノキュラムを調製した。一晩培養物の1:20希釈物を、125mL容エーレンマイヤーフラスコ内の50mLの新たに作製したCAMHB中で調製し、振盪恒温水槽(250rpm)中で35℃で8時間インキュベーションした。培養物を、室温で、2,500rpmで20分間遠心分離した。上清をデカントし、50mLの培養物に由来する細胞ペレットを500μL〜1000μLのCAMHB中に再懸濁させた。無菌生理食塩水で10倍連続希釈し、その100μLアリコートを血液寒天平板の上に散布することにより、細菌懸濁液中のCFU/mLを求めた。培養皿を35℃で18〜24時間インキュベーションし、コロニーの数を手作業で数えた。128μg/mLのホスホマイシン、8μg/mLのトブラマイシン、又は、128μg/mLのホスホマイシン+8μg/mLのトブラマイシンを含んでいるMHAプレート上に、100μLの細菌細胞懸濁液(約109CFU)を散布した。培養皿を35℃で48〜72時間インキュベーションし、各培養皿上の細菌コロニーの数を手作業で数えた。示されている濃度の抗生物質において増殖した細菌の数を最初のイノキュラム中の細菌の数で除することにより、耐性の頻度を計算した。代表的な突然変異体を、実施例5の方法Aで記載したように、ホスホマイシン単独、トブラマイシン単独及びホスホマイシン+トブラマイシンの組み合わせに対するMICの変化について評価した。
多段階耐性(multistep resistance)についての分析
継続的な連続継代中の耐性の発達について、ホスホマイシン(MIC=8μg/mL)及びトブラマイシン(MIC=0.5μg/mL)に対して感受性を有する緑膿菌(P. aeruginosa)の臨床株を用いて評価した。緑膿菌(P. aeruginosa)COR−014の単一のコロニーを5mLのMHCABに接種し、少しの間渦状にかき混ぜた(vortexed)。CAMHB中で、1μg/mL〜512μg/mLの範囲にわたるホスホマイシン単独の2倍連続希釈、0.0625μg/mL〜512μg/mLの範囲にわたるトブラマイシン単独の2倍連続希釈、及び、0.0625μg/mL〜512μg/mLの範囲にわたる9:1のホスホマイシン:トブラマイシンの組み合わせの2倍連続希釈を行った。10μLの細菌懸濁液をピペットで量って3mLの各抗生物質希釈物中に移し、35℃で18〜24時間静的にインキュベーションした。各抗生物質希釈系列から視覚的に確認可能な細菌増殖が認められる抗生物質の最大濃度の管を選択し、100μLのその培養物をピペットで量って抗生物質の新たに調製した希釈系列に移した。管を35℃で18〜24時間静的にインキュベーションした。この手順を合計28回繰り返した。親株について、ホスホマイシン単独、トブラマイシン単独及びホスホマイシン+トブラマイシンのMICを測定し、実施例5の方法Cで記載したように、各継代後に耐性を示した分離菌を収集した。
動物における効力の測定
エーロゾル化したホスホマイシン単独、トブラマイシン単独及びホスホマイシン+トブラマイシンの組み合わせのインビボにおける効力を、ラットの肺内の大腸菌(E. coli)ATCC25922及び緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC27853に対して評価した。ラットの肺感染症を確立させるのに用いた細菌イノキュラムは、細菌とアガロースビーズの混合物で構成されていた。血液寒天平板の上に大腸菌(E. coli)ATCC25922又は緑膿菌(P. aeruginosa)ATCC27853を筋状に塗りつけ、35℃で18〜24時間インキューベーションした。2〜3のコロニーを10mLのTryptic Soy Broth(以下、TSBと称する)に接種し、35℃で1.5〜2時間静的にインキュベーションした。その培養物を、新たに調製したTSB中で光学濃度0.1(625nm)に調節し、次いで、TSB中で1:5に希釈した。1mLの細菌懸濁液(約107CFU/mL)を10mLの2%上質寒天溶液(noble agar solution)に添加し、少しの間反転により混合させた。その混合物を55℃に保たれている150mLの重質流動パラフィン(heavy white mineral oil)に添加し、氷上で5分間撹拌した。その冷却した懸濁液を250mL容の遠心分離管の中に注ぎ入れ、4℃、3,000rpmで10分間遠心分離した。上清をデカントし、得られたペレットを25mLの無菌生理食塩水に再懸濁させ、50mL容のコニカル遠心分離管に移した。4℃、3,000rpmで10分間遠心分離した後、上清をデカントし、得られたペレットを10mLの生理食塩水に再懸濁させた。その懸濁液を4℃、3,000rpmで10分間遠心分離し、上清をデカントした。得られたペレットを約10mLの無菌生理食塩水に再懸濁させ、次いで、無菌2%アガロースビーズ溶液で1:30に希釈して、約10〜1000CFU/mLとした。
Claims (5)
- 患者の気道における感受性細菌に起因する感染症を予防及び治療するためのエーロゾル製剤であって、
該製剤は、1mg〜300mgのホスホマイシン、及び1mg〜300mgのトブラマイシンを生理学的に許容される溶液中に含んでおり;
トブラマイシンに対するホスホマイシンの重量比が、1部〜3部のトブラマイシンに対して7部〜9部のホスホマイシンであり、
該製剤は、噴霧器を用いて、エーロゾル投与される;
前記エーロゾル製剤。 - 生理学的に許容される溶液が、30mMを越える塩化物濃度を有する0.5〜7mLの溶液である、請求項1に記載のエーロゾル製剤。
- 患者の気道における感受性細菌に起因する感染症を予防及び治療するためのエーロゾル製剤であって、
該製剤は、ホスホマイシン及びトブラマイシンを生理学的に許容される溶液中に含んでおり;
トブラマイシンに対するホスホマイシンの重量比が、2部のトブラマイシンに対して8部のホスホマイシンであり、
該製剤は、噴霧器を用いて、エーロゾル投与される;
前記エーロゾル製剤。 - 生理学的に許容される溶液が、30mMを越える塩化物濃度を有する0.5〜7mLの溶液である、請求項3に記載のエーロゾル製剤。
- 患者の気道における感受性細菌に起因する感染症を予防及び治療するためのエーロゾルドライパウダー製剤であって、
該製剤は、1mg〜300mgのホスホマイシン、1mg〜300mgのトブラマイシン、及び、少なくとも1つの製薬上許容される賦形剤を含んでおり;
トブラマイシンに対するホスホマイシンの重量比が、1部〜3部のトブラマイシンに対して7部〜9部のホスホマイシンであり、
及び、
該製剤は、ドライパウダー吸入器によって投与される;
前記エーロゾルドライパウダー製剤。
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