CN114437154B - 一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用，该酮内酯衍生物的结构特点为3‑位羰基替代了原克拉霉素的3‑O‑克拉定糖，避免3‑O‑克拉定糖诱导细菌产生耐药性。同时，该酮内酯衍生物的11，12‑位环氨基甲酸酯官能团中氮原子上引出一个适宜长度的侧链，其末端与各类喹诺酮连接。通过实验验证该酮内酯衍生物保留了对敏感菌的抗菌活性，并对高耐药水平的组成型耐药菌具备优秀的抗菌活性。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成及制药技术领域，特别涉及一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
十四元大环内酯抗生素—红霉素(erythromycin)是非常重要的抗上下呼吸道感染的治疗药物，作用靶标是微生物核糖体的50S大亚基，作用机制是抑制微生物的蛋白质输出。临床用于病原微生物引起的上下呼吸道感染以及皮肤和软组织感染等的治疗，副作用轻微，为人类特别是儿童提供了一条非常高效而且安全的用药途径。
随着临床上分离得到的呼吸道细菌菌株越来越多的显示具有耐药性，如肺炎链球菌(S.pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)和化脓链球菌(S.pyogenes)等。上世纪80年代出现的第二代红霉素—克拉霉素(clarithromycin)和阿奇霉素(azithromycin)虽然耐(胃)酸性高、药代动力学性质好，但对红霉素耐药菌并无抗菌活性。研究证明红霉素与第二代红霉素的共同子结构即3-O-克拉定糖(cladinose)是诱导细菌产生耐药性的关键。组成型耐药菌更为棘手，它不依赖于诱导，能内在主动地(constitutively)将红霉素的主要作用靶点A2058单甲基化或者双甲基化，导致药物与核糖体的亲和力大大下降，从而产生耐药性。
社区获得性细菌性肺炎和医院获得性细菌性肺炎的主要病原菌包括肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、嗜血流感杆菌等。其中，组成型肺炎链球菌是目前中国临床上常见的导致细菌性肺炎感染的高水平耐药病原菌。泰利霉素是迄今唯一美国FDA批准上市用于治疗社区获得性细菌肺炎感染的红霉素衍生物。但进一步研究显示，泰利霉素在人体内代谢不稳定，其侧链结构末端芳基“吡啶基咪唑”与“烟碱”(1-甲基-2-(3-吡啶基)吡咯烷)结构类似，而且侧链咪唑代谢不稳定，降解后所引起的脱靶效应(作用于烟碱胆碱受体)与各种毒副作用高度相关。因此，急需开发一种治疗红霉素耐药菌引起的上下呼吸道感染的新型抗生素药物。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物，该酮内酯衍生物为不含有烟碱类似物的酮内酯抗生素，对高耐药水平的组成型耐药菌具有良好的抗菌活性，能够用于治疗临床红霉素耐药病原微生物引起的上下呼吸道感染，具体内容如下：
第一方面，本发明提供了一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物，所述酮内酯衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物：
其中，X为氟原子或者氢原子；
A为乙炔基、二亚甲基或哌嗪基；
n为2-4；
Y为乙基或环丙基；
Z为氢原子、甲氧基或甲氧基末端与Y上碳原子成6元杂环。
可选地，所述酮内酯衍生物的结构式如下：
第二方面，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物的制备方法，所述方法包括：
S1、在加热条件下，将克拉霉素溶解于乙醇中，并加入盐酸，生成化合物1，所述化合物1为3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A；
S2、在惰性气体保护下，将化合物1溶于干燥的二氯甲烷，加入乙酸酐，反应结束后冲洗、旋干，得到化合物2，所述化合物2为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A；
S3、在惰性气体保护下，将化合物2溶于干燥的二氯甲烷，并加入吡啶和三光气，在冰盐浴条件下反应，反应结束后冲洗、旋干，层析得到化合物3，所述化合物3为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉A-11,12-环碳酸酯；
S4、在惰性气体保护下，以干燥的二氯甲烷做溶剂，N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应生成白色絮状物，继续向白色絮状物中添加所述化合物3，反应4-5h后进一步添加三乙胺，反应结束后冲洗，旋干得到化合物4，所述化合物4为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基红霉素A-11,12-环碳酸酯；
S5、将所述化合物4溶于丙酮溶液中，并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应后旋干，冲洗，重结晶得到化合物5，所述化合物5为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水红霉素A；
S6、在惰性气体保护下，将所述化合物5溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺，并加入氢化钠反应1h-1.5h后，继续加入N,N-羰基二咪唑反应2h-3h，反应结束后冲洗、旋干得到化合物6，所述化合物6为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水-12-O-羰基咪唑红霉素A；
S7、在加热条件下，将所述化合物6溶于乙腈溶液中，并加入炔胺的盐酸盐，反应结束后冲洗旋干得到化合物7；
S8、将所述化合物7溶于乙腈溶液中，并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，得到的产物再用甲醇溶液进行溶解，在加热条件下反应，反应结束后层析得到化合物8；
S9、在惰性气体保护下，将1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉加入压力瓶中后，加入碘化亚铜、三乙胺和干燥的乙腈，搅拌后，继续加入双三苯基膦二氯化钯与化合物8，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物9，所述化合物9为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
S10、所述化合物9进一步与氢气发生加成反应，得到化合物10，所述化合物10为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
S11、将所述化合物6溶于干燥的乙腈溶液中，并加入醇胺，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物11；
S12、将所述化合物11溶于干燥二氯甲烷，并加入三乙胺、甲磺酰氯，反应结束后旋干，冲洗，层析到化合物12；
S13、将所述化合物12溶于干燥的乙腈溶液中，并加入喹诺酮试剂，在加热回流条件下反应，反应结束后，旋干，冲洗，得到的产物再用甲醇溶液进行溶解，在加热条件下反应2-3h，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物13，所述化合物13为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
其中，所述化合物7-化合物13的结构通式如下所示：
所述R为：
可选地，所述加热条件的温度为40-70℃，所述加热回流条件的温度为60-75℃。
可选地，所述醇胺为2-氨基-1-乙醇、3-氨基-1-丙醇或4-氨基-1-丁醇；
所述喹诺酮试剂为环丙沙星、8-甲氧基-环丙沙星、哌嗪-N-去甲基左氧氟沙星、诺氟沙星、6-去氟-环丙沙星。
可选地，所述炔胺的盐酸盐为丁炔胺盐酸盐、戊炔胺盐酸盐或己炔胺盐酸盐。
可选地，所述S1-S13中均使用薄层色谱监控反应进程。
第三方面，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物的应用，将上述第一方面所述的通式I的化合物或其可接受的盐作为活性成分，用于制备抗菌药物。
可选地，所述活性成分还包括：具有上述第一方面所述的通式I的活性成分上可接受的载体。
第四方面，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物应用，将上述第一方面所述的具有通式I的化合物或其可接受的盐，作为抗菌药物。
本发明提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物，其结构特点为3-位羰基替代了原克拉霉素的3-O-克拉定糖，避免3-O-克拉定糖诱导细菌产生耐药性。同时，该酮内酯衍生物的11，12-位环氨基甲酸酯官能团中氮原子上引出一个适宜长度的侧链，且其侧链末端与各类喹诺酮连接。通过实验验证该酮内酯衍生物保留了对敏感菌的抗菌活性，并对高耐药水平的组成型耐药菌具备优秀的抗菌活性。因此，本申请提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物能够作为有效成分或者药物组合之一，用于治疗红霉素耐药菌引起的上下呼吸道感染。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出了本发明实施例提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物的制备方法的流程图；
图2示出了本发明实施例提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物的制备方法的流程图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或者条件，按照本领域内的现有技术所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂以及其他仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
为了提供一种对高耐药水平的组成型耐药菌具备优秀的抗菌活性，并且对耐药菌具有良好的抗菌活性的新型抗生素，本发明提出的技术构思为：在克拉霉素的基础上进行侧链的转换，用3-位羰基替代了原克拉霉素的3-O-克拉定糖，避免3-O-克拉定糖诱导细菌产生耐药性。同时，在原克拉霉素的11，12-位引入环氨基甲酸酯官能团，并在环氨基甲酸酯官能团中的氮原子上引出一个适宜长度的侧链，且其侧链末端与各类喹诺酮连接。通过实验验证该酮内酯衍生物保留了对敏感菌的抗菌活性，并对高耐药水平的组成型耐药菌具备优秀的抗菌活性。
基于上述技术构思，本申请实施例提供了一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物及其制备方法和应用。
第一方面，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物，该酮内酯衍生物为具有下述通式Ⅰ的化合物：
其中，X为氟原子或者氢原子；
A为乙炔基、二亚甲基或哌嗪基；
n为2-4；
Y为乙基或环丙基；
Z为氢原子、甲氧基或甲氧基末端与Y上碳原子成6元杂环。
具体实施时，本发明提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物，其结构特点为3-位羰基替代了原克拉霉素的3-O-克拉定糖，避免3-O-克拉定糖诱导细菌产生耐药性。同时，该酮内酯衍生物的11，12-位环氨基甲酸酯官能团中氮原子上引出一个适宜长度的侧链，且其侧链末端与各类喹诺酮连接。使得该酮内酯衍生物即保留了对敏感菌的抗菌活性，又对高耐药水平的组成型耐药菌具备优秀的抗菌活性。因此，本申请提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物能够作为有效成分或者药物组合之一，用于治疗红霉素耐药菌引起的上下呼吸道感染。
可选地，酮内酯衍生物的结构式如下：
第二方面，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物的制备方法，图1示出了本发明实施例提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物的制备方法的流程图，如图1所示，该方法包括：
S1、在加热条件下，将克拉霉素溶解于乙醇中，并加入盐酸，生成化合物1，所述化合物1为3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A；
S2、在惰性气体保护下，将化合物1溶于干燥的二氯甲烷，加入乙酸酐，反应结束后冲洗、旋干，得到化合物2，所述化合物2为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A；
S3、在惰性气体保护下，将化合物2溶于干燥的二氯甲烷，并加入吡啶和三光气，在冰盐浴条件下反应，反应结束后冲洗、旋干，层析得到化合物3，所述化合物3为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉A-11,12-环碳酸酯；
S4、在惰性气体保护下，以干燥的二氯甲烷做溶剂，N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应生成白色絮状物，继续向白色絮状物中添加所述化合物3，反应4-5h后进一步添加三乙胺，反应结束后冲洗，旋干得到化合物4，所述化合物4为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基红霉素A-11,12-环碳酸酯；
S5、将所述化合物4溶于丙酮溶液中，并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应后旋干，冲洗，重结晶得到化合物5，所述化合物5为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水红霉素A；
S6、在惰性气体保护下，将所述化合物5溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺，并加入氢化钠反应1h-1.5h后，继续加入N,N-羰基二咪唑反应2h-3h，反应结束后冲洗、旋干得到化合物6，所述化合物6为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水-12-O-羰基咪唑红霉素A；
S7、在加热条件下，将所述化合物6溶于乙腈溶液中，并加入炔胺的盐酸盐，反应结束后冲洗旋干得到化合物7；
S8、将所述化合物7溶于乙腈溶液中，并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，得到的产物再用甲醇溶液进行溶解，在加热条件下反应，反应结束后层析得到化合物8；
S9、在惰性气体保护下，将1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉加入压力瓶中后，加入碘化亚铜、三乙胺和干燥的乙腈，搅拌后，继续加入双三苯基膦二氯化钯与化合物8，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物9，所述化合物9为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
具体实施时，本发明通过将化合物4中大环内酯的11，12-环碳酸酯转化为具有N-取代侧链且N-取代侧链末端含有炔烃的环氨基甲酸酯官能团，进一步的，该官能团中的炔基与7-碘代喹诺酮偶联形成本发明要求保护的含有喹诺酮的酮内酯衍生物，其中，N-取代侧链的长度可以为4、5或6(该数目不包含侧链N原子个数)，分别对应化合物9a、9b或9c。
S10、所述化合物9进一步与氢气发生加成反应，得到化合物10，所述化合物10为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
具体实施时，利用氢气将化合物9中大环内酯的11，12-环氨基甲酸酯的N-取代侧链上的炔基进行烷基化，即可得到本发明要求保护的含有喹诺酮的酮内酯衍生物，其中，N-取代侧链的长度为4、5或6(该数目不包含侧链N原子个数)，对应化合物10a、10b或10c；
其中，化合物7-化合物10的结构通式如下所示：
图2示出了本发明实施例提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物的制备方法的流程图，如图2所示，该方法包括：
S11、将所述化合物6溶于干燥的乙腈溶液中，并加入醇胺，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物11；
S12、将所述化合物11溶于干燥二氯甲烷，并加入三乙胺、甲磺酰氯，反应结束后旋干，冲洗，层析到化合物12；
S13、将所述化合物12溶于干燥的乙腈溶液中，并加入喹诺酮试剂，在加热回流条件下反应，反应结束后，旋干，冲洗，得到的产物再用甲醇溶液进行溶解，在加热条件下反应2-3h，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物13，所述化合物13为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
其中，化合物11-化合物13的结构通式如下所示：
所述R为：
具体实施时，进一步地，本发明通过将化合物6中的12-O-羰基咪唑官能团转化为具有侧链末端含有哌嗪的氨基甲酸酯官能团，再与各类喹诺酮偶联，得到本发明要求保护的含有喹诺酮的酮内酯衍生物。
可选地，加热条件的温度为：40-70℃，加热回流条件的温度为60-75℃。
可选地，醇胺为2-氨基-1-乙醇、3-氨基-1-丙醇或4-氨基-1-丁醇；
喹诺酮试剂为环丙沙星、8-甲氧基-环丙沙星、哌嗪-N-去甲基左氧氟沙星、诺氟沙星、6-去氟-环丙沙星。
具体实施时，本发明实施例中所用的术语“喹诺酮”、“沙星”表示含有如下母体的结构：
其中N-1位可以被烷基、环烷基、芳基取代，或者卤代烷基、卤代环烷基、卤代芳基取代。6-位可以被卤素取代，7-位可以被卤素、杂环烷基取代，5-位和8-位可以分别被烷基、卤素、氨基、烷氧基取代，8-位取代基可以与N-1位取代基成环。
可选地，炔胺的盐酸盐为丁炔胺盐酸盐、戊炔胺盐酸盐或己炔胺盐酸盐。
可选地，S1-S13中均使用薄层色谱监控反应进程。
第三方面，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物的应用，将上述第一方面的通式I的化合物或其可接受的盐作为活性成分，用于制备抗菌药物。
可选地，活性成分还包括：具有上述第一方面所述的通式I的活性成分上可接受的载体。
第四方面，本发明提供一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物应用，将上述第一方面的具有通式I的化合物或其可接受的盐，作为抗菌药物。
具体实施时，本发明还可以提供具有通式I的化合物或其药物上可接受的盐作为抗菌药物的应用。本发明还可以提供具有抗菌活性的药物组合物，该组合物可以包括具有前述通式的化合物，或者由具有前述通式的化合物形成的药物上可接受的盐，以及药物上可接受的载体。
本发明使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何和全部的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和药学活性物质的吸收延迟剂，这些是本领域公知的。除了与该化合物不相容的任何常规介质或试剂外，可以考虑任何常规介质或试剂在药物组合物中的使用。补充性的化合物也可以加入到该组合物中。
本发明还包括本发明化合物的前药，即以某种虽未公开的结构给药但是在人体内代谢或者转化成本发明中公开的化合物，并作为药效成分发挥药理作用。对于本发明，各种药用可接受的酸可以在通式中5-O-德糖胺二甲氨基的氮上形成盐。前药如在2'-OH上酯化，类似的如红霉素的琥珀酸乙酯作为前药，体内水解酯基释放出2'-OH。前药的制备常规方法见《Design of Prodrugs》(H.Bundgaad,Elsevier,1985)。
为使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过多个具体的实施例来说明本发明提供的含有喹诺酮的酮内酯衍生物的合成方法。
下述示例1-示例9是对具有所述通式I的化合物9a-9c、10a-10c的制备过程的解释说明，具体制备过程的反应式为：
反应条件与试剂：(a)10％盐酸，乙醇，40℃，2h；(b)乙酸酐，干燥二氯甲烷，室温，1h；(c)三光气，吡啶，干燥二氯甲烷，-8℃，5h；(d)二甲硫醚，N-氯代琥珀酰亚胺，三乙胺，-10℃，4h；(e)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，丙酮，室温，8h；(f)N，N′-羰基二咪唑，氢化钠，二甲基甲酰胺(DMF)，-8℃，2h；(g)炔胺(丁炔胺，戊炔胺，己炔胺)盐酸盐，乙腈/水(9/1)，55℃，24h；(h)DBU，乙腈，55℃，10min；(i)甲醇，回流，2h；(j)1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉，碘化亚铜，双三苯基膦二氯化钯，三乙胺，乙腈，50℃,20h；(k)甲酸铵，甲酸，3atm氢气，10％钯碳，甲醇，室温，72h。
示例1：3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A(化合物1)的合成
在100mL的圆底烧瓶中加入15mL乙醇，将克拉霉素(5.000g，6.690mmol)边搅拌边缓慢加入圆底烧瓶中，加热至40℃，开始滴加盐酸(体积分数10％，26.76mmol)。用TLC监控反应进程，展开剂比例为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.05)，显色方法为碘熏，反应约2h。反应结束后加入二氯甲烷稀释，氨水调至碱性。水、饱和食盐水分别洗有机相。旋干得3.8924g白色蓬松状固体化合物1，收率98.7％。
示例2：2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A(化合物2)的合成
向含有化合物1(3.3468g，5.68mmol)的100mL圆底烧瓶加入15mL干燥二氯甲烷，冲入氩气保护。加入乙酸酐(1.07mL，11.35mmol)，室温搅拌，TLC监控反应进程，展开剂比例为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.05)，显色方法为碘熏，反应约2h。反应结束后，分别饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水洗，旋干有机相得3.4671g白色蓬松状固体化合物2，收率97.4％。
示例3：2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A-11,12-环碳酸酯(化合物3)的合成
向含有化合物2(2.6997g，4.40mmol)的100mL圆底烧瓶中加入40mL干燥的二氯甲烷并用氩气保护，冰盐浴降温，加入吡啶，搅拌。三光气用20mL干燥二氯甲烷溶于恒压滴液漏斗中滴加。滴完后溶液呈黄色，冰盐浴下继续反应。用TLC监控，展开剂比例为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.05)，显色方法为茴香醛喷显(原料呈红褐色，产物呈淡粉色)，反应时间约5h。反应结束后冰浴下缓慢滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应，然后分别用饱和氯化铵、饱和食盐水洗有机相，将有机相旋干后柱层析，洗脱剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.15/0.05)。旋干后得2.092g化合物3产品，收率72.3％。
示例4：2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基红霉素A-11,12-环碳酸酯(化合物4)的合成
向含有NCS(N-氯代丁二酰亚胺，0.324g，2.43mmol)的100mL圆底烧瓶中加入15mL干燥的二氯甲烷，氩气保护，冰盐浴降温。搅拌下加入二甲硫醚(0.21mL，2.89mmol)，溶液中有大量白色絮状物。
将化合物3(1.000g，1.52mmol)用20mL干燥的二氯甲烷溶于恒压滴液漏斗中滴加。滴完后冰盐浴下持续反应，用TLC监控反应，展开剂比例为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.05)，显色方法为碘熏，反应时间约5h后，加入三乙胺至溶液澄清后继续反应0.5h。反应结束后用乙醇/水(1/10)洗有机相，饱和食盐水洗后，旋干有机相得0.8531g化合物4，收率85.6％。
示例5：2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水红霉素A(化合物5)的合成
将化合物4(8.3254g，12.7mmol)用40mL丙酮溶于250mL圆底烧瓶中，加入DBU(9.63mL,63.5mmol)，室温搅拌。TLC监控，展开剂比例为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.05)，反应时间为8-10个小时，产物在254nm紫外下有荧光。反应结束后旋干丙酮，加入二氯甲烷至溶清，用水洗去反应体系中的DBU，有机相用饱和食盐水洗，浓缩后加入乙酸乙酯重结晶，冰浴条件下加入少量石油醚使重结晶更加充分。过滤出5.400g化合物5固体，收率69.5％。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 612.3732,calcd for C32H54NO10 +612.3742.1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:6.60(s,1H,H-11),5.00(dd,J＝9.8,2.9Hz,1H,H-13),4.72(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H,H-2′),4.35(d,J＝7.6Hz,1H,H-1′),4.13(d,J＝8.3Hz,1H,H-5),3.73(q,J＝6.8Hz,1H,H-2),3.59-3.48(m,1H,H-5′),3.27-3.11(m,1H,H-8),3.10-2.98(m,1H,H-4),2.86(s,3H,6-O-CH3),2.72-2.61(m,1H,H-3′),2.25(s,6H,-N(CH3)2),2.04(s,3H,2′-O-CO-CH3),2.01(s,3H,10-CH3),2.00-1.93(m,1H,H-14ax),1.88-1.79(m,1H,H-7a),1.78-1.68(m,1H,H-4′a),1.63-1.50(m,2H,H-14eq,H-7b),1.47(s,3H,12-CH3),1.35(d,J＝6.9Hz,3H,2-CH3),1.34-1.32(m,1H,H-4′b),1.30(s,3H,6-CH3),1.24(d,J＝6.1Hz,3H,4-CH3),1.18-1.09(m,6H,8-CH3,5′-CH3),0.93(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例6：2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水-12-O-羰基咪唑红霉素A(化合物6)的合成
将化合物5(6.056g，9.90mmol)用35mL干燥的DMF溶于250mL圆底烧瓶中，氩气保护，并用冰盐浴降温。加入氢化钠(1.200g，29.8mmol)，有气体生成，搅拌1h。N,N-羰基二咪唑用50mL干燥的DMF溶于恒压滴液漏斗中滴加，滴完后继续搅拌约2h。TLC监控反应，展开剂比例为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.45/0.05)。反应结束后加入少量水淬灭，加入100mL二氯甲烷后用半饱和食盐水洗3次，饱和食盐水洗一次，有机相旋干得6.5120g化合物6，收率93.3％。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 706.3901,calcd for C36H56N3O11 +706.3909.1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.10(d,J＝1.1Hz,1H,H-imidazole),7.38(dd,J＝1.5,1.1Hz,1H,H-imidazole),7.08(d,J＝1.5Hz,1H,H-imidazole),6.80(s,1H,H-11),5.69(dd,J＝9.8,3.2Hz,1H,H-13),4.73(dd,J＝10.5,7.6Hz,1H,H-2′),4.35(d,J＝7.6Hz,1H,H-1′),4.13(d,J＝8.6Hz,1H,H-5),3.75(q,J＝6.8Hz,1H,H-2),3.56-3.44(m,1H,H-5′),3.22-3.11(m,1H,H-8),3.08-2.99(m,1H,H-4),2.79(s,3H,6-O-CH3),2.70-2.58(m,1H,H-3′),2.25(s,6H,-N(CH3)2),2.05(s,3H,2′-O-CO-CH3),1.87(s,3H,12-CH3),1.86-1.79(m,4H,10-CH3,H-14eq),1.76-1.58(m,4H,H-7a,H-7b,H-4′a,H-14ax),1.37(d,J＝6.8Hz,3H,2-CH3),1.34-1.29(m,4H,H-4′b,6-CH3),1.26-1.20(m,6H,4-CH3,8-CH3),1.13(d,J＝7.4Hz,3H,5′-CH3),0.95(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例7：化合物8a-8c的一般制备方法I
将化合物6用乙腈溶解于压力瓶中，加入水(乙腈/水＝9/1，每1克原料用3mL溶剂)，然后加入各类炔胺(丁炔胺、戊炔胺、己炔胺)的盐酸盐(3-5eq)，密封后加热至55℃，TLC监控，反应约16h。反应结束后用二氯甲烷稀释反应液，半饱和食盐水洗一次洗去盐酸，旋干二氯甲烷后得化合物7a-7c。
化合物7a(或7b，7c)用乙腈溶解，加热至55℃，加入DBU(1eq)，反应5分钟；旋干乙腈后二氯甲烷溶解，半饱和食盐水洗两次洗去DBU，旋干二氯甲烷后用甲醇溶解，加热至60℃，约反应2个小时，柱层析(二氯甲烷/乙醇/氨水＝10/0.08/0.05)得化合物8a-8c。具体如下：
示例7a：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基11-N-(3-丁炔基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物8a)的合成
根据一般制备方法I，将化合物6(1.000g，1.41mmol)和丁炔胺盐酸盐(0.448g，4.24mmol)溶于3mL溶剂(乙腈/水＝9/1)，密封后加热至55℃，TLC监控，反应约16h。反应结束后用二氯甲烷稀释反应液，半饱和食盐水洗一次洗去盐酸，旋干二氯甲烷后得化合物7a。
化合物7a用乙腈溶解，加热至55℃，然后加入DBU(0.27mL，1.41mmol)，反应5分钟；旋干乙腈后二氯甲烷溶解，半饱和食盐水洗两次洗去DBU，旋干二氯甲烷后用甲醇溶解，加热至60℃，约反应2个小时，柱层析(二氯甲烷/乙醇/氨水＝10/0.08/0.05)得0.42g化合物8a，收率46.8％。
示例7b：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(4-戊炔基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物8b)的合成
根据一般制备方法I，将化合物6(1.000g，1.41mmol)和戊炔胺盐酸盐(0.509g，4.26mmol)溶于3mL溶剂(乙腈/水＝9/1)，密封后加热至55℃，TLC监控，反应约16h。反应结束后用二氯甲烷稀释反应液，半饱和食盐水洗一次洗去盐酸，旋干二氯甲烷后得化合物7b。
化合物7b用乙腈溶解，加热至55℃，加入DBU(0.27mL，1.41mmol)，反应5分钟；旋干乙腈后二氯甲烷溶解，半饱和食盐水洗两次洗去DBU，旋干二氯甲烷后用甲醇溶解，加热至60℃，约反应2个小时，柱层析(二氯甲烷/乙醇/氨水＝10/0.08/0.05)得化合物8b，0.51g，收率56.2％。
示例7c：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(5-己炔基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物8c)的合成
根据一般制备方法I，将化合物6(2.000g，2.84mmol)和己炔胺盐酸盐(1.133g，8.48mmol)溶于6mL溶剂(乙腈/水＝9/1)，密封后加热至55℃，TLC监控，反应约16h。反应结束后用二氯甲烷稀释反应液，半饱和食盐水洗一次洗去盐酸，旋干二氯甲烷后得化合物7c。
化合物7c用乙腈溶解，加热至55℃，加入DBU(0.54mL，2.84mmol)，反应5分钟；旋干乙腈后二氯甲烷溶解，半饱和食盐水洗两次洗去DBU，旋干二氯甲烷后用甲醇溶解，加热至60℃，约反应2个小时，柱层析(二氯甲烷/乙醇/氨水＝10/0.08/0.05)得化合物8c，0.65g，收率35.1％。
示例8：化合物9a-9c的一般制备方法II
将1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉(1.2eq)加入压力瓶中后，加入碘化亚铜(0.1eq)与5mL干燥的乙腈，然后加入与乙腈等体积的三乙胺，氩气保护后室温搅拌30分钟。加入双三苯基膦二氯化钯(0.05eq)与化合物8a(或8b或8c)，用高纯氩置换瓶重空气至少7次后，加热至50℃反应20小时。反应结束旋干乙腈和三乙胺，用二氯甲烷溶解后半饱和食盐水洗一次，饱和食盐水洗一次。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/0.8/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/0.8/0.05)柱层析两次，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/0.8/0.5)柱层析一次得最终产物9a-9c。
示例8a：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(4-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基)喹啉基)-3-丁炔基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物9a)的合成
根据一般合成方法II，用化合物8a(0.260g，0.390mmol)和1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉(0.168g，0.469mmol)得到化合物9a，30.3mg(0.0340mmol，8.72％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 892.4615,calcd for C48H66N3O13 +892.4590.m.p.156.4-158.1℃.1HNMR(CDCl3,500MHz)δ:8.86(s,1H,H-quinolyl),8.39(d,J＝8.4Hz,1H,H-quinolyl),8.21(d,J＝1.3Hz,1H,H-quinolyl),7.58(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H,H-quinolyl),5.11(dd,J＝10.,2.6Hz,1H,H-13),4.30(d,J＝7.3Hz,1H,H-1′),4.25(d,J＝8.7Hz,1H,H-5),4.10-3.94(m,2H,-CH2-NCO),3.84(q,J＝6.8Hz,1H,H-2),3.65-3.51(m,3H,H-5′,H-11,H-cyclopropyl),3.25-3.13(m,2H,H-2′,H-10),3.12-3.04(m,1H,H-4),2.91-2.80(m,1H,-CH2-C≡C-),2.78-2.71(m,4H,6-O-CH3,-CH2-C≡C-),2.67-2.59(m,1H,H-8),2.57-2.48(m,1H,H-3′),2.31(s,6H,-N(CH3)2),1.85(dd,J＝14.6,2.6Hz,1H,H-7a),1.80-1.73(m,1H,H-14eq),1.72-1.66(m,1H,H-7b),1.62(dd,J＝14.6,12.0Hz,1H,H-4′a),1.54-1.43(m,6H,12-CH3,H-14ax,2H-cyclopropyl),1.37(s,3H,6-CH3),1.34(d,J＝6.8Hz,3H,2-CH3),1.31(d,J＝7.5Hz,3H,4-CH3),1.27-1.24(m,4H,5′-CH3,H-4′b),1.27-1.24(m,5H,8-CH3,2H-cyclopropyl),1.05(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.53(t,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:216.6,203.9,178.3,169.7,166.9,157.4,148.3,141.0,129.9,129.3,126.7,124.9,120.6,108.9,103.9,92.8,82.3,81.1,79.5,78.3,77.6,77.3,70.3,69.5,66.0,60.3,51.2,49.8,47.8,45.0,42.1,40.2,39.7,39.1,35.5,28.4,22.3,21.2,19.8,18.5,18.4,15.9,14.7,14.4,14.0,10.1,8.3。
示例8b：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(5-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基)喹啉基)-4-戊炔基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物9b)的合成
根据一般合成方法II，用化合物8b(0.360g，0.510mmol)和1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉(0.198g，0.480mmol)得到化合物9b，28.5mg(0.0315mmol，5.93％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 906.4776,calcd for C49H68N3O13 +906.4747.m.p.148.2-150.5℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.87(s,1H,H-quinolyl),8.41(d,J＝8.4Hz,1H,H-quinolyl),8.17(s,1H,H-quinolyl),7.63(d,J＝8.4Hz,1H,H-quinolyl),4.96(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H,H-13),4.27(d,J＝7.1Hz,1H,H-1′),4.18(d,J＝8.9Hz,1H,H-5),3.90-3.72(m,3H,-CH2-NCO,H-2),3.66-3.58(m,2H,H-11,H-5′),3.56-3.47(m,1H,H-cyclopropyl),3.25-2.99(m,3H,H-2′,H-10,H-4),2.65-2.50(m,7H,6-O-CH3,H-8,-CH2-C≡C-,H-3′),2.34(s,6H,-N(CH3)2),2.07-1.90(m,3H,H-14eq,-CH2-CH2-C≡C-),1.84(dd,J＝14.6,2.5Hz,1H,H-7a),1.74-1.67(m,1H,H-7b),1.65-1.52(m,2H,H-4′a,H-14ax),1.51-1.44(m,5H,12-CH3,2H-cyclopropyl),1.36(d,J＝6.8Hz,3H,2-CH3),1.29(d,J＝7.5Hz,3H,4-CH3),1.28-1.26(m,1H,H-4′b),1.24-1.15(m,11H,6-CH3,5′-CH3,8-CH3,2H-cyclopropyl),1.04(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.85(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例8c：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(6-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基)喹啉基)-5-己炔基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物9c)的合成
根据一般合成方法II，用化合物8c(0.250g，0.361mmol)和1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉(0.142g，0.401mmol)得到化合物9c，31.1mg(0.0338mmol，9.36％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 920.4885,calcd for C50H70N3O13 +920.4903.m.p.141.2-143.1℃.1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.87(s,1H,H-quinolyl),8.43(d,J＝8.4Hz,1H,H-quinolyl),8.10(d,J＝1.4Hz,1H,H-quinolyl),7.61(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H,H-quinolyl),4.96(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H,H-13),4.29(d,J＝7.0Hz,1H,H-1′),4.19(d,J＝8.8Hz,1H,H-5),3.85(q,J＝6.8Hz,1H,H-2),3.76-3.61(m,3H,-CH2-NCO,H-5′),3.59(s,1H,H-11),3.58-3.50(m,1H,H-cyclopropyl),3.28-3.19(m,1H,H-2′),3.13(q,J＝6.9Hz,1H,H-10),3.13(q,J＝7.9Hz,1H,H-4),2.64(s,3H,6-O-CH3),2.62-2.57(m,2H,H-8,H-3′),2.53(dt,J＝6.8,3.7Hz,2H,-CH2-C≡C-),2.36(s,6H,-N(CH3)2),1.99-1.90(m,1H,H-14eq),1.88-1.65(m,6H,-CH2-CH2-CH2-C≡C-,H-7a,H-4′a),1.63-1.51(m,2H,H-7b,H-14ax),1.49-1.42(m,5H,12-CH3,2H-cyclopropyl),1.35(d,J＝6.8Hz,3H,2-CH3),1.33-1.27(m,6H,6-CH3,4-CH3),1.26-1.19(m,6H,5′-CH3,H-4′b,2H-cyclopropyl),1.18(d,J＝6.9Hz,3H,8-CH3,),1.02(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.84(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例9：化合物10的一般制备方法III
将化合物9a(或9b或9c)用甲醇溶于聚四氟乙烯的反应容器中，加入甲酸(4eq)、甲酸铵(8eq)、10％钯碳(原料质量的15％)。然后用氢气置换高压釜中的空气30分钟后，将氢气压力充至0.3MPa，室温搅拌72小时。反应结束后抽滤，滤液用半饱和食盐水洗一次，饱和食盐水洗一次，然后柱层析(二氯甲烷/甲醇/氨水＝10:0.8:0.5)得最终产物10a-10c。
示例9a：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(4-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基)喹啉基)-丁烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物10a)的合成
根据一般合成方法III，用化合物9a(0.290g，0.325mmol)、甲酸(0.098mL，2.60mmol)、甲酸铵(0.0820g，1.30mmol)、10％钯碳(0.0440g)得到化合物10a，25.5mg(0.0284mmol，8.75％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z896.4895,calcd for C48H70N3O13 +896.4903.m.p.126.3-128.4℃.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.1(s,1H,-COOH),8.87(s,1H,H-quinolyl),8.39(d,J＝8.3Hz,1H,H-quinolyl),7.88(d,J＝1.4Hz,1H,H-quinolyl),7.42(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H,H-quinolyl),4.87(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H,H-13),4.27(d,J＝7.3Hz,1H,H-1′),4.18(d,J＝9.0Hz,1H,H-5),3.83(q,J＝6.7Hz,1H,H-2),3.75-3.62(m,3H,-CH2-NCO,H-5′),3.60-3.53(m,1H,H-cyclopropyl),3.51(s,1H,H-11),3.18(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H,H-2′),3.11(q,J＝7.0Hz,1H,H-10),3.07-2.98(m,1H,H-4),2.88(t,J＝7.3Hz,2H,-CH2-Ar),2.64-2.54(m,1H,H-8),2.50-2.40(m,4H,H-3′,6-O-CH3),2.27(s,6H,-N(CH3)2),1.96-1.88(m,1H,H-14eq),1.87-1.80(m,1H,H-7a),1.78-1.51(m,7H,H-7b,H-4′a,-CH2-CH2-CH2NCO,H-14ax),1.45(s,3H,12-CH3),1.44-1.39(m,2H,2H-cyclopropyl),1.32(d,J＝6.9Hz,3H,2-CH3),1.31(s,3H,6-CH3),1.28(d,J＝7.5Hz,3H,4-CH3),1.25(d,J＝6.1Hz,4H,5′-CH3,H-4′b),1.23-1.18(m,2H,2H-cyclopropyl),1.16(d,J＝6.9Hz,3H,8-CH3),1.00(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.80(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:216.3,203.4,178.6,169.7,167.3,157.2,149.6,148.0,141.3,127.2,126.9,124.1,116.7,108.5,104.0,82.1,79.6,78.2,77.4,70.3,69.6,65.9,60.3,51.2,49.6,47.8,44.9,42.9,40.2,39.5,39.0,36.1,35.4,28.2,26.6,22.3,21.2,19.7,18.3,16.1,14.7,14.2,13.9,10.5,8.3。
下述示例10-示例12是对具有所述通式I的化合物13a-13g的制备过程的解释说明，具有所述通式I的化合物13a-13g的制备过程的反应式为：
反应条件与试剂：(a)10％盐酸，乙醇，40℃，2h；(b)乙酸酐，干燥二氯甲烷，室温，1h；(c)三光气，吡啶，干燥二氯甲烷，-8℃，5h；(d)二甲硫醚，N-氯代琥珀酰亚胺，三乙胺，-10℃，4h；(e)DBU，丙酮，室温，8h；(f)N,N′-羰基二咪唑，氢化钠，DMF，-8℃，2h；(g)2-氨基-1-乙醇或3-氨基-1-丙醇或4-氨基-1-丁醇，乙腈，55℃，2h；(h)甲磺酰氯，三乙胺，干燥二氯甲烷，室温，20min；(i)含哌嗪喹诺酮芳基，干燥乙腈，70℃，3-5days；(j)甲醇，回流，2h。
示例10：化合物11a-11c的一般制备方法IV
将化合物6(1eq)用干燥的乙腈溶于圆底烧瓶中，加入各类醇胺(2-氨基-1-乙醇，3-氨基-1-丙醇，4-氨基-1-丁醇)试剂(10eq)，密封后加热至55℃，反应2h。旋干乙腈后用二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗后旋干，用二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.3/0.05)柱层析得化合物11a-11c。
示例10a：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(2-羟基-乙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物11a)的合成
根据一般制备方法IV，将化合物6(1.400g，1.98mmol)用5mL干燥乙腈溶于100mL圆底烧瓶中，加入2-氨基-1-乙醇(1.77mL，19.8mmol)，密封后加热至55℃，反应2小时。旋干乙腈后用二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗，二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.3/0.05)柱层析得化合物11a，1.26g(1.80mmol，91.1％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 699.4056,calcd forC35H59N2O12 +699.4063.1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:5.08(dd,J＝10.6,2.4Hz,1H,H-13),4.74(dd,J＝10.6,7.6Hz,1H,H-2′),4.37(d,J＝7.7Hz,1H,H-1′),4.25(d,J＝7.7Hz,1H,H-5),3.92-3.78(m,3H,-CH2-OH,H-2),3.77-3.69(m,2H,-CH2-NCO),3.65(s,1H,H-11),3.59-3.51(m,1H,H-5′),3.11(q,J＝7.0Hz,1H,H-10),3.08-2.99(m,1H,H-4),2.87-2.79(m,1H,-OH),2.67(s,3H,6-O-CH3),2.69-2.64(m,1H,H-3′),2.62-2.53(m,1H,H-8),2.25(s,6H,N(CH3)2),2.06(s,3H,2′-O-COCH3),2.02-1.91(m,1H,H-14eq),1.79-1.72(m,1H,H-7a),1.69-1.64(m,1H,H-7b),1.61-1.55(m,1H,H-14ax),1.54-1.46(m,4H,12-CH3,H-4′a),1.35(d,J＝6.8Hz,3H,2-CH3),1.32(s,3H,6-CH3),1.25(d,J＝6.1Hz,4H,H-4′b,4-CH3),1.17(d,J＝7.2Hz,6H,8-CH3,5′-CH3),1.06(d,J＝7.1Hz,3H,10-CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例10b：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(3-羟基-丙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物11b)的合成
根据一般制备方法IV，将化合物6(1.390g，1.96mmol)用5mL干燥乙腈溶于100mL圆底烧瓶中，加入3-氨基-1-丙醇(1.50mL，19.6mmol)，密封后加热至55℃，反应2小时。旋干乙腈后用二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗，二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.3/0.05)柱层析得化合物11b，1.26g(1.76mmol，90.0％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 713.4200,calcd forC36H61N2O12 +713.4146.1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.98(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H,H-13),4.74(dd,J＝10.6,7.5Hz,1H,H-2′),4.37(d,J＝7.6Hz,1H,H-1′),4.22(d,J＝8.1Hz,1H,H-5),3.93-3.79(m,2H,-CH2-NCO,H-2),3.76-3.66(m,2H,-CH2-OH),3.64-3.48(m,3H,H-11,-CH2-NCO,H-5′),3.11(q,J＝7.1Hz,1H,H-10),3.06-2.97(m,1H,H-4),2.78-2.55(m,6H,-OH,6-O-CH3,H-3′,H-8),2.26(s,6H,N(CH3)2),2.06(s,3H,2′-O-COCH3),2.02-1.92(m,1H,H-14eq),1.88-1.64(m,5H,H-7a,H-4′a,H-7b,-CH2-CH2-OH),1.61-1.53(m,1H,H-14ax),1.49(s,3H,12-CH3),1.36(d,J＝6.8Hz,3H,2-CH3),1.32(s,3H,6-CH3),1.25(d,J＝6.2Hz,4H,H-4′b,4-CH3),1.20-1.12(d,J＝7.3Hz,6H,8-CH3,5′-CH3),1.03(d,J＝7.0Hz,3H,10-CH3),0.86(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例10c：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(4-羟基-丁烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物11c)的合成
根据一般制备方法IV，将化合物6(1.400g，1.98mmol)用5mL干燥乙腈溶于100mL圆底烧瓶中，加入4-氨基-1-丁醇(1.59mL，19.8mmol)，密封后加热至55℃，反应2小时。旋干乙腈后用二氯甲烷溶解，水洗，饱和食盐水洗，二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.3/0.05)柱层析得化合物11c，1.16g(1.61mmol，81.1％)。
示例11：化合物12a-12c的合成方法V
将化合物11a(或11b或11c)溶于干燥二氯甲烷，先后加入1.5eq三乙胺、1.1eq甲磺酰氯，常温下搅拌反应。TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)，反应约20分钟结束，加入二氯甲烷稀释，用水、饱和食盐水洗有机相后旋干，二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.1/0.05)柱层析得化合物12a-12c。
示例11a：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(2-O-甲磺酰基-乙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物12a)的合成
根据一般制备方法V，将化合物11a(1.354g，1.977mmol)在常温下溶于适量干燥二氯甲烷，先后分别加入三乙胺(0.41mL)，甲磺酰氯(0.18mL)，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)，反应约20min结束。二氯甲烷稀释反应液，用水、饱和食盐水洗有机相，二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.1/0.05)柱层析得化合物12a(1.546g，1.950mmol，98.6％)。
示例11b：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(3-O-甲磺酰基-丙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物12b)的合成
根据一般制备方法V，将化合物11b(2.367g，3.321mmol)在常温下溶于适量干燥二氯甲烷，先后分别加入三乙胺(0.70mL)，甲磺酰氯(0.30mL)，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)，反应约20min结束。二氯甲烷稀释反应液，用水、饱和食盐水洗有机相，二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.1/0.05)柱层析得化合物12b(2.555g，97.3％)。1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:4.94(dd,J＝10.7,2.4Hz,1H,H-13),4.74(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H,H-2'),4.36(d,J＝7.6Hz,1H,H-1'),4.32-4.27(m,2H,-CH2-OMs),4.22(d,J＝8.1Hz,1H,H-5),3.86-3.76(m,2H,-CH2-NCO),3.75-3.66(m,1H,H-2),3.58(s,1H,H-11),3.56-3.50(m,1H,H-5'),3.11(d,J＝7.0Hz,1H,H-10),3.05(s,3H,-SO2-CH3),3.03-2.98(m,1H,H-4),2.71-2.66(m,1H,H-3'),2.64(s,3H,6-O-CH3),2.62-2.55(m,1H,H-8),2.25(s,6H,-N(CH3)2),2.06(s,3H,2'-O-CO-CH3),1.99-1.91(m,1H,H-14eq),1.78-1.68(m,2H,-CH2-CH2-OMs),1.68-1.64(m,1H,H-7a),1.60-1.54(m,1H,H-14ax),1.45(s,4H,H-4'a,12-CH3),1.44-1.39(m,1H,H-7b),1.37-1.32(m,6H,2-CH3,6-CH3),1.25(d,J＝6.0Hz,4H,H-4'b,4-CH3),1.16(dd,J＝7.3,5.7Hz,6H,8-CH3,5′-CH3),1.02(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例11c：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(4-O-甲磺酰基-丁烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物12c)的合成
根据一般制备方法V，将化合物11c(2.428g，3.340mmol)在常温下溶于适量干燥二氯甲烷中，先后分别加入三乙胺(0.69mL)，甲磺酰氯(0.30mL)，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)，反应约20min结束。二氯甲烷稀释反应液，用水、饱和食盐水洗有机相，二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.1/0.05)柱层析得化合物12c(2.638g，98.2％)。
示例12：化合物13a-13g的合成方法VI
根据一般制备方法VI，将化合物12a(或12b或12c)溶于适量干燥乙腈，加入3eq各类喹诺酮试剂，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约3-5day，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得终产物13a-13g。
示例12a：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(2-(4-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基-6′-氟)喹啉基)哌嗪基)-乙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物13a)的合成
根据一般制备方法VI，将化合物12a(0.135g，0.197mmol)溶于适量干燥乙腈，加入3eq环丙沙星，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约5天，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得终产物13a，80.5mg(0.085mmol，43.7％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 970.5178,calcdfor C50H73N5O13 +970.5183.m.p.149.5-151.8℃.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.1(s,1H,-COOH),8.78(s,1H,H-quinolyl),8.01(d,J＝13.0Hz,1H,H-quinolyl),7.33(d,J＝6.9Hz,1H,H-quinolyl),5.21(dd,J＝10.6,2.7Hz,1H,H-13),4.33(d,J＝7.3Hz,1H,H-1′),4.25(d,J＝8.7Hz,1H,H-5),4.01-3.95(m,1H,-CH2-NCO),3.88-3.83(m,2H,H-2,-CH2-NCO),3.62-3.52(m,2H,H-cyclopropyl,H-5′),3.53(s,1H,H-11),3.44-3.36(m,2H,2H-piperazine),3.33-3.26(m,3H,2H-piperazine,H-2′),3.18(q,J＝7.0Hz,1H,H-10),3.12-3.06(m,1H,H-4),3.01-2.93(m,2H,2H-piperazine),2.81(dt,J＝12.4,4.9Hz,1H,-CH2-piperazine),2.75-2.70(m,1H,H-8),2.69(s,3H,6-O-CH3),2.66-2.59(m,3H,H-3′,2H-piperazine),2.45(s,6H,-N(CH3)2),2.36-2.31(m,1H,-CH2-piperazine),2.02-1.96(m,1H,H-14eq),1.86-1.79(m,1H,H-7a,H-4′a),1.67-1.55(m,2H,H-7b,H-14ax),1.50(s,3H,12-CH3),1.44-1.39(m,2H,2H-cyclopropyl),1.39-1.35(m,6H,2-CH3,6-CH3),1.34-1.30(d,J＝7.6Hz,4H,4-CH3,H-4′b),1.28(d,J＝6.0Hz,3H,5′-CH3),1.27-1.23(m,2H,2H-cyclopropyl),1.21(d,J＝6.9Hz,3H,8-CH3),1.05(d,J＝7.0Hz,3H,10-CH3),0.85(t,J＝7.5Hz,3H,15-CH3).
示例12b：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(3-(4-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基-6′-氟)喹啉基)哌嗪基)-丙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物13b)的合成
根据一般制备方法VI，将化合物12b(0.136g，0.191mmol)溶于适量干燥乙腈，加入3eq环丙沙星，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约5天，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得最终产物13b，65.5mg(0.066mmol，34.6％).HRMS(ESI)(M+H)+m/z 984.5328,calcdfor C51H75N5O13 +984.5340.m.p.131.6-133.3℃.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.1(s,1H,-COOH),8.77(s,1H,H-quinolyl),8.01(d,J＝13.0Hz,1H,H-quinolyl),7.36(d,J＝7.1Hz,1H,H-quinolyl),4.95(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H,H-13),4.30(d,J＝7.2Hz,1H,H-1′),4.24(d,J＝8.7Hz,1H,H-5),3.87(q,J＝6.7Hz,1H,H-2),3.74-3.66(m,2H,-CH2-NCO),3.59(s,1H,H-11),3.58-3.51(m,2H,H-cyclopropyl,H-5′),3.42-3.29(m,4H,4H-piperazine),3.23(dd,J＝10.0,7.2Hz,1H,H-2′),3.17-3.04(m,2H,H-10,H-4),2.74-2.53(m,9H,4H-piperazine,6-O-CH3,H-3′,H-8),2.49(t,J＝7.1Hz,2H,-CH2-piperazine),2.34(s,6H,-N(CH3)2),2.02-1.91(m,1H,H-14eq),1.89-1.81(m,3H,H-7a,-CH2-CH2NCO),1.77-1.69(m,1H,H-4′a),1.65-1.54(m,2H,H-7b,H-14ax),1.48(s,3H,12-CH3),1.44-1.39(m,2H,2H-cyclopropyl),1.39-1.34(m,6H,2-CH3,6-CH3),1.33-1.29(d,J＝7.6Hz,4H,4-CH3,H-4′b),1.25(d,J＝6.0Hz,3H,5′-CH3),1.23-1.16(m,5H,2H-cyclopropyl,8-CH3),1.03(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:216.3,204.0,177.2,169.6,167.2,157.2,155.0,152.5,147.4,146.1,146.0,139.1,119.7,119.6,112.5,112.3,108.1,104.8,104.7,103.8,82.2,79.5,78.2,77.4,70.2,69.4,66.0,60.8,51.3,49.9,49.8,49.7,47.7,45.0,42.1,40.2,39.5,39.1,35.3,28.6,24.5,22.3,21.1,19.7,18.4,15.9,14.7,14.4,13.9,10.5,8.3。
示例12c：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(4-(4-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基-6′-氟)喹啉基)哌嗪基)-丁烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物13c)的合成
根据一般制备方法VI，将化合物12c(0.139g，0.191mmol)溶于适量干燥乙腈，加入3eq环丙沙星，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约5天，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得最终产物13c，78.6mg(0.079mmol，41.4％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 998.5498,calcdfor C52H77N5O13 +998.5496.m.p.121.7-123.1℃.1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.1(s,1H,-COOH),8.76(s,1H,H-quinolyl),7.99(d,J＝13.1Hz,1H,H-quinolyl),7.37(d,J＝7.0Hz,1H,H-quinolyl),4.96(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H,H-13),4.29(d,J＝7.3Hz,1H,H-1′),4.23(d,J＝8.8Hz,1H,H-5),3.87(q,J＝6.8Hz,1H,H-2),3.72-3.61(m,2H,-CH2-NCO),3.59(s,1H,H-11),3.59-3.50(m,3H,H-cyclopropyl,H-5′,2′-OH),3.39-3.31(m,4H,4H-piperazine),3.19(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H,H-2′),3.15-3.04(m,2H,H-10,H-4),2.71-2.57(m,8H,4H-piperazine,6-O-CH3,H-8),3.52-3.41(m,3H,-CH2-piperazine,H-3′),2.28(s,6H,-N(CH3)2),2.01-1.91(m,1H,H-14eq),1.85(dd,J＝15.0,2.6Hz,1H,H-7a),1.71-1.51(m,7H,H-4′a,H-7b,-CH2-CH2-CH21NCO,H-14ax),1.48(s,3H,12-CH3),1.45-1.38(m,2H,2H-cyclopropyl),1.38-1.35(m,6H,2-CH3,6-CH3),1.31(d,J＝7.5Hz,3H,4-CH3),1.26-1.15(m,9H,5′-CH3,2H-cyclopropyl,H-4′b,8-CH3),1.02(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.86(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例12d：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(3-(4-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基-6′-氟-8-甲氧基)喹啉基)哌嗪基)-丙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物13d)的合成
根据一般制备方法VI，将化合物12b(0.2g，0.253mmol)溶于适量干燥乙腈，加入8-甲氧基-环丙沙星(3eq)，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约4天，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得最终产物13d，0.0158g(0.015mmol，6.16％)。1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:14.85(s,1H,-COOH),8.81(s,1H,H-quinolyl),7.86(dd,J＝12.2,3.2Hz,1H,H-quinolyl),4.96(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H,H-13),4.29(d,J＝7.2Hz,1H,H-1'),4.25(d,J＝8.7Hz,1H,H-5),4.06-3.99(m,1H,H-cyclopropyl),3.86(q,J＝6.8Hz,1H,H-2),3.77(s,3H,-quinolyl-O-CH3),3.71-3.66(m,2H,-CH2-NCO),3.59(s,1H,H-11),3.57-3.53(m,1H,H-5'),3.47-3.38(m,4H,4H-piperazine),3.18(dd,J＝10.5,7.7Hz,1H,H-10),3.13(d,J＝6.9Hz,1H,H-2'),3.11-3.06(m,1H,H-4),2.69(s,3H,6-O-CH3),2.65-2.54(m,5H,4H-piperazine,H-3'),2.50-2.43(m,3H,H-8,-CH2-piperazine),2.27(s,6H,-N(CH3)2),2.00-1.93(m,1H,H-14eq),1.88-1.81(m,3H,H-7a,-CH2-CH2NCO),1.71-1.65(m,1H,H-4'a),1.63-1.60(m,1H,H-7b),1.59-1.54(m,1H,H-14ax),1.48(s,3H,12-CH3),1.40-1.33(m,6H,2-CH3,6-CH3),1.31(d,J＝7.4Hz,4H,H-4'b,4-CH3),1.25-1.23(m,3H,5'-CH3),1.21(dd,J＝4.9,2.5Hz,2H,2H-cyclopropyl),1.18(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),1.03(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),1.01-0.96(m,2H,2H-cyclopropyl),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例12e：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(3-(((S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧-7H-吡啶骈[1,2,3-de]-[1,4]苯骈噁嗪-6-羧酸)-10-哌嗪基)-丙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物13e)的合成
根据一般制备方法VI，将化合物12b(0.2g，0.253mmol)溶于适量干燥乙腈，加入哌嗪-N-去甲基左氧氟沙星(3eq)，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约4天，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得最终产物13e，0.023g(0.023mmol，9.09％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 1000.5321,calcd for C51H75FN5O14 +1000.5289.m.p.153.8-156.2℃.1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.02(s,1H,-COOH)8.60(s,1H,H-quinolyl),7.72(d,J＝12.4Hz,1H,H-quinolyl),4.96(dd,J＝10.5,2.6Hz,1H,H-13),4.46(d,J＝11.4Hz,2H,H-quinolyl),4.34(d,J＝11.2Hz,1H,H-1'),4.29(d,J＝7.3Hz,1H,H-5),4.24(d,J＝8.7Hz,1H,H-quinolyl),3.86(q,J＝6.7Hz,1H,H-2),3.71-3.64(m,2H,-CH2-NCO),3.59(s,1H,H-11),3.58-3.53(m,1H,H-5'),3.45-3.32(m,4H,4H-piperazine),3.19(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H,H-10),3.13(dd,J＝5.7,4.5Hz,1H,H-2'),3.11-3.05(m,1H,H-4),2.68(s,3H,6-O-CH3),2.64-2.53(m,5H,4H-piperazine,H-3'),2.50-2.43(m,3H,H-8,-CH2-piperazine),2.28(s,6H,-N(CH3)2),2.00-1.93(m,1H,H-14eq),1.88-1.80(m,3H,H-7a,-CH2-CH2NCO),1.72-1.66(m,1H,H-4'a),1.66-1.59(m,4H,H-7b,-CH-CH3),1.59-1.54(m,1H,H-14ax),1.46(s,3H,12-CH3),1.39-1.34(m,6H,2-CH3,6-CH3),1.31(d,J＝7.4Hz,3H,4-CH3),1.24(d,J＝6.4Hz,3H,5'-CH3),1.23-1.21(m,1H,H-4'b),1.17(d,J＝7.0Hz,3H,8-CH3),1.03(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例12f：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(3-(4-(7′-(1′-乙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基-6′-氟)喹啉基)哌嗪基)-丙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物13f)的合成
根据一般制备方法VI，将化合物12b(0.15g，0.190mmol)溶于适量干燥乙腈，加入诺氟沙星(3eq)，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约4天，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得最终产物13f，0.028g(0.0288mmol，15％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z 972.5333,calcd for C50H75FN5O13 +972.5340.m.p.152.8-156.9℃.1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.15(s,1H,-COOH),8.68(s,1H,H-quinoly),8.07(d,J＝13.1Hz,1H,H-quinoly),6.84(d,J＝6.8Hz,1H,H-quinoly),4.95(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H,H-13),4.33(q,J＝7.2Hz,2H,H-quinoly),4.29(d,J＝7.3Hz,1H,H-1'),4.24(d,J＝8.8Hz,1H,H-5),3.87(q,J＝6.8Hz,1H,H-2),3.72-3.66(m,2H,-CH2-NCO),3.58(s,1H,H-11),3.57-3.51(m,1H,H-5'),3.38-3.26(m,4H,4H-piperazine),3.19(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H,H-10),3.13(dd,J＝7.1Hz,1H,H-2'),3.11-3.06(m,1H,H-4),2.68(s,3H,6-O-CH3),2.67-2.57(m,5H,4H-piperazine,H-3'),2.50-2.42(m,3H,H-8,-CH2-piperazine),2.27(s,6H,-N(CH3)2),2.00-1.93(m,1H,H-14eq),1.88-1.81(m,3H,H-7a,-CH2-CH2NCO),1.71-1.65(m,1H,H-4'a),1.63-1.53(m,5H,H-7b,-CH2CH3,H-14ax),1.48(s,3H,12-CH3),1.39-1.34(m,6H,2-CH3,6-CH3),1.31(d,J＝7.5Hz,3H,4-CH3),1.24(d,J＝6.0Hz,3H,5'-CH3),1.22-1.20(m,1H,H-4'b),1.18(d,J＝6.9Hz,3H,8-CH3),1.03(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.87(t,J＝7.4Hz,3H,15-CH3).
示例12g：3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-11-脱羟基-11-N-(3-(4-(7′-(1′-环丙基-1′,4′-二氢-4′-氧代-3′-羧基)喹啉基)哌嗪基)-丙烷基)-11,12-氨基甲酸酯红霉素A(化合物13g)的合成
根据一般制备方法VI，将化合物12b(0.1g，0.128mmol)溶于适量干燥乙腈，加入6-去氟-环丙沙星(3eq)，70℃加热回流，TLC监控反应，展开剂为二氯甲烷/乙醇/氨水(10/0.5/0.1)、二氯甲烷/甲醇/氨水(10/3/0.5)。反应约4天，反应结束后抽滤，旋干乙腈，用二氯甲烷溶解后用水洗、饱和食盐水洗。旋干有机相后用甲醇溶解，加热65℃，反应2小时后旋干，用二氯甲烷溶解，水洗、饱和食盐水后旋干有机相。先用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析，然后用二氯甲烷/甲醇/甲酸(10/1/0.1)柱层析，最后用二氯甲烷/甲醇/氨水(10/1/0.5)柱层析得最终产物13g，0.0349g(0.0361mmol，28.2％)。HRMS(ESI)(M+H)+m/z966.5436,calcd for C51H76N5O13 +966.5434.m.p.150.3-155.6℃.1H,NMR(CDCl3,400MHz)δ:15.45(s,1H,-COOH),8.75(s,1H,H-quinoly),8.30(d,J＝9.1Hz,1H,H-quinoly),7.18(d,J＝2.3Hz,1H,H-quinoly),7.14(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H,H-quinoly),4.95(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H,H-13),4.29(d,J＝7.3Hz,1H,H-1'),4.23(d,J＝8.8Hz,1H,H-5),3.87(q,J＝6.7Hz,1H,H-2),3.72-3.66(m,2H,-CH2-NCO),3.58(s,1H,H-11),3.56-3.53(m,1H,H-5'),3.52-3.50(m,1H,H-cyclopropyl),3.45(t,'J＝5.3Hz,4H,4H-piperazine),3.19(dd,J＝10.2,7.3Hz,1H,H-10),3.13(d,J＝7.1Hz,1H,H-2'),3.11-3.06(m,1H,H-4),2.67(s,3H,6-O-CH3),2.65-2.57(m,5H,4H-piperazine,H-3'),2.49-2.43(m,3H,H-8,-CH2-piperazine),2.27(s,6H,-N(CH3)2),2.00-1.93(m,1H,H-14eq),1.88-1.81(m,3H,H-7a,-CH2-CH2NCO),1.71-1.66(m,1H,H-4'a),1.64-1.60(m,1H,H-7b),1.59-1.53(m,1H,H-14ax),1.48(s,3H,12-CH3),1.40-1.34(m,8H,2H-cyclopropyl,2-CH3,6-CH3),1.31(d,J＝7.4Hz,3H,4-CH3),1.24(d,J＝6.1Hz,3H,5'-CH3),1.21(d,J＝1.9Hz,1H,H-4'b),1.20-1.15(m,5H,8-CH3,2H-cyclopropyl),1.03(d,J＝6.9Hz,3H,10-CH3),0.87(t,J＝7.3Hz,3H,15-CH3).13C NMR(CDCl3,100MHz)δ:216.32,203.97,177.54,169.63,167.66,157.19,154.76,147.59,143.34,128.01,117.11,114.61,108.08,103.97,98.40,82.17,79.56,78.23,70.33,69.64,65.90,60.79,55.73,52.57,51.29,49.73,47.76,47.37,44.99,42.16,40.25,39.57,39.07,34.92,28.19,24.54,22.31,21.20,19.74,18.36,15.98,14.68,14.35,13.94,10.51,8.19.
示例化合物表征中，高分辨质谱(HRMS)使用的是Agilent Q-TOF 6520LC/MS，核磁共振使用的是Bruker Ascend 400M/700M核磁共振波谱仪，由北京理工大学良乡校区分析测试中心测定。
最低抑菌浓度抗菌活性测试
每株细菌于试验前经平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均使用标准ATCC菌株作为敏感实验质控菌株，用不含抗菌药物或者所测试化合物的菌液作为实验菌株的生长对照。葡萄球菌在CAMHB培养基,35℃孵育20h；链球菌属在加入5％马血清的CAMHB培养基,35℃孵育20-24h。采用标准微量肉汤二倍稀释法，抗菌药物测定浓度范围256-0.008mg/L，被测试的菌液最终浓度为5×105CFU/mL。
实验所用菌株共6株，其中肺炎链球菌3株，化脓链球菌1株，金黄色葡萄球菌2株，具体见表1。最低抑菌浓度抗菌活性见表2，相比于在中国上市的克拉霉素，通式化合物具有很好的抗耐药菌活性。相比于在国外上市(在中国未上市)的泰利霉素，通式化合物具有相当的抗菌活性，甚至优于泰利霉素。
表1实验菌株的表型及基因型
aMLS-resistant：对大环内酯类，林可酰胺和链阳菌素B均耐药
表2化合物体外活性数据
aEryS：对红霉素类敏感的菌株；
bc-MLSB：对大环内酯类，林可酰胺和链阳菌素B均耐药，组成型表达耐药基因；
cmef：对大环内酯外排耐药；
di-MLSB：对大环内酯类，林可酰胺和链阳菌素B均耐药，诱导型表达耐药基因。
人源和鼠源肝微粒体代谢稳定性实验
测定化合物在大鼠和人肝微粒体的内在清除率(Intrinsic clearance，CLint(liver))。将含有0.5mg微粒体蛋白的0.1M的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)与辅助因子(NADPH)在37℃下孵育5分钟。然后在孵育液中添加测试化合物(1.0μm)，混合物在37℃下继续孵育。分别在0、10、20、30、45和60分钟时，取100μL的孵育混合物加入300μL含内标溶液的乙腈终止反应。用LC-MS/MS对样品进行分析，在正离子模式下计算化合物的峰面积与内标物的峰面积比。固有清除率由一阶消除常数通过非线性回归确定，并对孵化体积进行修正，假设两个物种的微粒体蛋白含量为45mg/g肝脏，大鼠和人的肝重体重比分别为40,20g/kg。CLint(liver)的值表示为ml/min/kg肝。在所有实验中都检测了7-乙氧基香豆素作为对照组。
泰利霉素吡啶基咪唑与侧链形成的N-C键，这是泰利霉素体内代谢断裂的主要化学键。对应的，通式化合物中喹诺酮与侧链形成的是C-C或者C-N键。人肝微粒体代谢数据显示，代表性化合物10a和13b的半衰期高于泰利霉素。同时，由于通式化合物中不含有烟碱类似物，故可以避免泰利霉素代谢中间体脱靶所引起的副作用。
表3化合物10a与13b体外药代动力学数据
aCLint(mic)：固有清除率；CLint(mic)＝0.693/T1/2/mg每毫升肝微粒体溶液中肝微粒体蛋白量。
以上对本发明所提供的一种含有喹诺酮的酮内酯衍生物以及制备和应用进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种制备含有喹诺酮的酮内酯衍生物的方法，其特征在于，所述方法包括：
S1、在加热条件下，将克拉霉素溶解于乙醇中，并加入盐酸，生成化合物1，所述化合物1为3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A；
S2、在惰性气体保护下，将化合物1溶于干燥的二氯甲烷，加入乙酸酐，反应结束后冲洗、旋干，得到化合物2，所述化合物2为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉素A；
S3、在惰性气体保护下，将化合物2溶于干燥的二氯甲烷，并加入吡啶和三光气，在冰盐浴条件下反应，反应结束后冲洗、旋干，层析得到化合物3，所述化合物3为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-羟基-6-O-甲基红霉A-11,12-环碳酸酯；
S4、在惰性气体保护下，以干燥的二氯甲烷做溶剂，N-氯代丁二酰亚胺与二甲硫醚反应生成白色絮状物，继续向白色絮状物中添加所述化合物3，反应4-5h后进一步添加三乙胺，反应结束后冲洗，旋干得到化合物4，所述化合物4为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基红霉素A-11,12-环碳酸酯；
S5、将所述化合物4溶于丙酮溶液中，并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，反应后旋干，冲洗，重结晶得到化合物5，所述化合物5为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水红霉素A；
S6、在惰性气体保护下，将所述化合物5溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺，并加入氢化钠反应1h-1.5h后，继续加入N,N-羰基二咪唑反应2h-3h，反应结束后冲洗、旋干得到化合物6，所述化合物6为2′-O-乙酰基-3-O-脱克拉定糖-3-酮-6-O-甲基-10,11脱水-12-O-羰基咪唑红霉素A；
S7、在加热条件下，将所述化合物6溶于乙腈溶液中，并加入炔胺的盐酸盐，反应结束后冲洗旋干得到化合物7；
S8、将所述化合物7溶于乙腈溶液中，并加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，得到的产物再用甲醇溶液进行溶解，在加热条件下反应，反应结束后层析得到化合物8；
S9、在惰性气体保护下，将1-环丙基-1,4-二氢-3-羧基-4-氧代-7-碘喹啉加入压力瓶中后，加入碘化亚铜、三乙胺和干燥的乙腈，搅拌后，继续加入双三苯基膦二氯化钯与化合物8，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物9，所述化合物9为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
S10、所述化合物9进一步与氢气发生加成反应，得到化合物10，所述化合物10为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
S11、将所述化合物6溶于干燥的乙腈溶液中，并加入醇胺，在加热条件下反应，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物11；
S12、将所述化合物11溶于干燥二氯甲烷，并加入三乙胺、甲磺酰氯，反应结束后旋干，冲洗，层析到化合物12；
S13、将所述化合物12溶于干燥的乙腈溶液中，并加入喹诺酮试剂，在加热回流条件下反应，反应结束后，旋干，冲洗，得到的产物再用甲醇溶液进行溶解，在加热条件下反应2-3h，反应结束后旋干，冲洗，层析得到化合物13，所述化合物13为所述含有喹诺酮的酮内酯衍生物；
其中，所述化合物7-化合物13的结构通式如下所示：
所述R为：，/>，/>，/>或/>。
2.据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述加热条件的温度为：40-70°C，所述加热回流条件的温度为60-75°C。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述醇胺为2-氨基-1-乙醇、3-氨基-1-丙醇或4-氨基-1-丁醇；
所述喹诺酮试剂为环丙沙星、8-甲氧基-环丙沙星、哌嗪-N-去甲基左氧氟沙星、诺氟沙星、6-去氟-环丙沙星。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述炔胺的盐酸盐为丁炔胺盐酸盐、戊炔胺盐酸盐或己炔胺盐酸盐。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述S1-S13中均使用薄层色谱监控反应进程。
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| 新型抗耐药菌红霉素的设计和合成;田竞超;《中国优秀硕士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》(第3期);E079-58 * |
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