JP2005504095A - モノバクタム組成物およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
インビトロでの病原性微生物の増殖を阻害するための、および抗微生物モノバクタム化合物および粘液溶解剤を使用してインビボでの病原性細菌感染の処置のための方法、化合物および組成物が提供される。本方法は、該患者に治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程、および該患者の気管支内空間中の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を該患者に投与する工程を包含する。
Description
【技術分野】
【0001】
(関連出願の引用)
本願は、2001年9月28日に出願された仮出願番号60/325,933に関し、この出願から、米国特許法第119条(e)項(1)の下で優先権を主張し、そしてこの出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、モノバクタム化合物(例えば、PA−1806)および粘液溶解剤での細菌感染を処置する方法に関し、そして細菌感染の処置のための新たな組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
進行性肺疾患は、90%を超える嚢胞性線維症(CF)患者の死因である(Kock,C.ら、「Pathogenesis of cystic fibrosis」Lancet 341(8852):1065−9(1993);Konstan M.W.ら「Infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis」Davis PB編、Lung Biology in Health and Disease,第64巻.New York,NY:Dekker:219−76(1993))。Pseudomonas aeruginosaは、CF肺疾患における最も重要な病原体である。80%を超えるCF患者は、最終的に、P.aeruginosaでコロニー形成される(Fitzsimmons S.C.「The changing epidemiology of cystic fibrosis」J Pediatr 122(1):1−9(1993))。P.aeruginosa気管支内感染の標準的な治療は、14〜21日間の非経口抗シュードモナス抗生物質であり、これは代表的に、アミノグリコシドを含む。しかし、非経口のアミノグリコシドは、非常に極性の薬剤であるので、気管支内空間中への侵入が乏しい。非経口投与を用いて感染部位における十分な薬物濃度を得るために、腎毒性、前庭毒性、および聴器毒性に関連する血清レベルに近付く血清レベルが必要とされる(「American Academy of Otolaryngology.Guide for the evaluation of hearing handicap」JAMA 241(19):2055−9(1979);Brummett R.E.「Drug−induced ototoxicity」Drugs 19:412−28(1980))。
【0004】
アミノグリコシドのエアゾール化投与は、魅力的な代替を与え、高濃度の抗生物質を、気管支内空間内の感染部位に直接送達し、一方で全身のバイオアベイラビリティを最小にする(Touw D.J.ら「Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis」Eur Respir J 8:1594−604(1995);Rosenfeld M.ら「Aerosolized antibiotics for bacterial lower airway infections:principles,efficacy,and pitfalls」Clinical Pulmonary Medicine 4(2):101−12(1997))。
【0005】
トブラマイシンは、P.aeruginosaでの重篤な感染の処置のために通常処方される。これは、放線菌類Streptomyces tenebrariusによって産生されるアミノグリコシド抗生物質である。低濃度のトブラマイシン(4μg/mL未満)は、多くのグラム陰性細菌の増殖を阻害する際に有効であり、そして特定の条件下で、殺菌性であり得る(Neu,H.C.「Tobramycin:an overview」J Infect Dis 134、補遺:S3−19(1976))。トブラマイシンは、粘膜表面を通しての吸収が乏しく、従来、非経口投与を必要とする。トブラマイシン活性は、化膿性痰によって阻害される;高濃度の二価陽イオン、酸性条件、増加したイオン強度およびこの薬物を結合する高分子は全て、この環境でトブラマイシンを阻害する。これらの阻害効果を克服するためには、5〜10倍高濃度のトブラマイシンが、痰の中で必要とされると推定されている(Levy J.ら「Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis:comparison with activity in serum」J Infect Dis 148(6):1069−76(1983);Mendelman,P.M.ら「Aminoglycoside penetration,inactivation,and efficacy in cystic fibrosis sputum」Am.Rev.Respir.Dis.132:761−765(1985))。
【0006】
ジェットネブライザを介する投与のためのトブラマイシン(吸入用TOBI(登録商標)トブラマイシン溶液;1/4通常生理食塩水5mL中の60mg/mL トブラマイシン)の保存剤を含まない、安定かつ便利な処方物は、PathoGenesis Corporation,Seattle,Washington(現在は、Chiron Corporation)によって開発された。5mL BID TOBI用量(300mg トブラマイシン)およびPARI LC PLUS/PulmoAideコンプレッサ送達システムの組み合わせは、CF患者におけるP.aeruginosaの管理のために1997年12月にNDA50−753の下で認可され、現在でもこの目的のための業界標準である。患者の気管支内空間中のP.aeruginosaの抑制のために、4分の1濃度通常生理食塩水中に300mgのトブラマイシンを含有する5ml用量の処方物のエアゾール投与は、米国特許第5,508,269号(この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)において開示される。
【0007】
CF患者の処置におけるエアゾール化抗生物質薬剤の有効性を阻害する傾向がある別の要因は、以上に高いレベルの粘膜分泌物の存在である。N−アセチルシステインは、強力な胸部物理療法と組み合わせた嚢胞性線維症(CF)の肺合併症のための補助的療法としてしばしば使用されるエアゾール化粘液溶解剤である。肺中の粘膜分泌物の粘度は、ムコタンパク質の濃度、これらの高分子とDNAとの間のジスルフィド結合の存在に依存する。N−アセチルシステインは、高分子におけるスルフィド結合を切断し、それによって粘度を低下させて、通常の胸部生理状態による除去を可能にする。N−アセチルシステインの作用は、pH依存性である。すなわち、粘膜溶解作用は、pH7〜9の範囲にて著しい。
【0008】
CF患者における粘性粘膜に寄与するさらなる要因は、細胞外DNAである。細菌細胞の死およびその後の細胞溶解は、細胞外環境にDNAを放出する。この高いDNA含有量は、トリのさらなる気道分泌に対して作用する。(Duplantier D,McWaters DS.Cystic fibrosis:progress against a childhood killer.US Pharm 1992;17:34−52.)。組換えヒトDNaseは、細胞外DNAを加水分解することによってCF患者における痰の粘度を低下させることが実証された。DNaseは、選択的にDNAを切断する酵素である、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI(rhDNase)の高度に精製された溶液である。(Kastrup EK,ら(編)Respiratory inhalant products.In Drug Facts and Comparisons,1998.St.Louis,Facts and Comparison.pp1141−1163)。組換えヒトDNaseの毎日の投与が、FEV1により評価される場合に、ベースラインを超えて肺機能の改善を生じたことが研究により実証された。組換えヒトDNaseの使用はまた、非経口的に抗生物質を使用する必要がある気道感染に罹患した患者数の有意な減少を生じた。(Ranasinha C,ら,Efficacy and safety of short−term administration of aerosolized recombinant human DNase I in adults with stable stage cystic fibrosis.Lancet 1993;342:199−202;Genentech.PULMOZYME(登録商標)添付文書.San Francisco,CA,December,1993)。
【0009】
現在の従来型の送達システムおよび抗菌剤のいくつかは、臨床的に有効であることが示されているが、投与費用を減少させ、患者のコンプライアンスを増大し、そして吸入治療の有効性全体を増す、吸入により患者に抗生物質化合物を送達するための新たなかつ改善された方法、組成物およびデバイスが必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0010】
(発明の要旨)
本発明により、病原性気管支内微生物感染に罹患している患者が、被験体に対する治療的有効量の抗菌性モノバクタム化合物、または薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグの投与、および被験体に対する患者の気管支内空間中のモノバクタム化合物の抗菌活性を増大させる効果のある量の粘液溶解剤の投与により有利に処置され得ることが、ここで見出されている。この粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物を投与する前、この化合物の投与と同時、またはこの化合物の投与後に、患者に投与され得る。この粘液溶解剤はまた、抗菌性モノバクタム化合物と同じ投与経路または異なる投与経路により投与され得る。例えば、この粘液溶解剤が経口投与され得そして抗菌性モノバクタム化合物が吸入を介して投与されるか、または粘液溶解剤もまた、吸入を介して投与され得る。
【0011】
他の局面において、本発明は、病原性気管支内細菌感染に罹患している患者のための新規な組成物を提供し、その組成物は、抗菌有効量のモノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、患者の気管支内空間に投与された場合にそのモノバクタム化合物の抗菌活性を増強するに有効な量の粘液溶解剤とを含む。
【0012】
さらなる局面において、本発明は、市販のために適切な治療パッケージを提供し、このパッケージは、容器と、治療上有効な量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、患者の気管支内空間におけるそのモノバクタム化合物の抗菌活性を増強するに有効な量の粘液溶解剤とを備える。このパッケージの1実施形態において、抗菌性モノバクタム化合物は、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸、アゼトレオナムもしくはカルモナム、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。パッケージのさらなる実施形態において、粘液溶解剤は、N−アセチル−L−システイン、組換えヒトDNase、Erdostein、Gauifenesin、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群より選択される。このパッケージは、必要に応じて、粘液溶解剤が抗菌性モノバクタム化合物の投与前に投与されることを指示する記載事項を伴い得る。この市販のために適切な治療パッケージは、必要に応じて、抗菌性モノバクタム化合物の投与のためのネブライザ、そして必要に応じて、粘液溶解剤の投与のためのネブライザをさらに含み得る。
【0013】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本発明に従って、ここで、病原性気管支内微生物感染に罹患する患者は、治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグをその患者に投与すること、および患者の気管支内空間においてモノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を患者に投与することによって、有利に処置され得ることが、ここで発見された。粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物の投与より前、同時、それより後に患者に投与され得る。本発明の好ましい実施形態において、粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物の投与より前に患者に投与される。
【0014】
他の局面において、本発明は、抗菌的有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および粘素の干渉効果またはアンタゴナイズ効果を除去または低減することによってモノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を用いて微生物を処理することによって、粘素の存在下における感受性微生物の増殖を阻害するための方法に関する。
【0015】
他の局面において、本発明は、病原性気管支内微生物感染に罹患する患者のための薬学的組成物を提供し、この組成物は、抗菌的に有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および患者の気管支内空間に投与された場合に、モノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を含む。
【0016】
本発明の実施において有用なモノバクタム化合物は、広範な生物に対する抗菌活性を有し、好ましくは、グラム陰性細菌(例えば、Pseudomonas aeruginosa、Stenotrphomonas maltophiliaおよびBurkholderia cepacia)に対する抗菌活性を有する(Fung−Tomc,J.ら、「Antibacterial Activity of BMS−180806 A New Catechol Containing Monobactam,Antimicrobial Agents and Chemotherapy」41:1010〜1016(1997))。この目的のための代表的なモノバクタム化合物は、米国特許第5,290,929号に開示されており、この開示は、本明細書で参考として援用される。本発明の実施における使用のための現在で特に好ましいモノバクタム化合物は、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]−2オキソ−エチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸であり、これはまた、米国特許第5,290,929号に開示されるようにPA−1806として公知である。PA−1806は、以下の構造を有する:
【0017】
【化1】
PA−1806が、現在では好ましいが、他の塩、プロドラッグおよび抗菌的に効果のあるモノバクタム誘導体(例えば、アズトレオナムおよびカルモナム)が、例えば、本発明の実施において使用され得る。
【0018】
本明細書中で使用される場合、用語「粘液溶解剤」は、組成物のモノバクタム化合物の殺菌効果を増強するために充分に、粘液またはムコ多糖類粘液を、破壊、加水分解または液状化する任意の薬剤を意味する。適切な粘液溶解剤としては、限定ではなく以下が挙げられる:N−アセチル−L−システイン(MUCOSILTM;Day Laboratories)、組換えヒトDNase(PULMOZYME(登録商標);Genentech,Inc.)、Erdostein(気道分泌を増強し、従って、粘膜の粘性を低減する去痰剤)、Gauifenesin(認可された去痰剤)およびタウロコール酸ナトリウム(インビトロでの使用用)。当業者は、患者に投与される粘液溶解剤の適切な有効量を決定し得る。粘液溶解剤の投薬範囲の例としては、以下が挙げられる:Pulmozyme(Dornase α):2.5mgの単回使用アンプルが、噴霧によって1日1回投与される;Mucofilin(アセチルシステイン)、20%溶液(200mg/ml)が、20%溶液の3〜5mlを用いて、1日に3〜4回投与される。Expectrorin(gauifenesin):1〜2錠の錠剤が、2400mgまで、12時間毎に経口投与される。この粘液溶解剤は、モノバクタム化合物の前に投与され得、そして例えば、投与後の充分な時間(例えば、約2〜5分間)待機することによって、効力を生じることを可能にし得るか、または、本明細書以降にさらに記載されるように、モノバクタム化合物と同時にかもしくはモノバクタム化合物の後に、投与され得る。
【0019】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用され得る。これらの塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンファスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、2−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、ニコチネート、2−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タータレート、チオシアネート、p−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。また、塩基性の窒素含有基は、以下のような試薬を用いて四級化され得る:低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル);ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート);長鎖ハライド(例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、ヨウ化ステアリル);アラルキルハライド(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)など。水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物が、これによって得られる。
【0020】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式(I)の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製され得るか、あるいは薬学的に受容可能な金属カチオンの適切な塩(例えば、ヒドロキシド、カルボネートまたはビカルボネート)と、またはアンモニア、または第一級、第二級もしくは第三級の有機アミンと、カルボン酸部分とを反応させることによって、別個に調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など)、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない)。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【0021】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なプロドラッグの形態で使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、正しい医療的判断の範囲内にあり、過度の毒性、過敏、アレルギー反応などを有するヒトおよびより下等な動物の組織との接触における使用に適切であり、妥当な利点/危険性の比と釣り合っており、その意図された使用に効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、この本発明の化合物の双性イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで迅速に変換され、上記の式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な考察は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Seriesの第14巻およびEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(これらの両方は本明細書中で参考として援用される)に示される。
【0022】
本発明の化合物は、グラム陰性病原性微生物の増殖をインビトロで、ならびにグラム陰性病原性微生物感染(アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、シゲラ種、Stenotrophomonas maltophiliaおよびエルジニア種の感染を含む)を処置するためにヒト宿主および動物宿主細胞においてインビボで、有用である。これらの化合物は、単独で使用されるか、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて使用され得る。
【0023】
単回用量または複数用量で宿主に投与される一日の全用量の量は、例えば、0.001〜1000mg/kg体重/日、より好ましくは1.0〜30mg/kg体重/日であり得る。投薬単位組成物は、この一日用量をなすこのような量のその約数を含み得る。
【0024】
単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変わる。
【0025】
しかし、任意の特定の患者に特定の用量レベルは、種々の要因(用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬物併用および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む)に依存することが理解される。
【0026】
本発明の化合物は、所望の場合、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位処方物の形態で、経口的に、非経口的に、舌下に、エアゾール化スプレーもしくは吸入スプレーによって、直腸に、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与(例えば、経皮パッチまたはイオン泳動デバイス)の使用を含み得る。用語非経口は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内または注入技術を含む。
【0027】
注射可能な調製物(例えば、注射可能滅菌水溶液または注射可能油性滅菌懸濁液)は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方され得る。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液(例えば、1,3−プロパンジオール溶液)であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能液の調製における用途を見出す。
【0028】
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を適切な非刺激性賦形剤(例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール)と混合することにより調製され得、これらの賦形剤は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する。
【0029】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられ得る。このような固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン)と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質(例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤)を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
【0030】
経口投与のための液体投薬形態としては、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤(例えば、水)を含有する、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、シクロデキストリンならびに甘味剤、香味剤および香料を含み得る。
【0031】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された一層または多層の水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る、任意の非毒性の生理学的に受容可能でかつ代謝可能な液体が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい液体は、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Prescott編、Methods in Cell Biology,第XIV巻、Academic Press,New York, N.W.,p.33(以下参照)(1976)を参照のこと。
【0032】
他の局面において、本発明は、気管支内空間へのエアゾール投与によるモノバクタムの有効な送達に適切な、濃縮したモノバクタム処方物に関する(例えば、−[[[[1(2 アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3 アゼチジニル)アミノ]−2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸(PA−1806)の濃縮処方物)。本発明のこの局面は、最も好ましくは、以下のような感受性グラム陰性生物による感染を処置するための、気管支内空間へのモノバクタムの有効な送達に必要な1μ〜5μの間の平均モノバクタムエーロゾル粒子サイズを生成するための、ジェット、振動多孔性プレートまたは超音波ネブライザによるエアゾール投与のための濃縮モノバクタムの処方に適切である:例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophiliaおよびエルジニア種。この処方物は、患者に十分耐性であるが二次的な望ましくない副作用(例えば、気管支痙攣および咳)の発生を防止するモノバクタムエアゾールの生成を可能にするように調節された、塩分濃度を有する生理学的に受容可能な溶液、または乾燥粉末の最少可能体積で処方された、最少であるが有効量の本発明のモノバクタムを含む。
【0033】
任意のエアゾール化処方物についての第一の要件は、その安全性および効率である。さらなる利点は、ネブライザの低い処置コスト、使用が実際的であること、長い貯蔵寿命、貯蔵、および最適化である。
【0034】
本発明のエアゾール処方物は、主に、感受性の細菌が、慢性の気管支炎および肺炎を有する患者において存在する終末細気管支および呼吸細気管支へと送達され得る粒子サイズへと霧状化される。多くの感受性細菌が、気道を通じ、その下の気管支、細気管支、肺の実質(parenchema)まで存在する。しかし、それは、終末細気管支および呼吸細気管支において最も優性である。感染の増悪の間、細菌はまた、肺胞にも存在し得る。従って、任意の治療的処方物が、気管支内のツリー(tree)を通って、終末細気管支まで、最終的には実質組織まで送達されなくてはならないことが明らかである。
【0035】
エアゾール化モノバクタム処方物は、本発明のモノバクタム化合物の、肺気管支内空間への効果的な送達のために処方される。特定のジェット、振動多孔プレート、機械的もしくはガス推進(gas−propelled)小滴押出し、または超音波ネブライザが選択されて、主に1〜5μの中間質量平均直径(mass medium average diameter)を有するモノバクタムエアゾール粒子の形成を可能にする。処方および送達されるモノバクタムの量は、気管支内感染(特に、感受性のグラム陰性生物(例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Maraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophilia、およびエルシニア種など)により引き起こされる気管支内感染)を処置および予防するために効果的である。この処方物は、患者に十分に耐性のモノバクタムエアゾールの作製を可能にするように塩分を調整される。さらに、この処方物は、浸透圧イオン強度および塩化物濃度を平衡化している。この処方物は、感染部位に本発明のモノバクタムの有効な用量を送達し得る、可能である最小のエアゾール容量を有する。さらに、このエアゾール化処方物は、気道の機能を害することはなく、そして所望されない副作用も引き起こさない。
【0036】
本発明に従うエアゾール化モノバクタム処方物は、水溶液1mLあたり10〜150mg、好ましくは30mgのモノバクタム抗生物質薬物、または1/4通常希釈生理食塩水1mLあたり10〜150mg、好ましくは30mgのモノバクタム抗生物質薬物を含む。これは、感受性グラム陰性生物(例えば、Acinetobacter種、Aeromona種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、Citrobacter種、Enterbacter種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、Klebsiella種、Maraxella catarhalis、Morganella種、Neisseria種、Proteus種、Providencia種、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella種、Serratia種、Shigella種、Stenotrophomonas maltophilia、およびYersinia種など)により引き起こされる、気管支内空間における感染を抑制するのに最小限であるが有効な量であるモノバクタムの量に対応する。
【0037】
本発明に従う現在好ましいエアゾールモンバクタム処方物は、1/4通常希釈生理食塩水1mLあたり10〜150mgのモノバクタム(気管支内空間における細菌感染を抑制するために最小限であるが有効な量のモノバクタムである、10〜150mg/mLのモノバクタムに対応する)、またはエアゾール送達用の乾燥粉末として処方された対応する量のモノバクタムを含む。
【0038】
患者およびエアゾール生成デバイスの両方は、処方物の容量オスモル濃度、pHおよびイオン強度に対して敏感である。この問題は、通常の4分の1の生理食塩水(すなわち、0.225%の塩化ナトリムを含む生理食塩水中にいくらかのモノバクタム溶液を処方することによって簡便に解決されること、および1/4N生理食塩水は、気管支内腔へのものバクタムの送達のための適切なビヒクルであることが現在見出されている。
【0039】
慢性の気管支炎(bronchetic)患者および慢性の気管支内感染を有する他の患者は、気管支痙攣(bronchospastic)気道または喘息気道(asthmatic airway)の高い発生率を有する。これらの気道は、低張エアゾールまたは高張エアゾール、永久イオン(特に、塩化物のようなハロゲン化物)の存在、ならびに酸性または塩基性であるエアゾールに対して敏感である。気道を刺激する影響は、咳または気管支痙攣によって臨床的に表され得る。これらの状態の両方は、気管支内腔へのエアゾール化モノバクタムの効果的な送達を防止し得る。
【0040】
特定の局面において、1/4NSの1mlあたり10〜150mgのモノバクタムを有する本発明のエアゾール化モノバクタム処方物1/4NSは、130〜550mOsm/Lの範囲の容量オスモル濃度を有する。これは、慢性の気管支炎患者に投与されるエアゾールの安全な範囲内である。
【0041】
本発明のエアゾール化処方物のpHはまた、エアゾール送達について重要である。エアゾールが、酸性または塩基性のいずれかである場合、これは、気管支痙攣および咳を生じ得る。pHの安全な範囲は、相対的であり;いくらかの患者は、他の患者が気管支痙攣を引き起こす弱酸性エアゾールに耐える。4.5未満のpHを有する任意のエアゾールは、通常、感受性個体において気管支痙攣を誘導する;4.5と5.0との間のpHを有するエアゾールは、時折、この問題を生じる。5.0と8.4との間のpHを有するエアゾールは、安全であると考えられる。エアゾール処方物のための最適なpHは、7.0と8.4との間のpHであることが決定された。
【0042】
本発明のエアゾール化処方物は、細菌が存在している終末細気管支および呼吸細気管支ならびに下部気道および組織に、薬物を送達することを可能にする粒子サイズに主に霧状にされる。気道の肺気管支内腔への、アエロゾルでの本発明のモノバクタムの有効な送達について、主に1〜5μの間の中間質量平均直径を有するエアゾール粒子の処方物が、必要である。気管支内感染(特に感受性のグラム陰性生物(例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophiliaおよびエルシニア種)によって引き起こされる気管支内感染)の処置および予防のために処方されそして送達されたモノバクタムの量は、肺の表面を有効に標的としなければならない。処方物は、感染の部位へ、モノバクタムの有効な用量を送達し得る最も小さい可能なエアゾール可能な容積を有さなければならない。処方物は、気道の機能に悪影響を与えない条件をさらに提供しなければならない。従って、処方物は、所望でない反応を避けながらも、その有効な送達を可能にする、その条件下で処方された薬物を十分に含まなければならない。本発明に従う新しい処方物は、これらの要件の全てを満たす。
【0043】
1/4希釈された生理食塩水(pH7.5〜8.0)1mLあたり10〜150mgモノバクタムの処方された用量は、最も有効な送達のために最適であることが見出されている。いくつかの場合においては、より低い用量およびより高い用量(代表的に、1〜200mg/mL)の両方が有利に使用され得るが、30〜150mg/mLの用量のモノバクタムが好ましい。
【0044】
本発明のこの局面によれば、モノバクタムは、慢性気管支炎および慢性肺炎を有する患者による吸入治療が意図される投薬形態で処方される。この患者は世界中に存在するので、この処方物が合理的に長い貯蔵寿命を有することが不可避である。従って、貯蔵条件および処方物安定性が重要になる。
【0045】
上記で考察した通り、この溶液のpHが重要である。5.0と8.4との間、好ましくは約6.5のpHが、貯蔵およびより長い貯蔵寿命の観点から最適である。
【0046】
この処方物は、代表的に、1ミリリットルの低密度ポリエチレン(LDPE)バイアル中に保存される。このバイアルは、吹込み−充填−シールプロセスを用いて無菌的に充填される。このバイアルは、ホイル製のオーバーパウチ(overpouche)中にシールされる。
【0047】
酸化に関する処方物の安定性は、別の非常に重要な問題である。この薬物がエアゾール適用前に分解した場合、より少ない量の薬物が肺に送達され、従って、処置を損ない、そしてモノバクタムに対する耐性の発達をもたらし得る状態を誘発する。なぜなら、この送達された用量は、少なすぎるからである。さらに、モノバクタム分解産物は、気管支痙攣および咳を誘発し得る。モノバクタムの酸化的分解を防止するため、および受容可能な安定性を提供するために、低い酸素含量を有する産物が、LDPEバイアルを、1つのオーバーパウチあたり6本のバイアルで、ホイルオーバーパウチを含む酸素防御パッケージング中にパッケージングすることによって産生される。ウイルス充填の前に、混合タンク中の溶液には、窒素が散布され、そして環状のオーバーパウチ上部空き高が窒素パージされる。このようにして、モノバクタムの加水分解および酸化が防止される。
【0048】
本発明のこの局面の別の重要部分は、本発明の処方物を、主に1〜5μのサイズ範囲のエアゾール粒径に噴霧し得る、エアゾール適用デバイス(例えば、ジェット、振動多孔性プレート、機械的もしくはガス推進小滴押出し、または超音波ネブライザ)である。主に、この適用においては、全ての作製されたエアゾール粒子のうちの少なくとも70%だが好ましくは90%よりも多くが、1〜5μの範囲にあるものを意味する。
【0049】
感受性グラム陰性生物(例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophilia、およびエルシニア種の感染の処置に最適である1μmと5μmとの間の粒径の粒子を産生し得、そして送達し得る、ネブライザ(例えば、ジェット、超音波、振動多孔質プレート、および活きている(energized)乾燥粉末吸入器)が、現在利用可能であるかまたは開発中である。ジェットネブライザは、気圧によって作動して、液体溶液を砕いてエアゾール小滴にする。振動多孔性プレートネブライザは、迅速に振動する多孔性プレートによって産生される音響減圧(sonic vacuum)を用いることによって作動して、多孔性プレートを介して溶媒の小滴を押出す。超音波ネブライザは、液体を剪断して小さなエアゾール小滴にする圧電性結晶によって作動する。
【0050】
種々のデバイスが利用可能であるが、これらのネブライザのうちの限定された数しか、本発明のこの局面の目的のために適切ではない。本発明において有用な好ましいネブライザとしては、例えば、以下が挙げられる:AeroNebTMおよびAeroDoseTM振動多孔性プレートネブライザ(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、Sidestream(登録商標)ネブライザ(Medic−Aid Ltd.,West Sussex,England)、Pari LC(登録商標)およびPari LC Star(登録商標)ジェットネブライザ(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)、ならびにAerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)およびUltraAire(登録商標)(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超音波ネブライザ。
【0051】
本発明の化合物が単一の活性薬剤として投与され得るものの、これらはまた、他の病原性微生物感染の処置において使用される異なる抗微生物スペクトルを有する1つ以上の他の薬剤とともに使用され得る。M.tuberculosisの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤としては、例えば、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、リファブチン(rifabutin)、ストレプトマイシン、シプロフロキサシンなどが挙げられる。Clostridumの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤は、例えば、バンコマイシン、メトロニダゾル、バチトラシンなどが挙げられる。Cryptosporidiumの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤としては、例えば、フロエート(furoate)、フラゾリドン、キニーネ、スピラマイシン、α−ジフルオロメチル(difluoromthyl)−オルニチン、インターロイキン−2などが挙げられる。Helicobacterの処置のために本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤は、例えば、アジスロマイシン、アモキシリン、クラリスロマイシンなどが挙げられる。本発明の化合物はまた、β−ラクタム(例えば、セファロスポリン、カルバペネム(carbapenem)および/またはモノバクタム)または肺炎の処置に有用な他の薬剤とともに投与され得る。
【0052】
本発明の化合物とともに使用される上記化合物は、PHYSICIANS’DESK REFERENCE(PDR)47th Edition(1993)(これは、本明細書中において参考として援用される)に示される治療的量で使用されるか、または当業者に公知の治療的に有用な量で使用される。
【0053】
本発明の化合物および他の抗感染剤は、推奨される最大臨床投薬量またはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルは、投与の経路、疾患の重篤度、および患者の応答に依存して、所望の治療的応答を得るために変更され得る。別々の組成物として、または両方の薬剤を含む単一投薬量形態として投与され得る。組み合わせて投与される場合、治療剤は、別の処方物(これらは、同時にまたは異なる時間に与えられる)として処方され得るか、または治療剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【0054】
上記は、以下の実施例からより良く理解され得、これらの実施例は、例示の目的で提示され、そして本発明の概念の範囲を制限することを意図しない。
【0055】
(実施例1)
(P.Aeruginosa感受性)
(株および培養物)
細菌単離物を、5%ヒツジ血液寒天上、37℃で、2日の連続した終夜の継代によって、−70℃で凍結したストックを培養した。P.aeruginosaおよびBurkholderia cepaciaの臨床的単離物は、TOBI(登録商標)のフェーズ3臨床試験に関与するCF中心から得た。実験室の株P.aeruginosa ATCC#27853を、MIC試験およびMBC試験のための品質コントロール株として使用した。これはまた、粘素MBCアッセイ、および時間−死滅アッセイでの試験生物であった。
【0056】
(感受性)
最小阻害濃度(MIC)および最小殺菌濃度(MBC)の決定を、7つのP.aeruginosa CF臨床単離株について、NCCLSガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards.1997.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically−第4版;Approved Standard.Document M7−A4,第17巻、第2号,Villanova,PA.10−15;ならびにNational Committee for Clinical Laboratory Standards.1992.Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents−Tentative Guideline.Document M26T,第12巻、第19号,Villanova,PA.8−19)に従って、培地微量希釈により実施した。PA−1806と、必要な場合は他の比較化合物との連続2倍希釈物を、96ウェルの滅菌ポリスチレン培地微量希釈プレート中にて調製した。これらのプレートに、上記試験株の標準化した(1×105CFU/mLと1×106CFU/mLとの間)懸濁物を播種した。この薬物希釈物および標準化細菌播種物は、滅菌したCation Adjusted Mueller−Hinton Broth(CAMH)中にて生成した。37℃にて一晩インキュベートした後、MICを、試験株の眼に見える増殖の発達を妨げた最低の所定の抗生物質濃度として、視認により規定した。
【0057】
MBCを、(上記MIC以上にて)眼に見える濁りを欠く個々のウェルの継代培養物により、MIC培地微量希釈プレートから決定した。各ウェルから10μl容量を、SBAプレート上に継代培養し、37℃で一晩インキュベートした後にコロニーを計数した。MBC値は、初期播種物のうちの99.9%を死滅させる最低抗生物質濃度である。
【0058】
結果を、以下の表1に示す:
【0059】
【表1】
(実施例2)
(時間−死滅速度論)
PA−1806の時間−死滅速度論アッセイを、P.aeruginosa ATCC 27853および臨床単離株B.cepacia(#3901B)に対して実施した。PA−1806を、MBCおよびMBCの倍数にて試験した。細菌播種物を、MIC試験について以前に記載したように調製し標準化した。いくつかのガラスネジ蓋付きチューブ(各々10mLの細菌播種物アリコートを含む)を調製した。抗生物質を各チューブに添加して、望ましい最終濃度を生成した。1つのチューブを未処理のままにして、増殖コントロールとして役立てた。その後、チューブを、37℃にて回転様式でインキュベートした。0時点およびその後の時点にて、200μLアリコートをチューブから取り出し、滅菌生理食塩水中で希釈し、そしてSBAプレート上にて2連で継代培養した。接種したSBAプレートを、37℃で一晩インキュベートし、コロニーを計数した。時間−死滅速度論を、所定の抗生物質濃度の初期播種物(上記MBCを参照のこと)と比較して、CFU/mL数が3log減少するに必要な経過時間として表す。従って、殺菌濃度は、初期播種物CFU/mL計数と比較して3logの細菌数減少を示す。
【0060】
(時間−死滅アッセイに対する粘素の効果)
以前の調査により、いくつかの抗生物質の活性がCF患者の痰により拮抗され、得られる抗生物質効果を減少させることが示された(Mendelman,P.M.,A.L.Smith,J.Levyら、1985.Aminoglycoside penetration,inactivation,and efficacy in cystic fibrosis sputum.Am.Rev.Respir.Dis.132:761〜765)。PA−1806およびトブラマイシンの粘素結合を、上記時間−死滅アッセイを設定するために使用するMH培地に胃粘素を(最終2%容量)添加することによって、試験した。同じP.aeruginosa株を、両方の様式で評価した。この時間−死滅濃度が、単純なMH培地を用いて得られる結果より4倍以上増加した場合に、粘素が活性に対して有意な効果を有すると見なした。
【0061】
これらの結果を、図1〜4に示す。一般に、PA−1806は、P.aeruginosa ATCC 27853に対して良好な殺菌活性を示す。しかし、この化合物は、P.aeruginosa CF臨床単離株の小群に対して殺菌活性を示さなかった。標準様式でのP.aeruginosa ATCC 27853に対する時間−死滅アッセイは、PA−1806が、6時間の時点まで4mg/mLにて殺菌性であり、24時間の時点まで2mg/mLにて殺菌性であることを示した。標準様式でのB.cepacia臨床単離株に対する時間−死滅アッセイは、PA−1806が24時間の時点まで8mg/mLにて殺菌性であることを示した。2%粘素の存在下での時間−死滅アッセイは、PA−1806が濃度64mg/mL(標準様式MBCの32倍)にて24時間まで殺菌性であることを示した。PA−1806の性能は、粘素により有害に影響される。しかし、同様の効果が、トブラマイシンについて観察された。PA−1806およびトブラマイシンを使用する粘素時間−死滅アッセイにより、粘液溶解剤を同時投与するとこの効果を克服することが示唆される。
【0062】
(実施例3)
(インビボ投与)
CFに罹患しておりかつ肺において進行したP.aeruginosa感染を示す患者を、製造業者の製品挿入物の指示に従って、N−アセチル−L−システイン(MUCOSILTM;Dey Laboratories)で処置する。5分後、その患者を、100mgのPA−1806の乾燥粉末処方物を10分間にわたり吸引させることによって、処置する。その患者の肺におけるP.aeruginosa感染レベルの減少が、観察される。
【図面の簡単な説明】
【0063】
本発明の上記の局面および付随する利点の多くは、添付の図面と組み合わせた場合に上記の詳細な説明を参照することによって本発明がより良好に理解されると、より容易に認識される。
【図1】図1は、実施例1に記載されるような、P.aeruginosa ATCC 27853に対する、0μg/ml(コントロール)(黒菱形)、0.5μg/ml(黒四角)、1μg/ml(黒三角)、2μg/ml(黒四角)、および4μg/ml(アスタリスク)の濃度でのPA−1806の時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図2】図2は、実施例1に記載されるような、B.cepacia臨床単離株に対する、0μg/ml(コントロール)(黒菱形)、1μg/ml(黒四角)、および8μg/ml(黒三角)の濃度でのPA−1806の時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図3】図3は、実施例1に記載されるような、P.aeruginosa ATCC 27853に対する、0μg/mlコントロール、粘素なし(黒菱形)、0μg/ml−コントロール、粘素(黒四角)、2μg/ml−粘素なし(黒三角)、4μg/ml−粘素なし(×)、8μg/ml−粘素(アスタリスク)、64μg/ml−粘素(黒丸)、および128μg/ml−粘素(+)の濃度でのPA−1806の、粘素の存在下および非存在下での時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図4】図4は、実施例1に記載されるような、P.aeruginosa ATCC 27853に対する、0μg/mlコントロール、粘素なし(黒菱形)、0μg/ml−コントロール、粘素(黒四角)、0.5μg/mlトブラマイシン(黒三角)、12.5μg/mlトブラマイシン(アスタリスク)、25μg/mlトブラマイシン(アスタリスク)、および50μg/ml(黒丸)の濃度でのトブラマイシンの、粘素の存在下および非存在下での時間−死滅速度論を示すグラフである。
【0001】
(関連出願の引用)
本願は、2001年9月28日に出願された仮出願番号60/325,933に関し、この出願から、米国特許法第119条(e)項(1)の下で優先権を主張し、そしてこの出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【0002】
(発明の分野)
本発明は、モノバクタム化合物(例えば、PA−1806)および粘液溶解剤での細菌感染を処置する方法に関し、そして細菌感染の処置のための新たな組成物に関する。
【背景技術】
【0003】
(発明の背景)
進行性肺疾患は、90%を超える嚢胞性線維症(CF)患者の死因である(Kock,C.ら、「Pathogenesis of cystic fibrosis」Lancet 341(8852):1065−9(1993);Konstan M.W.ら「Infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis」Davis PB編、Lung Biology in Health and Disease,第64巻.New York,NY:Dekker:219−76(1993))。Pseudomonas aeruginosaは、CF肺疾患における最も重要な病原体である。80%を超えるCF患者は、最終的に、P.aeruginosaでコロニー形成される(Fitzsimmons S.C.「The changing epidemiology of cystic fibrosis」J Pediatr 122(1):1−9(1993))。P.aeruginosa気管支内感染の標準的な治療は、14〜21日間の非経口抗シュードモナス抗生物質であり、これは代表的に、アミノグリコシドを含む。しかし、非経口のアミノグリコシドは、非常に極性の薬剤であるので、気管支内空間中への侵入が乏しい。非経口投与を用いて感染部位における十分な薬物濃度を得るために、腎毒性、前庭毒性、および聴器毒性に関連する血清レベルに近付く血清レベルが必要とされる(「American Academy of Otolaryngology.Guide for the evaluation of hearing handicap」JAMA 241(19):2055−9(1979);Brummett R.E.「Drug−induced ototoxicity」Drugs 19:412−28(1980))。
【0004】
アミノグリコシドのエアゾール化投与は、魅力的な代替を与え、高濃度の抗生物質を、気管支内空間内の感染部位に直接送達し、一方で全身のバイオアベイラビリティを最小にする(Touw D.J.ら「Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis」Eur Respir J 8:1594−604(1995);Rosenfeld M.ら「Aerosolized antibiotics for bacterial lower airway infections:principles,efficacy,and pitfalls」Clinical Pulmonary Medicine 4(2):101−12(1997))。
【0005】
トブラマイシンは、P.aeruginosaでの重篤な感染の処置のために通常処方される。これは、放線菌類Streptomyces tenebrariusによって産生されるアミノグリコシド抗生物質である。低濃度のトブラマイシン(4μg/mL未満)は、多くのグラム陰性細菌の増殖を阻害する際に有効であり、そして特定の条件下で、殺菌性であり得る(Neu,H.C.「Tobramycin:an overview」J Infect Dis 134、補遺:S3−19(1976))。トブラマイシンは、粘膜表面を通しての吸収が乏しく、従来、非経口投与を必要とする。トブラマイシン活性は、化膿性痰によって阻害される;高濃度の二価陽イオン、酸性条件、増加したイオン強度およびこの薬物を結合する高分子は全て、この環境でトブラマイシンを阻害する。これらの阻害効果を克服するためには、5〜10倍高濃度のトブラマイシンが、痰の中で必要とされると推定されている(Levy J.ら「Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis:comparison with activity in serum」J Infect Dis 148(6):1069−76(1983);Mendelman,P.M.ら「Aminoglycoside penetration,inactivation,and efficacy in cystic fibrosis sputum」Am.Rev.Respir.Dis.132:761−765(1985))。
【0006】
ジェットネブライザを介する投与のためのトブラマイシン(吸入用TOBI(登録商標)トブラマイシン溶液;1/4通常生理食塩水5mL中の60mg/mL トブラマイシン)の保存剤を含まない、安定かつ便利な処方物は、PathoGenesis Corporation,Seattle,Washington(現在は、Chiron Corporation)によって開発された。5mL BID TOBI用量(300mg トブラマイシン)およびPARI LC PLUS/PulmoAideコンプレッサ送達システムの組み合わせは、CF患者におけるP.aeruginosaの管理のために1997年12月にNDA50−753の下で認可され、現在でもこの目的のための業界標準である。患者の気管支内空間中のP.aeruginosaの抑制のために、4分の1濃度通常生理食塩水中に300mgのトブラマイシンを含有する5ml用量の処方物のエアゾール投与は、米国特許第5,508,269号(この開示は、その全体が本明細書中に参考として援用される)において開示される。
【0007】
CF患者の処置におけるエアゾール化抗生物質薬剤の有効性を阻害する傾向がある別の要因は、以上に高いレベルの粘膜分泌物の存在である。N−アセチルシステインは、強力な胸部物理療法と組み合わせた嚢胞性線維症(CF)の肺合併症のための補助的療法としてしばしば使用されるエアゾール化粘液溶解剤である。肺中の粘膜分泌物の粘度は、ムコタンパク質の濃度、これらの高分子とDNAとの間のジスルフィド結合の存在に依存する。N−アセチルシステインは、高分子におけるスルフィド結合を切断し、それによって粘度を低下させて、通常の胸部生理状態による除去を可能にする。N−アセチルシステインの作用は、pH依存性である。すなわち、粘膜溶解作用は、pH7〜9の範囲にて著しい。
【0008】
CF患者における粘性粘膜に寄与するさらなる要因は、細胞外DNAである。細菌細胞の死およびその後の細胞溶解は、細胞外環境にDNAを放出する。この高いDNA含有量は、トリのさらなる気道分泌に対して作用する。(Duplantier D,McWaters DS.Cystic fibrosis:progress against a childhood killer.US Pharm 1992;17:34−52.)。組換えヒトDNaseは、細胞外DNAを加水分解することによってCF患者における痰の粘度を低下させることが実証された。DNaseは、選択的にDNAを切断する酵素である、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼI(rhDNase)の高度に精製された溶液である。(Kastrup EK,ら(編)Respiratory inhalant products.In Drug Facts and Comparisons,1998.St.Louis,Facts and Comparison.pp1141−1163)。組換えヒトDNaseの毎日の投与が、FEV1により評価される場合に、ベースラインを超えて肺機能の改善を生じたことが研究により実証された。組換えヒトDNaseの使用はまた、非経口的に抗生物質を使用する必要がある気道感染に罹患した患者数の有意な減少を生じた。(Ranasinha C,ら,Efficacy and safety of short−term administration of aerosolized recombinant human DNase I in adults with stable stage cystic fibrosis.Lancet 1993;342:199−202;Genentech.PULMOZYME(登録商標)添付文書.San Francisco,CA,December,1993)。
【0009】
現在の従来型の送達システムおよび抗菌剤のいくつかは、臨床的に有効であることが示されているが、投与費用を減少させ、患者のコンプライアンスを増大し、そして吸入治療の有効性全体を増す、吸入により患者に抗生物質化合物を送達するための新たなかつ改善された方法、組成物およびデバイスが必要である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【0010】
(発明の要旨)
本発明により、病原性気管支内微生物感染に罹患している患者が、被験体に対する治療的有効量の抗菌性モノバクタム化合物、または薬学的に受容可能な塩またはそのプロドラッグの投与、および被験体に対する患者の気管支内空間中のモノバクタム化合物の抗菌活性を増大させる効果のある量の粘液溶解剤の投与により有利に処置され得ることが、ここで見出されている。この粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物を投与する前、この化合物の投与と同時、またはこの化合物の投与後に、患者に投与され得る。この粘液溶解剤はまた、抗菌性モノバクタム化合物と同じ投与経路または異なる投与経路により投与され得る。例えば、この粘液溶解剤が経口投与され得そして抗菌性モノバクタム化合物が吸入を介して投与されるか、または粘液溶解剤もまた、吸入を介して投与され得る。
【0011】
他の局面において、本発明は、病原性気管支内細菌感染に罹患している患者のための新規な組成物を提供し、その組成物は、抗菌有効量のモノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、患者の気管支内空間に投与された場合にそのモノバクタム化合物の抗菌活性を増強するに有効な量の粘液溶解剤とを含む。
【0012】
さらなる局面において、本発明は、市販のために適切な治療パッケージを提供し、このパッケージは、容器と、治療上有効な量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグと、患者の気管支内空間におけるそのモノバクタム化合物の抗菌活性を増強するに有効な量の粘液溶解剤とを備える。このパッケージの1実施形態において、抗菌性モノバクタム化合物は、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸、アゼトレオナムもしくはカルモナム、またはそれらの薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグである。パッケージのさらなる実施形態において、粘液溶解剤は、N−アセチル−L−システイン、組換えヒトDNase、Erdostein、Gauifenesin、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群より選択される。このパッケージは、必要に応じて、粘液溶解剤が抗菌性モノバクタム化合物の投与前に投与されることを指示する記載事項を伴い得る。この市販のために適切な治療パッケージは、必要に応じて、抗菌性モノバクタム化合物の投与のためのネブライザ、そして必要に応じて、粘液溶解剤の投与のためのネブライザをさらに含み得る。
【0013】
(好ましい実施形態の詳細な説明)
本発明に従って、ここで、病原性気管支内微生物感染に罹患する患者は、治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグをその患者に投与すること、および患者の気管支内空間においてモノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を患者に投与することによって、有利に処置され得ることが、ここで発見された。粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物の投与より前、同時、それより後に患者に投与され得る。本発明の好ましい実施形態において、粘液溶解剤は、抗菌性モノバクタム化合物の投与より前に患者に投与される。
【0014】
他の局面において、本発明は、抗菌的有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および粘素の干渉効果またはアンタゴナイズ効果を除去または低減することによってモノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を用いて微生物を処理することによって、粘素の存在下における感受性微生物の増殖を阻害するための方法に関する。
【0015】
他の局面において、本発明は、病原性気管支内微生物感染に罹患する患者のための薬学的組成物を提供し、この組成物は、抗菌的に有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および患者の気管支内空間に投与された場合に、モノバクタム化合物の抗菌活性を増強させるのに有効な量の粘液溶解剤を含む。
【0016】
本発明の実施において有用なモノバクタム化合物は、広範な生物に対する抗菌活性を有し、好ましくは、グラム陰性細菌(例えば、Pseudomonas aeruginosa、Stenotrphomonas maltophiliaおよびBurkholderia cepacia)に対する抗菌活性を有する(Fung−Tomc,J.ら、「Antibacterial Activity of BMS−180806 A New Catechol Containing Monobactam,Antimicrobial Agents and Chemotherapy」41:1010〜1016(1997))。この目的のための代表的なモノバクタム化合物は、米国特許第5,290,929号に開示されており、この開示は、本明細書で参考として援用される。本発明の実施における使用のための現在で特に好ましいモノバクタム化合物は、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]−2オキソ−エチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸であり、これはまた、米国特許第5,290,929号に開示されるようにPA−1806として公知である。PA−1806は、以下の構造を有する:
【0017】
【化1】
PA−1806が、現在では好ましいが、他の塩、プロドラッグおよび抗菌的に効果のあるモノバクタム誘導体(例えば、アズトレオナムおよびカルモナム)が、例えば、本発明の実施において使用され得る。
【0018】
本明細書中で使用される場合、用語「粘液溶解剤」は、組成物のモノバクタム化合物の殺菌効果を増強するために充分に、粘液またはムコ多糖類粘液を、破壊、加水分解または液状化する任意の薬剤を意味する。適切な粘液溶解剤としては、限定ではなく以下が挙げられる:N−アセチル−L−システイン(MUCOSILTM;Day Laboratories)、組換えヒトDNase(PULMOZYME(登録商標);Genentech,Inc.)、Erdostein(気道分泌を増強し、従って、粘膜の粘性を低減する去痰剤)、Gauifenesin(認可された去痰剤)およびタウロコール酸ナトリウム(インビトロでの使用用)。当業者は、患者に投与される粘液溶解剤の適切な有効量を決定し得る。粘液溶解剤の投薬範囲の例としては、以下が挙げられる:Pulmozyme(Dornase α):2.5mgの単回使用アンプルが、噴霧によって1日1回投与される;Mucofilin(アセチルシステイン)、20%溶液(200mg/ml)が、20%溶液の3〜5mlを用いて、1日に3〜4回投与される。Expectrorin(gauifenesin):1〜2錠の錠剤が、2400mgまで、12時間毎に経口投与される。この粘液溶解剤は、モノバクタム化合物の前に投与され得、そして例えば、投与後の充分な時間(例えば、約2〜5分間)待機することによって、効力を生じることを可能にし得るか、または、本明細書以降にさらに記載されるように、モノバクタム化合物と同時にかもしくはモノバクタム化合物の後に、投与され得る。
【0019】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸由来の塩の形態で使用され得る。これらの塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アセテート、アジペート、アルギネート、シトレート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、カンフォレート、カンファスルホネート、ジグルコネート、シクロペンタンプロピオネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、フマレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨーダイド、2−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、ニコチネート、2−ナフタレンスルホネート、オキサレート、パモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、3−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タータレート、チオシアネート、p−トルエンスルホネートおよびウンデカノエート。また、塩基性の窒素含有基は、以下のような試薬を用いて四級化され得る:低級アルキルハライド(例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチルおよびヨウ化ブチル);ジアルキルスルフェート(例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェート、ジブチルスルフェートおよびジアミルスルフェート);長鎖ハライド(例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、ヨウ化ステアリル);アラルキルハライド(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)など。水溶性もしくは油溶性、または分散性の生成物が、これによって得られる。
【0020】
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例としては、例えば、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。塩基付加塩は、式(I)の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製され得るか、あるいは薬学的に受容可能な金属カチオンの適切な塩(例えば、ヒドロキシド、カルボネートまたはビカルボネート)と、またはアンモニア、または第一級、第二級もしくは第三級の有機アミンと、カルボン酸部分とを反応させることによって、別個に調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩など)、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むが、これらに限定されない)。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
【0021】
本発明の化合物は、薬学的に受容可能なプロドラッグの形態で使用され得る。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、正しい医療的判断の範囲内にあり、過度の毒性、過敏、アレルギー反応などを有するヒトおよびより下等な動物の組織との接触における使用に適切であり、妥当な利点/危険性の比と釣り合っており、その意図された使用に効果的である本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、この本発明の化合物の双性イオン形態をいう。用語「プロドラッグ」とは、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで迅速に変換され、上記の式の親化合物を生じる化合物をいう。徹底的な考察は、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Seriesの第14巻およびEdward B.Roche編、Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987(これらの両方は本明細書中で参考として援用される)に示される。
【0022】
本発明の化合物は、グラム陰性病原性微生物の増殖をインビトロで、ならびにグラム陰性病原性微生物感染(アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、シゲラ種、Stenotrophomonas maltophiliaおよびエルジニア種の感染を含む)を処置するためにヒト宿主および動物宿主細胞においてインビボで、有用である。これらの化合物は、単独で使用されるか、または薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて使用され得る。
【0023】
単回用量または複数用量で宿主に投与される一日の全用量の量は、例えば、0.001〜1000mg/kg体重/日、より好ましくは1.0〜30mg/kg体重/日であり得る。投薬単位組成物は、この一日用量をなすこのような量のその約数を含み得る。
【0024】
単回投薬形態を生成するためにキャリア物質と組み合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して変わる。
【0025】
しかし、任意の特定の患者に特定の用量レベルは、種々の要因(用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率、薬物併用および治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む)に依存することが理解される。
【0026】
本発明の化合物は、所望の場合、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、およびビヒクルを含む投薬単位処方物の形態で、経口的に、非経口的に、舌下に、エアゾール化スプレーもしくは吸入スプレーによって、直腸に、または局所的に投与され得る。局所投与はまた、経皮投与(例えば、経皮パッチまたはイオン泳動デバイス)の使用を含み得る。用語非経口は、本明細書中で使用される場合、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内または注入技術を含む。
【0027】
注射可能な調製物(例えば、注射可能滅菌水溶液または注射可能油性滅菌懸濁液)は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用する公知の技術に従って処方され得る。注射可能滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌溶液または懸濁液(例えば、1,3−プロパンジオール溶液)であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の不揮発性油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的のために、任意の刺激の強くない不揮発性油が使用され得、これらとしては、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能液の調製における用途を見出す。
【0028】
薬物の直腸投与のための坐剤は、薬物を適切な非刺激性賦形剤(例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコール)と混合することにより調製され得、これらの賦形剤は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸で融解して薬物を放出する。
【0029】
経口投与のための固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられ得る。このような固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも1種の不活性希釈剤(例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン)と混合され得る。このような投薬形態はまた、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外のさらなる物質(例えば、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤)を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤および丸剤は、さらに腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
【0030】
経口投与のための液体投薬形態としては、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤(例えば、水)を含有する、薬学的に受容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられ得る。このような組成物はまた、アジュバント(例えば、湿潤剤、乳化剤、および懸濁剤、シクロデキストリンならびに甘味剤、香味剤および香料を含み得る。
【0031】
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般的にリン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された一層または多層の水和液晶により形成される。リポソームを形成し得る、任意の非毒性の生理学的に受容可能でかつ代謝可能な液体が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤などを含み得る。好ましい液体は、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Prescott編、Methods in Cell Biology,第XIV巻、Academic Press,New York, N.W.,p.33(以下参照)(1976)を参照のこと。
【0032】
他の局面において、本発明は、気管支内空間へのエアゾール投与によるモノバクタムの有効な送達に適切な、濃縮したモノバクタム処方物に関する(例えば、−[[[[1(2 アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3 アゼチジニル)アミノ]−2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸(PA−1806)の濃縮処方物)。本発明のこの局面は、最も好ましくは、以下のような感受性グラム陰性生物による感染を処置するための、気管支内空間へのモノバクタムの有効な送達に必要な1μ〜5μの間の平均モノバクタムエーロゾル粒子サイズを生成するための、ジェット、振動多孔性プレートまたは超音波ネブライザによるエアゾール投与のための濃縮モノバクタムの処方に適切である:例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophiliaおよびエルジニア種。この処方物は、患者に十分耐性であるが二次的な望ましくない副作用(例えば、気管支痙攣および咳)の発生を防止するモノバクタムエアゾールの生成を可能にするように調節された、塩分濃度を有する生理学的に受容可能な溶液、または乾燥粉末の最少可能体積で処方された、最少であるが有効量の本発明のモノバクタムを含む。
【0033】
任意のエアゾール化処方物についての第一の要件は、その安全性および効率である。さらなる利点は、ネブライザの低い処置コスト、使用が実際的であること、長い貯蔵寿命、貯蔵、および最適化である。
【0034】
本発明のエアゾール処方物は、主に、感受性の細菌が、慢性の気管支炎および肺炎を有する患者において存在する終末細気管支および呼吸細気管支へと送達され得る粒子サイズへと霧状化される。多くの感受性細菌が、気道を通じ、その下の気管支、細気管支、肺の実質(parenchema)まで存在する。しかし、それは、終末細気管支および呼吸細気管支において最も優性である。感染の増悪の間、細菌はまた、肺胞にも存在し得る。従って、任意の治療的処方物が、気管支内のツリー(tree)を通って、終末細気管支まで、最終的には実質組織まで送達されなくてはならないことが明らかである。
【0035】
エアゾール化モノバクタム処方物は、本発明のモノバクタム化合物の、肺気管支内空間への効果的な送達のために処方される。特定のジェット、振動多孔プレート、機械的もしくはガス推進(gas−propelled)小滴押出し、または超音波ネブライザが選択されて、主に1〜5μの中間質量平均直径(mass medium average diameter)を有するモノバクタムエアゾール粒子の形成を可能にする。処方および送達されるモノバクタムの量は、気管支内感染(特に、感受性のグラム陰性生物(例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Maraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophilia、およびエルシニア種など)により引き起こされる気管支内感染)を処置および予防するために効果的である。この処方物は、患者に十分に耐性のモノバクタムエアゾールの作製を可能にするように塩分を調整される。さらに、この処方物は、浸透圧イオン強度および塩化物濃度を平衡化している。この処方物は、感染部位に本発明のモノバクタムの有効な用量を送達し得る、可能である最小のエアゾール容量を有する。さらに、このエアゾール化処方物は、気道の機能を害することはなく、そして所望されない副作用も引き起こさない。
【0036】
本発明に従うエアゾール化モノバクタム処方物は、水溶液1mLあたり10〜150mg、好ましくは30mgのモノバクタム抗生物質薬物、または1/4通常希釈生理食塩水1mLあたり10〜150mg、好ましくは30mgのモノバクタム抗生物質薬物を含む。これは、感受性グラム陰性生物(例えば、Acinetobacter種、Aeromona種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、Citrobacter種、Enterbacter種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、Klebsiella種、Maraxella catarhalis、Morganella種、Neisseria種、Proteus種、Providencia種、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella種、Serratia種、Shigella種、Stenotrophomonas maltophilia、およびYersinia種など)により引き起こされる、気管支内空間における感染を抑制するのに最小限であるが有効な量であるモノバクタムの量に対応する。
【0037】
本発明に従う現在好ましいエアゾールモンバクタム処方物は、1/4通常希釈生理食塩水1mLあたり10〜150mgのモノバクタム(気管支内空間における細菌感染を抑制するために最小限であるが有効な量のモノバクタムである、10〜150mg/mLのモノバクタムに対応する)、またはエアゾール送達用の乾燥粉末として処方された対応する量のモノバクタムを含む。
【0038】
患者およびエアゾール生成デバイスの両方は、処方物の容量オスモル濃度、pHおよびイオン強度に対して敏感である。この問題は、通常の4分の1の生理食塩水(すなわち、0.225%の塩化ナトリムを含む生理食塩水中にいくらかのモノバクタム溶液を処方することによって簡便に解決されること、および1/4N生理食塩水は、気管支内腔へのものバクタムの送達のための適切なビヒクルであることが現在見出されている。
【0039】
慢性の気管支炎(bronchetic)患者および慢性の気管支内感染を有する他の患者は、気管支痙攣(bronchospastic)気道または喘息気道(asthmatic airway)の高い発生率を有する。これらの気道は、低張エアゾールまたは高張エアゾール、永久イオン(特に、塩化物のようなハロゲン化物)の存在、ならびに酸性または塩基性であるエアゾールに対して敏感である。気道を刺激する影響は、咳または気管支痙攣によって臨床的に表され得る。これらの状態の両方は、気管支内腔へのエアゾール化モノバクタムの効果的な送達を防止し得る。
【0040】
特定の局面において、1/4NSの1mlあたり10〜150mgのモノバクタムを有する本発明のエアゾール化モノバクタム処方物1/4NSは、130〜550mOsm/Lの範囲の容量オスモル濃度を有する。これは、慢性の気管支炎患者に投与されるエアゾールの安全な範囲内である。
【0041】
本発明のエアゾール化処方物のpHはまた、エアゾール送達について重要である。エアゾールが、酸性または塩基性のいずれかである場合、これは、気管支痙攣および咳を生じ得る。pHの安全な範囲は、相対的であり;いくらかの患者は、他の患者が気管支痙攣を引き起こす弱酸性エアゾールに耐える。4.5未満のpHを有する任意のエアゾールは、通常、感受性個体において気管支痙攣を誘導する;4.5と5.0との間のpHを有するエアゾールは、時折、この問題を生じる。5.0と8.4との間のpHを有するエアゾールは、安全であると考えられる。エアゾール処方物のための最適なpHは、7.0と8.4との間のpHであることが決定された。
【0042】
本発明のエアゾール化処方物は、細菌が存在している終末細気管支および呼吸細気管支ならびに下部気道および組織に、薬物を送達することを可能にする粒子サイズに主に霧状にされる。気道の肺気管支内腔への、アエロゾルでの本発明のモノバクタムの有効な送達について、主に1〜5μの間の中間質量平均直径を有するエアゾール粒子の処方物が、必要である。気管支内感染(特に感受性のグラム陰性生物(例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophiliaおよびエルシニア種)によって引き起こされる気管支内感染)の処置および予防のために処方されそして送達されたモノバクタムの量は、肺の表面を有効に標的としなければならない。処方物は、感染の部位へ、モノバクタムの有効な用量を送達し得る最も小さい可能なエアゾール可能な容積を有さなければならない。処方物は、気道の機能に悪影響を与えない条件をさらに提供しなければならない。従って、処方物は、所望でない反応を避けながらも、その有効な送達を可能にする、その条件下で処方された薬物を十分に含まなければならない。本発明に従う新しい処方物は、これらの要件の全てを満たす。
【0043】
1/4希釈された生理食塩水(pH7.5〜8.0)1mLあたり10〜150mgモノバクタムの処方された用量は、最も有効な送達のために最適であることが見出されている。いくつかの場合においては、より低い用量およびより高い用量(代表的に、1〜200mg/mL)の両方が有利に使用され得るが、30〜150mg/mLの用量のモノバクタムが好ましい。
【0044】
本発明のこの局面によれば、モノバクタムは、慢性気管支炎および慢性肺炎を有する患者による吸入治療が意図される投薬形態で処方される。この患者は世界中に存在するので、この処方物が合理的に長い貯蔵寿命を有することが不可避である。従って、貯蔵条件および処方物安定性が重要になる。
【0045】
上記で考察した通り、この溶液のpHが重要である。5.0と8.4との間、好ましくは約6.5のpHが、貯蔵およびより長い貯蔵寿命の観点から最適である。
【0046】
この処方物は、代表的に、1ミリリットルの低密度ポリエチレン(LDPE)バイアル中に保存される。このバイアルは、吹込み−充填−シールプロセスを用いて無菌的に充填される。このバイアルは、ホイル製のオーバーパウチ(overpouche)中にシールされる。
【0047】
酸化に関する処方物の安定性は、別の非常に重要な問題である。この薬物がエアゾール適用前に分解した場合、より少ない量の薬物が肺に送達され、従って、処置を損ない、そしてモノバクタムに対する耐性の発達をもたらし得る状態を誘発する。なぜなら、この送達された用量は、少なすぎるからである。さらに、モノバクタム分解産物は、気管支痙攣および咳を誘発し得る。モノバクタムの酸化的分解を防止するため、および受容可能な安定性を提供するために、低い酸素含量を有する産物が、LDPEバイアルを、1つのオーバーパウチあたり6本のバイアルで、ホイルオーバーパウチを含む酸素防御パッケージング中にパッケージングすることによって産生される。ウイルス充填の前に、混合タンク中の溶液には、窒素が散布され、そして環状のオーバーパウチ上部空き高が窒素パージされる。このようにして、モノバクタムの加水分解および酸化が防止される。
【0048】
本発明のこの局面の別の重要部分は、本発明の処方物を、主に1〜5μのサイズ範囲のエアゾール粒径に噴霧し得る、エアゾール適用デバイス(例えば、ジェット、振動多孔性プレート、機械的もしくはガス推進小滴押出し、または超音波ネブライザ)である。主に、この適用においては、全ての作製されたエアゾール粒子のうちの少なくとも70%だが好ましくは90%よりも多くが、1〜5μの範囲にあるものを意味する。
【0049】
感受性グラム陰性生物(例えば、アシネトバクター種、アエロモナス種、Alcaliginenes xylosoxidans、B.cepacia、シトロバクター種、エンテロバクター種、Escherichia coli、Haemophilus influenzae、クレブシエラ種、Moraxella catarhalis、モルガネラ種、ナイセリア種、プロテウス種、プロビデンシア種、Pseudomonas aeruginosa、サルモネラ種、セラチア種、赤痢菌種、Stenotrophomonas maltophilia、およびエルシニア種の感染の処置に最適である1μmと5μmとの間の粒径の粒子を産生し得、そして送達し得る、ネブライザ(例えば、ジェット、超音波、振動多孔質プレート、および活きている(energized)乾燥粉末吸入器)が、現在利用可能であるかまたは開発中である。ジェットネブライザは、気圧によって作動して、液体溶液を砕いてエアゾール小滴にする。振動多孔性プレートネブライザは、迅速に振動する多孔性プレートによって産生される音響減圧(sonic vacuum)を用いることによって作動して、多孔性プレートを介して溶媒の小滴を押出す。超音波ネブライザは、液体を剪断して小さなエアゾール小滴にする圧電性結晶によって作動する。
【0050】
種々のデバイスが利用可能であるが、これらのネブライザのうちの限定された数しか、本発明のこの局面の目的のために適切ではない。本発明において有用な好ましいネブライザとしては、例えば、以下が挙げられる:AeroNebTMおよびAeroDoseTM振動多孔性プレートネブライザ(AeroGen,Inc.,Sunnyvale,California)、Sidestream(登録商標)ネブライザ(Medic−Aid Ltd.,West Sussex,England)、Pari LC(登録商標)およびPari LC Star(登録商標)ジェットネブライザ(Pari Respiratory Equipment,Inc.,Richmond,Virginia)、ならびにAerosonicTM(DeVilbiss Medizinische Produkte(Deutschland)GmbH,Heiden,Germany)およびUltraAire(登録商標)(Omron Healthcare,Inc.,Vernon Hills,Illinois)超音波ネブライザ。
【0051】
本発明の化合物が単一の活性薬剤として投与され得るものの、これらはまた、他の病原性微生物感染の処置において使用される異なる抗微生物スペクトルを有する1つ以上の他の薬剤とともに使用され得る。M.tuberculosisの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤としては、例えば、イソニアジド、リファンピン、ピラジンアミド、エタンブトール、リファブチン(rifabutin)、ストレプトマイシン、シプロフロキサシンなどが挙げられる。Clostridumの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤は、例えば、バンコマイシン、メトロニダゾル、バチトラシンなどが挙げられる。Cryptosporidiumの処置のための本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤としては、例えば、フロエート(furoate)、フラゾリドン、キニーネ、スピラマイシン、α−ジフルオロメチル(difluoromthyl)−オルニチン、インターロイキン−2などが挙げられる。Helicobacterの処置のために本発明の化合物とともに有用な代表的な薬剤は、例えば、アジスロマイシン、アモキシリン、クラリスロマイシンなどが挙げられる。本発明の化合物はまた、β−ラクタム(例えば、セファロスポリン、カルバペネム(carbapenem)および/またはモノバクタム)または肺炎の処置に有用な他の薬剤とともに投与され得る。
【0052】
本発明の化合物とともに使用される上記化合物は、PHYSICIANS’DESK REFERENCE(PDR)47th Edition(1993)(これは、本明細書中において参考として援用される)に示される治療的量で使用されるか、または当業者に公知の治療的に有用な量で使用される。
【0053】
本発明の化合物および他の抗感染剤は、推奨される最大臨床投薬量またはより低い用量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の投薬量レベルは、投与の経路、疾患の重篤度、および患者の応答に依存して、所望の治療的応答を得るために変更され得る。別々の組成物として、または両方の薬剤を含む単一投薬量形態として投与され得る。組み合わせて投与される場合、治療剤は、別の処方物(これらは、同時にまたは異なる時間に与えられる)として処方され得るか、または治療剤は、単一の組成物として与えられ得る。
【0054】
上記は、以下の実施例からより良く理解され得、これらの実施例は、例示の目的で提示され、そして本発明の概念の範囲を制限することを意図しない。
【0055】
(実施例1)
(P.Aeruginosa感受性)
(株および培養物)
細菌単離物を、5%ヒツジ血液寒天上、37℃で、2日の連続した終夜の継代によって、−70℃で凍結したストックを培養した。P.aeruginosaおよびBurkholderia cepaciaの臨床的単離物は、TOBI(登録商標)のフェーズ3臨床試験に関与するCF中心から得た。実験室の株P.aeruginosa ATCC#27853を、MIC試験およびMBC試験のための品質コントロール株として使用した。これはまた、粘素MBCアッセイ、および時間−死滅アッセイでの試験生物であった。
【0056】
(感受性)
最小阻害濃度(MIC)および最小殺菌濃度(MBC)の決定を、7つのP.aeruginosa CF臨床単離株について、NCCLSガイドライン(National Committee for Clinical Laboratory Standards.1997.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically−第4版;Approved Standard.Document M7−A4,第17巻、第2号,Villanova,PA.10−15;ならびにNational Committee for Clinical Laboratory Standards.1992.Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents−Tentative Guideline.Document M26T,第12巻、第19号,Villanova,PA.8−19)に従って、培地微量希釈により実施した。PA−1806と、必要な場合は他の比較化合物との連続2倍希釈物を、96ウェルの滅菌ポリスチレン培地微量希釈プレート中にて調製した。これらのプレートに、上記試験株の標準化した(1×105CFU/mLと1×106CFU/mLとの間)懸濁物を播種した。この薬物希釈物および標準化細菌播種物は、滅菌したCation Adjusted Mueller−Hinton Broth(CAMH)中にて生成した。37℃にて一晩インキュベートした後、MICを、試験株の眼に見える増殖の発達を妨げた最低の所定の抗生物質濃度として、視認により規定した。
【0057】
MBCを、(上記MIC以上にて)眼に見える濁りを欠く個々のウェルの継代培養物により、MIC培地微量希釈プレートから決定した。各ウェルから10μl容量を、SBAプレート上に継代培養し、37℃で一晩インキュベートした後にコロニーを計数した。MBC値は、初期播種物のうちの99.9%を死滅させる最低抗生物質濃度である。
【0058】
結果を、以下の表1に示す:
【0059】
【表1】
(実施例2)
(時間−死滅速度論)
PA−1806の時間−死滅速度論アッセイを、P.aeruginosa ATCC 27853および臨床単離株B.cepacia(#3901B)に対して実施した。PA−1806を、MBCおよびMBCの倍数にて試験した。細菌播種物を、MIC試験について以前に記載したように調製し標準化した。いくつかのガラスネジ蓋付きチューブ(各々10mLの細菌播種物アリコートを含む)を調製した。抗生物質を各チューブに添加して、望ましい最終濃度を生成した。1つのチューブを未処理のままにして、増殖コントロールとして役立てた。その後、チューブを、37℃にて回転様式でインキュベートした。0時点およびその後の時点にて、200μLアリコートをチューブから取り出し、滅菌生理食塩水中で希釈し、そしてSBAプレート上にて2連で継代培養した。接種したSBAプレートを、37℃で一晩インキュベートし、コロニーを計数した。時間−死滅速度論を、所定の抗生物質濃度の初期播種物(上記MBCを参照のこと)と比較して、CFU/mL数が3log減少するに必要な経過時間として表す。従って、殺菌濃度は、初期播種物CFU/mL計数と比較して3logの細菌数減少を示す。
【0060】
(時間−死滅アッセイに対する粘素の効果)
以前の調査により、いくつかの抗生物質の活性がCF患者の痰により拮抗され、得られる抗生物質効果を減少させることが示された(Mendelman,P.M.,A.L.Smith,J.Levyら、1985.Aminoglycoside penetration,inactivation,and efficacy in cystic fibrosis sputum.Am.Rev.Respir.Dis.132:761〜765)。PA−1806およびトブラマイシンの粘素結合を、上記時間−死滅アッセイを設定するために使用するMH培地に胃粘素を(最終2%容量)添加することによって、試験した。同じP.aeruginosa株を、両方の様式で評価した。この時間−死滅濃度が、単純なMH培地を用いて得られる結果より4倍以上増加した場合に、粘素が活性に対して有意な効果を有すると見なした。
【0061】
これらの結果を、図1〜4に示す。一般に、PA−1806は、P.aeruginosa ATCC 27853に対して良好な殺菌活性を示す。しかし、この化合物は、P.aeruginosa CF臨床単離株の小群に対して殺菌活性を示さなかった。標準様式でのP.aeruginosa ATCC 27853に対する時間−死滅アッセイは、PA−1806が、6時間の時点まで4mg/mLにて殺菌性であり、24時間の時点まで2mg/mLにて殺菌性であることを示した。標準様式でのB.cepacia臨床単離株に対する時間−死滅アッセイは、PA−1806が24時間の時点まで8mg/mLにて殺菌性であることを示した。2%粘素の存在下での時間−死滅アッセイは、PA−1806が濃度64mg/mL(標準様式MBCの32倍)にて24時間まで殺菌性であることを示した。PA−1806の性能は、粘素により有害に影響される。しかし、同様の効果が、トブラマイシンについて観察された。PA−1806およびトブラマイシンを使用する粘素時間−死滅アッセイにより、粘液溶解剤を同時投与するとこの効果を克服することが示唆される。
【0062】
(実施例3)
(インビボ投与)
CFに罹患しておりかつ肺において進行したP.aeruginosa感染を示す患者を、製造業者の製品挿入物の指示に従って、N−アセチル−L−システイン(MUCOSILTM;Dey Laboratories)で処置する。5分後、その患者を、100mgのPA−1806の乾燥粉末処方物を10分間にわたり吸引させることによって、処置する。その患者の肺におけるP.aeruginosa感染レベルの減少が、観察される。
【図面の簡単な説明】
【0063】
本発明の上記の局面および付随する利点の多くは、添付の図面と組み合わせた場合に上記の詳細な説明を参照することによって本発明がより良好に理解されると、より容易に認識される。
【図1】図1は、実施例1に記載されるような、P.aeruginosa ATCC 27853に対する、0μg/ml(コントロール)(黒菱形)、0.5μg/ml(黒四角)、1μg/ml(黒三角)、2μg/ml(黒四角)、および4μg/ml(アスタリスク)の濃度でのPA−1806の時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図2】図2は、実施例1に記載されるような、B.cepacia臨床単離株に対する、0μg/ml(コントロール)(黒菱形)、1μg/ml(黒四角)、および8μg/ml(黒三角)の濃度でのPA−1806の時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図3】図3は、実施例1に記載されるような、P.aeruginosa ATCC 27853に対する、0μg/mlコントロール、粘素なし(黒菱形)、0μg/ml−コントロール、粘素(黒四角)、2μg/ml−粘素なし(黒三角)、4μg/ml−粘素なし(×)、8μg/ml−粘素(アスタリスク)、64μg/ml−粘素(黒丸)、および128μg/ml−粘素(+)の濃度でのPA−1806の、粘素の存在下および非存在下での時間−死滅速度論を示すグラフである。
【図4】図4は、実施例1に記載されるような、P.aeruginosa ATCC 27853に対する、0μg/mlコントロール、粘素なし(黒菱形)、0μg/ml−コントロール、粘素(黒四角)、0.5μg/mlトブラマイシン(黒三角)、12.5μg/mlトブラマイシン(アスタリスク)、25μg/mlトブラマイシン(アスタリスク)、および50μg/ml(黒丸)の濃度でのトブラマイシンの、粘素の存在下および非存在下での時間−死滅速度論を示すグラフである。
Claims (15)
- 病原性気管支内微生物感染に罹患する患者を処置するための方法であって、該方法は、該患者に治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程、および該患者の気管支内空間中の該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 前記モノバクタム化合物が、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]−2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項1に記載の方法。
- 前記粘液溶解剤が、N−アセチル−L−システイン、組換えヒトDnase、Erdosteine、Gauifenesin、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記粘液溶解剤が、前記モノバクタム化合物の投与の前に前記患者に投与される、請求項1に記載の方法。
- ムチンの存在下で抗菌的有効量のモノバクタム化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するのに有効な量の粘液溶解剤で感受性微生物を処理することによって、該感受性微生物の増殖を阻害する方法。
- 前記モノバクタム化合物が、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]−2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項5に記載の方法。
- 前記粘液溶解剤が、N−アセチル−L−システイン、組換えヒトDnase、Erdosteine、Gauifenesin、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- 病原性気管支内微生物感染に罹患する患者を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、抗菌有効量のモノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および該患者の気管支内空間中に投与された場合、該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を含有する、組成物。
- 前記モノバクタム化合物が、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]−2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項8に記載の組成物。
- 前記粘液溶解剤が、N−アセチル−L−システイン、組換えヒトDnase、Erdosteine、Gauifenesin、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 病原性気管支内微生物感染に罹患する患者を処置するための市販に適した治療パッケージであって、該パッケージは、容器、治療有効量の抗菌性モノバクタム化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはプロドラッグ、および該患者の気管支内空間における該モノバクタム化合物の抗菌活性を増強するために有効な量の粘液溶解剤を含む、パッケージ。
- 前記抗菌性モノバクタム化合物で処置する前に、前記患者が前記粘液溶解剤での処置を受容することを指示する書面をさらに含む、請求項11に記載の治療パッケージ。
- 前記モノバクタム化合物が、[2R[2α,3α(Z)]]−3−[[[[1(2アミノ−4−チアゾリル)−2[(2メチル4−オキソ−1スルホ−3アゼチジニル)アミノ]−2オキソエチリデン]アミノ]オキシ]メチル]−6,7−ジヒドロキシ−2−キノキサリンカルボン酸、アズトレオナムまたはカルモナム、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグである、請求項11に記載の治療パッケージ。
- 前記粘液溶解剤が、N−アセチル−L−システイン、組換えヒトDnase、Erdosteine、Gauifenesin、およびタウロコール酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項13に記載の治療パッケージ。
- さらにネブライザを含む、請求項11に記載の治療パッケージ。
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