JPS58134028A - アミノ配糖体抗生物質腎毒性の軽減乃至予防剤 - Google Patents
アミノ配糖体抗生物質腎毒性の軽減乃至予防剤Info
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- JPS58134028A JPS58134028A JP1637982A JP1637982A JPS58134028A JP S58134028 A JPS58134028 A JP S58134028A JP 1637982 A JP1637982 A JP 1637982A JP 1637982 A JP1637982 A JP 1637982A JP S58134028 A JPS58134028 A JP S58134028A
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- aminoglucoside
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はアミノ配糖体抗生物質の腎毒性、の軽減乃至予
防剤（関する。
防剤（関する。
詳しく言えば、本発明はアミノ配糖体抗生物質の投与に
よって惹起される可能性のある腎障害を予防又は軽減乃
至予防する薬剤に関し、本薬剤は次式 で示される（＋）−（１８，２Ｒ）−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸（以下、単に化合物（１）と略称す
ることもある）又は次式 で示される（ＩＢ、２Ｂ）−１，２−ジヒドロキシプロ
ピルホスホン酸（以下、単に化合物（］と略称すること
もある＞ｉｈるいはこれら化合物（１１，（１）のアル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩もしくは有機アミノ
付加塩例えば２−アミノ−２−とド■キシメチルー１−
−プロパンジオールとの塩より成る４０である。
よって惹起される可能性のある腎障害を予防又は軽減乃
至予防する薬剤に関し、本薬剤は次式 で示される（＋）−（１８，２Ｒ）−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸（以下、単に化合物（１）と略称す
ることもある）又は次式 で示される（ＩＢ、２Ｂ）−１，２−ジヒドロキシプロ
ピルホスホン酸（以下、単に化合物（］と略称すること
もある＞ｉｈるいはこれら化合物（１１，（１）のアル
カリ金属塩又はアルカリ土類金属塩もしくは有機アミノ
付加塩例えば２−アミノ−２−とド■キシメチルー１−
−プロパンジオールとの塩より成る４０である。
アミノ配糖体抗生物質は広範囲の病原菌に対して強力な
殺菌作用を示す抗菌剤で、今日臨床で広く用いられてい
る。−特に重症の細菌感染症の治療には必須の薬剤であ
る。しかしながら、アミノ配糖体を、特に腎障害患者に
多量且つ長期投与した場合には、腎毒性の発現する可能
性があ夛、このような場合に腎毒性の発現を予防乃至軽
減する化合物があれば極めて有用である◎本発明者らは
−すでに抗生物質ホスホマイシンにこのような作用のあ
ることを認めて特許出願全提出したｌ願昭５５−１２７
１６２号）口本発明者らは引続いてこのような軽減剤と
して働く化合物を探索した結果、抗生物質ホスホマイシ
ンとは立体異性の関係にある（＋）−（Ｉｓ、２Ｂ）−
１，２エポキシプレビルホスホン酸（化合物１）と、ホ
スホマイシンの水附加体に相当する（ＩＲ，２Ｒ）−１
，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸（化合物Ｉ）と
にもホスホマイシンとはソ同等の効果があること：全知
見した０これらの化合物（１１，（Ｉｎはホスホマイシ
ンとは異なって、全く抗菌活性を有せず、又その他の生
理活性も認配糖体と併用した場合にも、アミノ配糖体の
投与が従来通ｙｔ＼実施できるので、本発明の薬剤は臨
床上の使用が極めて簡便な利点がある・以上の知見に基
づいて本発明は完成され九〇 なシ、本発明者らは、ホスホマイシン近縁のシス−プロ
ペニルホスホン酸（ナトリウム塩）、ホスホニルカルボ
ン酸（ナトリウム塩）等も試験したが、これらの化合物
の腎障害抑制効果は極めて弱いことを認めた。この事か
ら、アミノ配糖体の腎障害抑制効果を示す有機ホスホン
酸はホスホマイシン反び本発明の薬剤の如く化学構造的
に特定なａｔも／）４０に極めて限定されていることが
認められる０ 本発明で使用される化金物（１）及び（璽）は文献既知
の化合物で、例え婿化合物（１）は文献（ゲラムコウス
キー等、「ジーｒ′：〒ナル・オプ・オーガニック・ケ
之−トリー」３楓−５５１０頁（１９７０年））の方法
でシス−プレベニルホスホン酸へ過酸化水素を作用させ
た後に光学分割によって製造できる０又、化合物（組は
、ホスホマイシンを塩酸、硫酸のような鉱酸又はトリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸のような有機酸と水溶液
中で処理することによって容易に収得できる。
殺菌作用を示す抗菌剤で、今日臨床で広く用いられてい
る。−特に重症の細菌感染症の治療には必須の薬剤であ
る。しかしながら、アミノ配糖体を、特に腎障害患者に
多量且つ長期投与した場合には、腎毒性の発現する可能
性があ夛、このような場合に腎毒性の発現を予防乃至軽
減する化合物があれば極めて有用である◎本発明者らは
−すでに抗生物質ホスホマイシンにこのような作用のあ
ることを認めて特許出願全提出したｌ願昭５５−１２７
１６２号）口本発明者らは引続いてこのような軽減剤と
して働く化合物を探索した結果、抗生物質ホスホマイシ
ンとは立体異性の関係にある（＋）−（Ｉｓ、２Ｂ）−
１，２エポキシプレビルホスホン酸（化合物１）と、ホ
スホマイシンの水附加体に相当する（ＩＲ，２Ｒ）−１
，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸（化合物Ｉ）と
にもホスホマイシンとはソ同等の効果があること：全知
見した０これらの化合物（１１，（Ｉｎはホスホマイシ
ンとは異なって、全く抗菌活性を有せず、又その他の生
理活性も認配糖体と併用した場合にも、アミノ配糖体の
投与が従来通ｙｔ＼実施できるので、本発明の薬剤は臨
床上の使用が極めて簡便な利点がある・以上の知見に基
づいて本発明は完成され九〇 なシ、本発明者らは、ホスホマイシン近縁のシス−プロ
ペニルホスホン酸（ナトリウム塩）、ホスホニルカルボ
ン酸（ナトリウム塩）等も試験したが、これらの化合物
の腎障害抑制効果は極めて弱いことを認めた。この事か
ら、アミノ配糖体の腎障害抑制効果を示す有機ホスホン
酸はホスホマイシン反び本発明の薬剤の如く化学構造的
に特定なａｔも／）４０に極めて限定されていることが
認められる０ 本発明で使用される化金物（１）及び（璽）は文献既知
の化合物で、例え婿化合物（１）は文献（ゲラムコウス
キー等、「ジーｒ′：〒ナル・オプ・オーガニック・ケ
之−トリー」３楓−５５１０頁（１９７０年））の方法
でシス−プレベニルホスホン酸へ過酸化水素を作用させ
た後に光学分割によって製造できる０又、化合物（組は
、ホスホマイシンを塩酸、硫酸のような鉱酸又はトリフ
ルオロ酢酸、メタンスルホン酸のような有機酸と水溶液
中で処理することによって容易に収得できる。
化合物（１）及び（Ｗ）（以下、本発明化合物と略す）
ｋアミノ配糖体の腎毒性軽減剤として適用するに当って
は、生体の腎障害発生部位である近位尿細管にアミノ配
糖体抗生物質と共存している状態になれば如何なる投与
形態で本発明化合物管投与してもよい。例えば本発明化
合物をカルシウムとの塩又は２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオールとの塩として、３
０〜６０分事前に経口投与し、しかる後にアミノ配糖体
抗生物質を注射することが可能であるク一方、本発明化
合物とアミノ配糖体抗生物質を混合して両者を同時に投
与するのが実用上便利である。両者を混合して投与する
場合には、アミノ配糖体抗生物質は各極地、通常は臨床
に用いられている硫酸塩の形で用いられ、これに本発明
化合物のナトリウム塩、カリウム基又Ｆｉ２−アミノー
２τヒドロキシメチル−１，５−プロパンジオール等の
有機アミンとの塩を配合した組成物とすることが出来る
。更にアミノ配糖体抗生物質の遊離塩基に本発明化合一
の遊離酸を加えて酸付加塩の形に製造した中性塩４本発
明の目的に同等に使用できる口これは無機イオン管含有
しない点で最もシンプルな投与形態である０このような
本発明化合物とアミノ配糖体抗生物質との混合物又は反
応物は治療目的に応じて筋肉内、静脈内への注射、点滴
、又は岸側のように直腸内膜用が可能である０ 本発明化合物の投与量は、本発明化合物とアミノ配糖体
抗生物質との重量比がその使用目的に応じて２０：１乃
至２：１の範囲内で任意に変えることができるが、通常
は２．５ ： １乃至１２：１の範囲で用□いるのが集
線的である・本発明薬剤の適用対象となるアミノ配糖体
抗生物質は、腎障害を起す可能性のあるアミノ配糖体で
あれば何でもよく、実際上、従来既知のすべてのアミノ
配糖体を包含する。％に、今日臨床でよく用いられてい
るジペカシン、ゲンタミシン、トブラマイシン、アミカ
シンが適用対象となシ、さらに将来臨床で実用されるで
あろう新規アミノ配糖体抗生物質、例えばネチルミシン
、シソミシン、サガミシン等も、本発明薬剤の適用対象
になる。これらのアミノ配糖体抗生物質の１日使用量は
アミカシンの４００ｑを除いて成人について５０〜１０
０１１ｖ（力価）であるので、本発明有効成分化合物の
投与量は通常１００〜２９７日である〇 本発明化合物の腎毒性軽減作用に関しては、後記の試験
例に示す如く、ラットヲ用いた実験で検討した０従来か
らアぐノ配糖体抗生物質の腎毒性はラツ）１用いた実験
で最も多く試験され、その結果が臨床結果とは！相関し
ていることが確認されているさら、後記の試験例から本
発明薬剤の臨床上の有効性は充分認知される０ 以下、本発明化合物をアミノ配糖体抗生物質の一例とし
“Ｃのジベカシンと反応・させて酸付加基音□ 調製した製造例を参考例として挙げ、また本発明化合物
の有効性を検討した試験例を挙げて本発明を説明する。
ｋアミノ配糖体の腎毒性軽減剤として適用するに当って
は、生体の腎障害発生部位である近位尿細管にアミノ配
糖体抗生物質と共存している状態になれば如何なる投与
形態で本発明化合物管投与してもよい。例えば本発明化
合物をカルシウムとの塩又は２−アミノ−２−ヒドロキ
シメチル−１，３−プロパンジオールとの塩として、３
０〜６０分事前に経口投与し、しかる後にアミノ配糖体
抗生物質を注射することが可能であるク一方、本発明化
合物とアミノ配糖体抗生物質を混合して両者を同時に投
与するのが実用上便利である。両者を混合して投与する
場合には、アミノ配糖体抗生物質は各極地、通常は臨床
に用いられている硫酸塩の形で用いられ、これに本発明
化合物のナトリウム塩、カリウム基又Ｆｉ２−アミノー
２τヒドロキシメチル−１，５−プロパンジオール等の
有機アミンとの塩を配合した組成物とすることが出来る
。更にアミノ配糖体抗生物質の遊離塩基に本発明化合一
の遊離酸を加えて酸付加塩の形に製造した中性塩４本発
明の目的に同等に使用できる口これは無機イオン管含有
しない点で最もシンプルな投与形態である０このような
本発明化合物とアミノ配糖体抗生物質との混合物又は反
応物は治療目的に応じて筋肉内、静脈内への注射、点滴
、又は岸側のように直腸内膜用が可能である０ 本発明化合物の投与量は、本発明化合物とアミノ配糖体
抗生物質との重量比がその使用目的に応じて２０：１乃
至２：１の範囲内で任意に変えることができるが、通常
は２．５ ： １乃至１２：１の範囲で用□いるのが集
線的である・本発明薬剤の適用対象となるアミノ配糖体
抗生物質は、腎障害を起す可能性のあるアミノ配糖体で
あれば何でもよく、実際上、従来既知のすべてのアミノ
配糖体を包含する。％に、今日臨床でよく用いられてい
るジペカシン、ゲンタミシン、トブラマイシン、アミカ
シンが適用対象となシ、さらに将来臨床で実用されるで
あろう新規アミノ配糖体抗生物質、例えばネチルミシン
、シソミシン、サガミシン等も、本発明薬剤の適用対象
になる。これらのアミノ配糖体抗生物質の１日使用量は
アミカシンの４００ｑを除いて成人について５０〜１０
０１１ｖ（力価）であるので、本発明有効成分化合物の
投与量は通常１００〜２９７日である〇 本発明化合物の腎毒性軽減作用に関しては、後記の試験
例に示す如く、ラットヲ用いた実験で検討した０従来か
らアぐノ配糖体抗生物質の腎毒性はラツ）１用いた実験
で最も多く試験され、その結果が臨床結果とは！相関し
ていることが確認されているさら、後記の試験例から本
発明薬剤の臨床上の有効性は充分認知される０ 以下、本発明化合物をアミノ配糖体抗生物質の一例とし
“Ｃのジベカシンと反応・させて酸付加基音□ 調製した製造例を参考例として挙げ、また本発明化合物
の有効性を検討した試験例を挙げて本発明を説明する。
参考例１
化合物（１）すなわち（＋）−（Ｉｓ、２Ｂ）−エボキ
シプｉビルホスホン酸５．４５＃を水５０−に冷時溶解
した溶液に対して、０℃で攪拌下にジベカシン（遊離塩
基）４．５２＃を水５０−に溶かした冷溶液ｔ３０分間
に滴下し九０反応液を直ちに凍結乾燥して、ジベカシン
： （＋）−（１８，２Ｂ） −１，２−エボキシグロ
ビルホスホネート８．０１を得た◎融点１５５〜１５９
℃ 元素分析値” Ｃｓ５Ｈ１ｙＮｉＯｓ ５／ ２ （Ｃ
３ＨマＯ，Ｐ）５Ｈ，０として、 計算値： Ｃ５６，００，Ｈ７，１２，Ｎ ８．２５チ
実 霧 値： ＣＳ ５Ａ ９．Ｈ７，１８，Ｎ ８．
０１ ＬＩｂ１例１ 平均体重１７５ｇの２日間結水負荷した８Ｄ系雄ラツト
（１群５匹）にジペカシンの５０１１Ｆ（力価／−と（
＋）−（Ｉｌｌ’、２Ｂ）−１，２−工ｙｔ！＋シ１ａ
ヒルホスホン酸ナトリ６ム塩（化合物Ａ）又は（１Ｒ
１２Ｂ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホｙ酸ナ
トリウム塩（化合物Ｂ）の１２０岬／にとを、両者を混
合物の形で含む注射液として１回静脈内注射し、あるい
けジペカシン・（＋）−（１８，２Ｒ，）−１，２−エ
ポキシグロビルホスホネート（化合物Ｃ）ノ５６５ ｑ
／Ｋｒｔ、このジベカシン塩を溶解含有する注射液とし
て１回、静脈内注射した。その翌日に供試ラットの血液
及び尿検査を実施して、血中尿素態窒累（ＢＵＮ ）の
量（ＩＩＦチ）、血中クレアチニン量（１ｑ％）及び１
７時間蓄尿中のＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミダー
ゼ（尿中ＮＡＧ）の憚（ミリ国際単位）を測定し、これ
によシ腎障害の程度を判定した。そして、無処理対照群
との比較により本発明薬剤の腎毒性軽減効果を検討した
。
シプｉビルホスホン酸５．４５＃を水５０−に冷時溶解
した溶液に対して、０℃で攪拌下にジベカシン（遊離塩
基）４．５２＃を水５０−に溶かした冷溶液ｔ３０分間
に滴下し九０反応液を直ちに凍結乾燥して、ジベカシン
： （＋）−（１８，２Ｂ） −１，２−エボキシグロ
ビルホスホネート８．０１を得た◎融点１５５〜１５９
℃ 元素分析値” Ｃｓ５Ｈ１ｙＮｉＯｓ ５／ ２ （Ｃ
３ＨマＯ，Ｐ）５Ｈ，０として、 計算値： Ｃ５６，００，Ｈ７，１２，Ｎ ８．２５チ
実 霧 値： ＣＳ ５Ａ ９．Ｈ７，１８，Ｎ ８．
０１ ＬＩｂ１例１ 平均体重１７５ｇの２日間結水負荷した８Ｄ系雄ラツト
（１群５匹）にジペカシンの５０１１Ｆ（力価／−と（
＋）−（Ｉｌｌ’、２Ｂ）−１，２−工ｙｔ！＋シ１ａ
ヒルホスホン酸ナトリ６ム塩（化合物Ａ）又は（１Ｒ
１２Ｂ）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホｙ酸ナ
トリウム塩（化合物Ｂ）の１２０岬／にとを、両者を混
合物の形で含む注射液として１回静脈内注射し、あるい
けジペカシン・（＋）−（１８，２Ｒ，）−１，２−エ
ポキシグロビルホスホネート（化合物Ｃ）ノ５６５ ｑ
／Ｋｒｔ、このジベカシン塩を溶解含有する注射液とし
て１回、静脈内注射した。その翌日に供試ラットの血液
及び尿検査を実施して、血中尿素態窒累（ＢＵＮ ）の
量（ＩＩＦチ）、血中クレアチニン量（１ｑ％）及び１
７時間蓄尿中のＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミダー
ゼ（尿中ＮＡＧ）の憚（ミリ国際単位）を測定し、これ
によシ腎障害の程度を判定した。そして、無処理対照群
との比較により本発明薬剤の腎毒性軽減効果を検討した
。
結果を表■に示す。
試験例２
試験例１の方法を、ジベカシンの代シにゲンタミシンに
用いて同様に反復し、表■に示す結果を得た◇ 表 １
用いて同様に反復し、表■に示す結果を得た◇ 表 １
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ｔ （・＋−） −（１８、２Ｒ）−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸又は（ＩＲ，２Ｒ）−１，２−ジヒ
ドロキシプロピルホスホン酸あるいはこれらの化合物の
アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩もしくは有機ア
ミノとの付加塩よりなることを判徴とする、アミノ配糖
体抗生物質の腎毒性を軽減乃至予防する薬剤０ ２、（〜））−（１８，２Ｂ）−１，２−エポキシプロ
ビルホスホン酸ナトリウム塩又はカリウム塩又はカルシ
ウム塩の形である特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1637982A JPS58134028A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | アミノ配糖体抗生物質腎毒性の軽減乃至予防剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1637982A JPS58134028A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | アミノ配糖体抗生物質腎毒性の軽減乃至予防剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58134028A true JPS58134028A (ja) | 1983-08-10 |
| JPS645574B2 JPS645574B2 (ja) | 1989-01-31 |
Family
ID=11914644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1637982A Granted JPS58134028A (ja) | 1982-02-05 | 1982-02-05 | アミノ配糖体抗生物質腎毒性の軽減乃至予防剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58134028A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7943118B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections |
-
1982
- 1982-02-05 JP JP1637982A patent/JPS58134028A/ja active Granted
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7943118B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-05-17 | Gilead Sciences, Inc. | Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections |
| US8361444B2 (en) | 2004-05-17 | 2013-01-29 | Gilead Sciences, Inc. | Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections |
| US8409549B2 (en) | 2004-05-17 | 2013-04-02 | Gilead Sciences, Inc. | Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections |
| US8980226B2 (en) | 2004-05-17 | 2015-03-17 | Gilead Sciences, Inc. | Aerosolized fosfomycin/aminoglycoside combination for the treatment of bacterial respiratory infections |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS645574B2 (ja) | 1989-01-31 |
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