JPS645574B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノ配糖体抗生物質の腎毒性の軽減
乃至予防剤に関する。 詳しく言えば、本発明はアミノ配糖体抗生物質
の投与によつて惹起される可能性のある腎障害を
予防又は軽減乃至予防する薬剤に関し、本薬剤は
次式 で示される（＋）−（1S，2R）−１，２−エポキシ
プロピルホスホン酸（以下、単に化合物（）と
略称することもある）又は次式 で示される（1R，2R）−１，２−ジヒドロキシ
プロピルホスホン酸（以下、単に化合物（）と
略称することもある）あるいはこれら化合物
（）、（）のアルカリ金属塩又はアルカリ土類
金属塩もしくは有機アミン付加塩例えば２−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジ
オールとの塩より成るものである。 アミノ配糖体抗生物質は広範囲の病原菌に対し
て強力な殺菌作用を示す抗菌剤で、今日臨床で広
く用いられている。特に重症の細菌感染症の治療
には必須の薬剤である。しかしながら、アミノ配
糖体を、特に腎障害患者に多量且つ長期投与した
場合には、腎毒性の発現する可能性があり、この
ような場合に腎毒性の発現を予防乃至軽減する化
合物があれば極めて有用である。本発明者らは、
すでに抗生物質ホスホマイシンにこのような作用
のあることを認めて特許出願を提出した（特願昭
55−127162号（特開昭57−50919号公報参照））。
本発明者らは引続いてこのような軽減剤として働
く化合物を探索した結果、抗生物質ホスホマイシ
ンとは立体異性の関係にある（＋）−（1S，2R）−
１，２−エポキシプロピルホスホン酸（化合物
）と、ホスホマイシンの水附加体に相当する
（1R，2R）−１，２−ジヒドロキシプロピルホス
ホン酸（化合物）とにもホスホマイシンとほゞ
同等の効果があることを知見した。これらの化合
物（）、（）はホスホマイシンとは異なつて、
全く抗菌活性を有せず、又その他の生理活性も認
められない低毒性の物質である。従つて、アミノ
配糖体と併用した場合にも、アミノ配糖体の投与
が従来通りまゝ実施できるので、本発明の薬剤は
臨床上の使用が極めて簡便な利点がある。以上の
知見に基づいて本発明は完成された。 なお、本発明者らは、ホスホマイシン近縁のシ
ス−プロペニルホスホン酸（ナトリウム塩）、ホ
スホニルカルボン酸（ナトリウム塩）等も試験し
たが、これらの化合物の腎障害抑制効果は極めて
弱いことを認めた。この事から、アミノ配糖体の
腎障害軽減効果を示す有機ホスホン酸はホスホマ
イシン及び本発明の薬剤の如く化学構造的に特定
な型をもつものに極めて限定されていることが認
められる。 本発明で使用される化合物（）及び（）は
文献既知の化合物で、例えば化合物（）は文献
（グラムコウスキー等、「ジヤーナル・オブ・オー
ガニツク・ケミストリー」35巻3510頁（1970年））
の方法でシス−プロペニルホスホン酸へ過酸化水
素を作用させた後に光学分割によつて製造でき
る。 又、化合物（）は、ホスホマイシンを塩酸、
硫酸のような礦酸又はトリフルオロ酢酸、メタン
スルホン酸のような有機酸と水溶液中で処理する
ことによつて容易に収得できる。 化合物（）及び（）（以下、本発明化合物
と略す）をアミノ配糖体の腎毒性軽減剤として適
用するに当つては、生体の腎障害発生部位である
近位尿細管にアミノ配糖体抗生物質と共存してい
る状態になれば如何なる投与形態で本発明化合物
を投与してもよい。例えば本発明化合物をカルシ
ウムとの塩又は２−アミノ−２−ヒドロキシメチ
ル−１，３−プロパンジオールとの塩として、30
〜60分事前に経口投与し、しかる後にアミノ配糖
体抗生物質を注射することが可能である。一方、
本発明化合物とアミノ配糖体抗生物質を混合して
両者を同時に投与するのが実用上便利である。両
者を混合して投与する場合には、アミノ配糖体抗
生物質は各種塩、通常は臨床に用いられている硫
酸塩の形で用いられ、これに本発明化合物のナト
リウム塩、カリウム塩又は２−アミノ−２−ヒド
ロキシメチル−１，３−プロパンジオール等の有
機アミンとの塩を配合した組成物とすることが出
来る。更にアミノ配糖体抗生物質の遊離塩基に本
発明化合物の遊離酸を加えて酸付加塩の形に製造
した中性塩も本発明の目的に同等に使用できる。
これは無機イオンを含有しない点で最もシンプル
な投与形態である。このような本発明化合物とア
ミノ配糖体抗生物質との混合物又は反応物は治療
目的に応じて筋肉内、静脈内への注射、点滴、又
は座剤のように直腸内投用が可能である。 本発明化合物の投与量は、本発明化合物とアミ
ノ配糖体抗生物質との重量比がその使用目的に応
じて20：１乃至２：１の範囲内で任意に変えるこ
とができるが、通常は2.5：１乃至12：１の範囲
で用いるのが実際的である。本発明薬剤の適用対
象となるアミノ配糖体抗生物質は、腎障害を起す
可能性のあるアミノ配糖体であれば何でもよく、
実際上、従来既知のすべてのアミノ配糖体を包含
する。特に、今日臨床でよく用いられているジベ
カシン、ゲンタミシン、トブラマイシン、アミカ
シンが適用対象となり、さらに将来臨床で実用さ
れるであろう新規アミノ配糖体抗生物質、例えば
ネチルミシン、シソミシン、サガミシン等も、本
発明薬剤の適用対象になる。これらのアミノ配糖
体抗生物質の１日使用量はアミカシンの400mgを
除いて成人について50〜100mg（力価）であるの
で、本発明有効成分化合物の投与量は通常100〜
２ｇ／日である。 本発明で有効成分として用いられる（＋）−
（1S，2R）−１，２−エポキシプロピルホスホン
酸（化合物）のナトリウム塩（化合物Ａ）と、
（1R，2R）−１，２−ジヒドロキシプロピルホス
ホン酸（化合物）のナトリウム塩（化合物Ｂ）
とは、後記の試験例１及び２に記載するように、
ジベカシン又はゲンタミシンとの混合溶液とし
て、あるいは夫々に単独で120mg／Kgの投与量を
ラツトに静脈注射した場合には、ラツトに体重減
少、衰弱などの異常が全く観察されなかつた。ラ
ツトに120mg／Kgの投与量は人間成人１日当りの
投与量に換算すると約６ｇ／日の量に相当し、こ
の程度の投与量でラツトに供試化合物の毒性によ
る異常がないから、本発明による薬剤の通常の使
用投与量では人間に安全であると認められる。 本発明化合物の腎毒性軽減作用に関しては、後
記の試験例に示す如く、ラツトを用いた実験で検
討した。従来からアミノ配糖体抗生物質の腎毒性
はラツトを用いた実験で最も多く試験され、その
結果が臨床結果とほゞ相関していることが確認さ
れているから、後記の試験例から本発明薬剤の臨
床上の有効性は充分認知される。 以下、本発明化合物をアミノ配糖体抗生物質の
一例としてのジベカシンと反応させて酸付加塩を
調製した製造例を参考例として挙げ、また本発明
化合物の有効性を検討した試験例を挙げて本発明
を説明する。 参考例 １ 化合物（）すなわち（＋）−（1S，2R）−１，
２−エポキシプロピルホスホン酸3.45ｇを水50ml
に冷時溶解した溶液に対して、０℃で撹拌下にジ
ベカシン（遊離塩基）4.52ｇを水50mlに溶かした
冷溶液を30分間に滴下した。反応液を直ちに凍結
乾燥して、ジベカシン：（＋）−（1S，2R）−１，
２−エポキシプロピルホスホネート8.0ｇを得た。 融 点 135〜139℃ 元素分析値：C₁₈H₃₇N₅O₈5／２（C₃H₇O₄P）
3H₂Oとして、 計算値：C36.00、H7.12、N8.23％ 実側値：C35.49、H7.18、N8.01％ 試験例 １ 平均体重175ｇの２日間絶水負荷したSD系雄ラ
ツト（１群５匹）にジベカシンの30mg（力価／Kg
と（＋）−（1S，2R）−１，２−エポキシプロピル
ホスホン酸ナトリウム塩（化合物Ａ）又は（1R，
2R）−１，２−ジヒドロキシプロピルホスホン酸
ナトリウム塩（化合物Ｂ）の120mg／Kgとを、両
者を混合物の形で含む注射液として１回静脈内注
射し、あるいはジベカシン・（＋）−（1S，2R）−
１，２−エポキシプロピルホスホネート（化合物
Ｃ）の565mg／Kgを、このジベカシン塩を溶解含
有する注射液として１回、静脈内注射した。その
翌日に供試ラツトの血液及び尿検査を実施して、
血中尿素態窒素（BUN）の量（mg％）、血中クレ
アチニン量（mg％）及び17時間蓄尿中のＮ−アセ
チル−β−Ｄ−グルコサミダーゼ（尿中NAG）
の量（ミリ国際単位）を測定し、これにより腎障
害の程度を判定した。そして、無処理対照群との
比較により本発明薬剤の腎毒性軽減効果を検討し
た。結果を表に示す。

【表】 試験例 ２ 試験例１の方法を、ジベカシンの代りにゲンタ
ミシンを用いて同様に反復し、表に示す結果を
得た。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （＋）−（1S，2R）−１，２−エポキシプロピ
   ルホスホン酸又は（1R，2R）−１，２−ジヒド
   ロキシプロピルホスホン酸あるいはこれらの化合
   物のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩もし
   くは有機アミンとの付加塩よりなることを特徴と
   する、アミノ配糖体抗生物質の腎毒性を軽減乃至
   予防する薬剤。 ２ （＋）−（1S，2R）−１，２−エポキシプロピ
   ルホスホン酸ナトリウム塩又はカリウム塩又はカ
   ルシウム塩の形である特許請求の範囲第１項記載
   の薬剤。