HRP980316A2 - 9-oxime erythromycin derivatives - Google Patents
9-oxime erythromycin derivativesInfo
- Publication number
- HRP980316A2 HRP980316A2 HR60/049,349A HRP980316A HRP980316A2 HR P980316 A2 HRP980316 A2 HR P980316A2 HR P980316 A HRP980316 A HR P980316A HR P980316 A2 HRP980316 A2 HR P980316A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- carbamate
- deoxy
- hydrazo
- desosaminyl
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 157
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 28
- -1 -NR7R8 Chemical group 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 12
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000271566 Aves Species 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000004549 quinolin-4-yl group Chemical group N1=CC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 18
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 7
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 3-quinolin-4-ylpropanal Chemical compound C1=CC=C2C(CCC=O)=CC=NC2=C1 SAHOBIBQRTZUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N Methoxyamine Chemical compound CON GMPKIPWJBDOURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000022155 mycobacterium avium complex disease Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFKFJVEGHQOGU-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylimidazol-1-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 UXFKFJVEGHQOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRKDYYKNWWNIHN-UHFFFAOYSA-N 3-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)propanal Chemical compound O=CCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 SRKDYYKNWWNIHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRUAWKZCCFADRR-UHFFFAOYSA-N 3-(benzimidazol-1-yl)propanal Chemical compound C1=CC=C2N(CCC=O)C=NC2=C1 HRUAWKZCCFADRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YPQZIFINWFTJQF-UHFFFAOYSA-N 3-imidazo[4,5-b]pyridin-3-ylpropanal Chemical compound C1=CN=C2N(CCC=O)C=NC2=C1 YPQZIFINWFTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Diphenylmethane Diisocyanate Chemical class C1=CC(N=C=O)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UPMLOUAZCHDJJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229910017852 NH2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 Chemical group [C]1=CC=NC2=CC=CC=C12 SZPWXAOBLNYOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000037640 animal pathogen Species 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 101150106583 ermBC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- 244000079416 protozoan pathogen Species 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000007865 relapsing fever Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
Description
Stanje tehnike
Ovaj izum se odnosi na nove 3-keto-9-oksim-11,12-karbazatske ili karbamatske derivate 6-O-metil-eritromicina A. Spojevi ovog izuma primjenjivi su kao antibiotska sredstva kod sisavaca, uključujući i čovjeka, kao i kod riba i ptica. Spojevi opisanog izuma su makrolidni antibiotici širokog spektra koji su efikasni protiv infekcija koje izazivaju izvjesne gram-pozitivne i gram-negativne bakterije, kao i protozoe.
Kratki opis izuma
Opisani izum odnosi se na spojeve formule I:
[image]
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
X je -CR7R8 ili -NR7-; ili
X uzeto zajedno sa R2 formira -N=CR4R5; ili
X i R2 uzeti zajedno formiraju heterociklični prsten formule XVI:
[image]
gdje u spomenutom prstenu formule XVI, r i p su svaki nezavisno cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, i X1 je -CH2-, O, S, -C(O)-, -C(S)-, -SO2-, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- ili -NH-; i gdje su (CH2)r i (CH2)p dijelovi spomenutog prstena formule XVI po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenata, a atom dušika gdje X1 je -NH- je po izboru supstituiran sa jednim supstituentom, spomenuti izborni supstituenti nezavisno se biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, 5-do 10- člani heterocikl, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8;
R1 je H ili C1-C10 alkil, gdje su 1 do 3 ugljikova atoma spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira između O, S i N, i spomenuti alkil je supstituiran sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8;
R2 je
(i) H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4, ili -(CR7R8)mR3 kada X je -NR7, ili
(ii) H, R4 ili -(CR7R8)mR3 kada X je -CR7R8-,
gdje u oba slučaja, tj. za (i) i (ii) m je cijeli broj od 0 do 6, a oba R7 i R8 mogu varirati za svaku iteraciju gdje m je veći od 1;
svaki R3 je nezavisno C6-C10 aril ili 5- do 10- člani heterocikl, gdje su spomenute aril i heterocikl grupe po izboru supstituirane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C6-C10 aril, C1-C10 alkil, -NR7R8, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8; i
svaki R4 i R5 se nezavisno bira između H i C1-C12 alkil gdje su 1 ili 2 atoma ugljika spomenutog alkila po izboru supstituirana sa heteroatomom koji se bira između O, S i N, i gdje je spomenuti alkil po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, 5- do 10- člani heterocikl, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8;
R6 je H, -C(O)R3 ili C1-C18 alkanoil, gdje u alkil dijelu spomenute alkanoil grupe 1 ili 2 atoma ugljika po izboru može biti zamijenjeno sa heteroatomom koji se bira između O, S i N; i
svaki R7 i R8 je nezavisno H ili C1-C6 alkil.
Još specifičnije realizacije ovog izuma uključuju spojeve formule I gdje R6 je H.
Druge još specifičnije realizacije ovog izuma uključuju spojeve formule I gdje X je -NH-.
Druge još specifičnije realizacije ovog izumu uključuju spojeve formule I gdje R1 je H, benzil, C1-C3 alkil, ili -CH2O(CH2)2OCH3.
Druge još specifičnije realizacije ovog izumu uključuju spojeve formule I gdje R2 je -(CH2)mR3, gdje m je cijeli broj od 0 do 6, i R3 je 5- do 10- člani heterocikl, ili C6-C10 aril. Specifične realizacije R3 uključuju kinolin-4-il, 4-fenil-imidazol-1-il, imidazo(4,5)piridin-3-il, 4-piridin-3-ilimidazol-1-il i piridin-3-il.
Primjeri poželjnih spojeva ovog izuma uključuju:
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-metoksimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propil)hidrazo-9-metoksimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(7-metoksi-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(7-metoksi-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-benzoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzoimidazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzoimidazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-karbazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-karbazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(5-fenil-1H-pirol-2-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(5-fenil-1H-pirol-2-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-klorofenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-klorofenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-metoksifenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-metoksifenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-piridin-4-il)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-piridin-4-il)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-naftalen-1-il-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-naftalen-1-il-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-1-il-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-1-il-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-2-il-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-2-il-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(1H-indol-3-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(1H-indol-3-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-4-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-3-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-3-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-2-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-fenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-fenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-bis-(3-fenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-bis-(3-fenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(2-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(2-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-hidroksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-hidroksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-feniletil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-feniletil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(4-fenilbutil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(4-fenilbutil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-furan-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-furan-2-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-tiofen-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-tiofen-2-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-1H-iimidazol-2-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-1H-iimidazol-2-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-9-benzoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
i farmaceutski prihvatljive soli naprijed navedenih spojeva.
Izum se također odnosi i na farmaceutski preparat za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izum se također odnosi i na postupak za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, koji obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca, ptice ili ribe terapeutski efikasne količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Termin "tretman", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, obuhvaća tretiranje ili prevenciju bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kao što je dano u postupku opisanog izuma.
Termin "bakterijska infekcija" ili "protozoa infekcija", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naglašeno, uključuje bakterijske infekcije i protozoa infekcije koje se javljaju kod sisavaca, riba i ptica, kao i poremećaje koji su vezani sa bakterijskim infekcijama i protozoa infekcijama, a koji mogu biti tretirani ili spriječeni pomoću primjene antibiotika, takvih kao što su spojevi opisanog izuma. Takve bakterijske infekcije ili protozoa infekcije i poremećaji koji su vezani sa takvim infekcijama uključuju slijedeće: pnemumoniju, otitis sredine, sinusitus, bronhitis, tonsilitis i mastoiditis koji su vezani sa infekcijom sa Streptococcus pneumoniae, Haempphilius influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus ili Peptostreptococcus spp.; faringitis, reumatska groznica i glomerulonfritis koji su vezani sa infekcijom Streptococcus pyogenes, Grupe C i G streptococci, Clostridum diphteriae ili Actinobacillus haemolyticum; infekcije respiratornog trakta vezane sa infekcijom sa Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ili Chlamydia pneumoniae; nekomplicirane infekcije tkiva i mekog tkiva, abscesi i osteomielitis i puerperalna groznica vezana sa infekcijom sa Staphylococcus aureus, coagulase-positive staphylococci (tj. S. Epidermidis, S. hemolyticus., itd), Streptococcus pyogenes, Streptococcus, Streptococcal groups C-F (minutna-kolonija streptococci) virdans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselae; infekcije urinaranog trakta koje nisu komplicirane vezane sa infekcijom sa Staphylococcus saprophyticus ili Enterococcus spp.; uretritis i cervicitis i seksualno prenosivi spoj vezani sa infekcijom sa Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ili Neiserria gonorrheae; toksična oboljenja vezana sa infekcijom sa S. aureus (sindromi trovanja hranom i toksičnog šoka) ili Grupama A, B i C streptococci; ulceri vezani sa infekcijom sa Helicobacter pylori; sustavni febrilni sindromi vezani sa infekcijom Borrelia recurrentis; Lyme-ovo oboljenje vezano sa infekcijom sa Borrelia burgdorferi; konjuktivitis, keratitisi dakrocistitis vezani sa infekcijom sa Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. Pnemumoniae, S. pyogenes, H. influenzae ili Listeria spp.; prošireno oboljenje Mikobakterium avium kompleksa (MAC oboljenje) vezano sa infekcijom sa Mycobacterium avium ili Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis vezan sa infekcijom sa Campylobacter jejuni; intestinalna protozoa vezana sa infekcijom sa Cryptosporidium spp.; odontogena infekcija vezana sa viridans streptococci; kronični kašalj vezan sa infekcijom sa Bordetella pertussis; plinska gangrena vezana sa infekcijom sa Clostridum perfringens ili Bacteroids spp.; i ateroskleroza vezana sa infekcijom sa Helicobacter pylori ili Chlamydia pnemumoniae.
Bakterijske infekcije i protozoa infekcije kod životinja, i poremećaji vezani sa takvim infekcijama, koji mogu biti tretirani ili spriječeni uključuju slijedeće: respiratorno oboljenje goveda vezano sa infekcijom sa P. haem., P. multocida, Mycoplasma bovis ili Bordetella spp.; enterično oboljenje krave izazvano sa infekcijom sa E. coli ili protozoa (na primjer coccidia, crptosporidia, itd.); mastitis mliječnih krava izazvan sa Staph. aureus, Strep. Uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalctiae, Klebsiell spp., Corynbacterium ili Entercoccus spp.; respiratorno oboljenje kod svinje izazvano sa infekcijom sa A.pleuro., P. multocida ili Mycoplasma spp.; enterično oboljenje kod svinje vezano sa infekcijom sa E.coli, Lawsonia intracellularis ili Serpulina Hyodyisinteriae; oboljenje noge kod krave vezano sa infekcijom sa Fusobacterium spp.; metritis kod krave vezan sa infekcijom sa E. coli; dlakave bradavice kod krave vezane sa infekcijom sa Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; ružičaste oči kod krave vezane sa infekcijom sa Moraxella bovis; prijevremeno telenje kod krave vezano sa infekcijom sa protozoa-om (na primjer neosporij); infekcija urinarnog trakta kod pasa i mačaka vezana sa infekcijom sa Staph. epidermidius intermedius, coagulase neg. staph. ili P. multocida; i dentalne ili usne infekcije kod pasa i mačaka vezane sa infekcijom sa Alaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterbacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyrpmonas ili Prevotella. Druge bakterijske infekcije i protozoa infekcije i poremećaji vezani sa takvim infekcijama koji se mogu tretirati ili spriječiti prema postupku opisanog izuma navedene su u J. P. Sanford i dr.: "The Stanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. izdanje, Antimicrobial Therapy Inc., (1996.).
Izum se također odnosi i na postupak za dobivanje spoja formule I i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje R1, R2, R6 i X su kao što je definirano naprijed, koji obuhvaća tretiranje spoja formule:
[image]
gdje X i R2 su kao što je definirano naprijed, sa spojem formule R1ONH2•HCl ili R1ONH2, gdje R1 je kao što je definirano za spomenuti spoj formule I, i u prisustvu kiseline u polarnom otapalu takvom kao što je metanol, etanol ili izopropil alkohol. Poželjno, spomenuta količina je Py•HCl, gdje Py označava piridin ili Et3N•HCl.
U ovdje prikazanim kemijskim strukturama, valovita linija označava da stereokemija na kiralnom centru na koji je ova linija pripojena, može biti R ili S konfiguracije kada je valovita linija spojena na atom ugljika. U spoju formule I, valovita linija na položaju 10 makrolidnog prstena označava da metil grupa može biti bilo R ili S konfiguracije na tom položaju. U spoju formule I, valovita linija spojena na oksimski dušik na položaju 9 makrolidnog prstena označava da -OR1 grupa je u Z konfiguraciji.
Termin "halo", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, označava fluoro, kloro, bromo ili jodo. Poželjne halo grupe su fluoro, kloro i bromo.
Termin "alkil" kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, ciklične ili razgranate grupe ili njihove smjese. Spomenuta alkil grupa može uključivati jednu ili dvije dvostruke ili trostruke veze. Razumljivo je da su za ciklične grupe potrebna bar 3 atoma ugljika u spomenutoj alkil grupi.
Termin "alkanoil", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naglašeno, uključuje -C(O)-alkil grupe gdje je "alkil" kao što je definirano naprijed.
Termin "aril", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden iz aromatičnog ugljika pomoću uklanjanja jednog vodika, takav kao što je fenil ili naftil.
Termin "5- do 10- člani heterocikl", kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naglašeno, uključuje aromatične i nearomatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma, od kojih se svaki bira između O, S i N gdje svaka heterociklična grupa ima od 5 do 10 atoma u svom prstenskom sustavu. Heterociklične grupe uključuju združene benzenske prstenske sustave i prstenske sustave koji su supstituirani sa jednom ili više okso grupa. Primjer 5-člane heterociklične grupe je tiazolil, a primjer 10-člane heteročlane grupe je kinolinil. Primjeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, piperidino, morfolino, tiomorfolino i piperazinil. Primjeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil i tiazolil. Hterociklične grupe koje imaju združeni benzenski prsten uključuju benzimidazolil.
Termin "farmaceutski prihvatljive soli" kako je ovdje korišteno, a ako nije drugačije naznačeno, uključuju soli kiselinskih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima formule I. Spojevi formule I koji su bazne prirode sposobni su za formiranje širokog varijeteta soli sa raznim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje mogu biti korištene za dobivanje farmaceutski prihvatljive adicijske kiselinske soli takvih baznih spojeva formule I, su one koje formiraju netoksične kiselinske adicijske soli, na primjer soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukaronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [na primjer, 1,1'-metilen-bis(2-hidroksi-3-naftoat)] soli.
Oni spojevi formule i koji su kisele prirode, sposobni su za formiranje baznih soli sa raznim farmakološki prihvatljivim solima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala ili soli zemno alkalnog metala, a naročito soli natrija i kalija.
Opisani izum također uključuje i sve radioobilježene oblike spojeva formule I, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje se radioobilježivač bira između 3H, 11C i 14C. Takvi radioobilježeni spojevi primjenjivi su kao sredstva za istraživanje ili dijagnosticiranje.
Izvjesni spojevi formule I mogu imati asimetrične centre, a zbog toga mogu postojati u različitim enantiomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na korištenje svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva formule I i njihovih smjesa. Točnije, izum uključuje R i S konfiguracije metil grupe na položaju C-10 makrolidnog prstena formule I, i E i Z konfiguracije -OR1 grupe koja je vezana na dušik oksimske grupe na položaju C-9 makrolidnog prstena formule I. Spojeva formule I također mogu postojati i kao tautomeri. Ovaj izum se odnosi na korištenje svih takvih tautomera i njihovih smjesa.
Detaljni opis izuma
Dobivanje spojeva opisanog izuma ilustrirano je u slijedećim shemama.
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
U gornjim shema "Ac" označava acetil grupu. Spojevi opisanog izuma lako se dobivaju.
Shema 1 ilustrira opću sintezu spojeva opisanog izuma. U shemi 1 polazni spoj formule II može se dobiti kao što je opisano u patentu br. 5.543.400 (koji je objavljen 6. kolovoza 1996.). Općenito, intermedijerni spoj formule III može se dobiti kao što je opisano u U.S. patentu br. 5.543.400, navedenom naprijed, U.S. patentu br. 5.527.780 (koji je objavljen 18. lipnja 1996), patentnoj prijavi Ujedinjenog Kraljevstva br. 2288174 (koja je podnesena 11. listopada 1995.), i G. Griesgraber i dr.: "3-keto-11,12-karbazatni derivati 6-O-metileritromicina A, Journal of Antibiotics" 49 (5), str. 465-477, (1996.).
U stupnju 1 sheme 1, spojevi formule III, gdje X je -CR7R8- i R2 je kao što je definirano naprijed, mogu se dobiti pomoću tretiranja spoja formule II sa spojem formule H2N-X-R2, gdje X i R2 su kao što je naznačeno za spomenuti spoj formule III, u otapalu takvom kao što je acetonitril, dimetilformamid (DMF), tetrahidrofuran (THF), dimetoksi etan ili dimetilsulfoksid (DMSO), na temperaturi u oblasti od oko 50 °C do 90 °C, tokom perioda od oko 4 do 10 sati. Dobivanje spojeva formule III gdje X je -CR7R8 detaljnije je opisano u naprijed navedenim patentima br. 5.543.400 i 5.527.780. Spojevi formule III, gdje X je -NH- i R2 je kao što je definirano naprijed mogu se dobiti pomoću tretiranja spoja formule II sa spojem formule H2NNHR2, gdje R2 je kao što je definirano naprijed, u otapalu takvom kao što je acetonitril, dioksan ili DMSO, na temperaturi u oblasti od oko 40 °C do 90 °C, tokom perioda od oko 12 sati. Dobivanje spoja formule III gdje X je -NH- detaljnije je opisano u naprijed navedenoj patentnoj prijavi Ujedinjenog Kraljevstva broj 2.288.174.
U stupnju 2 sheme 1, spojevi formule I mogu se dobiti pomoću tretiranja spoja formule III sa spojem formule R1ONH2•HCl ili R1ONH2, gdje R1 je kao što je definirano naprijed, u prisustvu kiseline takve kao što je Py•HCl, gdje Py označava piridin ili Et3N•HCl, u polarnom otapalu, poželjno metanol ili etanol ili izopropil alkohol, na temperaturi u oblasti od oko 65 °C do 95 °C, tokom perioda od oko 10 sati do 6 dana.
Shema 2 ilustrira alternativni postupak za dobivanje spojeva formule I gdje X je -NH-. U shemi 2 spoj formule IV može se dobiti prema procedurama koje su opisane u Baker i dr.: "Journal of Oergnaic Chemistry", 53, str. 2340, (1988.).
U stupnju 1 sheme 2, spoj formule V može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule IV sa hidrazinom, prema naprijed opisanoj proceduri za dobivanje spoja formule III gdje X je -NH-. Poželjni spoj formule V dobiva se pomoću tretiranja spoja formule IV sa anhidriranim hidrazinom, u otapalu takvom kao što je MeCN ili DMF, na temperaturi od oko 60 °C do 90 °C, tokom oko 12 sati.
U stupnju 2 sheme 2, spoj formule VI može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule V sa kiselinom takvom kao što je klorovodična kiselina, u otapalu takvom kao što je metanol ili etanol.
U stupnju 3 sheme 2, spoj formule VII može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule VI sa spojem formule R3-(CH2)m-1-C(O)H, gdje m je 1 do 7 i R3 je kao što je definirano naprijed, u anhidriranom otapalu takvom kao što je izopropanol, na temperaturi u oblasti od oko 80 °C do 90 °C.
U stupnjevima 4 i 5 sheme 2, hidroksi grupa na položaju C-2' spoja formule VII je zaštićena u obliku acetata, pomoću tretiranja spoja sa anhidridom octene kiseline radi formiranja spoja formule VIII, što je dalje praćeno sa oksidacijom hidroksi grupe na položaju 3 radi dobivanja karbonil grupe. Ovo se poželjno vrši pomoću tretiranja spoja formule VII sa acetanihidrodom, u otapalu takvom kao što je CH2Cl2, na sobnoj temperaturi, radi dobivanja spoja formule VIII. Spoj formule IX može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule VIII, u otapalu takvom kao što je CH2Cl2, sa DMSO, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimidom (EDAC) i piridinij trifluoroacetatom (Py•TFA), na sobnoj temperaturi. Spoj formule X može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule IX, sa redukcijskim sredstvom takvim kao što je NaBH3CN, u otapalu takvom kao što je metanol, na sobnoj temperaturi. Spoj formule XI može se dobiti kao što je naprijed opisano za stupanj 2 sheme 1.
Shema 3 ilustrira dodatni postupak za dobivanje spojeva formule I gdje X je -NH. U shemi 3 spoj formule XII može se dobiti prema procedurama koje su opisane u Griesgraber i dr.: "Journal of Antibiotics" 49 (5), str. 465-477, (1966.).
U stupnju 1 sheme 3, spoj formule XII može se dobiti pomoću tretiranja spoja formule XII sa spojem formule R1ONH2•HCl ili R1ONH2, u prisustvu kiseline takve kao što je Py•HCl, gdje Py označava piridin ili Et3N•HCl, u polarnom otapalu takvom kao što je etanol, metanol ili izopropil alkohol, na temperaturi u oblasti od oko 65 °C do 95 °C, tokom perioda od oko 10 sati do 4 dana.
U stupnju 2 sheme 3, spoj formule XIII može biti preveden u spoj formule XIV prema proceduri iz stupnja 3 sheme 2.
U stupnju 3 sheme 3, spoj formule XIV može se prevesti u spoj formule XV prema proceduri stupnja 6 sheme 2.
Spojevi opisanog izuma mogu imati asimetrične atome ugljika. Takve diastereomerne smjese mogu biti razdvojene na svoje pojedinačne diastereomere na bazi njihovih fizičkih i kemijskih razlika, pomoću postupaka koji su poznati stručnjaku u ovoj oblasti, na primjer pomoću kromatografije ili frakcijske kristalizacije. Enantiomeri mogu biti razdvojeni pomoću prevođenja enantiomernih smjesa u diastereomernu smjesu pomoću reakcije sa odgovarajućim optički aktivnim spojem (na primjer alkohol), razdvajanjem diastereomera i prevođenjem (na primjer hidrolizom) individualnih diastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući diastereomerne smjese i čiste enantiomere, smatraju se dijelom ovog izuma.
Spojevi formule I koji su bazne prirode mogu formirati široki varijetet različitih soli sa različitim anorganskim i organskim kiselinama. Mada takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu kod životinja, često je poželjno u praksi početno izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, i tada se ova jednostavno ponovo prevodi u slobodnu bazu pomoću tretiranja sa alkalnim reagensom, i zatim se uzastopno prevodi ova slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol. Kiselinske adicijske soli baznih spojeva ovog izuma lako se dobivaju pomoću tretiranja baznog spoja uglavnom sa ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline, u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, takvom kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja otapala, lako se dobiva željena čvrsta sol. Željena kiselinska sol također se može istaložiti i iz otopine slobodne baze u organskom otapalu, pomoću dodavanja otopine odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Oni spojevi formule I koji su kisele prirode mogu formirati bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnog metala i soli zemno alkalnog metala, a naročito soli kalija i natrija. Ove soli mogu se dobiti pomoću uobičajenih tehnika. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli su one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselinskim spojevima formule I. Takve netoksične bazne soli uključuju one koje su izvedene iz farmakološki prihvatljivih kationa, takvih kao što su natrij, kalij, kalcij i magnezij, itd. Ove soli mogu se dobiti pomoću tretiranja odgovarajućih kiselinskih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i tada isparavanjem dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, ove se soli mogu također dobiti i pomoću miješanja alkanoilnih otopina kiselinskih spojeva i željenog alkoskida alkalnog metala, i tada isparavanjem dobivene otopine do suhog na isti način kao prethodno. U oba slučaja, u cilju osiguravanja završetka reakcije i maksimalnih prinosa željenog konačnog produkta poželjno se koriste stehiometrijske količine reagenasa.
Aktivnost spojeva opisanog izuma protiv bakterijskih i protozoaznih patogena pokazana je pomoću sposobnosti spojeva da inhibiraju rast definiranih vrsta ljudskih patogena (pokus I) ili životinjskih patogena (pokusi II i III).
Pokus I
Pokus I koji je opisan niže, koristi uobičajenu metodologiju i interpretaciju kriterija, a dat je radi osiguravanja smjera za kemijske modifikacije koje mogu dovesti do spojeva koji savladavaju definirane mehanizme makrolidne rezistentnosti. U pokusu I panel bakterijskih vrsta načinjen je tako da uključi varijetet ciljanih patogenih vrsta, tako da obuhvati reprezentativne primjere mehanizama makrolidne rezistentonsti koji su karakteristični. Korištenje ovog panela omogućava određivanje veze kemijska struktura/aktivnost sa obzirom na sposobnost, spektar aktivnosti i strukturne elemente ili modifikacije koji mogu biti potrebni radi otklanjanja mehanizama rezistentnosti. Bakterijski patogeni koje obuhvaća panel za testiranje prikazani su niže u tablici. U mnogim slučajevima, kako makarolid-susceptibilna roditeljska vrsta, tako i iz nje izvedena makrolid-rezistentna vrsta, bile su dostupne radi osiguravanja što točnijeg ispitivanja sposobnosti spojeva da savladaju mehanizam rezistentnosti. Vrste koje sadrže gen sa oznakom ermA/ermB/ermC rezistentne su na makrolidne, linkosamidne i streptogramin B antibiotike, uslijed modifikacija (metilacija) 23S rRNA molekula pomoću Erm metilaze, čime se obično spriječava vezivanje sve tri strukturalne klase. Opisana su dva tipa makroliodnog efluksa: msrA kodira komponentu efluksnog sustava u staphylococci što spriječava pristup makrolida i streptogramina, dok mefA/E kodira transmembranski protein što dovodi do efluksiranja samo makrolida. Deaktivacija makrolidnih antibiotika može se izvesti, odnosno može biti izazvana bilo sa fosforilacijom 2'-hidroksil (mph), bilo sa raskidanjem makrocikličnog laktona (esteraza). Vrste mogu biti označene uz korištenje uobičajene reakcijske tehnologije polimeraznog lanca (PCR) i/ili sekvenciranja rezistentnog determinanta.
Korištenje PCR tehnologije u ovoj prijavi opisano je u J. Sutcliffe i dr.: "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants by PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 40 (11), str. 2562-2566, (1966.). Ispitivanje se vrši u mikrotitarskim posudama i interpretira se prema "Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests", 6. izdanje; Approved Standard, što je objavljeno od strane The Natinal Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; MIC (minimum inhibirajuće koncentracije) koristi se radi uspoređivanja vrsta. Spojevi su početno otopljeni u dimetilsulfoksidu (DMSO) kao 40 mg/ml šaržne otopine.
[image]
Pokus II je korišten kao test na aktivnost protiv Pasteurella multocida, a Pokus III je korišten kao test na aktivnost protiv Pasteurella haemolytica.
Pokus II
Ovaj pokus baziran je na postupku tekućeg razblaženja na mikrolitarskom formatu. Jedna kolonija P. multocida (vrsta 59A067) inokulirana je u 5 ml moždane infuzijske juhe (BHI). Spojevi koji se testiraju pripremljeni su pomoću solubiriziranja 1 mg spoja u 125 µl dimetilsulfoksida (DMSO). Razblaženja spoja koji se testira pripremana su uz korištenje neinokulirane BHI čorbe. Korištene su koncentracije spoja koji se testira u oblasti od 200 µg/ml do 0,098 µg/ml pomoću dvostrukih serijskih razblaživanja. P. multocida inokulirana BHI razblažena je sa neinokuliranom BHI juhom radi dobivanja suspenzije 104 stanica na 200 µl. BHI suspenzije stanica miješane su sa odgovarajućim serijskim razblaženjima spoja koji se testira i inkubirane su na 37 °C tokom 18 sati. Minimum inhibirajuće koncentracije (MIC) jednak je koncentraciji spoja koji pokazuje 100 % inhibiciju rasta P. multocida kako je određeno pomoću uspoređivanja sa neinokuloranom kontrolom.
Pokus III
Ovaj pokus baziran je na postupku agarnog razblaženja uz korištenje Steers Replicator-a. Dvije do pet kolonija je izolirano iz agarne ploče i inokulirano u BHI juhu, a zatim je inkubirano preko noći na 37 °C uz mućkanje (200 okretaja u minuti). Slijedećeg jutra, 300 µl sasvim izrasle P. Haemolytica prekulture inokulirano je u 3 ml svježe BHI juhe i inkubirano je na 37 °C uz mućkanje (200 okretaja u minuti). Odgovarajuće količine spojeva koji se testiraju otopljene su u etanolu i pripremljene su serije dvostrukih razblaženja. 2 ml odgovarajućeg serijskog razblaženja izmiješano je sa 18 ml stopljenog BHI agara i očvrsnulo. Kada inokolurina P. haemolytica kultura dostigne 0,5 McFarland-ove standardne gustoće, oko 5 µl P. haemolytica kulture se inokulira na BHI agarne ploče koje sadrže različite koncentracije spoja koji se testira uz korištenje Steers Replicator-a i inkubira se tokom 18 sati na 37 °C. Početne koncentracije spoja koji se testira idu od 100 do 200 µg/ml. MIC je jednako koncentraciji spoja koji se testira koja pokazuje 100 % inhibiciju rasta P. Haemolytica kako što je određeno pomoću uspoređivanja sa neinokularonom kontrolom.
In vivo aktivnost spojeva formule (I) može biti određena pomoću uobičajenih proučavanja životinjske zaštite, koja su dobro poznata stručnjacima u ovoj oblasti i koja se obično vrše na miševima.
Miševi su raspoređeni u kaveze (10 miševa po kavezu) poslije svog dolaska, i ostavljeni su da se aklimatiziraju tokom bar 48 sati prije nego što će biti korišteni. Životinje su inokulirane sa 0,5 ml 3 × 103 CFU/ml bakterijske suspenzije (P. multocida vrsta 59A006) intraperitonalno. Svaki eksperiment ima bar tri nemedikamentirane kontrole grupe, uključujući jednu inficiranu sa 0,1X izazivajućom dozom i dvije inficirane sa 1X izazivajućom dozom; također se može koristiti grupa podataka sa 10X izazivajućom dozom. Općenito, svi miševi u danom ispitivanju mogu biti tretirani tokom 30-90 minuta, naročito ako se koristi šprica za višestruku primjenu (takva kao što je ® šprica) za unošenje izazivača. 30 minuta pošto je otpočelo unošenje izazivača, izvršen je tretman sa prvim spojem. Može biti potrebno da i druga osoba otpočne doziranje ako sve životinje nisu u mogućnosti primiti izazivač pri isteku 30 minuta. Načini primjene su potkožno ili oralno doziranje. Potkožne doze su primjenjivane u slobodnu kožu u zadnji dio vrata, dok su oralne doze primjenjivane pomoću igle za unošenje hrane. U oba slučaja koristi se volumen od 0,2 ml po mišu. Spojevi su primjenjivani na 30 minuta, na 4 sata i na 24 sata poslije unošenja izazivača. Kontrolni spoj poznate efikasnosti primjenjivan je na isti način i uključen je u svaki test. Životinje su promatrane tokom dana, i bilježen je broj preživjelih životinja u svakoj grupi. P.multocida model promatranja nastavljen je tokom 96 sati (4 dana) poslije unošenja izazivača.
PD50 je izračunata doza pri kojoj spoj koji se ispituje štiti 50 % miševa iz grupe od smrtnosti uslijed bakterijske infekcije koja treba da je smrtna u odsustvu tretiranja sa lijekom.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u daljnjem tekstu označeni kao "aktivni spojevi") mogu se primijeniti pomoću oralnog, parenteralnog, topikalnog ili rekatlnog puta u tretiranju ili prevenciji bakterijskih ili protozoaznih infekcija. Općenito ovi spojevi se najpoželjnije unose u dozama koje idu od oko 0,2 mg po kg tjelesne mase na dan (mg/kg/dan) do oko 200 mg/kg/dan u jednoj ili podijeljenim dozama (na primjer od 1 do 4 doza na dan), mada će biti potrebno vršiti i izvjesne varijacije zavisno od vrsta, mase i stanja subjekta koji se tretira i odabranog određenog načina primjene. Međutim, najpoželjnije se koristi dozni nivo koje je u oblasti od oko 4 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan. Varijacije su uvijek moguće, zavisno od vrste sisavca, ribe ili ptice koja se tretira i njenog individualnog odgovora na spomenuti medikament, kao i od tipa odabrane farmaceutske formulacije i vremenskog perioda i intervala na koji se takva primjena vrši. U nekim slučajevima nivoi ispod donje granice naprijed spomenute oblasti mogu biti više nego dovoljni, dok se u drugim slučajevima mogu koristiti doze veće od gornje granice bez izazivanja štetnih sporednih efekata, uz ograničenja da su takve veće doze prvo podijeljene u više malih doza za primjenu tokom dana.
Aktivni spojevi mogu se primijeniti sami ili u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razblaživačima na način koji je naveden prethodno, a takva primjena može se izvršiti u jednoj dozi ili u višestrukim dozama. Točnije, aktivni spojevi mogu biti primijenjeni u širokom varijetetu različitih doznih oblika, na primjer ovi mogu biti kombinirani sa različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u obliku tableta, kapsula, lozengi, troheja, tvrdih bombona, praha, sprejeva, krema, melema, supozitorija, želea, gelova, pasti, losiona, masti, vodenih suspenzija, injektabilnih otopina, eliksira, sirupa, i slično. Takvi nosači uključuju čvrste razblaživače ili punila, sterilne vodene sredine i različita netoksična organska otapala, itd. Međutim, oralni farmaecutski preparati mogu biti prikladno zaslađeni i/ili aromatizirani. Općenito, aktivni spojevi prisutni su u takvim doznim oblicima pri koncentracijskim nivoima koji u masenim postotcima od oko 5,0 % do oko 70 %.
Za oralnu primjenu, tablete koje sadrže različite ekscipjente takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa različitim dizintegrantima takvim kao što su škrob (i poželjno škrob kukuruza, krumpira ili tapioke), alginska kiselina i izvjesni kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima takvim kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, mazivna sredstva takva kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su vrlo korisna za svrhe tabletiranja. Čvrsti preparati sličnog tipa također se mogu koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primjenu, aktivni spoj može se kombinirati sa različitim zaslađivačima ili aromatičnim sredstvima, bojivim materijama ili bojama, i ako se želi sa emulgirajućim i/ili suspendirajućim sredstvima, te razblaživačima takvima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije.
Za parenteralnu primjenu mogu se koristiti otopine aktivnog spoja bilo u ulju kikirikija ili sezama, bilo u vodenom propil glikolu. Ako je potrebno, vodene otopine mogu se prikladno puferirati (poželjno ma pH veće od 8), pri čemu se tekući razblaživač prvo dovede do izotoničnosti. Ove vodene otopine prikladne su za svrhe intravenskog injektiranja. Uljne otopine prikladne su za svrhe intrazglobnog, intramuskularnog i potkožnog injektiranja. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se vrši pomoću standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti.
Dodatno, aktivne spojeve opisanog izuma također je moguće unijeti i topikalno, što se može izvršiti pomoću krema, želea, gelova, pasti, flastera, masti i slično, a u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Za primjenu kod životinja, takve kao što su goveda ili druge domaće životinje, aktivni spojevi mogu biti primijenjeni u hrani za životinje, ili oralno kao preparati koji se primjenjuju pri napajanju životinja.
Aktivni spojevi također mogu biti primijenjeni u obliku lipozomnih sustava za isporuku, takvih kao što su unilamelarnih mjehurići. Lipozomi mogu biti formirani od različitih fosfolipida, takvih kao što su holesterol, stearilamin ili fosfatidilholini.
Aktivni spojevi mogu također biti vezani sa solubilnim polimerima koji mogu biti nosači željenog lijeka. Takvi polimeri mogu uključiti polivinilpirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksietilaspartamid-fenol, ili polietilenoksid-polilizin koji je supstituiran sa palmitoil ostacima. Nadalje, aktivni spojevi mogu biti vezani na klasu biodegradibilnih polimera koji se koriste radi postizanja kontroliranog oslobađanja lijeka, na primjer polioctena kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polioctene i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi butirna kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policianoakrilati i umreženi ili amfipatični blok kopolimeri hidrogelova.
Primjeri dati niže ilustriraju specifične realizacije izuma, pri čemu obim izuma nije ograničen na te specifično prikazane primjere.
Primjer 1
4'-acetil-11-deoksi-11-hidrazo-6-O-metil-eritromicin A, 11,12-karbamat
U otopinu 10,11-anhidro-2',4'-di-O-acetil-12-O-imidazolilkarbonil-6-O-metileritromicina A (460 mg, 0,51 mmola) (koji se dobiva prema postupcima Baker i dr.: "J. Org. Chem.", 53, str. 2340, (1988.)), u MeCN na sobnoj temperaturi, doda se anhidrirani NH2NH2 (0,16 ml, 5,1 mmola) i dobivena otopina se zagrijava na 60 °C tokom 12 sati. MeCN se ukloni na vakuumu i dodaju se slana otopina i EtOAc, nakon čega se vodeni sloj ekstrahira sa EtOAc (tri puta). Sjedinjeni organski slojevi isperu se sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt pročišćava se pomoću pulsne silikagel kromatografije (1,5 % Et3N / 1,5 % MeOH / 97 % MeOBu-t), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (261 mg, 62 %) i 4'-acetil-10-epi-11-deoksi-11-hidrazo-6-O-metileritromicin A, 11,12-karbamata u obliku bijele čvrste supstance (38 mg, 10 %).
Za spoj iz naslova 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,02 (1H, dd, J=1,6, 10,8 Hz); 4,94 (1H, d, J=4,8 Hz); 4,65 (1H, d, J=10,0 Hz); 4,53 (1H, d, 7=9,2 Hz); 4,33 (1H,m); 3,82-3,30 (m); 3,29 (3H, s); 3,20-3,00 (m); 3,00 (3H, s); 2,92-2,31 (m); 2,27 (6H, s); 2,08 (3H, s); 2,0-1,4 (m) i 0,82 (3H, t, J=7,6 Hz); MS: m/z 830 (M+H).
Za 4'-acetil-10-epi-11-deoksi-11-hidrazo-6-O-metileritromicin A, 11,12-karbamat 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,05 (1H, dd, J=4,4 Hz); 4,87 (1H, dd, J=1,6, 10,8 Hz); 4,64 (1H, d, J=10,0 Hz); 4,43 (1H, d, 7=7,6 Hz); 4,33 (1H,m); 3,84-3,32 (m); 3,30 (3H, s); 3,18 (3H, s); 3,2-2,3 (m); 2,23 (6H, s); 2,08 (3H, s); 1,62 (3H, s); 1,30 (3H, s); 0,97 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz); MS: m/z 830 (M+H).
Primjer 2
11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-eritronolid A, 11,12-karbamat
Otopina 4'-acetil-11-deoksi-11-hidrazo-6-O-metileritromicin A, 11,12-karbamata (40 mg, 0,048 mmola) u EtOH-2N HCl (1:2) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći, i reakcijska smjesa se sipa u hladnu otopinu zasićenog NaHCO3. Vodeni sloj se ekstrahira sa CHCl3 (3 puta). Sjedinjeni organski slojevi isperu se sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt pročišćava se pomoću pulsne silikagel kromatografije (5 % MeOH / 0,5 % NH3•H2O / 94,5 %CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (26,1 mg, 86 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5,09 (1H, dd, J=2,4, 10,8 Hz); 4,45 (1H, s); 4,38 (1H, d, J=7,6 Hz); 3,9-3,0 (m); 2,95 (3H, s); 2,75-2,45 (m); 2,27 (6H, s); 2,0-1,4 (m); 1,40 (3H, s); 1,34 (3H, s); 1,24 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,12 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,09 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,07 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,80 (3H, t, J=7,6 Hz).
13C NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ: 216,90; 175,69; 156,45; 106,65; 88,29; 81,46; 78,74; 78,36; 75,78; 70,63; 70,23; 65,71; 63,37; 49,30; 45,35; 44,66; 40,27 (2C); 39,57; 38,87; 36,07; 28,28; 22,01; 21,23; 18,88; 18,16; 15,19; 14,15; 13,74; 10,14; 8,22.
MS: m/z 629 (M+H).
Primjer 3
11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-6-O-metil-eritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metileritronolid A, 11,12-karbamata (1,35 g, 21,7 mmola) u anhidriranom EtOH (20 ml) doda se 3-(4-kinolinil)propionalid (0,57 g, 3,08 mmola), i dobivena otopina se zagrijava na 86 °C tokom 2 dana. EtOH se ispari na vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (1,84 g, 97 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,81 (1H, d, J=4,4 Hz); 8,09 (1H, d, J=5,2 Hz); 8,07 (1H, d, J=5,2 Hz); 7,69 (1H, t, J=8,4 Hz); 7,56 (1H, t, J=7,2 Hz); 7,29 (1H, d, J=4,0 Hz); 5,08 (1H, dd, J=2,0, 10,8 Hz); 4,53 (1H, s); 4,41 (1H, d, J=7,6 Hz); 4,2-3,2 (m); 2,99 (3H, s); 2,9-2,4 (m); 2,25 (6H, s); 2,0-1,5 (m); 1,48 (3H, s); 1,29 (3H, s); 1,30 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,24 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,15 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,10 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,07 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,87 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 794 (M+H).
Primjer 4
2'-acetil-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-6-O-metil-eritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-6-O-metileritronolid A, 11,12-karbamata (2,07 g, 2,60 mmola) u CH2Cl2 (10 ml) doda se acetatni anhidrid (0,49 ml, 5,20 mmola), i dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2, a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i ispare na vakuumu, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (1,79 g, 82 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, d, J=4,4 Hz); 8,08 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,05 (1H, d, J=9,2 Hz); 8,01 (1H, t, J=4,8 Hz); 7,68 (1H, dt, J=1,2, 6,8 Hz); 7,55 (1H, dt, J=1,2, 6,8 Hz); 7,27 (1H, d, J=4,4 Hz); 5,02 (1H, dd, J=2,8, 10,0 Hz); 4,718 (1H, t, J=6,7 Hz); 4,40 (1H, s); 4,35 (1H, d, J=7,6 Hz); 4,19 (1H, d, J=8,0 Hz); 3,81 (1H, q, J=6,8 Hz); 3,6-2,4 (m); 2,71 (3H, s); 2,24 (6H, s); 1,9-1,5 (m); 1,55 (3H, s); 1,35 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,33 (3H, s); 1,22 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,14 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,10 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,06 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,87 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 837 (M+H).
Primjer 5
2'-acetil-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-6-O-okso-eritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 2'-acetil-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-6-O-metileritronolid A, 11,12-karbamata (1,69 g, 2,02 mmola) u CH2Cl2 (16 ml) dodaju se DMSO (1,85 ml, 8,06 mmola, 10 ekvivalent), 1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)karbodimid (EDAC) (1,55 g, 8,06 mmola, 3,1 ekvivalent) i Py•TFA (1,56 g, 8,06 mmola, 3,1 ekvivalent), a dobivena suspenzija se miješa na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Doda se zasićena otopina NaHCO3, i vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta). Sjedinjeni organski slojevi isperu se sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i ispare na vakuumu. Sirovi produkt pročišćava se pomoću pulsne silikagel kromatografije (5 % MeOH / 0,5 % NH3•H2O / 94,5 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (1,59 g, 94 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,79 (1H, d, J=3,6 Hz); 8,08 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,05 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,00 (1H, t, J=4,8 Hz); 7,69 (1H, t, J=8,4 Hz); 7,55 (1H, t, J=7,2 Hz); 7,27 (1H, d, J=4,4 Hz); 5,03 (1H, dd, J=2,4, 10,0 Hz); 4,70 (1H, dd, J=7,6, 10,4 Hz); 4,39 (1H, s); 4,34 (1H, d, J=7,6 Hz); 4,18 (1H, d, J=8,0 Hz); 3,82 (1H, q, J=6,8 Hz); 3,6-1,6 (m); 2,71 (3H, s); 2,22 (6H, s); 2,03 (3H, s); 1,54 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,28 (3H, s); 1,21 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,14 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,09 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,06 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,87 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 836 (M+H).
Primjer 6
11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 2'-acetil-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (1,59 g, 1,90 mmola) u MeOH (25 ml) na sobnoj temperaturi doda se NaBH3CN (359 mg, 5,70 mmola, 3 ekvivalent) što je praćeno dodatkom HOAc (0,65 ml, 11,4 mmola, 6 ekvivalent), a dobivena reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom noći. MeOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi isperu se sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i ispare na vakuumu. Ostatak se otopi u MeOH (50 ml), i otopina se zagrijava pod refluksom tokom 1 sata. MeOH se tada ukloni na vakuumu, a sirovi produkt se pročišćava pomoću pulsne silikagel kromatografije (5 % MeOH / 0,5 % NH3•H2O / 94,5 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (1,13 g, 75 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, d, J=4,27 Hz); 8,07 (2H, t, J=9,4 Hz); 7,64 (1H, dt, J=1,6, 6,8 Hz); 7,50 (1H, dt, J=1,6, 7,2 Hz); 7,26 (1H, d, J=4,4 Hz); 5,47 (1H, t, J=3,6 Hz); 4,98 (1H, d, J=10,8 Hz); 4,26 (1H, s); 4,24 (1H, s); 3,84 (1H, q, J=6,8 Hz); 3,71 (1H, s); 3,8-2,7 (m); 2,62 (3H, s); 2,6-2,3 (m); 2,22 (6H, s); 2,2-1,5 (m); 1,44 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,31 (3H, s); 1,29 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,21 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,16 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,04 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,78 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ (pripojeni H): 217,82 (0); 203,63 (0); 169,72 (0); 156,10 (0); 150,18 (1); 148,20 (2C, 0); 130,05 (1); 128,85 (1); 127,58 (0); 126,19 (1); 123,81 (1); 120,97 (1); 103,96 (1); 80,69 (0); 79,37 (1); 78,12 (0); 77,35 (1); 70,33 (1); 69,63 (1); 65,84 (1); 58,14 (1); 51,04 (1); 50,13 (3); 48,41 (2); 47,31 (1); 44,55 (1); 40,19 (2C, s); 39,60 (2C, 2 i 1); 29,49 (2); 28,47 (2); 28,14 (2); 22,03 (2); 21,14 (3); 19,82 (3); 18,50 (3); 15,31 (3); 14,55 (3); 14,38 (3); 14,21 (3) i 10,35 (3).
MS: m/z 797 (M+H).
Primjer 7
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
Postupak 1
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (654 mg, 0,82 mmola) u i-PrOH (8,0 ml) doda se NH2OH•HCl (855 mg, 12,3 mmola, 15 ekvivalent), i reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tokom 6 dana. i-PrOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (224 mg, 34 %) i izdvajanja se polaznog materijala (107 mg, 16 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,85 (1H, br s); 8,39 (1H, d, J=4,4 Hz); 8,00 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,90 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,60 (1H, t, J=7,2 Hz); 7,42 (1H, t, J=7,6 Hz); 6,82 (1H, d, J=4,8 Hz); 5,05 (1H, dd, J=2,0, 10,8 Hz); 4,30 (1H, dd, J=5,6, 7,2 Hz); 3,89 (1H, q, J=6,4 Hz); 3,92 (1H, s); 3,55 (1H, m); 3,27 (1H, m); 3,15-2,50 (m); 2,83 (3H, s); 2,35 (6H, s); 1,95 (1H, m); 1,8-1,2 (m); 1,55 (3H, s); 1,49 (3H, s); 1,35 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,29 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,26 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,15 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,03 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,825 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100,6 MHz, CDCl3) δ (pripojeni H): 203,73 (0); 169,85 (0); 166,52 (0); 156,35 (0); 149,22 (1); 147,06 (0); 129,35 (1); 128,85 (1); 127,36 (0); 126,41 (1); 123,77 (1); 120,24 (1); 103,91 (1); 80,28 (0); 79,77 (1); 78,66 (0); 77,37 (1); 70,34 (1); 69,40 (1); 65,95 (1); 59,68 (1); 51,16 (1); 50,52 (3); 48,08 (2); 47,52 (1); 40,26 (2C, 3); 38,26 (2); 33,66 (1); 29,40 (2); 28,51 (2); 27,93 (2); 25,59 (1); 22,17 (2); 21,18 (3); 20,09 (3); 19,15 (3); 17,40 (3); 15,37 (3); 14,52 (3); 14,36 (3) i 10,44 (3).
MS: m/z 812 (M+H).
Postupak 2
U otopinu 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (186 mg, 0,23 mmola) koji je dobiven prema postupcima koji su opisani u primjeru 17, u metanolu se dodaju HOAc (212 ul, 3,7 mmola) i NaBH3CN (158 mg, 2,3 mmola), a dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. MeOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću pulsne silikagel kromatografije (5 % MeOH / 0,5 % NH3•H2O / 94,5 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (114 mg, 61 %).
Primjer 8
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
Postupak 1
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (50 mg, 0,063 mmola) u i-PrOH (1,0 ml) doda se NH2OMe•HCl (26 mg, 0,31 mmola, 5 ekvivalent), i reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tokom 3 dana. i-PrOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (27 mg, 52 %) i izdvajanja nešto polaznog materijala.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, d, J=4,4 Hz); 8,12 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,06 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,65 (1H, t, J=6,8 Hz); 7,50 (1H, t, J=6,8 Hz); 7,27 (1H, d, J=4,4 Hz); 6,04 (1H, br s); 5,01 (1H, d, J=9,6 Hz); 4,30-1,4 (m); 3,86 (1H, q, J=6,8 Hz); 3,70 (3H, s); 2,66 (3H, s); 2,31 (6H, s); 1,45 (3H, s); 1,37 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,24 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,10 (3H, d, J=6,4 Hz); 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,77 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 826 (M+H).
Postupak 2
Spoj iz naslova dobiva se iz 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata i 3-kinolin-4-il-propionaldehida uz praćenje postupaka koji su opisani u primjeru 11.
Primjer 9
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-benzoksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (40 mg, 0,050 mmola) u i-PrOH (1,0 ml) doda se NH2OBn•HCl (32 mg, 0,20 mmola) i reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tokom 3 dana. i-PrOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2) radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (10 mg, 22 %) i izdvajanja nešto polaznog materijala.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, d, J=4,4 Hz); 8,10 (1H, d, J=8,4 Hz); 8,07 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,65 (1H, t, J=6,8 Hz); 7,49 (1H, t, J=8,4 Hz); 7,30 (6H, m); 5,82 (1H, br s); 4,99 (1H, d, J=8,0 Hz); 4,95 (1H, d, J=12,4 Hz, AB); 4,85 (1H, d, J=12,4 Hz, AB); 4,3-1,4 (m); 3,86 (1H, q, J=6,8 Hz); 2,67 (3H, s); 2,30 (6H, s); 1,44 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,28 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,07 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,95 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,75 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 902 (M+H).
Primjer 10
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (600 mg, 0,96 mmola) u EtOH (9,0 ml) doda se NH2OMe•HCl (319 mg, 3,83 mmola, 4,0 ekvivalent), i reakcijska smjesa se zagrijava na 80 °C tokom 2 dana. EtOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu, radi dobivanja spoja u obliku bijele čvrste supstance (602 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3,77 (3H, s); 2,68 (3H, s); 2,25 (6H, s); 1,43 (3H, s); 1,38 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,27 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,13 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,83 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 657 (M+H).
Primjer 11
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O
-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (300 mg, 0,45 mmola) u toluenu (4,0 ml) doda se 3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propionaldehid (100 mg, 0,40 mmola, 1,1 ekvivalent) i reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tokom 3 dana. Toluen se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u MeOH (4,0 ml). Dodaju se HOAc (0,39 ml, 6,8 mmola) i NaBH3CN (427 mg, 6,8 mmola), i dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. MeOH se ukloni na vakuumu i ostatku se doda zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2) radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,94 (1H, s); 8,42 (1H); 8,03 (1H); 7,58 (1H, s); 7,36 (1H, s); 6,11 (1H, s); 3,69 (3H, m); 2,64 (3H, s); 2,23 (6H, s); 1,45 (3H, s); 1,36 (3H, s); 1,30 (3H, d, J=5,6 Hz); 1,26 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,21 (3H, d, J=4,8 Hz); 1,09 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,97 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,80 (3H, t, J=6,4 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,41; 170,01; 167,63; 156,73; 147,56; 146,40; 138,94; 138,13; 131,85; 130,31; 123,47; 115,12; 103,99; 81,36; 79,51; 78,51; 77,27; 70,33; 69,58; 65,84; 61,30; 59,24; 51,06; 50,40; 47,37; 44,39; 44,35; 40,23 (2C); 38,21; 33,86; 29,28; 28,12; 26,48; 22,11; 21,18; 19,91; 18,97; 17,45; 15,19; 14,49; 14,33 i 10;53.
MS: m/z 842 (M+H).
Primjer 12
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil
-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (2,0 g, 3,05 mmola) u toluenu (30 ml) doda se 3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propioaldehid (910 mg, 4,26 mmola, 1,4 ekvivalent), i reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tokom 18 sati. Toluen se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u MeOH (30 ml). Dodaju se HOAc (2,8 ml, 48,72 mmola) i NaBH3CN (1,91 g, 30,45 mmola), a dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. MeOH se ukloni na vakuumu i ostatku se doda zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (1H); 8,22 (1H, s); 8,02 (1H); 7,20 (1H); 7,36 (1H, s); 6,10 (1H, br t); 3,47 (3H, s); 2,62 (3H, s); 2,24 (6H, s); 1,46 (3H, s); 1,37 (3H, s); 1,30 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,27 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,12 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,99 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,84 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 816 (M+H).
Primjer 13
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (1,37 g, 2,09 mmola) u toluenu (14 ml) doda se 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propioaldehid (583 mg, 9,92 mmola, 1,4 ekvivalent) i reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tokom 18 sati. Toluen se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u MeOH (20 ml). Dodaju se HOAc (1,8 ml, 31,35 mmola) i NaBH3CN (1,97 g, 31,35 mmola), a dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tokom 14 sati. MeOH se ukloni na vakuumu i ostatku se doda zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH-1 % NH3•H2O-89 % CH2Cl2) radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,35 (1H); 8,22 (1H, s); 8,02 (1H); 7,20 (1H); 7,36 (1H, s); 6,10 (1H, br t); 3,69 (3H, s); 2,66 (3H, s); 2,26 (6H, s); 1,46 (3H, s); 1,37 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,27 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,11 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,98 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 841 (M+H).
Primjer 14
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-9-benzoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12
-karbamat
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (202 mg, 0,322 mmola) u MeOH (3,0 ml) doda se NH2Bn•HCl (225 mg, 1,41 mmola, 4,4 ekvivalent), i reakcijska smjesa se zagrijava na 72 °C tokom 16 sati. MeOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2) radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,25 (5H, m); 5,39 (4H, br s); 5,09 (1H, d, J=12,8 Hz, AB); 4,99 (1H, d, J=12,8 Hz, AB); 4,93 (1H, d, J=3,2, 9,2 Hz,); 4,30 (1H, d, J=7,2 Hz); 3,98 (1H, d, J=10,8 Hz); 3,54 (1H, q, J=6,8 Hz); 3,9-1,3 (m); 2,75 (3H, s); 2,27 (6H, s); 2,02 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,30 (3H, s); 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,22 (3H, s); 1,21 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,20 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,09 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,814 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 733 (M+H).
Primjer 15
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12
-karbamat
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (499 mg, 0,795 mmola) u i-PrOH (7,0 ml) doda se NH2OH•HCl (579 mg, 8,33 mmola, 10,5 ekvivalent), i reakcijska smjesa se zagrijava na 80 °C tokom 3 dana. i-PrOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2) radi dobivanja 3:2 smjese spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (157 mg, 31 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: za izomer dobiven u većoj količini: 2,77 (3H, s 6-OMe); 2,26 (6H, s, NMe2); 0,84 (3H, t, J=7,0 Hz, 15-Me); MS: m/z 610 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: za izomer dobiven u manjoj količini: 2,68 (3H, s 6-OMe); 2,25 (6H, s, NMe2); 0,81 (3H, t, J=7,0 Hz, 15-Me); MS: m/z 610 (M+H).
Primjer 16
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (20 g, 31,8 mmola) u EtOH (210 ml) dodaju se NH2OH•HCl (33,1 g, 477 mmola, 15 ekvivalent) i piridin (38,4 ml, 477 mmola, 15 ekvivalent), i dobivena otopina se zagrijava na 80 °C tokom 38 sati. EtOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2) radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (7,3 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,81 (1H, br.s); 2,67 (3H, s); 2,57 (1H, q, J=6,8 Hz); 2,25 (6H, s); 1,47 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,21 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,11 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,9 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,81; 169,80; 165,97; 156,68; 103,91; 81,53; 79,85; 78,49; 76,74; 70,35; 69,48; 65,85; 64,33; 51,10; 49,66; 47,73; 40,24; 38,42; 33,73; 28,19; 25,55; 22,11; 21,15; 19,98; 18,64; 16,96; 15,68; 14,25; 13,71 i 10,39.
MS: m/z 643 (M+H).
Primjer 17
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (150 g, 0,23 mmola) u anhidriranom toluenu (2,30 ml) doda se 3-(4-kinolinil)propionaldehid (85 mg, 0,46 mmola), i dobivena otopina se zagrijava na 90 °C tokom 18 sati. Toluen se ukloni na vakuumu i sirovi produkt se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (5 % MeOH / 0,5 % NH3•H2O / 94,5 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,84 (3H, s); 2,30 (6H, s); 1,58 (3H, s); 1,54 (3H, s); 1,34 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,32 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,28 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,05 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,86 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 810 (M+H).
Primjer 18
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzoimidazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
U otopinu 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamata (100 g, 016 mmola) u anhidriranom toluenu (1,6 ml) doda se 3-(benzoimidazol-1-il)propionaldehid (62 mg, 0,36 mmola), i dobivena otopina se zagrijava na 90 °C tokom 18 sati. Toluen se ukloni na vakuumu i sirovi produkt se otopi u metanolu (1,5 ml). U ovu otopinu se dodaju HOAc (137 ul, 2,4 mmola) i NaBH3CN (103 mg, 1,5 mmola), a dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. MeOH se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u CH2Cl2. Doda se zasićena otopina NaHCO3, vodeni sloj se ekstrahira sa CH2Cl2 (tri puta), a sjedinjeni organski slojevi se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad anhidriranog MgSO4 i koncentriraju na vakuumu. Sirovi produkt se pročišćava pomoću preparativne TLC (10 % MeOH / 1 % NH3•H2O / 89 % CH2Cl2), radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (57 mg, 46 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11,00 (1H, br.s); 2,71 (3H, s); 2,30 (6H, s); 1,49 (3H, s); 1,47 (3H, s); 1,34 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,28 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,11 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,824 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,45; 169,92; 166,21; 156,74; 143,31; 142,85; 133,53; 122,90; 122,12; 119,47; 110,23; 103,93; 81,33; 79,87; 78,59; 77,24; 70,29; 69,38; 65,97; 59,68; 51,09; 50,62; 47,45; 44,45; 42,34; 40,26; 38,23; 33,59; 28,49; 27,40; 25,55; 22,18; 21,15; 20,10; 19,11; 17,32; 15,28; 14,53; 14,39 i 10,51.
MS: m/z 801 (M+H).
Slijedeći spojevi dobivaju se iz 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A 11,12-karbamata i odgovarajućeg aldehida uz korištenje naprijed opisanih postupaka.
Primjer 19
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2,69 (3H, s); 2,29 (6H, s); 1,49 (3H, s); 1,47 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,27 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,24 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,10 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 801 (M+H).
Primjer 20
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,95 (1H, br, s); 1,44 (3H, s); 1,39 (3H, s); 1,25 (6H, d, J=6,8 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,09 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,03 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,81 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 802 (M+H).
Primjer 21
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-1-il)-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,02 (1H, br, s); 6,23 (1H, br, s); 2,58 (3H, s); 2,32 (6H, s); 1,49 (3H, s); 1,47 (3H, s); 1,29 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,26 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,10 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 802 (M+H).
Primjer 22
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-fenilpropil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronalid A, 11,12-karbamato
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,59 (1H, br.s); 7,10 (5H, m); 6,55 (1H, br, s); 2,67 (3H, s); 2,24 (6H, s); 1,43 (6H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,21 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,824 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,70; 169,59; 166,73; 156,24; 142,12; 128,42 (2C); 128,20 (2C); 125,62; 103,94; 81,35; 79,63; 78,56; 77,11; 70,36; 69,48; 65,87; 59,50; 51,13; 50,40; 48,02; 47,52; 40,24 (2C); 38,21; 33,60; 33,14; 29,77; 28,21; 25,57; 22,19; 21,15; 20,13; 19,05; 17,13; 15,41; 14,46; 14,29 i 10,49.
MS: m/z 761 (M+H).
Primjer 23
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-hidroksifenil)-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6,91 (2H); 6,68 (2H); 6,43 (1H, br, s); 2,67 (3H, s); 2,30 (6H, s); 1,44 (3H, s); 1,43 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,21 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,92 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 778 (M+H).
Primjer 24
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-metoksifenil)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,38 (1H, br.s); 7,04 (2H, d, J=8,45 Hz); 6,74 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,44 (1H, br, s); 3,74 (3H, s); 2,67 (3H, s); 2,30 (6H, s); 1,44 (6H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,93 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,82 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,71; 169,58; 167,06; 157,64; 156,30; 134,23; 129,29 (2C); 113,68 (2C); 103,84; 81,33; 79,61; 78,51; 77,16; 70,27; 69,34; 65,98; 59,51; 55,19; 51,12; 50,44; 47,95; 40,26 (2C); 38,19; 33,64; 32,29; 30,06; 28,46; 25,55; 22,19; 21,12; 20,09; 19,05; 17,17; 15,34; 14,49; 14,33 i 10,49.
MS: m/z 792 (M+H).
Primjer 25
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(2-metoksifenil)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,68 (1H, br.s); 7,13 (2H); 6,82 (2H); 3,80 (3H, s); 2,68 (3H, s); 2,30 (6H, s); 1,45 (6H, s); 1,43 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,26 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,06 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,98 (3H, d, J=6,4 Hz) i 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,78; 169,59; 167,39; 157,04; 156,14; 130,36; 129,96; 120,82; 110,49; 103,86; 81,19; 79,16; 78,42; 77,24; 70,27; 69,37; 65,94; 59,88; 55,54; 51,10; 50,56; 48,26; 47,34; 40,24 (2C); 38,22; 33,70; 28,44; 27,83; 27,45; 25,58; 22,19; 21,13; 20,01; 19,07; 17,29; 15,21; 14,50; 14,43 i 10,37.
MS: m/z 792 (M+H).
Primjer 26
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(benzil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12
-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,95 (1H, br, s); 6,23 (1H, br, s); 2,88 (3H, s); 2,29 (6H, s); 1,51 (3H, s); 1,44 (3H, s); 1,36 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,29 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,05 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,97 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,75 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 733 (M+H).
Primjer 27
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(piridin-4-il-metil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,07 (2H); 7,25 (2H); 6,39 (1H, br, s); 2,87 (3H, s); 2,27 (6H, s); 1,54 (3H, s); 1,46 (3H, s); 1,34 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,29 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,24 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,13 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,01 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,76 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,72; 169,91; 166,50; 155,76; 148,16 (2C); 147,70; 123,71 (2C); 103,99; 81,17; 79,75; 78,71; 77,26; 70,34; 69,50; 65,92; 60,30; 51,69; 51,15; 50,74; 47,62; 40,26 (2C); 38,25; 33,69; 28,29; 25,54; 22,02; 21,16; 20,16; 19,14; 17,36; 15,42; 14,50; 14,29 i 10,27.
MS: m/z 733 (M+H).
Primjer 28
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-3-(piridin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 11,62 (1H, s); 8,24 (2H); 6,91 (2H); 6,20 (1H, br, s); 2,76 (3H, s); 2,31 (6H, s); 1,51 (3H, s); 1,46 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,27 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,10 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,00 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,71; 169,78; 166,30; 156,35; 152,45; 124,10 (2C); 124,10 (2C); 103,86; 79,71; 78,59; 77,24; 70,27; 69,34; 65,98; 59,50; 51,15; 50,44; 47,55 (2C); 40,27 (2C); 38,21; 33,60; 32,50; 28,54; 27,90; 25,51; 22,14; 21,13; 20,11; 19,11; 17,33; 15,42; 14,48; 14,32 i 10,44.
MS: m/z 762 (M+H).
Primjer 29
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-3-(priridin-3-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,96 (1H, s); 8,30 (1H, d, J=4,4 Hz); 8,21 (1H, s); 7,40 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,10 (1H, dd, J=5,2 i 7,6 Hz); 6,16 (1H, br, s); 2,70 (3H, s); 2,27 (6H, s); 1,48 (3H, s); 1,44 (3H, s); 1,31 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,21 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,06 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,96 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,80 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 762 (M+H).
Primjer 30
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(feniletil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12
-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,25 (3H, s); 2,59 (3H, s); 2,28 (6H, s); 1,40 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,30 (3H, s); 1,25 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,0 Hz); 0,98 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,88 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,83 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 747 (M+H).
Primjer 31
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-metoksifenil)(1,2,4)oksadiazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino
-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,65 (1H, br, s); 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,92 (2H, d, J=9,2 Hz); 6,16 (1H, br, s); 3,80 (3H, s); 2,46 (3H, s); 2,24 (6H, s); 1,03 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,96 (3H, d, J=7,2 Hz); i 0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 859 (M+H).
Primjer 32
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-klorofenil)(1,2,4)oksadiazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6
-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,89 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz); 6,20 (1H, br, s); 2,49 (3H, s); 2,24 (6H, s); 1,42 (3H, s); 1,03 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,96 (3H, d, J=6,8 Hz); i 0,82 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 863 (M+H).
Primjer 33
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,63 (1H, br, s); 8,02 (1H); 7,28 (1H); 7,04 (1H); 6,89 (1H); 6,23 (1H, br, s); 2,60 (3H, s); 2,30 (6H, s); 1,44 (3H, s); 1,39 (3H, s); 1,34 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,02 (3H, d, J=7,2 Hz); 0,92 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,82 (3H, t, J=7,6 Hz), MS: m/z 800 (M+H).
Primjer 34
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,53 (1H, br, s); 7,91 (1H); 7,68 (1H); 7,44 (1H); 7,26 (1H); 7,12 (1H); 6,49 (1H, br, s); 2,54 (3H, s); 2,25 (6H, s); 1,48 (3H, s); 1,44 (3H, s); 1,08 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,02 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,79 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 801 (M+H).
Primjer 35
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(5-fenil-1H-pirol-2-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,36 (1H, br, s); 7,49 (1H); 7,10 (1H); 5,88 (1H); 2,66 (3H, s); 2,25 (6H, s); 1,45 (3H, s); 1,38 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,18 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,05 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,93 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,76 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,54; 169,84; 167,07; 156,85; 133,90; 133,21; 130,84; 128,58; 125,11; 123,35; 106,83; 105,41; 103,89; 81,18; 79,60; 78,52; 77,17; 70,27; 69,37; 65,90; 59,84; 51,12; 50,52; 47,76; 40,23; 38,17; 33,64; 28,56; 28,36; 25,57; 25,01; 22,22; 21,12; 20,00; 19,04; 17,19; 15,37; 14,48; 14,28 i 10,39.
MS: m/z 826 (M+H).
Primjer 36
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-karbazol-9-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,98 (2H); 7,46 (2H); 7,38 (2H); 7,12 (2H); 2,55 (3H, s); 2,23 (6H, s); 1,44 (3H, s); 1,40 (3H, s); 1,35 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,03 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,94 (3H, d, J=6,8 Hz); i 0,76 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 851 (M+H).
Primjer 37
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(1H-indol-3-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,75 (1H, br, s); 7,98 (1H); 7,55 (1H); 7,25 (1H); 7,12 (1H); 7,05 (1H); 6,86 (1H); 6,21 (1H, br, s); 2,58 (3H, s); 2,26 (6H, s); 1,44 (3H, s); 1,39 (3H, s); 1,34 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,01 (3H, d, J=6,4 Hz); 0,92 (3H, d, J=6,8 Hz); i 0,81 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 800 (M+H).
Primjer 38
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-furan-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,18 (1H, br, s); 7,21 (1H, s); 5,93 (1H, s); 6,42 (1H, br, s); 5,93 (1H, s); 2,68 (3H, s); 2,25 (6H, s); 1,45 (3H, s); 1,44 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,26 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,21 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,93 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 203,71; 169,61; 167,70; 156,74; 140,73; 110,02; 104,94; 103,94; 81,34; 79,65; 78,51; 77,11; 70,34; 69,51; 65,86; 59,55; 51,11; 50,44; 47,61; 47,50; 40,25 (2C); 38,20; 33,60; 28,16; 26,22; 25,58; 25,22; 22,19; 21,17; 20,14; 19,07; 17,13; 15,39; 14,47; 14,33 i 10,47.
MS: m/z 751 (M+H).
Primjer 39
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,51 (1H, br, s); 7,21 (1H, s); 6,64 (1H); 6,05 (1H); 2,68 (3H, s); 2,33 (6H, s); 1,45 (3H, s); 1,43 (3H, s); 1,32 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,26 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,01 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,93 (3H, d, J=7,2 Hz) i 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 750 (M+H).
Primjer 40
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirazol-1-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,83 (1H, br, s); 7,40 (1H); 7,28 (1H); 6,20 (1H); 6,05 (1H); 2,52 (3H, s); 2,24 (6H, s); 1,45 (3H, s); 1,43 (3H, s); 1,28 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,24 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,19 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,05 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,99 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz).
MS: m/z 751 (M+H).
Primjer 41
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-naftalen-1-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3
-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9,32 (1H, br, s); 8,04 (1H); 7,76 (1H); 7,61 (1H); 7,40 (2H); 7,24 (1H); 2,65 (3H, s); 2,31 (6H, s); 1,44 (3H, s); 1,42 (3H, s); 1,34 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,25 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,23 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,02 (3H, d, J=6,8 Hz); 0,94 (3H, d, J=6,8 Hz) i 0,79 (3H, t, J=7,6 Hz).
MS: m/z 811 (M+H).
Slijedeći spojevi mogu se dobiti iz 9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil--oksoeritronolid A, 11,12-karbamata i odgovarajućeg aldehida, uz korištenje naprijed opisanih postupaka:
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-1H-imidazol-2-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-tiofen-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat; i
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(7-metoksi-kinolin-4-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat.
Claims (14)
1. Spoj formule I:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što
X je -CR7R8 ili -NR7-; ili
X uzeto zajedno sa R2 formira -N=CR4R5; ili
X i R2 uzeti zajedno formiraju heterociklični prsten formule XVI:
[image]
gdje u spomenutom prstenu formule XVI, r i p su svaki nezavisno cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, i X1 je -CH2-, O, S, -C(O)-, -C(S)-, -SO2-, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- ili -NH-; i gdje su (CH2)r i (CH2)p dijelovi spomenutog prstena formule XVI po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenata, i atom dušika gdje X1 je -NH- je po izboru supstituiran sa jednim supstituentom, spomenuti izborni supstituenti nezavisno se biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8;
R1 je H ili C1-C10 alkil, gdje su 1 do 3 ugljikova atoma spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira između O, S i N, i spomenuti alkil je supstituiran sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2 i -SO2NR7R8;
R2 je
(i) H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4 ili -(CR7R8)mR3 kada X je -NR7, ili
(ii) H, R4 ili -(CR7R8)mR3 kada X je -CR7R8,
gdje u oba slučaja, tj. za (i) i (ii) m je cijeli broj od 0 do 6, a oba R7 i R8 mogu varirati za svaku iteraciju gdje m je veći od 1;
svaki R3 je nezavisno C6-C10 aril ili 5- do 10- člani heterocikl, gdje su spomenute aril i heterocikl grupe po izboru supstituirane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C6-C10 aril, C1-C10 alkil, -NR7R8, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8; i
svaki R4 i R5 se nezavisno bira između H i C1-C12 alkil, gdje su 1 ili 2 atoma ugljika spomenutog alkila po izboru supstituirana sa heteroatomom koji se bira između O, S i N, i gdje je spomenuti alkil po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, 5- do 10- člani heterocikl, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8;
R6 je H, -C(O)R3 ili C1-C18 alkanoil, gdje u alkil dijelu spomenute alkanoil grupe 1 ili 2 atoma ugljika po izboru može biti zamijenjeno sa heteroatomom koji se bira između O, S i N; i
svaki R7 i R8 je nezavisno H ili C1-C6 alkil.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R6 je H.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X je -NH-.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R2 je H.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je H, benzil ili C1-C3 alkil ili -CH2O(CH2)2OCH3.
6. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R2 je -(CH2)mR3 gdje m i R3 su kao što je definirano u zahtjevu 1.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što R3 je 5- do 10- člani heterocikl ili C6-C10 aril.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što R3 je kinolin-4-il, 4-fenil-1-imidazol-1-il, imidazo(4,5-b)piridin-3-il, 4-piridin-3-il-imidazol-1-il i piridin-3-il.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se spomenuti spoj bira iz grupe koju čine:
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-piridin-3-il-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-metoksimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(imidazo(4,5-b)piridin-3-il)-propil)hidrazo-9-metoksimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(7-metoksi-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(7-metoksi-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazo-9-benzoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzoimidazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzoimidazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-indazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-karbazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-karbazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(5-fenil-1H-pirol-2-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(5-fenil-1H-pirol-2-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-klorofenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-klorofenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-metoksifenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
19-deokso-1-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-metoksifenil)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-piridin-4-il)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-(4-piridin-4-il)-(1,2,4)oksa-diazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-naftalen-1-il-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-naftalen-1-il-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-1-il-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-1-il-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-2-il-propil)-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-benzotriazol-2-il-propil)-hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(1H-indol-3-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(1H-indol-3-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-4-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-4-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-3-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-3-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-piridin-2-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-fenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-fenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-bis-(3-fenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-bis-(3-fenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(2-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(2-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-hidroksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-hidroksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(3-metoksifenil-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-feniletil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-feniletil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(4-fenilbutil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(4-fenilbutil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-furan-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-furan-2-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-tiofen-2-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-tiofen-2-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirazol-1-il-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-pirazol-1-il-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(2-fenil-tiazol-5-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
eokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-1H-iimidazol-2-il)-propil)hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-(3-(4-fenil-1H-iimidazol-2-il)-propil)hidrazo-9-metoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-9-benzoksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
9-deokso-11-deoksi-5-O-desosaminil-10-epi-11-hidrazo-9-hidroksiimino-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbamat;
i farmaceutski prihvatljive soli naprijed navedenih spojeva.
10. Farmaceutski preparat za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, naznačen time što obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivi nosač.
11. Postupak za tretiranje bakterijske infekcije ili protozoa infekcije kod sisavaca, riba ili ptica, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutog sisavca, ptice ili ribe terapeutski efikasne količine spoja prema zahtjevu 1.
12. Postupak za dobivanje spoja formule I:
[image]
ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, gdje
X je -CR7R8 ili -NR7-; ili
X uzeto zajedno sa R2 formira -N=CR4R5; ili
X i R2 uzeti zajedno formiraju heterociklični prsten formule XVI:
[image]
gdje u spomenutom prstenu formule XVI, r i p su svaki nezavisno cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, i X1 je -CH2-, O, S, -C(O)-, -C(S)-, -SO2-, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- ili -NH-; i gdje su (CH2)r i (CH2)p dijelovi spomenutog prstena formule XVI po izboru supstituirani sa 1 do 4 supstituenata, i atom dušika gdje X1 je -NH- je po izboru supstituiran sa jednim supstituentom, spomenuti izborni supstituenti nezavisno se biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8;
R1 je H ili C1-C10 alkil, gdje su 1 do 3 ugljikova atoma spomenutog alkila po izboru zamijenjeni sa heteroatomom koji se bira između O, S i N, i spomenuti alkil je supstituiran sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8;
R2 je
(i) H, R4, -C(O)R4, -C(O)OR4 ili -(CR7R8)mR3 kada X je -NR7, ili
(ii) H, R4 ili -(CR7R8)mR3 kada X je -CR7R8,
gdje u oba slučaja, tj. za (i) i (ii) m je cijeli broj od 0 do 6, a oba R7 i R8 mogu varirati za svaku iteraciju gdje m je veći od 1;
svaki R3 je nezavisno C6-C10 aril ili 5- do 10- člani heterocikl, gdje su spomenute aril i heterocikl grupe po izboru supstituirane sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo nitro, ciano, 5- do 10- člani heterocikl, C6-C10 aril, C1-C10 alkil, -NR7R8, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2, i -SO2NR7R8; i
svaki R4 i R5 se nezavisno bira između H i C1-C12 alkil, gdje su 1 ili 2 atoma ugljika spomenutog alkila po izboru supstituirana sa heteroatomom koji se bira između O, S i N, i gdje je spomenuti alkil po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine -C(O)O(C1-C10 alkil), C1-C10 alkoksi, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, C1-C10 alkil, -NR7R8, C6-C10 aril, 5- do 10- člani heterocikl, -S(O)n(C1-C10 alkil) gdje n je cijeli broj od 0 do 2 i -SO2NR7R8;
R6 je H, -C(O)R3 ili C1-C18 alkanoil, gdje u alkil dijelu spomenute alkanoil grupe 1 ili 2 atoma ugljika po izboru može biti zamijenjeno sa heteroatomom koji se bira između O, S i N; i
svaki R7 i R8 je nezavisno H ili C1-C6 alkil;
naznačen time što obuhvaća tretiranje spoja formule III:
[image]
gdje X i R2 su kao što je definirano za spomenuti spoj formule I,
sa spojem formule R1ONH2•HCl ili R1ONH2, gdje R1 je kao što je definirano za spomenuti spoj formule I,
u prisustvu kiseline, u polarnom otapalu.
13. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time što spomenuto otapalo je metanol, etanol ili izopropil alkohol.
14. Postupak prema zahtjevu 12, naznačen time što spomenuta kiselina je Py•HCl, gdje Py označava piridin ili Et3N•HCl gdje Et je etil.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US4934997P | 1997-06-11 | 1997-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980316A2 true HRP980316A2 (en) | 1999-04-30 |
Family
ID=21959341
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/049,349A HRP980316A2 (en) | 1997-06-11 | 1998-06-11 | 9-oxime erythromycin derivatives |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0988308A1 (hr) |
| JP (1) | JP2000513026A (hr) |
| KR (1) | KR20010013660A (hr) |
| CN (1) | CN1259135A (hr) |
| AP (1) | AP9801253A0 (hr) |
| AR (1) | AR012244A1 (hr) |
| AU (1) | AU7226798A (hr) |
| BG (1) | BG103947A (hr) |
| BR (1) | BR9810021A (hr) |
| CA (1) | CA2293335A1 (hr) |
| CO (1) | CO4940506A1 (hr) |
| CZ (1) | CZ9904388A3 (hr) |
| EA (1) | EA199901016A1 (hr) |
| GT (1) | GT199800074A (hr) |
| HN (1) | HN1998000073A (hr) |
| HR (1) | HRP980316A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0002252A3 (hr) |
| ID (1) | ID24529A (hr) |
| IL (1) | IL132767A0 (hr) |
| IS (1) | IS5251A (hr) |
| MA (1) | MA26505A1 (hr) |
| NO (1) | NO996108L (hr) |
| OA (1) | OA11225A (hr) |
| PA (1) | PA8451801A1 (hr) |
| PE (1) | PE79899A1 (hr) |
| PL (1) | PL337606A1 (hr) |
| TN (1) | TNSN98083A1 (hr) |
| TR (1) | TR199902995T2 (hr) |
| TW (1) | TW448174B (hr) |
| WO (1) | WO1998056800A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA985018B (hr) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HN1998000159A (es) * | 1997-10-29 | 1999-02-09 | Monsanto Co | Derivados de 9- amino - 3 ceto eritromicina |
| ATE298761T1 (de) | 1998-09-22 | 2005-07-15 | Pfizer Prod Inc | Carbamat- und carbazatketolidantibiotika |
| FR2786188B1 (fr) * | 1998-11-24 | 2002-10-31 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur applicaion comme medicaments |
| US6258785B1 (en) | 1998-12-02 | 2001-07-10 | Pfizer Inc. | Crystalline 9-E-(O-methyl)oxime of 11, 12-dideoxy-3-de(2,6-dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribohexopyranosyloxy)-6-O-methyl-12,11-(iminocarbonyl-(2-(3-(4-(3-pyridinyl)1H-imadazol-1-yl)propyl)hydrazono))-3-oxoerythromycin |
| EP1298138B1 (en) * | 1998-12-10 | 2006-11-02 | Pfizer Products Inc. | Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics |
| US6284732B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-09-04 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Peptides and peptide analogues designed from HFE protein and their uses in the treatment of iron overload diseases |
| ATE340183T1 (de) * | 1999-04-16 | 2006-10-15 | Kosan Biosciences Inc | Antiinfektiöse makrolidderivate |
| HUP0201516A3 (en) | 1999-05-24 | 2003-03-28 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2000075156A1 (en) * | 1999-06-07 | 2000-12-14 | Abbott Laboratories | 6-o-carbamate ketolide derivatives |
| ID27331A (id) * | 1999-09-29 | 2001-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pembuatan antibiotik-antibiotik ketolida karbamat |
| EP1439186A3 (en) * | 1999-12-29 | 2004-11-03 | Pfizer Products Inc. | Intermediates for novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| EP1114826A3 (en) * | 1999-12-29 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Novel antibacterial and prokinetic macrolides |
| US6946446B2 (en) | 2000-02-24 | 2005-09-20 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents useful against multidrug-resistant strains of bacteria |
| US6403776B1 (en) | 2000-07-05 | 2002-06-11 | Pfizer Inc. | Synthesis of carbamate ketolide antibiotics |
| WO2003090761A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Abbott Laboratories | 9-oxime macrolide antibacterials |
| US7091196B2 (en) | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| EP1638549A4 (en) * | 2003-03-10 | 2011-06-15 | Optimer Pharmaceuticals Inc | NEW ANTIBACTERIAL AGENTS |
| EP1723159B1 (en) | 2004-02-27 | 2019-06-12 | Melinta Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| EP2214484A4 (en) | 2007-10-25 | 2013-01-02 | Cempra Pharmaceuticals Inc | PROCESS FOR PREPARING ANTIBACTERIAL MAKROLIDE AGENTS |
| US8796232B2 (en) | 2008-10-24 | 2014-08-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating resistant diseases using triazole containing macrolides |
| US9937194B1 (en) | 2009-06-12 | 2018-04-10 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
| AU2010292010B2 (en) | 2009-09-10 | 2016-01-07 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating malaria, tuberculosis and MAC diseases |
| CN102146085B (zh) * | 2010-02-09 | 2014-03-26 | 北京理工大学 | 一种9-肟醚酮内酯衍生物、制备方法及其药物组合物 |
| CN103080122A (zh) | 2010-03-22 | 2013-05-01 | 森普拉制药公司 | 大环内脂的结晶形式及其用途 |
| US9051346B2 (en) | 2010-05-20 | 2015-06-09 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing triazole-containing ketolide antibiotics |
| JP6042334B2 (ja) | 2010-09-10 | 2016-12-14 | センプラ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 疾患治療のための水素結合形成フルオロケトライド |
| CN104470527B (zh) | 2012-03-27 | 2019-05-28 | 森普拉制药公司 | 用于施用大环内酯抗生素的肠胃外制剂 |
| WO2014152326A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating respiratory diseases and formulations therefor |
| US9751908B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-05 | Cempra Pharmaceuticals, Inc. | Convergent processes for preparing macrolide antibacterial agents |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2718450B1 (fr) * | 1994-04-08 | 1997-01-10 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
-
1998
- 1998-05-15 EA EA199901016A patent/EA199901016A1/ru unknown
- 1998-05-15 IL IL13276798A patent/IL132767A0/xx unknown
- 1998-05-15 CA CA002293335A patent/CA2293335A1/en not_active Abandoned
- 1998-05-15 HU HU0002252A patent/HUP0002252A3/hu unknown
- 1998-05-15 CZ CZ19994388A patent/CZ9904388A3/cs unknown
- 1998-05-15 PL PL98337606A patent/PL337606A1/xx unknown
- 1998-05-15 EP EP98919394A patent/EP0988308A1/en not_active Withdrawn
- 1998-05-15 AU AU72267/98A patent/AU7226798A/en not_active Abandoned
- 1998-05-15 BR BR9810021-1A patent/BR9810021A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-05-15 TR TR1999/02995T patent/TR199902995T2/xx unknown
- 1998-05-15 KR KR1019997011672A patent/KR20010013660A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-05-15 ID IDW991570A patent/ID24529A/id unknown
- 1998-05-15 JP JP11501928A patent/JP2000513026A/ja active Pending
- 1998-05-15 CN CN98805848A patent/CN1259135A/zh active Pending
- 1998-05-15 WO PCT/IB1998/000741 patent/WO1998056800A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-05-19 HN HN1998000073A patent/HN1998000073A/es unknown
- 1998-05-21 PA PA19988451801A patent/PA8451801A1/es unknown
- 1998-06-04 AP APAP/P/1998/001253A patent/AP9801253A0/en unknown
- 1998-06-05 GT GT199800074A patent/GT199800074A/es unknown
- 1998-06-08 PE PE1998000470A patent/PE79899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-08 TW TW087109086A patent/TW448174B/zh active
- 1998-06-09 AR ARP980102703A patent/AR012244A1/es unknown
- 1998-06-10 MA MA25105A patent/MA26505A1/fr unknown
- 1998-06-10 ZA ZA9805018A patent/ZA985018B/xx unknown
- 1998-06-10 TN TNTNSN98083A patent/TNSN98083A1/fr unknown
- 1998-06-11 CO CO98033538A patent/CO4940506A1/es unknown
- 1998-06-11 HR HR60/049,349A patent/HRP980316A2/hr not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-11-16 IS IS5251A patent/IS5251A/is unknown
- 1999-12-03 OA OA9900269A patent/OA11225A/en unknown
- 1999-12-03 BG BG103947A patent/BG103947A/xx unknown
- 1999-12-10 NO NO996108A patent/NO996108L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW448174B (en) | 2001-08-01 |
| KR20010013660A (ko) | 2001-02-26 |
| HN1998000073A (es) | 1999-01-08 |
| BG103947A (en) | 2000-07-31 |
| TNSN98083A1 (fr) | 2005-03-15 |
| BR9810021A (pt) | 2000-09-19 |
| NO996108L (no) | 2000-02-10 |
| PE79899A1 (es) | 1999-08-25 |
| AP9801253A0 (en) | 1999-12-04 |
| HUP0002252A3 (en) | 2002-01-28 |
| AR012244A1 (es) | 2000-09-27 |
| NO996108D0 (no) | 1999-12-10 |
| CA2293335A1 (en) | 1998-12-17 |
| CZ9904388A3 (cs) | 2002-10-16 |
| GT199800074A (es) | 1999-11-27 |
| EA199901016A1 (ru) | 2000-06-26 |
| ID24529A (id) | 2000-07-20 |
| IS5251A (is) | 1999-11-16 |
| EP0988308A1 (en) | 2000-03-29 |
| AU7226798A (en) | 1998-12-30 |
| TR199902995T2 (xx) | 2000-02-21 |
| PA8451801A1 (es) | 2000-05-24 |
| PL337606A1 (en) | 2000-08-28 |
| HUP0002252A2 (hu) | 2000-12-28 |
| ZA985018B (en) | 1999-12-10 |
| IL132767A0 (en) | 2001-03-19 |
| OA11225A (en) | 2003-07-17 |
| JP2000513026A (ja) | 2000-10-03 |
| WO1998056800A1 (en) | 1998-12-17 |
| CO4940506A1 (es) | 2000-07-24 |
| MA26505A1 (fr) | 2004-12-20 |
| CN1259135A (zh) | 2000-07-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP980316A2 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| EP0988310B9 (en) | 4"-substituted-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a derivatives | |
| US6833444B2 (en) | Ketolide antibiotics | |
| HRP980571A2 (en) | 9-amino-3-keto erythromycin derivatives | |
| US6329345B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| EP0895999A1 (en) | C-4" substituted macrolide antibiotics | |
| EP1132392B1 (en) | Ketolide antibiotics | |
| US6162794A (en) | Erythromycin derivatives | |
| EP1167376B1 (en) | Macrolide antibiotics | |
| US20030100742A1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| US6248719B1 (en) | Tricyclic 3-keto derivatives of 6-O-methylerthromycin | |
| US20020025937A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| US6420343B1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| US6482801B2 (en) | 9a, 11b-dehydro derivatives of 9-oxime-3-keto-6-O- methylerythromycin | |
| MXPA99011494A (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| MXPA01005055A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| MXPA01002355A (en) | Ketolide antibiotics |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20000611 Year of fee payment: 3 |
|
| ODBI | Application refused |