ES2250698T3 - Composiciones de monobactamicos y procedimientos de uso de las mismas. - Google Patents

Composiciones de monobactamicos y procedimientos de uso de las mismas.

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ES2250698T3 ES02763827T ES02763827T ES2250698T3 ES 2250698 T3 ES2250698 T3 ES 2250698T3 ES 02763827 T ES02763827 T ES 02763827T ES 02763827 T ES02763827 T ES 02763827T ES 2250698 T3 ES2250698 T3 ES 2250698T3
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Abstract

Uso de un compuesto monobactámico antibacteriano, o una sal aceptable farmacéuticamente o un profármaco del mismo y una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico en el espacio endobronquial del paciente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre una infección microbiana endobronquial patogénica, en el que el agente mucolítico puede administrarse al paciente antes, simultáneamente con o después de la administración del compuesto monobactámico antibacteriano.

Description

Composiciones de monobactámicos y procedimientos de uso de las mismas.
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud se refiere a la solicitud provisional con nº de serie 60/325.933, presentada el 28 de septiembre de 2001, cuya prioridad de solicitud se reivindica bajo 35 USC\NAK119(e)(1) y cuya solicitud se incorpora en este documento como referencia en su totalidad.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos para tratar infecciones bacterianas con compuestos monobactámicos, tales como PA-1806 y con un agente mucolítico y a nuevas composiciones para el tratamiento de infecciones bacterianas.
Antecedentes de la invención
La enfermedad pulmonar progresiva es la causa de muerte en más del 90% de los pacientes con fibrosis quística (FQ) (Koch, C. y colaboradores, "Pathogenesis of cystic fibrosis," Lancet 341(8852):1065-9 (1993); Konstan M.W. y colaboradores, "Infection and inflammation of the lung in cystic fibrosis," Davis PB, ed., Lung Biology in Health and Disease, vol. 64. Nueva York, NY: Dekker: 219-76 (1993)). Pseudomonas aeruginosa es el patógeno más significativo en la enfermedad de pulmón con FQ. Más del 80% de los pacientes con FQ llegan a ser colonizados finalmente con P. aeruginosa (Fitzsimmons S.C., "The changing epidemiology of cystic fibrosis," J Pediatr 122(1):1-9 (1993)). La terapia estándar para infecciones endobronquiales por P. aeruginosa es de 14 a 21 días de antibióticos antipseudomonas parenterales, que incluyen típicamente un aminoglucósido. Sin embargo, los aminoglucósidos parenterales, como agentes altamente polares, penetran mal en el espacio endobronquial. Para obtener concentraciones de fármaco adecuadas en la zona de la infección con administración parenteral, se requieren niveles en suero que se aproximan a aquellos relacionados con nefro-, vestíbulo- y oto-toxicidad ("American Academy of Otolaryngology. Guide for the evaluation of hea-ring handicap," JAMA 241(19):2055-9 (1979); Brummett R.E., "Drug-induced ototoxicity," Drugs 19:412-28 (1980)).
La administración aerosolizada de aminoglucósidos ofrece una alternativa atractiva, liberando altas concentraciones de antibiótico directamente a la zona de la infección en el espacio endobronquial mientras se minimiza la biodisponibilidad sistémica (Touw D.J. y colaboradores, "Inhalation of antibiotics in cystic fibrosis," Eur Respir J 8:1594-604 (1995); Rosenfeld M. y colaboradores, "Aerosolized antibiotics for bacterial lower airway infections: principles, efficacy, and pitfalls," Clinical Pulmonary Medicine 4(2):101-12 (1997)).
La tobramicina se prescribe comúnmente para el tratamiento de infecciones graves por P. aeruginosa. Es un antibiótico aminoglucósido producido por el actinomiceto, Streptomyces tenebrarius. Bajas concentraciones de tobramicina (< 4 \mug/ml) son efectivas para inhibir el crecimiento de muchas bacterias Gram negativas y bajo determinadas condiciones puede ser bactericida (Neu, H.C., "Tobramycin: an overwiev," J Infect Dis 134, Suppl: S3-19 (1976)). La tobramicina es mal absorbida a través de las superficies de las mucosas, necesitando de manera convencional la administración parenteral. La actividad de la tobramicina se inhibe por el esputo purulento: altas concentraciones de cationes divalentes, condiciones ácidas, aumento de la fuerza iónica y macromoléculas que unen el fármaco, todo inhibe la tobramicina en este medio. Se estima que se requieren concentraciones de tobramicina en el esputo de 5 a 10 veces más altas, para superar estos efectos inhibitorios (Levy J. y colaboradores, "Bioactivity of gentamicin in purulent sputum from patients with cystic fibrosis or bronchiectasis: comparison with activity in serum," J Infect Dis 148(6):1069-76 (1983); Mendelman, P.M., y colaboradores, "Aminoglycoside penetration, inactivation, and efficacy in cystic fibrosis sputum," Am. Rev. Respir. Dis. 132:761-765 (1985)).
PatoGhenesis Corporation, Seattle, Washington (ahora Chiron Corporation) desarrolló una formulación de tobramicina sin conservantes, estable y adecuada (TOBI® solución de tobramicina para inhalación; 60 mg/ml de tobramicina en 5 ml de salino 0,25 N) para administración mediante nebulizador tipo chorro. La combinación de una dosis de 5 ml BID de TOBI (300 mg de tobramicina) y el sistema de liberación compresor PARI LC PLUS/PulmoAide se aprobó según la NDA 50-753, diciembre 1997, para el control de P. aeruginosa en pacientes con FQ y permanece en la industria como estándar para este propósito. La administración en aerosol de una dosis de 5 ml de una formulación que contiene 300 mg de tobramicina en salino 0,25 N para la eliminación de P. aeruginosa en el espacio endobronquial de un paciente, se describe en la patente de EE.UU. nº 5.508.269, descripción de la cual se incorpora en este documento en su totalidad como referencia.
Otro factor que tiende a inhibir la eficacia de los agentes antibióticos aerosolizados en el tratamiento de pacientes con FQ, es la presencia de un nivel anormalmente alto de secreciones mucosas. La N-acetilcisteína es un agente mucolítico aerosolizado usado a menudo como terapia complementaria para complicaciones pulmonares de fibrosis quística (FQ) en combinación con una enérgica fisioterapia de pecho. La viscosidad de las secreciones mucosas en los pulmones es dependiente de las concentraciones de mucoproteínas, la presencia de enlaces disulfuro entre estas macromoléculas y el ADN. La N-acetilcisteína actúa por rotura de los enlaces sulfuro de las macromoléculas disminuyendo de ese modo la viscosidad, permitiendo la eliminación por la fisiología normal del pecho. La acción de la N-acetilcisteína es pH dependiente; la acción mucolítica es significativa a intervalos de pH de 7-9.
Un factor adicional que contribuye al moco viscoso en los pacientes con FQ es el ADN extracelular. La muerte de la célula bacteriana y la posterior lisis celular cede el ADN hacia el medio extracelular. Este alto contenido de ADN extracelular trabaja para espesar más las secreciones de las vías respiratorias. (Duplantier D, McWaters DS. Cystic fibrosis: progress against a childhood killer. US Pharm 1992; 17:34-52). Se ha demostrado que la desoxirribonucleasa humana recombinante reduce la viscosidad del esputo en pacientes con FQ al hidrolizar el ADN extracelular. La desoxirribonucleasa es una solución altamente purificada de deoxirribonucleasa I humana recombinante (desoxirribonucleasa humana recombinante), una enzima que parte selectivamente el ADN. (Kastrup EK, y colaboradores (eds) Respiratory inhalant products. En Drug Facts and Comparisons, 1998. San Luis, Facts and Comparisons. Págs. 1141-1163). Los estudios han demostrado que la administración diaria de desoxirribonucleasa humana recombinante tiene como resultado la mejora de la función pulmonar, como se valoró por el FEV1 (volumen espirado máximo en el primer segundo de la espiración forzada), teniendo como referencia lo anterior. El uso de la desoxirribonucleasa humana recombinante también tiene como resultado la reducción significativa en el número de pacientes que sufren infecciones del tracto respiratorio que requieren el uso de antibióticos parenterales. (Ranasinha C y colaboradores, Efficacy and safety of short-term administration of aerosolized recombinant human DNase I in adults with stable stage cystic fibrosis. Lancet 1993; 342:199-202; Genentech. Envase PULMOZYME®. San Francisco, CA, Diciembre,
1993).
Aunque muchos de los sistemas de liberación convencional actuales y antibacterianos se han mostrado clínicamente eficaces, se necesitan procedimientos nuevos y mejorados, composiciones y dispositivos para la liberación de compuestos antibióticos a un paciente por inhalación para reducir costes de administración, aumentar la conformidad del paciente y potenciar la efectividad global de la terapia por inhalación.
Resumen de la invención
Según la presente invención, se ha descubierto que los pacientes que sufren una infección microbiana endobronquial patogénica pueden tratarse de manera ventajosa administrando al individuo una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto monobactámico antibacteriano, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de la misma y administrando al individuo una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico en el espacio endobronquial del paciente. El agente mucolítico puede administrarse al paciente antes de, simultáneamente con, o después de la administración del compuesto monobactámico antibacteriano. El agente mucolítico puede administrarse también por la misma o diferente vía de administración para el compuesto monobactámico antibacteriano. Por ejemplo, el agente mucolítico puede administrarse oralmente y el compuesto monobactámico antibacteriano administrarse por inhalación o el agente mucolítico puede también administrarse por inhalación.
En otros aspectos, la presente invención proporciona nuevas composiciones para pacientes que sufren una infección microbiana endobronquial patogénica, que comprende una cantidad efectiva antibacteriana de compuesto monobactámico, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo y una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico cuando se administra en el espacio endobronquial de un paciente.
En un aspecto más, esta invención proporciona un envase terapéutico adecuado para la venta comercial, que comprende un contenedor y una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto monobactámico antibacteriano, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo y una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico en el espacio endobronquial del paciente. En una forma de realización del envase, el compuesto monobactámico antibacteriano es el ácido [2R[2\alpha,3\alpha(Z)]]-3-[[[[1(2-amino-4-tiazolil)-2[(2-metil 4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]metil]-6,7-dihidroxi-2-quinoxalincarboxílico, aztreonam o carumonam, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de los mismos. En otra forma de realización de un envase, el agente mucolítico se selecciona entre el grupo que consta de N-acetil-L-cisteína, desoxirribonucleasa humana recombinante, erdosteína, guaifenesina y taurocolato sódico. El envase puede, opcionalmente, asociarse con material escrito informando de que el agente mucolítico se administra antes de la administración del compuesto monobactámico antibacteriano. El envase terapéutico adecuado para la venta comercial puede además comprender, opcionalmente, un nebulizador para la administración del compuesto monobactámico antibacteriano y, opcionalmente, un nebulizador para la administración del agente mucolítico.
Breve descripción de los dibujos
Los aspectos anteriores y muchas de las ventajas asociadas de esta invención se apreciarán más fácilmente comprendiéndolos al hacer referencia a la siguiente descripción detallada, si se tiene en cuenta junto con los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 es un gráfico que muestra cinéticas de letalidad de PA-1806 frente a P. aeruginosa ATCC 27853 a una concentración de 0 \mug/ml - control (\blacklozenge), 0,5 \mug/ml (\blacksquare), 1 \mug/ml (\blacktriangle), 2 \mug/ml (\blacksquare) y 4\mug/ml (*), como se describe en el ejemplo 1;
La figura 2 es un gráfico que muestra cinéticas de letalidad de PA-1806 frente a B.cepacia aislada en clínica a una concentración de 0 \mug/ml - control (\blacklozenge), 1 \mug/ml (\blacksquare) y 8 \mug/ml (\blacktriangle), como se describe en el ejemplo 1;
La figura 3 es un gráfico que muestra cinéticas de letalidad de PA-1806 frente a P. aeruginosa ATCC 27853 en presencia y ausencia de mucina a una concentración de 0 \mug/ml - control, sin mucina (\blacklozenge), 0 \mug/ml - control, con mucina (\blacksquare), 2 \mug/ml, sin mucina (\blacktriangle), 4 \mug/ml, sin mucina (x), 8 \mug/ml, con mucina (*), 64 \mug/ml, con mucina (\medbullet) y 128 \mug/ml, con mucina (+), como se describe en el ejemplo 1;
La figura 4 es un gráfico que muestra cinéticas de letalidad de tobramicina frente a P. aeruginosa ATCC 27853 en presencia y ausencia de mucina a una concentración de 0 \mug/ml - control, sin mucina (\blacklozenge), 0 \mug/ml - control, con mucina (\blacksquare), 0,5 \mug/ml de tobramicina (\blacktriangle), 12,5 \mug/ml de tobramicina (x), 25 \mug/ml de tobramicina (*) y 50 \mug/ml (\medbullet), como se describe en el ejemplo 1.
Descripción detallada de la forma de realización preferida
Según la presente invención, se ha descubierto que los pacientes que sufren una infección microbiana endobronquial patogénica pueden tratarse de forma ventajosa administrando al paciente una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto monobactámico antibacteriano, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo y administrando al paciente una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico en el espacio endobronquial del paciente. El agente mucolítico puede administrarse al paciente antes, simultáneamente con, o después de la administración del compuesto monobactámico antibacteriano. En una forma de realización preferida actualmente de la invención, el agente mucolítico se administra al paciente antes de la administración del compuesto monobactámico antibacteriano.
En otros aspectos, la presente invención se refiere a procedimientos para inhibir el crecimiento de microbios susceptibles in vitro, en presencia de mucina tratando los microbios con una cantidad efectiva antibacteriana de un compuesto monobactámico, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo y con una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico eliminando o reduciendo la interferencia o el efecto antagonista de la mucina.
En otros aspectos, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para pacientes que sufren una infección microbiana endobronquial patogénica, que comprenden una cantidad efectiva antibacteriana del compuesto monobactámico, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco del mismo y una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico cuando se administra en el espacio endobronquial del paciente.
Los compuestos monobactámicos usados en la práctica de la invención tienen actividad antibacteriana frente a un amplio intervalo de organismos y, preferentemente, tienen actividad frente a bacterias gram negativas, tales como Pseudomonas aeruginosa, Stenotrphomonas maltophilia y Burkholderia cepacia (Fung-Tomc, J. y colaboradores, "Antibacterial Activity of BMS-180806 A New Catechol Containing Monobactam, Antimicrobial Agents and Chemotherapy" 41:1010-1016 (1997). Los compuestos monobactámicos representativos para este propósito se describen en la patente de EE.UU. nº 5.290.929, la descripción de los cuales se incorpora por la presente haciendo esta referencia en este documento. Un compuesto monobactámico preferido particularmente actualmente para usar en la práctica de la invención es el ácido [2R[2\alpha,3\alpha(Z)]]-3-[[[[1(2-amino-4-tiazolil)-2[(2-metil-4-oxo-1 sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]metil]-6,7-dihidroxi-2-quinoxalincarboxílico, conocido también como PA-1806, como se describe en la patente de EE.UU. nº 5.290.929. PA-1806 tiene la siguiente estructura:
1
Aunque se prefiere actualmente PA-1806, pueden usarse en la práctica de la invención otras sales, profármacos y derivados monobactámicos efectivos, tales como aztreonam y carumonam, por ejemplo.
El término "agente mucolítico", como se usa en este documento, significa cualquier agente que descomponga o hidrolice o licue la mucosidad o mucopolisacáridos de la mucosidad suficientemente como para potenciar el efecto antibacteriano de los compuestos monobactámicos de la composición. Los agentes mucolíticos adecuados pueden incluir, sin limitación, N-acetil-L-cisteína (MUCOSIL^{TM}; Laboratorios Dey), desoxirribonucleasa humana recombinante (PULMOZYME®, Genetech, Inc.), erdosteína (expectorante que potencia la secreción por las vías respiratorias y además reduce la viscosidad de la mucosa), guaifenesina (un expectorante aprobado) y taurocolato sódico (para uso in vitro). Aquellos entendidos en la técnica serán capaces de determinar la cantidad efectiva apropiada del agente mucolítico administrado al paciente. Ejemplos de intervalos de dosificación de agentes mucolíticos incluyen Pulmozyme (Dornasa alfa): 2,5 mg en único uso de una ampolla administrada una vez al día por nebulización, Mucofilin (acetilcisteína), de solución al 20% (200 mg/ml) con 3 a 5 ml de solución al 20% de 3 a 4 veces al día administrados por nebulización. Expectrorin (guaifenesina): 1-2 tabletas administradas oralmente cada 12 horas hasta 2.400 mg. El agente mucolítico puede administrarse antes que el compuesto monobactámico y permitir que tenga efecto, esperando un periodo de tiempo suficiente después de la administración, como aproximadamente de dos a cinco minutos, o puede administrarse simultáneamente con o después del compuesto monobactámico, como además se describe de aquí en adelante.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Estas sales incluyen, pero no se limitan a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con dichos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fentilo y otros. Se obtienen de este modo productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente, incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la fórmula (I), o por separado haciendo reaccionar fracciones de ácido carboxílico con una base adecuada como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico aceptable farmacéuticamente o con amoniaco, o una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica. Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no están limitadas a, cationes basados en metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio y similares, así como cationes de amonio no tóxico, amonio cuaternario y amina, que incluyen, pero no se limitan a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas usadas para la formación de sales de adición básicas incluyen dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperacina y similares.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en forma de profármacos aceptables farmacéuticamente. El término "profármaco aceptable farmacéuticamente" como se usa en este documento se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que son, dentro del ámbito del firme criterio médico, adecuados para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores con demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares acorde con un intervalo beneficio/riesgo razonable y efectivos para su uso previsto, así como las formas de iones bipolares, si son posibles, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman fácilmente in vivo para ceder los compuestos madre de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Se proporciona un verdadero debate en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en este documento como referencia.
Los compuestos de la invención se usan in vitro en la inhibición del crecimiento de microbios patogénicos Gram negativos e in vivo en humanos y huéspedes animales para tratar infecciones microbianas patogénicas Gram negativas, que incluyen las infecciones de Acinetobacter spp., Aeromona spp., Alcaliginenes xylosoxidans, B. Cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarhalis, Morganella spp., Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia y Yersinia spp. Los compuestos pueden usarse solos o en composiciones junto con un vehículo aceptable farmacéuticamente.
La dosis diaria total administrada a un huésped en dosis únicas o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diarios y más preferentemente de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal diarios. Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades de submúltiplos de las mismas para hacer la dosis diaria.
La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales de los vehículos para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración.
Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, vía de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad en particular sometida a terapia.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, sublingualmente, por aerosolización o spray por inhalación, rectalmente o tópicamente en formulaciones de dosificación unitaria que contienen, según se deseen, los vehículos, adyuvantes y transportadores aceptables farmacéuticamente no tóxicos convencionales. La administración tópica puede también suponer el uso de la administración transdérmica tal como parches transdérmicos o dispositivos de ionoforesis. El término parenteral, como se usa en este documento, incluye inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyecciones intramedulares o técnicas de infusión.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente aceptable parenteralmente no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-propanediol. Entre los transportadores y disolventes aceptables que pueden emplearse están, agua, solución Ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además aceites fijos estériles, se emplean de modo convencional como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito puede emplearse cualquier aceite fijo blando incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran un uso en las preparaciones de inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco, pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante tal como mantequilla de coco y polietilén glicoles, que son sólidos a temperaturas normales pero líquidos a la temperatura rectal y se derretirán por lo tanto en el recto y liberarán el fármaco.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral pueden incluir cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas sólidas, el compuesto activo puede adicionarse con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, otras sustancias adicionales diferentes a diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes de amortiguamiento. Los comprimidos y las píldoras pueden prepararse, adicionalmente, con revestimientos entéricos.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral, pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires aceptables farmacéuticamente que contengan diluyentes inertes usados en la técnica comúnmente, tales como agua. Dichas composiciones pueden comprender también adyuvantes, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, ciclodextrinas y edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse también en forma de liposomas. Como es conocido en la materia, los liposomas derivan, generalmente, de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman de cristales líquidos hidratados mono- o multi-laminares que están dispersos en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, aceptable fisiológicamente y metabolizable capaz de formar liposomas. Las composiciones presentes en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los lípidos preferidos son los fosfolípidos y las fosfatidilcolinas (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los procedimientos para formar liposomas se conocen en la materia. Véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.W., págs. 33 y siguientes (1976).
En otros aspectos, la invención actual concierne a formulaciones monobactámicas concentradas, tales como formulaciones concentradas del ácido [2R[2\alpha,3\alpha(Z)]]-3-[[[[1(2-amino-4-tiazolil)-2[(2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]metil]-6,7-dihidroxi-2-quinoxalincarboxílico (PA-1806), adecuado para liberaciones eficaces del monobactámico por aerosolización en el espacio endobronquial. Este aspecto de la invención es más adecuado preferentemente para la formulación de monobactámicos concentrados para aerosolización por nebulizadores tipo chorro, de placa porosa con vibración o ultrasónicos para producir tamaños de partícula de aerosol de monobactámico medios de entre 1 y 5 \mu necesarios para la liberación eficaz de los monobactámicos en el espacio endobronquial para tratar infecciones por organismos Gram negativos susceptibles, tales como, por ejemplo, Acinetobacter spp., Aeromona spp., Alcaliginenes xylosoxidans, B. Cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarhalis, Morganella spp., Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia y Yersinia spp. La formulación contiene cantidades eficaces todavía mínimas de un monobactámico de la invención formulado en el menor volumen posible de solución aceptable fisiológicamente que tiene una salinidad o polvo seco, ajustado para permitir la generación del aerosol monobactámico bien tolerado por pacientes pero que previene el desarrollo de efectos secundarios indeseables tales como broncoespasmo y tos.
Los principales requisitos para cualquier formulación aerosolizada son su seguridad y eficacia. Ventajas adicionales son coste del tratamiento más bajo, gran tiempo de conservación, almacenamiento y optimización del nebulizador.
Las formulaciones en aerosol de la invención están nebulizadas, predominantemente en tamaños de partícula que pueden liberarse a los bronquíolos terminal y respiratorio donde residen las bacterias susceptibles en pacientes con bronquitis crónica y neumonía. Muchas bacterias susceptibles están presentes en las vías respiratorias bajas desde bronquios, bronquíolos, y hasta el parénquima del pulmón. Sin embargo, predomina más en los bronquíolos terminal y respiratorio. Durante la exacerbación de la infección, las bacterias pueden presentarse también en el alvéolo. Esta claro, por lo tanto, que cualquier formulación terapéutica debe liberarse desde el árbol endobronquial a los bronquíolos terminales y, de manera eventual, al tejido parenquimático.
Las formulaciones de monobactámicos aerosolizados se formulan para la liberación eficaz de un compuesto monobactámico de la invención al espacio endobronquial pulmonar. Se selecciona un nebulizador específico tipo chorro, de placa porosa con vibración, por extrusión de gotitas por gas o mecánico o ultrasónico para permitir la formación de las partículas de aerosol del monobactámico que tienen un diámetro normal medio de masa predominantemente entre 1 y 5 \mu. La cantidad formulada y liberada del monobactámico es eficaz para el tratamiento y la profilaxis de infecciones endobronquiales, particularmente aquellas causadas por por organismos Gram negativos susceptibles, tales como, por ejemplo, Acinetobacter spp., Aeromona spp., Alcaliginenes xylosoxidans, B. Cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarhalis, Morganella spp., Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia y Yersinia spp. La formulación tiene la salinidad ajustada para permitir la generación de aerosoles monobactámicos bien tolerados por los pacientes. Además, la formulación tiene equilibradas la osmolaridad, fuerza iónica y concentración de cloruros. La formulación tiene el volumen aerosolizable posible más pequeño capaz de liberar la dosis efectiva de un monobactámico de la invención al lugar de la infección. Adicionalmente, las formulaciones aerosolizadas no afectan negativamente a la funcionalidad de las vías respiratorias y no causan efectos secundarios indeseables.
Las formulaciones de monobactámicos aerosolizados según la invención contienen de 10-150 mg, preferentemente 30 mg, de un fármaco antibiótico monobactámico por 1 ml de solución acuosa, o 10-150, preferentemente 30 mg de un fármaco antibiótico monobactámico por 1 ml de salino 0,25 N. Esto corresponde a cantidades de monobactámico que son mínimas incluso cantidades eficaces de monobactámico para suprimir infecciones en el espacio endobronquial causadas por organismos Gram negativos susceptibles, tales como, por ejemplo, Acinetobacter spp., Aeromona spp., Alcaliginenes xylosoxidans, B. Cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarhalis, Morganella spp., Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia y Yersinia spp.
Las formulaciones monobactámicas en aerosol preferidas actualmente según la invención, contienen 10-150 mg de monobactámico por 1 ml de salino 0,25 N(que corresponde a 10-150 mg/ml de monobactámico que es la cantidad eficaz mínima de monobactámico para suprimir las infecciones bacterianas en el espacio endobronquial), o las cantidades correspondientes de monobactámico formulado como un polvo seco para liberación por aerosol.
Tanto los pacientes como los dispositivos de generación del aerosol son sensibles a la osmolaridad, pH y fuerza iónica de la formulación. Se ha descubierto ahora que este problema se resuelve convenientemente formulando algunas soluciones de monobactámicos en salino 0,25 N, que es el salino que contiene 0,225% de cloruro sódico y que el salino 0,25 N es un transportador adecuado para la liberación del monobactámico en el espacio endobronquial.
Los pacientes con bronquitis crónica y otros pacientes con infecciones endobronquiales crónicas, tienen una alta incidencia de vías respiratorias broncoespásticas o asmáticas. Estas vías respiratorias son sensibles a los aerosoles hipotónicos o hipertónicos, a la presencia de un ión permanente, en particular un haluro tal como cloruro, así como a aerosoles que son ácidos o básicos. Los efectos de la irritación de las vías respiratorias pueden manifestarse clínicamente como tos o broncoespasmo. Ambas condiciones pueden prevenir la liberación eficaz del monobactámico aerosolizado en el espacio endobronquial.
En ciertos aspectos, las formulaciones de monobactámicos aerosolizados de la invención S 0,25 N con 10-150 mg de monobactámico por ml de S 0,25 N tienen una osmolaridad en el intervalo de 130-550 mOsm/l. Esto está dentro del intervalo de seguridad de los aerosoles administrados a un paciente con bronquitis crónica.
El pH de las formulaciones aerosolizadas de la invención es también importante para la liberación del aerosol. Si el aerosol es ácido o básico, puede causar broncoespasmo y tos. El intervalo de seguridad de pH es relativo; algunos pacientes tolerarán un aerosol suavemente ácido que en otros causará broncoespasmo. Cualquier aerosol con un pH de menos de 4,5 inducirá usualmente a broncoespasmo en un individuo susceptible; aerosoles con un pH entre 4,5 y 5,0 causará ocasionalmente este problema. Un aerosol con un pH entre 5,0 y 8,4 se considera seguro. El pH óptimo para la formulación en aerosol se determinó que está entre pH 7,0 y 8,4.
Las formulaciones aerosolizadas de la invención están nebulizadas predominantemente en tamaños de partícula que permiten la liberación del fármaco en los bronquíolos terminal y respiratorio y vías respiratorias más bajas y tejidos donde residen las bacterias. Para la liberación eficaz del monobactámico de la invención al espacio endobronquial de los pulmones de las vías respiratorias en un aerosol, es necesaria la formación de partículas de aerosol que tengan un diámetro normal medio de masa predominantemente entre 1 y 5 \mu. La cantidad formulada y liberada de monobactámico para el tratamiento y la profilaxis de infecciones endobronquiales, en particular aquellas causadas por organismos Gram negativos susceptibles, tales como, por ejemplo, Acinetobacter spp., Aeromona spp., Alcaliginenes xylosoxidans, B. Cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarhalis, Morganella spp., Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia y Yersinia spp debe dirigirse eficazmente a la superficie del pulmón. La formulación debe tener un volumen aerosolizable lo más pequeño posible capaz de liberar la dosis efectiva de monobactámico a la zona de la infección. La formulación debe proporcionar adicionalmente condiciones que no afectarían negativamente a la funcionalidad de las vías respiratorias. En consecuencia, la formulación debe contener fármaco formulado bajo las condiciones, que le permita la liberación eficaz, mientras evita reacciones indeseables. Las nuevas formulaciones según la invención cumplen todos estos requisitos.
Se ha descubierto que la dosis formulada de monobactámico de 10-150 mg/ml de salino diluido un cuarto a pH 7,5-8,0 es óptima para la liberación más eficaz. Incluso en algunos casos pueden usarse ventajosamente tanto dosis más bajas como más altas, típicamente de 1-200 mg/ml, se prefiere dosis de monobactámico de 30-150 mg/ml.
Según este aspecto de la invención, el monobactámico se formula en una forma de dosificaciónprevista para la terapia de inhalación en pacientes con bronquitis crónica y neumonía. Ya que los pacientes pueden residir en cualquier lugar del mundo, es imprescindible que la formulación tenga razonablemente tiempo de conservación largo. Las condiciones de almacenamiento y la estabilidad de la formulación llegan también a ser importantes.
Como se analizó anteriormente, el pH de la solución es importante. Es óptimo, desde el punto de vista del almacenamiento y el mayor tiempo de conservación, un pH entre 5,0 y 8,4, preferentemente aproximadamente 6,5.
La formulación se almacena típicamente en viales de polietileno de baja densidad (LDPE) de un mililitro. Los viales se llenan asépticamente usando un procedimiento de soplar-llenar-sellar. Los viales se sellan en bolsitas de aluminio.
La estabilidad de la formulación con respecto a la oxidación es otro tema muy importante. Si el fármaco se degrada antes de la aerosolización, se libera una cantidad menor de fármaco al pulmón, afectando además al tratamiento tanto como para provocar condiciones que podrían llevar al desarrollo de la resistencia al monobactámico, porque la dosis liberada sería demasiado pequeña. Por otra parte, los productos de degradación del monobactámico pueden provocar broncoespasmo y tos. Para prevenir la degradación oxidativa del monobactámico y para proporcionar estabilidad aceptable, se produce un producto con bajo contenido de oxígeno envasando los viales de LDPE en envases protectores de oxígeno que comprenden bolsitas de aluminio, seis viales por bolsita. Anterior al llenado de los viales, la solución del tanque de mezclado se limpia de nitrógeno y el espacio superior de la bolsita anular se purga de nitrógeno. De este modo, se previenen tanto la hidrólisis como la oxidación del monobactámico.
Otra parte importante de este aspecto de la invención es un dispositivo de aerosolización, tal como uno tipo chorro, de placa porosa con vibración, por extrusión de gotitas por gas o mecánico o ultrasónico, que es capaz de nebulizar la formulación de la invención en tamaño de partícula del aerosol predominantemente en el intervalo de tamaño de 1-5 \mu. Predominantemente en esta solicitud significa que al menos el 70%, pero preferentemente más del 90%, de todas las partículas de aerosol generadas están dentro del intervalo de 1-5 \mu.
Los nebulizadores tales como tipo chorro, ultrasónicos, de placa porosa con vibración e inhaladores de polvo seco, que pueden producir y liberar partículas de entre 1 y 5 \mum de tamaño de partícula que es óptimo para el tratamiento de infecciones por organismos Gram negativos susceptibles, tales como, por ejemplo, Acinetobacter spp., Aeromona spp., Alcaliginenes xylosoxidans, B. Cepacia, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarhalis, Morganella spp., Neisseria spp., Proteus spp., Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Serratia spp., Shigella spp., Stenotrophomonas maltophilia y Yersinia spp., están normalmente disponibles o en desarrollo. Un nebulizador tipo chorro funciona por presión del aire al romper una solución líquida en gotitas de aerosol. Los nebulizadores de placa porosa con vibración funcionan usando un vacío sónico producido por una placa porosa que vibra rápidamente para extruir una gotita de disolvente a través de una placa porosa. Un nebulizador ultrasónico funciona por un cristal piezoeléctrico que rompe un líquido en pequeñas gotitas de aerosol.
Aunque están disponibles una variedad de dispositivos, sólo un número limitado de estos nebulizadores son adecuados para los propósitos de este aspecto de la invención. Los nebulizadores preferidos usados en la presente invención incluyen, por ejemplo, nebulizadores de placa porosa con vibración AeroNeb^{TM} y AeroDose^{TM} (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), nebulizadores Sidestream® (Medic-Aid Ltd., West Sussex, Inglaterra), nebulizadores tipo chorro Pari LC® y Pari LC Star® (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) y nebulizadores ultrasónicos Aerosonic^{TM} (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GMBH, Heiden, Alemania) y UltraAire® (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois).
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como un agente farmacéutico activo único, pueden también usarse en combinación con uno o más agentes distintos que tienen un espectro antimicrobiano diferente usados en el tratamiento de otras infecciones microbianas patógenas. Agentes representativos usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de M. tuberculosis incluyen, por ejemplo, isoniacida, rifampina, piracinamida, etambutol, rifabutina, estreptomicina, ciprofloxacino y similares. Agentes representativos usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de Clostridium incluyen, por ejemplo, vancomicina, metronidazol, bacitracina y similares. Agentes representativos usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de Cryptosporidium incluyen, por ejemplo, furoato, furazolidona, quinina, espiramicina, alfa-difluorometil-ornitina, interleucina-2 y similares. Agentes representativos usados en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento de Helicobacter incluyen, por ejemplo, azitromicina, amoxicilina, claritromicina y similares. Los compuestos de la invención pueden también administrarse en combinación con \beta-lactamas, tales como cefalosporinas, carbapenemos y/o monobactámicos, u otros agentes usados en el tratamiento de la neumonía.
Los compuestos anteriores para emplear en combinación con los compuestos de la invención se usarán en cantidades terapéuticas como se indica en PHYSICIANS' DESK REFERENCE (PDR) edición 47 (1993), el cual se incorpora como referencia en este documento, o dichas cantidades usadas terapéuticamente como conocería uno de los expertos actuales en la materia.
Los compuestos de la invención y el otro agente antiinfeccioso pueden administrarse con la dosificación clínica máxima recomendada o a dosis menores. Los niveles de dosificación de los compuestos activos en la composición de la invención pueden variarse para obtener así la respuesta terapéutica deseada dependiendo de la vía de administración, gravedad de la enfermedad y respuesta del paciente. La combinación puede administrarse como composiciones separadas o como una forma de dosificación única que contiene ambos agentes. Cuando se administra como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones separadas, las cuales se dan al mismo tiempo o a tiempos diferentes, o los agentes terapéuticos, pueden darse como una composición única. Lo anteriormente mencionado puede entenderse mejor con los siguientes ejemplos, que se presentan con el propósito de ilustrar y no intentar limitar el ámbito de los conceptos inventivos.
Ejemplo 1 Sensibilidad a P. aeruginosa Cepas y cultivos
Se cultivaron bacterias aisladas de existencias congeladas a -70ºC en el transcurso de ods noches consecutivas a 37ºC en un agar con sangre de oveja al 5%. Los aislamientos clínicos de P. aeruginosa y Burkholderia cepacia se obtuvieron de centros de FQ que participaron en los ensayos clínicos en fase 3 de TOBI®. La cepa de laboratorio de P.aeruginosa ATCC #27853 se usó como cepa de control de calidad para las pruebas de MIC y MBC. Así fue también la prueba del ensayo de MBC del organismo en la mucina y los ensayos de letalidad.
Susceptibilidad
Las determinaciones de la concentración inhibitoria mínima (MIC) y la concentración bactericida mínima (MBC) se realizaron por microdilución del caldo, según las directrices de NCCLS (National Comittee for Clinical Laboratory Standars. 1997. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically. Cuarta edición; Approved Standard. Document M7-A4, vol. 17 nº 2, Villanova, págs. 10-15; y National Committee for Clinical Laboratory Standars. 1992. Methods for Determining Bactericidal Activity of Antimicrobial Agents. Directriz Tentative. Documento M26T, vol. 12, nº 19, Villanova, págs. 8-19), para 7 aislamientos clínicos de FQ de P. aeruginosa. Se prepararon diluciones duplicadas seriadas de PA-1806 y otros compuestos para comparar según se necesitó, en 96 pocillos de placas para microdilución del caldo de poliestireno estériles. Estas placas se inocularon con suspensiones estandarizadas (entre 1x10^{5} y 1x10^{6} UFC/ml)de las cepas de prueba. Las diluciones del fármaco e inóculo bacteriano estandarizado se crearon en el caldo Mueller-Hinton con cationes ajustados (CAMH) estéril. Se definió el MIC en la incubación durante la noche siguiente a 37ºC, por examen visual, como la concentración más baja de un antibiótico dado que impidió el desarrollo del crecimiento visible de la cepa de prueba.
El MBC se determinó del MIC del caldo de la placa de microdilución por subcultivo de pocillos individuales que carecen de turbidez visible (a o por encima de MIC). Un volumen de diez microlitros de cada pocillo se subcultivó en una placa de SBA (agar con sangre de cordero) y se contaron las colonias después de la incubación durante una noche a 37ºC. El valor de MBC es la concentración de antibiótico menor que destruye el 99,9% del inóculo inicial.
Los resultados se muestran en la tabla 1 siguiente:
TABLA 1
PA-1806
N^{o} aislamiento Fenotipo MIC (\mug/ml) MBC (\mug/ml) Intervalo
Mucoide? MBC/MIC
449 Mucoide 0,25 0,25a 1
918 Mucoide 0,13 1a 8
1585 Sin mucoide 1 8 8
3140 Mucoide 0,13b 2 16
3152 Mucoide 0,03b 16 512
3200 Sin mucoide 0,13b 4a 32
3288 Sin mucoide 16 >256 16
Nº27853 (QC) Sin mucoide 0,25 0,25 1
Ejemplo 2 Cinéticas de letalidad
Los ensayos de cinética de letalidad de PA-1806 se realizaron frente a P. aeruginosa ATCC 17853 y una B. Cepacia (nº3901B) aislada en clínica. Se probó PA-1806 a la MBC y múltiplos de la MBC. Se preparó y estandarizó el inóculo bacteriano como se describió anteriormente para la prueba de la MIC. Se prepararon varios tubos con tapa enroscada de cristal, que contenían cada uno una alícuota de 10 ml de inóculo bacteriano. Se añadió el antibiótico a cada tubo para crear las concentraciones finales deseadas y un tubo se dejó sin tratar para servir como un control de crecimiento. Se incubaron después los tubos a 37ºC en un modelo giratorio. Se eliminaron de los tubos alícuotas de 200 \mul a tiempo cero y posteriores tiempos, diluidos en salino estéril y subcultivos por duplicado en placas con SBA. Las placas con SBA inoculadas se incubaron durante la noche a 37ºC y se contaron las colonias. Las cinéticas de letalidad se expresaron como el tiempo transcurrido necesario para producir en el recuento de UFC/ml (unidades formadoras de colonias/ml) una reducción de log 3, comparada con el inóculo inicial (véase MBC, descrita anteriormente) a una concentración de antibiótico dada. Además, La concentración bactericida muestra una reducción de log 3 en el recuento bacteriano comparado con el recuento de UFC/ml del inóculo inicial.
Efecto de la mucina en los ensayos de letalidad
La investigación anterior demostró que la actividad de algunos antibióticos se antagoniza por el esputo del paciente con FQ, lo cual disminuye el efecto antibacteriano resultante (Mendelman, P.M., A.L. Smith, J. Levy y colaboradores. 1985. Aminoglycoside penetration, inactivation, and efficacy in cystic fibrosis sputum. Am. Rev. Respir. Dis. 132:761-765. La fijación de la mucina de PA-1806 y tobramicina se probó adicionando mucina gástrica (volumen final 2%) al caldo MH usado para llevar a cabo el ensayo de letalidad descrito anteriormente. La misma cepa de P. aeruginosa se evaluó en ambos formatos. Se consideró que la mucina tenía un efecto significativo en la actividad si la concentración de cidal de letalidad aumentaba multiplicándose por 4 o era mayor que los resultados obtenidos con el caldo MH puro.
Los resultados se muestran en las figuras 1-4. Generalmente, PA-1806 muestra buena actividad bactericida frente a P. aeruginosa ATCC 27853. Sin embargo, el compuesto no demostró actividad bactericida frente a un pequeño grupo de P. aeruginosa aislada en clínica de FQ. Los ensayos de letalidad frente a P. aeruginosa ATCC 27853 en forma estándar mostraron que PA-1806 es bactericida a 4 mg/ml a las 6 horas y a 2 mg/ml a las de 24 horas. El ensayo de letalidad frente B. Cepacia aislada en clínica en forma estándar mostró que Pa-1806 es bactericida a 8 mg/ml a las 24 horas. El ensayo de letalidad en presencia de mucina al 2% mostró que PA-1806 es bactericida a las 24 horas a una concentración de 64 mg/ml (32 veces el formato estándar de MBC). El rendimiento de PA-1806 se vio negativamente afectado por la mucina. Sin embargo, se obtuvieron efectos similares para tobramicina. Los ensayos de letalidad de la mucina usando PA-1806 y tobramicina sugieren que la administración conjunta de un agente mucolítico superará este efecto.
Ejemplo 3 Administración in vivo
Un paciente que sufre FQ y presenta una infección en los pulmones por P. aeruginosa avanzada, se trata con N-acetil-L-cisteína (MUCOSIL^{TM}; Laboratorios Dey) según las instrucciones del fabricante en el interior del producto. Después de 5 minutos, se trata el paciente con una formulación en polvo, por inhalación, de 100 mg de PA-1806 durante un periodo de 10 minutos. Se observa una disminución en el nivel la infección en los pulmones del paciente por P. aeruginosa.

Claims (15)

1. Uso de un compuesto monobactámico antibacteriano, o una sal aceptable farmacéuticamente o un profármaco del mismo y una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico en el espacio endobronquial del paciente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un paciente que sufre una infección microbiana endobronquial patogénica, en el que el agente mucolítico puede administrarse al paciente antes, simultáneamente con o después de la administración del compuesto monobactámico antibacteriano.
2. Un uso de la reivindicación 1 en el que el compuesto monobactámico es el ácido [2R[2\alpha,3\alpha(Z)]]-3-[[[[1(2-amino-4-tiazolil)-2[(2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]metil]-6,7-dihidroxi-2-quinoxalincarboxílico, aztreonam o carumonam, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de los mismos.
3. Un uso de la reivindicación 1 en el que el agente mucolítico se selecciona entre el grupo que consta de N-acetil-L-cisteína, desoxirribonucleasa humana recombinante, erdosteína, guaifenesina y taurocolato sódico.
4. Un uso de la reivindicación 1 en el que el agente mucolítico se administra al paciente antes de la administración del compuesto monobactámico.
5. Un procedimiento para inhibir el crecimiento de microbios susceptibles in vitro en presencia de mucina tratando los microbios con una cantidad antibacterianamente efectiva de un compuesto monobactámico, o una sal aceptable farmacéuticamente o un profármaco del mismo y con una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico.
6. Un procedimiento de la reivindicación 5 en el que el compuesto monobactámico es el ácido [2R[2\alpha,3\alpha(Z)]]-3-[[[[1(2-amino-4-tiazolil)-2[(2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]metil]-6,7-dihidroxi-2-quinoxalincarboxílico, aztreonam o carumonam, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de los mismos.
7. Un procedimiento de la reivindicación 5 en el que el agente mucolítico se selecciona entre el grupo que consta de N-acetil-L-cisteína, desoxirribonucleasa humana recombinante, erdosteína, guaifenesina y taurocolato sódico.
8. Una composición farmacéutica para tratar pacientes que sufren una infección microbiana endobronquial patogénica, que comprende una cantidad efectiva antibacteriana del compuesto monobactámico o una sal aceptable farmacéuticamente o un profármaco del mismo y una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico cuando se administra en el espacio endobronquial de un paciente.
9. Una composición de la reivindicación 8 en la que el compuesto monobactámico es el ácido [2R[2\alpha,3\alpha(Z)]]-3-[[[[1(2-amino-4-tiazolil)-2[(2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]metil]-6,7-dihidroxi-2-quinoxalincarboxílico, aztreonam o carumonam, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de los mismos.
10. Una composición de la reivindicación 8 en la que el agente mucolítico se selecciona entre el grupo que consta de N-acetil-L-cisteína, desoxirribonucleasa humana recombinante, erdosteína, guaifenesina y taurocolato sódico.
11. Un envase terapéutico adecuado para la venta comercial para tratar a un paciente que sufre una infección microbiana endobronquial patogénica, que comprende un contenedor, una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto monobactámico antibacteriano o una sal aceptable farmacéuticamente o un profármaco del mismo y una cantidad de un agente mucolítico efectivo para potenciar la actividad antibacteriana del compuesto monobactámico en el espacio endobronquial del paciente.
12. Un envase terapéutico de la reivindicación 11 que comprende además instrucciones escritas por las que el paciente recibe el tratamiento con el agente mucolítico antes del tratamiento con el compuesto monobactámico antibacteriano.
13. Un envase terapéutico de la reivindicación 11 en el que el compuesto monobactámico es el ácido [2R[2\alpha,3\alpha(Z)]]-3-[[[[1(2-amino-4-tiazolil)-2[(2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil)amino]-2-oxoetilideno]amino]oxi]metil]-6,7-
dihidroxi-2-quinoxalincarboxílico, aztreonam o carumonam, o una sal aceptable farmacéuticamente o profármaco de los mismos.
14. Un envase terapéutico de la reivindicación 13 en el que el agente mucolítico se selecciona entre el grupo que consta de N-acetil-L-cisteína, desoxirribonucleasa humana recombinante, erdosteína, guaifenesina y taurocolato sódico.
15. Un envase terapéutico de la reivindicación 11 que además comprende un nebulizador.
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