JP4077882B2 - エリスロマイシンａ誘導体 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、抗生物質エリスロマイシンＡの新規誘導体に関する。
背景技術
エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンＡは酸に対し不安定であるため胃酸で分解され、体内動態が一定しないという欠点があった。これまで多くのエリスロマイシンＡ誘導体が、このような生物学的又は薬効学的特性の改良を目的に製造されてきた。例えば６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体（米国特許第4331803号）は酸に対する安定性が改善され、経口投与時の生体内抗菌活性がエリスロマイシンＡに比較し優れていることが報告されている。さらに最近では、この６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを出発原料とし、酸安定性に加え抗菌スペクトルの拡大を狙った11,12-サイクリックカーバメート誘導体に関する報告もなされている（ヨーロッパ特許487411号，米国特許4742049号）。また、本発明者らは、３位エステル誘導体の抗菌活性について報告している（ヨーロッパ特許619320号）。
本発明の目的は、従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、近年増加傾向を示しているエリスロマイシン耐性菌に対しても強い抗菌力を有する新たな抗生物質である、エリスロマイシンＡ誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分として含有する組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記のエリスロマイシンＡ誘導体又はその塩の有効量を患者に適用することからなる細菌感染症の治療方法及び細菌感染症の治療のための上記のエリスロマイシンＡ誘導体又はその塩の用途を提供するものである。
発明の開示
本発明者等は、エリスロマイシンＡ誘導体の抗菌力について種々検討した結果、特に６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの11,12位サイクリックカーバメート体のうち、カーバメート環を形成している窒素原子上で置換アミノアルキル基によって置換され、３位がＡ（Ａは、式：−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ17、−Ｏ−Ｒ17または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ17（式中、Ｒ17はフェニル基、ピリジル基、キノリル基、又は炭素原子数１〜５のアルキル基；ニトロ基；炭素原子数１〜５のアルコキシ基；及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個で置換された、フェニル基、ピリジル基あるいはキノリル基を示す。）で表される誘導体の中に目的とするエリスロマイシン耐性菌に対し強い抗菌活性を有する化合物を見出し、さらにその類縁化合物を研究して、本発明を完成した。
本発明は、式（Ｉ）
［式中、ｎは１〜４の整数を示し、
Ｒ1は式
（式中、ｐは０または１を示し、Ｚは窒素原子又はＣＨを示し、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜５のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、炭素原子数１〜３のアルキル基の１〜２個で置換されたアミノ基、水酸基、シアノ基、１〜３個のハロゲンで置換された炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基又はフェニル基を示し、又は、Ｒ7とＲ8は、互いに隣接している炭素原子に結合し、かつ一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し、又は、Ｒ7とＲ8は、互いに隣接している炭素原子に結合し、かつそれらの結合する炭素原子と共にベンゼン環を形成し、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ水素原子を示すか、又はＲ10及びＲ11は一緒になってオキソ基を形成する。）にて表される基、
式
（式中、Ｒ10及びＲ11は前記と同意義であり、Ｍは酸素原子、硫黄原子、−ＮＣＨ3又は−ＮＨを示し、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ水素原子を示すか又はＲ12及びＲ13はそれらの結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成する。）にて表される基、ピリジルアセチル基、炭素原子数４〜８のシクロアルキルメチル基または１，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル基を示し、
Ｒ2はＲ1と同一の基を示すか、又は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルカノイル基又は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基を示し、又は、
Ｒ1とＲ2は一緒になって式：＝ＣＨ−Ｒ14（式中、Ｒ14はフェニル基、ニトロ基；シアノ基；若しくは１〜３個のハロゲンで置換された炭素原子数１〜３のアルキル基で置換されたフェニル基、又はイミダゾリル基を示す。）にて表される基を形成し、又はＲ1とＲ2はそれらの結合している窒素原子と共に、式
（式中、Ｗは、ＣＨ、炭素原子又は窒素原子を示し、Ｙは式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１又は２を示す。）にて表される基を示し、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ水素原子を示すか、又はＷが炭素原子のときは、Ｒ15とＲ16はそれらの結合している炭素原子と共にベンゼン環又はナフタレン環を形成し、
Ｒ3は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル基又はシンナミル基を示し、
Ｒ4は水素原子、アセチル基、エチルスクシニル基又はニコチノイル基を示し、
Ａは、式：
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ17
−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ17
−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ17
−Ｏ−Ｒ17または
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はフェニル基、ピリジル基、キノリル基、又は炭素原子数１〜５のアルキル基；ニトロ基；炭素原子数１〜５のアルコキシ基；及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個で置換された、フェニル基、ピリジル基あるいはキノリル基を示す。）にて表される基を示し、かつ、
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜５のアルキル基を示す。］で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩に関する。
本発明において、炭素原子数１〜５のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のものであり、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基である。炭素原子数１〜５のアルコキシ基とは、直鎖状又は分枝鎖状のものであり、好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。式（ａ）で表わされる基の６員環又は縮合環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、キノリン環又はイソキノリン環などがあげられる。式（ｂ）で表わされる基の５員環又は縮合環としてはフラン環、チオフェン環、ピロール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環などがあげられる。式（ｃ）で表わされる基の５員環、６員環および縮合環としてはピロリジン環、ピペリジン環、イミダゾリジン環、イソインドリン環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環、２−オキソイソインドリン環などがあげられる。
上記Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の定義中、「炭素原子数１〜３のアルキル基の１〜２個で置換されたアミノ基」とは、好ましくは、メチル基で置換されたアミノ基であり、さらに好ましくは、ジメチルアミノ基である。
上記Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の定義及びＲ14の定義中、「１〜３個のハロゲンで置換された炭素原子数１〜３のアルキル基」とは、好ましくは、フッ素原子で置換されたアルキル基であり、さらに好ましくは、フッ素原子で置換されたメチル基であり、最も好ましくは、トリフルオロメチル基である。
医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防において使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、例えば次のように製造することができる。
ただし、本発明の化合物の製造方法は、下記に示す方法に限定されるものではない。
工程(1)：ヨーロッパ特許638584号に記載の１０，１１−アンヒドロ−２′，４″−ジ−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを不活性な溶媒中、式
（式中、Ｒ5、Ｒ6及びｎは前記と同じである。）で表される試薬と−３０℃から１００℃で反応させることにより１１，１２−サイクリックカーバメート体を得る。続いて低級アルコールまたは含水低級アルコール中、ここで炭酸水素ナトリウムなどの塩基を加えても良く０℃から１００℃で反応させて２′位の保護基を除去し、式（ａ）（式中、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得る。ここで不活性な溶媒としてはアセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、Ｎ−メチルピロリドンおよびこれらの含水溶媒または混合溶媒などが用いられる。また、低級アルコールとしてはメタノール、エタノール、プロピルアルコールなどが用いられる。
工程(2)：式（ａ）の化合物を低級アルコール中、酢酸などの酸存在下、式（ａ）の化合物に対して小過剰の例えばピリジルアルデヒドなどのアルデヒド化合物と−３０℃から６０℃で反応させることにより式（ｂ）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得る。なお、この反応を行う際に還元剤を系内に共存させることにより式（ｃ）（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得ることができる。ここで低級アルコールとは工程(1)で用いたものと同じであり、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。
工程(3)：次に式（ｃ）の化合物をホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、キノリルアルデヒド、フラルデヒド、チオフェンカルボキサルデヒド又はピリジルアルデヒドなどを用いて、工程(2)と同様の方法で反応させることにより、式（ｄ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得ることができる。
工程(4)：次に式（ｄ）の化合物を塩酸などの酸と反応させて３位の糖を除去した後、常法により２′位をアセチル基などで保護し、式（ｅ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得る。
工程(5)：次に式（ｅ）の化合物を不活性溶媒中、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、式
Ｒ17−ＣＨ2ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ17は前記と同じである。）で表される試薬とその活性化剤を用いて−３０℃から３０℃で反応させることにより、３位エステル体を得る。続いてこのエステル体を低級アルコールまたは含水低級アルコール中、工程(1)と同様に２′位の脱保護を行い、式（ｆ）で表される本発明の化合物を得ることができる。ここで活性化剤としては１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩又はピバロイルクロライドなどが用いられ、不活性溶媒としてはジクロルメタン、ジクロルエタン、アセトン、ピリジン、酢酸エチルあるいはテトラヒドロフランなどが用いられる。
工程(6)：式（ｂ）の化合物を工程(4)に続いて工程(5)と同様に処理することにより式（ｇ）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ17およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得ることができる。
工程(7)：式（ａ）の化合物を工程(4)と同様にして３位の糖を除去した後、一級のアミノ基と２′位の水酸基の２ヵ所をベンジルオキシカルボニル基を用いて常法により保護し、式（ｈ）（式中、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得る。
工程(8)：式（ｈ）の化合物を工程(5)と同様にして３位のエステル化を行った後、接触水素化分解法などの常法により、ベンジルオキシカルボニル基を除去し、式（ｉ）で表される化合物を得る。
工程(9)：次に式（ｉ）の化合物を不活性溶媒中、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、酸ハライドと反応させることにより、式（ｊ）（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ17およびｎは前記と同じである。）で表される本発明の化合物を得ることができる。ここで不活性溶媒としては工程(5)で用いたものと同じであり、酸ハライドとしてはベンゾイルクロライド、ニコチノイルクロライドあるいはキノリノイルクロライド等が用いられる。
本発明化合物は、経口または非経口的に適用し、その薬理作用から適用目的に対する各種の製薬形態で使用可能である。本発明の製薬組成物は活性成分として遊離又は酸付加塩の形態にある有効な量の本発明化合物を、薬理的に許容しうる担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。本発明の製剤形態としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などであり、それらは慣用の製剤技術によって製造することができる。
その投与量は、成人を治療する場合で１日量100〜1,000mgであり、これを１日２〜３回に分けて投与することができる。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例にて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ヨーロッパ特許638584号に記載の１０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 70.0g（77mmol）をアセトニトリル1リットルに溶解し、室温にてエチレンジアミン30.0ml（231mmol）を加え一晩撹拌した。反応液を減圧下留去した後、メタノール１リットルに溶解し４時間加熱還流した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、１１−（２−アミノエチル）アミン体67.0g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物5.0g（6.0mmol）をメタノール60mlに溶解し、ニコチンアルデヒド2.8ml（30mmol）と酢酸3.9ml（61mmol）を加えた後、氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.9g（30mmol）を加えた。反応溶液を60℃に昇温して４時間加熱還流させた。
反応液に４規定水酸化ナトリウムを加えpH10に調製した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、１１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体2.3g（収率38%）を得た。次にこれを1規定の塩酸水溶液30mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応後4規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、３−ヒドロキシ体1.7g（収率87%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.7g（2.0mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し、室温で無水酢酸0.35ml（3.1mmol）を加え一晩撹拌した。飽和重曹水で反応液を塩基性にした後クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を蒸留水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して２’−Ｏ−アセチル体１．７ｇを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.50g（0.57mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、３−ピリジル酢酸塩酸塩0.20g（1.1mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.21g（1.1mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.05g（0.41mmol）を氷冷下にて順次加え、室温にて1.5時間撹拌した。２規定水酸化ナトリウムで反応液を塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをメタノール（14ml）に溶解し、２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.30g（収率55%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.27(s,6H,NMe2),2.83(s,3H,6-OMe),4.99(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.01(m,1H,H13).
実施例２ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１の(3)で得た化合物0.41g（0.47mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、２−ピリジル酢酸塩酸塩0.16g（0.93mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.18g（0.93mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.05g（0.41mmol）を氷冷下順次加え、室温で1.5時間撹拌した。２規定水酸化ナトリウムで反応液を塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをメタノール（10ml）に溶解して、２時間加熱還流させた。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.30g（収率66%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.84(s,3H,6-OMe),5.00(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物20.0g（22.4mmol）をメタノール200mlに溶解し、ニコチンアルデヒド2.8ml（29.1mmol）と酢酸7.3ml（112mmol）を加えた後、氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム2.8g（44.8mmol）を加え室温に戻し４時間攪拌した。4規定水酸化ナトリウムを加え反応液を塩基性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをエタノール200mlに溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液30.0ml（224mmol）と90%ギ酸水溶液11.0ml（224mmol）を加え、3.5時間加熱還流した。反応液を減圧下留去した後、4規定水酸化ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ｝エチル］アミノ体21.0g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物を１規定の塩酸水溶液200mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。４規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、３−ヒドロキシ体13.0g（収率82%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物13.0g（17.1mmol）を使用して実施例１の(3)と同様の操作を行い２’−Ｏ−アセチル体12.7gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.25g（0.31mmol）を使用して実施例１の(4)と同様の操作を行い、標記化合物0.15g（収率55%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.71(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.18(s,3H),2.28(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.04(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.18(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.31g（0.39mmol）を実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.25g（収率73%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.19(s,3H),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.06(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.19(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例５ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物2.08g（2.5mmol）を、２−ピリジンカルボキシアルデヒド0.47ml（5.0mmol）を用いて実施例１の(2)と同様な操作を行い、３−ヒドロキシ体0.90g（収率43%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.77g（0.92mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.80g（収率99%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.39g（0.44mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.23g（収率55%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,6H,NMe2),2.86(s,3H,6-OMe),4.99(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例６ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例５の(2)で得た化合物0.40g（0.44mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.40g（収率79%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.85(s,3H,6-OMe),5.00(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに２−ピリジンカルボキシアルデヒド0.34ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体1.43g（収率41%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.40g（1.46mmol）を実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.03g（収率93%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.88g（1.20mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.83g（収率97%）を得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.35g（0.44mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.33g（収率85%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,3H),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.03(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.17(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７の(3)で得た化合物0.35g（0.44mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.30g（収率77%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,3H),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.17(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−キノリンカルボキサアルデヒド1.2g（7.8mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物5.80g（6.5mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体3.70g（収率56%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物3.60g（3.5mmol）を実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.40g（収率80%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物2.10g（2.5mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体2.20g（収率99%）を得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.70g（0.82mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.36g（収率47%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:932[M+H]+。
実施例１０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例９の(3)で得た化合物0.70g（0.82mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.33g（収率45%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:932[M+H]+。
実施例１１ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) １０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 14.6g（16mmol）と１，３−ジアミノプロパン 4.0ml（48mmol）を実施例１の(1)と同様に反応させることにより１１−（３−アミノプロピル）アミノ体10.14g（収率73%）を得た。
Mass(FAB)m/z:872[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物5.8g（6.7mmol）を用い、実施例３の(1)および(2)と同様に反応を行うことにより、３−ヒドロキシ体2.81g（収率54%）を得た。
Mass(FAB)m/z:777[M+H]+。
(3) 上記(2)で得た化合物2.30g（3.0mmol）を実施例１の(3)と同様にして、２’−Ｏ−アセチル体2.22gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.68g（0.83mmol）を用い、実施例２と同様に反応を行い、標記化合物0.58g（収率78%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１２ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１１の(3)で得た化合物0.67g（0.82mmol）を用い、実施例１の(4)と同様に反応を行い、標記化合物0.46g（収率63%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１３ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１１の(1)で得た化合物3.27g（3.8mmol）を用い、実施例１の(2)と同様にＮ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ化を行い４”−Ｏ−アセチル−１１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリック カーバメート2.85g（収率72%）を得た。
Mass(FAB)m/z:1054[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物2.51g（2.38mmol）を1規定の塩酸水溶液50mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣1.85gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝15:1:0.1）により精製し、３−ヒドロキシ体1.18g（収率58%）を得た。
Mass(FAB)m/z:854[M+H]+。
(3) 上記(2)で得た化合物1.04g（1.22mmol）を実施例１の(3)と同様に反応させ、２’−Ｏ−アセチル体1.15gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.59g（0.66mmol）を用い、実施例２と同様に反応を行うことにより標記化合物0.42g（収率66%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１４ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１３の(3)で得た化合物0.54g（0.6mmol）を用い、実施例１の(4)と同様に反応を行うことにより標記化合物0.25g（収率42%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１５ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１１の(1)で得た化合物4.91g（5.6mmol）を、実施例３の(1)と同様に反応させることにより１１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ体2.08g（収率38%）を得た。
Mass(FAB)m/z:977[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物2.08g（2.1mmol）を、実施例１３の(2)と同様な手法によりクラジノースを除去した後、実施例１の(3)と同様にして２’−Ｏ−アセチル体1.45g得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.51g（0.63mmol）を実施例２と同様に反応を行うことにより標記化合物0.31g（収率55%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１６ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート体の合成
実施例１５の(2)で得た化合物0.51g（0.63mmol）を実施例１の(4)と同様に反応させることにより標記化合物0.24g（収率43%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１７ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１１の(1)で得た化合物5.04g（5.78mmol）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド2.7ml（28.4mmol）を用い、実施例１の(2)および実施例３の(2)と同様な操作を行い、１１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート体3.35g（収率68%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物3.1g（3.63mmol）を実施例１の(3)と同様に反応させ、２’−Ｏ−アセチル体3.18g（収率98%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.5g（1.67mmol）を用い、実施例２と同様に反応を行い、標記化合物0.88g（収率54%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１８ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１７の(2)で得た化合物1.5g（1.67mmol）を用い、実施例１の(4)と同様に反応を行い、標記化合物1.47g（収率90%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１９ １１−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］ペンチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) １０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 2.0g（2.2mmol）と１，５−ジアミノペンタン0.52ml（4.4mmol）を実施例１の(1)と同様に反応させることにより、４”−Ｏ−アセチル−１１−（５−アミノペンチル）アミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリック カーバメート体 1.20g（収率61%）を得た。
Mass(FAB)m/z:900[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物1.0g（1.11mmol）を用い実施例３の(1)、(2)、実施例１の(3)および(4)と同様に反応を行い、標記化合物0.36gを得た。
Mass(FAB)m/z:924[M+H]+。
実施例２０ １１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物2.4g（2.8mmol）とベンズアルデヒド0.29ml（2.85mmol）を実施例３の(1)と同様に反応させ、１１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］アミノ体1.49g（収率57%）を得た。
Mass(FAB)m/z:920[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物0.5g（0.54mmol）に対し、実施例３の(2)、(3)および実施例２と同様の反応を続けて行うことにより標記化合物0.31g（収率65%）を得た。
Mass(FAB)m/z:881[M+H]+。
実施例２１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（４−ニトロフェニル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をｐ−ニトロフェニル酢酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.31g（収率45%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:926.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.71(t,3H,J=7.25Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.27(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.53(m,2H),8.21(m,2H).
実施例２２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−ニコチノイル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をニコチン酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.50g（収率75%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:868.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.10(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.09(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.0,2.0Hz),5.33(d,1H,J=11.2Hz).
実施例２３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−ピコリノイル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をピコリン酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.21g（収率32%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:868.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.44Hz,H15),2.12(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.09(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.2,2.1Hz),5.36(d,1H,J=11.3Hz).
実施例２４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−イソニコチノイル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をイソニコチン酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.37g（収率57%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:868.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.10(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.08(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.2,2.1Hz),5.31(d,1H,J=11.2Hz).7.95(m,2H),8.85(m,2H).
実施例２５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒド0.61g（4.0mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.80g（3.4mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体0.90g（収率32%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.70g（0.84mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.75g（収率99%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.57mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.35g（収率66%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:926.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70(t,3H,J=7.26z,H15),2.20(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.50(m,2H),8.13(m,2H).
実施例２６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例２２で得た化合物0.50g（0.54mmol）をメタノール5.0mlに溶解し、氷冷下塩化ニッケル六水和物0.26g（1.1mmol）と水素化ホウ素ナトリウム82mg（2.2mmol）を加え、１０分間撹拌した。反応後２５％アンモニア水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.26g（収率54%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:896.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.97(s,3H,6-OMe),6.61(m,2H),7.08(m,2H).
実施例２７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒド0.44ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.89g（収率61%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.80g（2.1mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.80g（収率95%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.80g（0.88mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.44g（収率55%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:911.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.78(s,3H,Ph-OMe),6.81(m,2H),7.22(m,2H).
実施例２８ １１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フルフリルアミノ）エチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにフルフラール0.30ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フルフリルアミノ）エチル］アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.20g（収率40%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.10g（1.3mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.0g（収率89%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.58mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.26g（収率52%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:871.5[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.24(s,6H,NMe2),2.25(s,3H),3.02(s,3H,NMe),6.23(m,2H),7.34(m,1H).
実施例２９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにイソニコチンアルデヒド0.34ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.85g（収率67%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.60g（2.1mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.56g（収率92%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.31g（収率57%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:882.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.20(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.26(m,2H),8.49(m,2H).
実施例３０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにチオフェン−２−アルデヒド0.34ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.34g（収率46%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.20g（1.5mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.24g（収率99%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.30g（収率55%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:887.5[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.79(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.29(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),6.90(m,2H),7.18(m,1H).
実施例３１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド0.71g（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.99g（収率60%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.67g（1.8mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.39g（収率80%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.52mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.33g（収率65%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:971.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.82(s,3H,Ph-OMe),3.86(s,6H,Ph-OMe),6.61(s,2H).
実施例３２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−トルアルデヒド0.39ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.28g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物2.00g（2.6mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.95g（収率92%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.92g（1.13mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.98g（収率97%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:895.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.31(s,3H,PhMe),3.02(s,3H,6-OMe),3.44(d,1H,J=13.0Hz),3.70(d,1H,J=13.0Hz),7.08(m,2H),7.19(m,2H).
実施例３３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに２−トルアルデヒド0.39ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.0mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.24g（収率96%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物2.00g（2.6mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.84g（収率87%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.80g（0.98mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.48g（収率50%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:895.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.21(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.34(s,3H,PhMe),3.00(s,3H,6-OMe),3.51(d,1H,J=13.3Hz),3.62(d,1H,J=13.3Hz),7.10(m,3H),7.32(m,1H).
実施例３４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに3−トルアルデヒド0.39ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.0mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.73g（収率74%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.86g（1.1mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.85g（収率95%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.75g（0.92mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.45g（収率55%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:895.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.19(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),2.32(s,3H,PhMe),3.02(s,3H,6-OMe),3.44(d,1H,J=13.1Hz),3.70(d,1H,J=13.1Hz),7.01(m,1H),7.13(m,3H).
実施例３５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルボキサアルデヒド0.34ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体0.87g（収率37%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.78g（1.02mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.76g（収率92%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.70g（0.87mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.57g（収率74%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:887.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.07(d,1H,J=11.2Hz,H3),5.13(dd,1H,J=11.2,2.48Hz,H13).
実施例３６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−ピロリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに１−メチルピロール−２−カルボキサアルデヒド0.36g（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−２−ピロリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体0.57g（収率25%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.40g（0.52mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.41g（収率98%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.40g（0.50mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.40g（収率90%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:884.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.16(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.99(m,2H),6.50(m,1H).
実施例３７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに２−メトキシベンズアルデヒド0.40ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.23g（収率85%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物2.00g（2.3mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体2.05g（収率98%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.16g（1.3mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.61g（収率52%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:911.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.25(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),3.62(d,1H,J=11.3Hz),3.69(d,1H,J=11.3Hz),3.80(s,3H,Ph-OMe),6.82(m,1H),6.90(m,1H),7.16(m,1H),7.42(m,1H).
実施例３８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物100g（120mmol）を１規定塩酸水150mlに溶解し、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、クロロホルムで抽出した。水層に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をエーテルから結晶化し、３−ＯＨ体49g（収率63%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物44.5g（67.7mmol）を塩化メチレン400mlに溶解させ、水100ml、重曹28.0g（339mmol）、及び、塩化ぎ酸ベンジル24.0ml（169mmol）を加え室温で１時間反応させた。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去してＮ，Ｏ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）体を得た。次いでこれを塩化メチレン500mlに溶解させ、２−ピリジル酢酸塩酸塩23.4g（135mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩25.9g（135mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.82g（6.7mmol）を氷冷下にて順次加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝6:10:0.3）により精製し、３位２−ピリジルアセチル体を50.0g（収率71%）得た。
(3) 上記(2)で得た化合物50.0gをメタノールに溶解させ、５％パラジウム炭素10gを加え水素気流下４時間攪拌した。反応後パラジウム炭素をろ過し、ろ液を濃縮し粗生成物を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶させ１１−（２−アミノエチル）アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを35.5g（収率95%）得た。
Mass(IonSpray)m/z:777.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,3H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.06(1H,d,J=11.2Hz,H3),7.22(m,2H),7.37(m,1H),7.69(m,1H),8.57(m,1H).
(4) 上記(3)で得た化合物1.00g（1.29mmol）をメタノール10mlに溶解し、４−フルオロベンズアルデヒド0.15ml（1.42mmol）と酢酸0.3ml（5.0mmol）を加えた後、氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.55g（2.58mmol）を加え室温に戻し１時間撹拌した。次に、37%ホルムアルデヒド水溶液0.2mlとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.55g（2.58mmol）を加え室温に戻し４時間撹拌した。4規定水酸化ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.38g（収率33%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:899.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),6.94(m,2H),7.27(m,2H).
実施例３９ １１−｛２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.66g（0.85mmol）に対して、３７％ホルムアルデヒド水溶液のかわりに９０％アセトアルデヒド0.16ml（2.58mmol）を用い、実施例３の(1)と同様に反応させることにより、標記化合物0.64ｇを得た。
MS(SIMS);m/z896[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH 3 )2),2.98(3H,s,6-OCH 3 ),5.05(1H,d,J=11.0Hz,3-H),5.09(1H,dd,J=11.0,2.4Hz,13-H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(Q,N(CH3)2),50.1(Q,6-OCH3),174.3(S,C1),215.7(S,C9).
実施例４０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシベンズアルデヒド0.21ml（1.94mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物1.05g（収率67%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:897.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.79(t,3H,J=7.08Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.33(s,3H,NMe),3.01(s,3H,6-OMe),6.78(m,2H),6.95(m,1H),7.13(m,1H).
実施例４１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒド0.15ml（1.42mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.50g（収率43%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:899.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),3.62(d,1H,J=13.6Hz),3.79(d,1H,J=13.6Hz),6.97(m,1H),7.06(m,1H),7.16(m,1H),7.42(m,1H).
実施例４２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデヒド0.22g（1.42mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.25g（収率21%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:926[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.67(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),7.34(m,1H),7.54(m,1H),7.84(m,1H).
実施例４３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例４２で得た化合物0.21g（0.23mmol）を用いて、実施例２６と同様な操作を行い標記化合物0.15g（収率73%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:896[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),3.59(m,2H),4.72(brs,2H),6.60(m,2H),6.96(m,1H),7.04(m,1H).
実施例４４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−シアノベンズアルデヒド0.20g（1.54mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.25g（収率22%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:906[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.26(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),7.29(m,1H),7.52(m,1H),7.58(m,1H),7.66(m,1H).
実施例４５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド0.32g（2.14mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.73g（収率44%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:927[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2).2.32(s,3H,NMe),3.01(s,3H,6-OMe),3.75(s,3H,Ph-OMe),6.31(dd,1H,J=8.32,2.48Hz),6.39(d,1H,J=2.48Hz),6.83(d,1H,J=8.32Hz).
実施例４６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾフラニルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボキサアルデヒド0.49g（3.35mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.77g（収率33%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:921[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.30(s,6H,NMe2),2.39(s,3H,NMe),3.00(s,3H,6-OMe),6.48(m,1H),7.14〜7.24(m,3H),7.42(m,1H),7.50(m,1H).
実施例４７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトアミドベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−アセトアミドベンズアルデヒド0.55g（3.35mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.96g（収率40%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:938[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.03(s,3H,NAc),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.74(s,3H,6-OMe),7.24(m,3H),7.32(m,3H),7.64(brs,1H,NHAc).
実施例４８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド0.16ml（1.42mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.63g（収率54%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:911.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.01(s,3H,6-OMe),5.92(m,2H),6.69(dd,1H,J=7.61,1.96Hz),6.73(t,1H,J=7.61Hz),6.80(dd,1H,J=7.61,1.96Hz).
実施例４９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒド0.13g（1.02mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.56g（収率67%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:924.5[M+H]+。
実施例５０ １１−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物1.38g（1.78mmol）をメタノール20mlに溶解し、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド0.32g（2.14mmol）と酢酸0.40ml（6.67mmol）を加えた後、氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.75g（3.55mmol）を加え室温に戻し４時間撹拌した。４規定水酸化ナトリウムを加え反応液を塩基性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.98g（収率60%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:913[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.75(s,3H,Ph-OMe),6.31(dd,1H,J=8.32,2.48Hz),6.40(d,1H,J=2.48Hz),6.87(d,1H,J=8.32Hz).
実施例５１ １１−｛２−［Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに、４−キノリンカルボキサアルデヒド0.24g（1.55mmol）を用いて実施例５０と同様な操作を行い、標記化合物0.42g（収率36%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:918.5[M+H]+。
実施例５２ １１−｛２−［Ｎ−（３Ｈ−１−オキサイソインドリル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシカルボニルベンズアルデヒド0.55g（3.35mmol）を用い、実施例５０と同様な操作を行い標記化合物1.01g（収率44%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:893[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.12(s,3H,6-OMe),4.45(d,1H,J=16.6Hz),4.60(d,1H,J=16.6Hz),7.41(m,2H),7.50(m,1H),7.82(m,1H).
実施例５３ １１−［２−（Ｎ−ニコチノイル）アミノエチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.50g（0.64mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、塩化ニコチノイル塩酸塩0.14g（0.77mmol）とピリジン0.12ml（1.54mmol）を加え室温で１時間撹拌した。4規定水酸化ナトリウムを加え反応液を塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.33g（収率59%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:882.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.65(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),7.32(dd,1H,J=7.96,4.96Hz),7.80(brt,1H,J=4.78Hz),8.16(ddd,1H,J=7.96,1.59,1.59Hz),8.67(dd,1H,J=4.96,1.59Hz),9.03(d,1H,J=1.59Hz).
実施例５４ １１−［２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノエチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化ベンゾイルを用いて実施例５３と同様な操作を行い標記化合物0.35g（収率62%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:881.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.61(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.09(s,3H,6-OMe),7.32〜7.46(m,4H),7.84(m,2H).
実施例５５ １１−｛２−［Ｎ−（１−ナフトイル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化−１−ナフトイルを用いて実施例５３と同様な操作を行い標記化合物0.40g（収率67%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:931.6[M+H]+。
実施例５６ １１−｛２−［Ｎ−（４−ビフェニルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化−４−ビフェニルカルボニルを用いて実施例５３と同様な操作を行い標記化合物0.38g（収率62%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:957.6[M+H]+。
実施例５７ １１−｛２−［Ｎ−（３−キノリノイル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.50g（0.64mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、３−キノリルカルボン酸0.13g（0.77mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.15g（0.77mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.05g（0.41mmol）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.26g（収率44%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:932.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.57(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.11(s,3H,6-OMe),7.56(m,1H),7.77(m,1H),7.84(brd,1H,J=7.8Hz),7.92(brt,1H,J=5.0Hz),8.15(d,1H,J=8.3Hz),8.62(d,1H,J=2.0Hz),9.36(d,1H,J=2.3Hz).
実施例５８ １１−｛２−［Ｎ−（２−ニトロベンジリデン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物2.00g（2.58mmol）をメタノール30mlに溶解し、２−ニトロベンズアルデヒド0.44g（2.84mmol）と酢酸0.6ml（10.0mmol）を加えた後、1時間撹拌した。4規定水酸化ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物1.32g（収率56%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:910.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.50(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.30(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.83(s,1H,-N=CH).
実施例５９ １１−｛２−［Ｎ−（２−シアノベンジリデン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに、２−シアノベンズアルデヒド0.20g（1.54mmol）を用いて実施例５８と同様な操作を行い、標記化合物0.53g（収率47%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:890[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.61(t,3H,J=7.25Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.80(s,1H,-N=CH).
実施例６０ １１−｛２−［Ｎ−（２−イミダゾリルメチレン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに、イミダゾール−２−カルボキサアルデヒド0.32g（3.35mmol）を用いて実施例５８と同様な操作を行い、標記化合物0.60g（収率27%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:855[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.66(t,3H,J=7.43Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.89(s,3H,6-OMe),8.24(s,1H,-N=CH).
実施例６１ １１−｛２−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.20ml（1.55mmol）を用いて実施例５８と同様な操作を行い、標記化合物0.78g（収率65%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:933.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.55(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.78(s,1H,-N=CH).
実施例６２ １１−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物10.3g（12.0mmol）をメタノール100mlに溶解し、ニコチンアルデヒド1.1ml（12.0mmol）と酢酸2.0ml（35.0mmol）を加えた後、氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.9g（14.3mmol）を加え室温にて３時間攪拌した。反応後酢酸エチルにて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して４”−Ｏ−アセチル−１１−｛２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを10.5g得た。
Mass(FAB)m/z:949[M+H]+
(2) 上記(1)で得た化合物8.3gを、実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体6.7gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物2.20gに無水酢酸0.83ml（8.8mmol）を用いて、実施例１の(3)と同様な操作でアセチル化を行い２’−Ｏ−アセチル−１１−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを2.47ｇ得た。
Mass(SIMS)m/z:833[M+H]+
(4) 上記(3)で得た化合物0.81g（0.97mmol）を、実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.37g（収率42%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:910[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.02(s,3H,-COCH 3 ),2.22(s,6H,N(CH 3 )2),2.71(s,3H,6-OMe)
実施例６３ １１−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６２の(3)で得た化合物0.81g（0.97mmol）を、実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.34g（収率39%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:910[M+H]+
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.03(s,3H,-COCH 3 ),2.23(s,6H,N(CH 3 )2),2.73(s,3H,6-OMe)
実施例６４ １１−｛２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例６２の(2)で得た化合物2.31g（3.1mmol）をアセトン25mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート2.0g（9.2mmol）を加え室温にて２時間攪拌した。反応後酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して１１−｛２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−２’−Ｏ−（tert−ブトキシカルボニル）−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを3.57g得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.21g（1.27mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い３−ピリジルアセチル体を0.73g得た。次にこれをメタノール15mlに溶解し一晩撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝15:1:0.1）により精製し、標記化合物0.38g（収率31%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:968[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,60℃)δ(ppm):1.39(s,9H,tBu),2.24(s,6H,N(CH 3 )2),2.77(s,3H,6-OMe),3.83及び3.95(各d,各1H,Jgem=16.5Hz,-COCH 2 [3-Pyr.]),4.41及び4.53(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-NCH 2 [3-Pyr.]),4.89(d,1H,J=11.0Hz,H-3),4.89(d,1H,J=11.0Hz,H-3)
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6,60℃)δ(ppm):27.7(tBu),37.1(-COCH2[3-Pyr.]),40.0(N(CH3)2),49.7(-NCH2[3-Pyr.]),49.1(6-OMe),102.6(C1’),156.0(11,12-カーバメート),170.5(-COCH2[3-Pyr.]),173.8(C1),215.2(C9)
実施例６５ １１−｛２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６４で得た化合物0.17g（0.18mmol）を塩化メチレン3mlに溶解し、氷冷下にてトリフルオロ酢酸0.5mlを加え３時間攪拌した。反応後水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝10:1:0.1）により精製し、標記化合物0.14g（収率92%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:868[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28(s,6H,N(CH 3 )2),3.03(s,3H,6-OMe),5.03(d,1H,J=11.6Hz,H-3),5.32(dd,1H,J=11.6,2.4Hz,H-13)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),50.1(6-OMe),103.8(C1’),158.0(11,12-カーバメート),170.4(-COCH2[3-Pyr.]),174.1(C1),215.9(C9)
実施例６６ １１−｛２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６４の(1)で得た化合物2.15g（2.3mmol）を実施例２続いて実施例６５と同様に反応させて標記化合物を0.10g得た。
Mass(FAB)m/z:868[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH 3 )2),3.02(s,3H,6-OMe),3.81及び3.88(各d,各1H,Jgem=13.4Hz,-NCH 2 [3-Pyr.]),3.92及び3.96(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),4.07(d,1H,J=6.7Hz,H-1’),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H-3),5.32(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H-13)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH 3 )2),50.1(6-OMe),103.5(C1’),158.0(11,12-カーバメート),170.5(-COCH2[2-Pyr.]),174.3(C1),216.0(C9)
実施例６７ １１−｛２−［Ｎ−（２−ピリジル）アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６２の(2)で得た化合物0.64g（0.85mmol）に対して、２−ピリジル酢酸塩酸塩0.78g（4.50mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.86g（4.5mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.13g（1.1mmol）を用い、実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.25g（収率30%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:987[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH 3 )2),2.84(s,3H,6-OMe)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),103.7(C1’),216.1(C9)
実施例６８ １１−｛２−［Ｎ−（２−ピリジルアセチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(1)で得た化合物1.04g（1.6mmol）に対して、２−ピリジル酢酸塩酸塩0.83g（4.8mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.91g（4.7mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.10g（0.8mmol）を実施例２と同様の操作を用いて２−ピリジルアセチル化を行い、標記化合物0.56g（収率39%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:896[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH 3 )2),3.04(s,3H,6-OMe),3.92及び3.96(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),4.07(d,1H,J=7.3Hz,H-1’),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H-3),5.09(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H-13).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),50.3(6-OMe),103.6(C1’),157.6(11,12-カーバメート),169.6及び170.4(各-COCH2[2-Pyr.]),174.7(C1),215.5(C9).
実施例６９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) １０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ 20.3g（23.6mmol）を0.5規定の塩酸水溶液400mlに溶解し、室温にて７時間撹拌した。反応後水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれを２−プロパノ−ル/n−ヘキサンから再結晶して、１０，１１−アンヒドロ−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡを一次晶として7.3g（55%）得た。
Mass(SIMS)m/z:558[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.06(d,3H,J=1.5Hz,10Me),2.28(s,6H,N(CH 3 )2),4.43(d,1H,J=7.4Hz,H-1’),4.99(dd,1H,J=11.0,1.8Hz,H-13),6.44(d,1H,J=1.5Hz,H-11)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):12.8(10Me),40.2(N(CH3)2),106.2(C1’),139.6(C10),141.1(C11),177.0(C1),207.9(C9)
(2) 上記(1)で得た化合物9.28g（16.6mol）を、実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体を9.70g得た。
(3) 上記(2)で得た化合物9.70gを塩化メチレン200mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム2.8g（33.3mmol）と２−ピリジル酢酸塩酸塩4.3g（25mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩4.8g（25mmol）と４−ジメチルアミノピリジン3.05g（25mmol）を氷冷下にて順次加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応後飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン＝10:10:0.2）により精製し、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ 8.11g（収率68%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:719[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(s,3H,10Me),2.10(s,3H,-COCH 3 ),2.27(s,6H,N(CH 3 )2),3.88及び3.94(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),4.27(d,1H,J=7.9Hz,H-1’),5.24(dd,1H,J=11.0,1.8Hz,H-13),5.31(d,1H,J=7.3Hz,H-3),6.37(s,1H,H-11)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.7(N(CH3)2),101.3(C1’),140.1(C11),140.7(C10),169.8(-COCH3),170.3(-COCH2[2-Pyr.]),173.2(C1),206.5(C9)
(4) 上記(3)で得た化合物1.34g（1.87mmol）をテトラヒドロフラン18mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12mlに溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム0.22g（5.5mmol）を加え、氷冷下にて２時間撹拌した。反応後酢酸エチルにて希釈し、蒸留水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル体1.42gを得た。次にこれをアセトニトリル30mlに溶解し、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチルアミン3.09g（18.7mmol）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応後溶媒を留去した後、メタノール80mlに溶解し一晩攪拌した。反応後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1により精製し、標記化合物0.46g（収率28%）を得た。
Mass(FAB)m/z:868[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.05(s,3H,NCH 3 ),2.24(s,6H,N(CH 3 )2),3.38及び3.59(各d,各1H,Jgem=13.4Hz,-NCH 2 [3-Pyr.]),3.84(s,1H,H-11),3.99(d,1H,J=7.0Hz,H-1’),3.93及び4.06(各d,各1H,Jgem=16.2Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),5.09(dd,1H,J=8.2,4.0Hz,H-13),5.12(d,1H,J=11.0Hz,H-3)
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):40.4(N(CH3)2),41.4(NCH3),58.3(-NCH2[3-Pyr.]),102.4(C1’),155.4(11,12-カーバメート),170.3(-COCH2[2-Pyr.]),173.3(C1),215.3(C9)
実施例７０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例３８の(1)で得た化合物11.0g（16.7mmol）を塩化メチレン150mlに溶解し、室温にてニコチンアルデヒド1.97g（18.4mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム7.08g（33.4mmol）を順に加えて１時間攪拌した。次に37%ホルムアルデヒド水溶液2.7ml（33.4mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.54g（16.7mmol）を加え、2.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート14.1gを得た。
(2) 上記(1)で得た化合物14.1gを実施例１の(3)と同様の反応を行うことにより２’−Ｏ−アセチル体14.4gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を塩化メチレン15mlに溶解し、ピリジン0.50ml（6.2mmol）を加えた。氷冷下トリホスゲン0.092g（0.31mmol）を加えて1.5時間攪拌した後、ｐ−アニシジン0.38g（3.1mmol）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液に水を加えて過剰のトリホスゲンを分解した後、クロロホルムで希釈して飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールに溶解し、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝10：10：0.2）により精製し、標記化合物0.26g（収率46%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:912.5[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.17(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,6-OCH3),3.78(s,3H,ArOCH3),4.95(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13),6.98(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):55.6(ArOCH3),153.5(3-カーバメート)
実施例７１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）に対し、ｏ−アニシジン0.38g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.23g（収率41%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:912.5[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.15(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,6-OCH3),3.89(s,3H,ArOCH3),4.99(d,1H,J=11.6Hz,H-3),5.25(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13),7.39(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):55.6(ArOCH3),153.2(3-カーバメート)
実施例７２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、ｍ−アニシジン0.38g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.20g（収率35%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:912.5[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.17(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),3.79(s,3H,ArOCH3),4.97(d,1H,J=10.9Hz,H-3),5.24(dd,1H,J=11.0,1.9Hz,H-13),8.13(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):55.2(ArOCH3),153.4(3-カーバメート)
実施例７３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（フェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、アニリン0.29g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.22g（収率40%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:882.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.15(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),4.97(d,1H,J=10.9Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.0,2.5Hz,H-13),7.05(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.30(t,2H,J=7.5Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.72(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):153.4(3-カーバメート)
実施例７４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、ｍ−トルイジン0.33g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.18g（収率32%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:896.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.16(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,ArCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),4.96(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.1,2.1Hz,H-13),7.46(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):21.5(ArCH3),153.3(3-カーバメート)
実施例７５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（８−キノリンアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、８−アミノキノリン0.45g（3.1mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.08g（収率14%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:933[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.3Hz,H-15),1.92(s,6H,3’-N(CH3)2),2.21(s,3H,NCH3),3.11(s,3H,6-OCH3),5.08(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.26(dd,1H,J=11.0,2.3Hz,H-13),7.45-7.59(m,3H,キノリル-H),8.18(dd,1H,J=8.3,1.6Hz,キリノル-H),8.84(dd,1H,J=4.1,1.6Hz,キノリル-H),9.32(s,1H,キノリル-H)
実施例７６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジルメチルオキシ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、２−ピリジンメタノール0.34g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.08g（収率14%）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.19(s,3H,NCH3),2.23(s,6H,3’-N(CH3)2),3.04(s,3H,6-OCH3),4.84(d,1H,J=11.1Hz,H-3),5.20(d,1H,J=13.2Hz,OCH2Py),5.22(dd,1H,J=10.8,2.1Hz,H-13),5.38(d,1H,J=13.2Hz,OCH2Py)
実施例７７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、ｐ−メトキシフェノール0.39g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.15g（収率26%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:913[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.19(s,3H,NCH3),2.26(s,6H,3’-N(CH3)2),3.03(s,3H,6-OCH3),3.80(s,3H,ArOCH3),4.87(d,1H,J=ll.2Hz,H-3),5.22(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13)
実施例７８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（ｏ−ニトロフェニル）−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 5.0g（8.5mmol）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、２−フルオロニトロベンゼン3.0g（21mmol）を加えた。氷冷下水素化ナトリウム0.30g（13mmol）を加え0.5時間撹拌後、室温に昇温して一晩撹拌した。反応後、反応液を氷冷して酢酸エチルで希釈した後に水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2）で精製し、３−Ｏ−（２−ニトロフェニル）−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ1.6g（収率27%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.6g（2.3mmol）をアセトン20mlに溶解した。室温にて無水酢酸0.25ml（2.7mmol）を加え、一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、酢酸エチルで希釈して飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２’−Ｏ−アセチル体1.7gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.7g（2.3mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し、ピリジン1.8ml（23mmol）を加えた。氷冷下トリホスゲン0.67g（2.3mmol）を加えて２時間攪拌した。反応液に水を加え過剰のトリホスゲンを分解した後、クロロホルムで希釈して水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン0.39g（3.4mmol）を加えて100℃で３時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈して水で分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して１０，１１−アンヒドロ−３−Ｏ−（ｏ−ニトロフェニル）−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ1.6gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物1.6g（2.2mmol）を１，２−ジクロロエタン20mlに溶解し１，１’−カルボニルジイミダゾール4.1g（26mmol）、４−ジメチルアミノピリジン1.6g（12mmol）を加えて１時間加熱還流した。放冷後反応液をクロロホルムで希釈して飽和塩化アンモニウム水溶液で分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル体1.1g（収率64%）を得た。
(5) 上記(4)で得た化合物0.5g（0.63mmol）をアセトニトリル5mlに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）エチレンジアミン1.0g（6.3mmol）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール20mlに溶解し、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝30:1:0.1）で精製し、標記化合物0.31g（収率56%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:884[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(dd,3H,J=7.6,6.0Hz,H-15),2.22(s,9H,NCH3及び3’-N(CH3)2),3.08(s,3H,6-OCH3),4.60(d,1H,J=10.8Hz,H-3),5.21(dd,1H,J=11.0,2.3Hz,H-13),7.03(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.55(m,1H,Ar-H),7.75(m,1H,Ar-H)
実施例７９ １１−［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ53.56g（0.085mol）を用いて、実施例７８(3)と同様に反応を行い、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 50.27g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物50.27g（0.082mol）に対して、２−ピリジル酢酸塩酸塩42.65g（0.25mol）を用いて実施例１の(4)と同様にして３位のエステル化を行い、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 41.95g（収率70%）得た。
(3) 上記(2)で得た化合物31.01g（0.042mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒300ml（3:2）に溶解し、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール20.58g（0.126mol）、次いで氷冷下で６０％水素化ナトリウム3.38g（0.084mol）を加え、氷冷下で４０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 32.71g（収率93%）を得た。
(4) 上記(3)で得た化合物1.00g（1.21mmol）をアセトニトリル10mlに溶解し、室温でＮ−（２−アミノエチル）ピペラジン1.56gを加え、１日間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をメタノール（20ml）に溶解し、室温で３日間攪拌後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水（19:1:0.1〜9:1:0.1））で精製し、標記化合物0.47g（収率46%）を得た。
MS(IonSpray);m/z 884(M-H)-.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH 3 )2),3.03(3H,s,6-OCH 3 ),5.06(1H,d,J=11.3Hz,3-H),5.31(1H,dd,J=11.0,2.5Hz,13-H),7.18-7.24(1H,m,Py),7.33-7.39(1H,m,Py),7.64-7.73(1H,m,Py),8.49-8.56(1H,m,Py)
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):40.4(Q,N(CH3)2),50.2(Q,6-OCH3),216.2(s,C1).
実施例８０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例７９の(3)で得た化合物3.0g（3.41mmol）に対し、１，２−ジアミノプロパン2.9ml（34.1mmol）を用いて実施例７９の(4)と同様に反応させることにより、１１−（２−アミノプロピル）アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート1.1gを得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.1g（1.17mmol）を用い、実施例３の(1)と同様に反応を行った後、メタノール中加熱還流を行うことによって、２’位の脱アセチル化を行い、標記化合物1.0gを得た。
MS(SIMS);m/z 896[M+H]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.16(3H,s,NCH3),2.29(6H,s,N(CH 3 )2),3.03(3H,s,6-OCH 3 )
実施例８１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−シンナミルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 米国特許第4990602号に記載の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ ９−｛Ｏ−［１−（１−メチルエトキシ）シクロヘキシル］オキシム｝（22.9g，0.022mol）をジメチルスルホキシド−テトラヒドロフラン230ml（1:1）に溶解し、氷冷下でシンナミルブロマイド13.1g、96%水酸化カリウム2.59gを加え、氷冷下で1.5時間撹拌した。反応後、50%ジメチルアミン水溶液5mlを加えて室温で30分間攪拌し、水を加えてヘキサンで抽出した。ヘキサン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ヘキサンを留去した。得られた残渣をエタノール150mlに溶解し、室温で90%ギ酸2.83ml、水150mlを加えて１時間加熱還流した後、亜硫酸水素ナトリウム16.1gを加えてさらに２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、氷冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液でpH11とした後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水=94:6:0.6〜9:1:0.1）で精製し、６−Ｏ−シンナミルエリスロマイシンＡ 7.76gを得た。
MS(FAB)m/z;850[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH3)2),3.34(3H,s,OCH3),4.00,4.20(各1H,各dd,J=4.7,10.9Hz,OCH 2 CH=CHPh),6.32(1H,ddd,J=4.7,10.9,15.7Hz,OCH2CH=CHPh),6.47(1H,d,J=15.7Hz,OCH2CH=CHPh)
(2) 上記(1)で得た化合物7.00g（8.23mmol）をエタノール7mlに溶解し、１規定塩酸70mlを加えて室温で3.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を希塩酸で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をアセトン30mlに溶解し、室温で無水酢酸1.26gを加え、室温で1.5時間撹拌した。アセトンを留去後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン=6:10:0.2）で精製し、２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−シンナミルエリスロノライドＡ4.2gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.49g（0.7mmol）を実施例２と同様に反応後、ジクロルメタン−イソプロピルエーテルより結晶化することにより３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−シンナミルエリスロノライドＡ0.30gを得た。
MS(FAB)m/z;811[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28(6H,s,N(CH3)2),5.12(1H,d,3-H)
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):40.2(Q,N(CH3)2),170.4(S,3-OCO-),173.3(C1),219.5(C9)
(4) 上記(3)で得た化合物0.75gを実施例７８の(2)、(3)、実施例７９の(3)続いて実施例１の(1)および実施例３の(1)と同様に反応を行い、標記化合物0.5gを得た。
MS(FAB)m/z;984[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(3H,s,NCH3),2.30(6H,s,N(CH3)2).
実施例８２ １１−｛２−［１，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニルアミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.5g（0.64mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し室温でジエチルアセチレンジカルボキシレート0.11ml（0.71mmol）を加えた。５時間反応後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水=9:1:0.1）で精製し、黄色泡状物質の標記化合物366gを得た。
MS(FAB)m/z;947[M+H]+
実施例８３ １１−｛２−［Ｎ−（３−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の（３）で得た化合物（1.0g，1.28mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに、３−キノリンカルボキサアルデヒド0.24g（1.55mmol）を用いて実施例５０と同様な操作を行い、標記化合物0.35g（収率32%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z;918.5[M+H]+。
試験例（試験管内抗菌活性）
感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の化合物の例として、実施例４で得られた化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌活性を日本化学療法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。比較薬剤としてクラリスロマイシンを用いた。その結果をＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度μg/ml）で表し、表１に示した。実施例４で得られた化合物はエリスロマイシン感受性菌のみならず耐性菌に対しても抗菌力を有することが示された。
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、エリスロマイシン感受性菌のみならず耐性菌に対しても抗菌力を有する。従って本発明の化合物はヒト及び動物（農園動物を含む）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
本発明は、抗生物質エリスロマイシンＡの新規誘導体に関する。
背景技術
エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンＡは酸に対し不安定であるため胃酸で分解され、体内動態が一定しないという欠点があった。これまで多くのエリスロマイシンＡ誘導体が、このような生物学的又は薬効学的特性の改良を目的に製造されてきた。例えば６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体（米国特許第4331803号）は酸に対する安定性が改善され、経口投与時の生体内抗菌活性がエリスロマイシンＡに比較し優れていることが報告されている。さらに最近では、この６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを出発原料とし、酸安定性に加え抗菌スペクトルの拡大を狙った11,12-サイクリックカーバメート誘導体に関する報告もなされている（ヨーロッパ特許487411号，米国特許4742049号）。また、本発明者らは、３位エステル誘導体の抗菌活性について報告している（ヨーロッパ特許619320号）。
本発明の目的は、従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、近年増加傾向を示しているエリスロマイシン耐性菌に対しても強い抗菌力を有する新たな抗生物質である、エリスロマイシンＡ誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分として含有する組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、上記のエリスロマイシンＡ誘導体又はその塩の有効量を患者に適用することからなる細菌感染症の治療方法及び細菌感染症の治療のための上記のエリスロマイシンＡ誘導体又はその塩の用途を提供するものである。
発明の開示
本発明者等は、エリスロマイシンＡ誘導体の抗菌力について種々検討した結果、特に６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの11,12位サイクリックカーバメート体のうち、カーバメート環を形成している窒素原子上で置換アミノアルキル基によって置換され、３位がＡ（Ａは、式：−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ17、−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ17、−Ｏ−Ｒ17または−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ17（式中、Ｒ17はフェニル基、ピリジル基、キノリル基、又は炭素原子数１〜５のアルキル基；ニトロ基；炭素原子数１〜５のアルコキシ基；及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個で置換された、フェニル基、ピリジル基あるいはキノリル基を示す。）で表される誘導体の中に目的とするエリスロマイシン耐性菌に対し強い抗菌活性を有する化合物を見出し、さらにその類縁化合物を研究して、本発明を完成した。
本発明は、式（Ｉ）
Ｒ1は式
式
Ｒ2はＲ1と同一の基を示すか、又は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルカノイル基又は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基を示し、又は、
Ｒ1とＲ2は一緒になって式：＝ＣＨ−Ｒ14（式中、Ｒ14はフェニル基、ニトロ基；シアノ基；若しくは１〜３個のハロゲンで置換された炭素原子数１〜３のアルキル基で置換されたフェニル基、又はイミダゾリル基を示す。）にて表される基を形成し、又はＲ1とＲ2はそれらの結合している窒素原子と共に、式
Ｒ3は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル基又はシンナミル基を示し、
Ｒ4は水素原子、アセチル基、エチルスクシニル基又はニコチノイル基を示し、
Ａは、式：
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ17
−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ17
−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ17
−Ｏ−Ｒ17または
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はフェニル基、ピリジル基、キノリル基、又は炭素原子数１〜５のアルキル基；ニトロ基；炭素原子数１〜５のアルコキシ基；及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個で置換された、フェニル基、ピリジル基あるいはキノリル基を示す。）にて表される基を示し、かつ、
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜５のアルキル基を示す。］で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩に関する。
本発明において、炭素原子数１〜５のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のものであり、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基又はペンチル基である。炭素原子数１〜５のアルコキシ基とは、直鎖状又は分枝鎖状のものであり、好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。式（ａ）で表わされる基の６員環又は縮合環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、キノリン環又はイソキノリン環などがあげられる。式（ｂ）で表わされる基の５員環又は縮合環としてはフラン環、チオフェン環、ピロール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環などがあげられる。式（ｃ）で表わされる基の５員環、６員環および縮合環としてはピロリジン環、ピペリジン環、イミダゾリジン環、イソインドリン環、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン環、２−オキソイソインドリン環などがあげられる。
上記Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の定義中、「炭素原子数１〜３のアルキル基の１〜２個で置換されたアミノ基」とは、好ましくは、メチル基で置換されたアミノ基であり、さらに好ましくは、ジメチルアミノ基である。
上記Ｒ7、Ｒ8及びＲ9の定義及びＲ14の定義中、「１〜３個のハロゲンで置換された炭素原子数１〜３のアルキル基」とは、好ましくは、フッ素原子で置換されたアルキル基であり、さらに好ましくは、フッ素原子で置換されたメチル基であり、最も好ましくは、トリフルオロメチル基である。
医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防において使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー、カルボキシビニルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
本発明の化合物は、例えば次のように製造することができる。
ただし、本発明の化合物の製造方法は、下記に示す方法に限定されるものではない。
工程(2)：式（ａ）の化合物を低級アルコール中、酢酸などの酸存在下、式（ａ）の化合物に対して小過剰の例えばピリジルアルデヒドなどのアルデヒド化合物と−３０℃から６０℃で反応させることにより式（ｂ）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得る。なお、この反応を行う際に還元剤を系内に共存させることにより式（ｃ）（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得ることができる。ここで低級アルコールとは工程(1)で用いたものと同じであり、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムあるいはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどが用いられる。
工程(3)：次に式（ｃ）の化合物をホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、キノリルアルデヒド、フラルデヒド、チオフェンカルボキサルデヒド又はピリジルアルデヒドなどを用いて、工程(2)と同様の方法で反応させることにより、式（ｄ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得ることができる。
工程(4)：次に式（ｄ）の化合物を塩酸などの酸と反応させて３位の糖を除去した後、常法により２′位をアセチル基などで保護し、式（ｅ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得る。
工程(5)：次に式（ｅ）の化合物を不活性溶媒中、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、式
Ｒ17−ＣＨ2ＣＯＯＨ
（式中、Ｒ17は前記と同じである。）で表される試薬とその活性化剤を用いて−３０℃から３０℃で反応させることにより、３位エステル体を得る。続いてこのエステル体を低級アルコールまたは含水低級アルコール中、工程(1)と同様に２′位の脱保護を行い、式（ｆ）で表される本発明の化合物を得ることができる。ここで活性化剤としては１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩又はピバロイルクロライドなどが用いられ、不活性溶媒としてはジクロルメタン、ジクロルエタン、アセトン、ピリジン、酢酸エチルあるいはテトラヒドロフランなどが用いられる。
工程(6)：式（ｂ）の化合物を工程(4)に続いて工程(5)と同様に処理することにより式（ｇ）（式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ14、Ｒ17およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得ることができる。
工程(7)：式（ａ）の化合物を工程(4)と同様にして３位の糖を除去した後、一級のアミノ基と２′位の水酸基の２ヵ所をベンジルオキシカルボニル基を用いて常法により保護し、式（ｈ）（式中、Ｒ5、Ｒ6およびｎは前記と同じである。）で表される化合物を得る。
工程(8)：式（ｈ）の化合物を工程(5)と同様にして３位のエステル化を行った後、接触水素化分解法などの常法により、ベンジルオキシカルボニル基を除去し、式（ｉ）で表される化合物を得る。
工程(9)：次に式（ｉ）の化合物を不活性溶媒中、ピリジンや４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基存在下、酸ハライドと反応させることにより、式（ｊ）（式中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ17およびｎは前記と同じである。）で表される本発明の化合物を得ることができる。ここで不活性溶媒としては工程(5)で用いたものと同じであり、酸ハライドとしてはベンゾイルクロライド、ニコチノイルクロライドあるいはキノリノイルクロライド等が用いられる。
本発明化合物は、経口または非経口的に適用し、その薬理作用から適用目的に対する各種の製薬形態で使用可能である。本発明の製薬組成物は活性成分として遊離又は酸付加塩の形態にある有効な量の本発明化合物を、薬理的に許容しうる担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。本発明の製剤形態としては、錠剤、カプセル剤、粉剤、トローチ剤、軟膏、懸濁液、坐剤、注射剤などであり、それらは慣用の製剤技術によって製造することができる。
その投与量は、成人を治療する場合で１日量100〜1,000mgであり、これを１日２〜３回に分けて投与することができる。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例にて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ヨーロッパ特許638584号に記載の１０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 70.0g（77mmol）をアセトニトリル1リットルに溶解し、室温にてエチレンジアミン30.0ml（231mmol）を加え一晩撹拌した。反応液を減圧下留去した後、メタノール１リットルに溶解し４時間加熱還流した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、１１−（２−アミノエチル）アミン体67.0g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物5.0g（6.0mmol）をメタノール60mlに溶解し、ニコチンアルデヒド2.8ml（30mmol）と酢酸3.9ml（61mmol）を加えた後、氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.9g（30mmol）を加えた。反応溶液を60℃に昇温して４時間加熱還流させた。
反応液に４規定水酸化ナトリウムを加えpH10に調製した後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、１１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体2.3g（収率38%）を得た。次にこれを1規定の塩酸水溶液30mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。反応後4規定水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、３−ヒドロキシ体1.7g（収率87%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.7g（2.0mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し、室温で無水酢酸0.35ml（3.1mmol）を加え一晩撹拌した。飽和重曹水で反応液を塩基性にした後クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を蒸留水および食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して２’−Ｏ−アセチル体１．７ｇを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.50g（0.57mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、３−ピリジル酢酸塩酸塩0.20g（1.1mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.21g（1.1mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.05g（0.41mmol）を氷冷下にて順次加え、室温にて1.5時間撹拌した。２規定水酸化ナトリウムで反応液を塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをメタノール（14ml）に溶解し、２時間加熱還流した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.30g（収率55%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.27(s,6H,NMe2),2.83(s,3H,6-OMe),4.99(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.01(m,1H,H13).
実施例２ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１の(3)で得た化合物0.41g（0.47mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、２−ピリジル酢酸塩酸塩0.16g（0.93mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.18g（0.93mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.05g（0.41mmol）を氷冷下順次加え、室温で1.5時間撹拌した。２規定水酸化ナトリウムで反応液を塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをメタノール（10ml）に溶解して、２時間加熱還流させた。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.30g（収率66%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.84(s,3H,6-OMe),5.00(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物20.0g（22.4mmol）をメタノール200mlに溶解し、ニコチンアルデヒド2.8ml（29.1mmol）と酢酸7.3ml（112mmol）を加えた後、氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム2.8g（44.8mmol）を加え室温に戻し４時間攪拌した。4規定水酸化ナトリウムを加え反応液を塩基性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをエタノール200mlに溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液30.0ml（224mmol）と90%ギ酸水溶液11.0ml（224mmol）を加え、3.5時間加熱還流した。反応液を減圧下留去した後、4規定水酸化ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ｝エチル］アミノ体21.0g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物を１規定の塩酸水溶液200mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。４規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、３−ヒドロキシ体13.0g（収率82%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物13.0g（17.1mmol）を使用して実施例１の(3)と同様の操作を行い２’−Ｏ−アセチル体12.7gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.25g（0.31mmol）を使用して実施例１の(4)と同様の操作を行い、標記化合物0.15g（収率55%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.71(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.18(s,3H),2.28(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.04(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.18(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.31g（0.39mmol）を実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.25g（収率73%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.19(s,3H),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.06(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.19(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例５ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物2.08g（2.5mmol）を、２−ピリジンカルボキシアルデヒド0.47ml（5.0mmol）を用いて実施例１の(2)と同様な操作を行い、３−ヒドロキシ体0.90g（収率43%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.77g（0.92mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.80g（収率99%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.39g（0.44mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.23g（収率55%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,6H,NMe2),2.86(s,3H,6-OMe),4.99(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例６ １１−｛２−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例５の(2)で得た化合物0.40g（0.44mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.40g（収率79%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:959[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.85(s,3H,6-OMe),5.00(d,1H,J=11.6Hz,H3),5.01(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに２−ピリジンカルボキシアルデヒド0.34ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体1.43g（収率41%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.40g（1.46mmol）を実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.03g（収率93%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.88g（1.20mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.83g（収率97%）を得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.35g（0.44mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.33g（収率85%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,3H),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.03(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.17(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７の(3)で得た化合物0.35g（0.44mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.30g（収率77%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:882[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69(t,3H,J=7.32Hz,H15),2.27(s,3H),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H3),5.17(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H13).
実施例９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−キノリンカルボキサアルデヒド1.2g（7.8mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物5.80g（6.5mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体3.70g（収率56%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物3.60g（3.5mmol）を実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.40g（収率80%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物2.10g（2.5mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体2.20g（収率99%）を得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.70g（0.82mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.36g（収率47%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:932[M+H]+。
実施例１０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例９の(3)で得た化合物0.70g（0.82mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.33g（収率45%）を得た。
Mass(FAB;3-NBA)m/z:932[M+H]+。
実施例１１ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) １０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 14.6g（16mmol）と１，３−ジアミノプロパン 4.0ml（48mmol）を実施例１の(1)と同様に反応させることにより１１−（３−アミノプロピル）アミノ体10.14g（収率73%）を得た。
Mass(FAB)m/z:872[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物5.8g（6.7mmol）を用い、実施例３の(1)および(2)と同様に反応を行うことにより、３−ヒドロキシ体2.81g（収率54%）を得た。
Mass(FAB)m/z:777[M+H]+。
(3) 上記(2)で得た化合物2.30g（3.0mmol）を実施例１の(3)と同様にして、２’−Ｏ−アセチル体2.22gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.68g（0.83mmol）を用い、実施例２と同様に反応を行い、標記化合物0.58g（収率78%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１２ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１１の(3)で得た化合物0.67g（0.82mmol）を用い、実施例１の(4)と同様に反応を行い、標記化合物0.46g（収率63%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１３ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１１の(1)で得た化合物3.27g（3.8mmol）を用い、実施例１の(2)と同様にＮ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ化を行い４”−Ｏ−アセチル−１１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリック カーバメート2.85g（収率72%）を得た。
Mass(FAB)m/z:1054[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物2.51g（2.38mmol）を1規定の塩酸水溶液50mlに溶解し、室温で一晩撹拌した。２規定水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣1.85gを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝15:1:0.1）により精製し、３−ヒドロキシ体1.18g（収率58%）を得た。
Mass(FAB)m/z:854[M+H]+。
(3) 上記(2)で得た化合物1.04g（1.22mmol）を実施例１の(3)と同様に反応させ、２’−Ｏ−アセチル体1.15gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物0.59g（0.66mmol）を用い、実施例２と同様に反応を行うことにより標記化合物0.42g（収率66%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１４ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１３の(3)で得た化合物0.54g（0.6mmol）を用い、実施例１の(4)と同様に反応を行うことにより標記化合物0.25g（収率42%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１５ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１１の(1)で得た化合物4.91g（5.6mmol）を、実施例３の(1)と同様に反応させることにより１１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ体2.08g（収率38%）を得た。
Mass(FAB)m/z:977[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物2.08g（2.1mmol）を、実施例１３の(2)と同様な手法によりクラジノースを除去した後、実施例１の(3)と同様にして２’−Ｏ−アセチル体1.45g得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.51g（0.63mmol）を実施例２と同様に反応を行うことにより標記化合物0.31g（収率55%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１６ １１−｛３−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート体の合成
実施例１５の(2)で得た化合物0.51g（0.63mmol）を実施例１の(4)と同様に反応させることにより標記化合物0.24g（収率43%）を得た。
Mass(FAB)m/z:896[M+H]+。
実施例１７ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１１の(1)で得た化合物5.04g（5.78mmol）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド2.7ml（28.4mmol）を用い、実施例１の(2)および実施例３の(2)と同様な操作を行い、１１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート体3.35g（収率68%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物3.1g（3.63mmol）を実施例１の(3)と同様に反応させ、２’−Ｏ−アセチル体3.18g（収率98%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.5g（1.67mmol）を用い、実施例２と同様に反応を行い、標記化合物0.88g（収率54%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１８ １１−｛３−［Ｎ，Ｎ−ビス（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例１７の(2)で得た化合物1.5g（1.67mmol）を用い、実施例１の(4)と同様に反応を行い、標記化合物1.47g（収率90%）を得た。
Mass(FAB)m/z:973[M+H]+。
実施例１９ １１−｛５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］ペンチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) １０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 2.0g（2.2mmol）と１，５−ジアミノペンタン0.52ml（4.4mmol）を実施例１の(1)と同様に反応させることにより、４”−Ｏ−アセチル−１１−（５−アミノペンチル）アミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリック カーバメート体 1.20g（収率61%）を得た。
Mass(FAB)m/z:900[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物1.0g（1.11mmol）を用い実施例３の(1)、(2)、実施例１の(3)および(4)と同様に反応を行い、標記化合物0.36gを得た。
Mass(FAB)m/z:924[M+H]+。
実施例２０ １１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物2.4g（2.8mmol）とベンズアルデヒド0.29ml（2.85mmol）を実施例３の(1)と同様に反応させ、１１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチル］アミノ体1.49g（収率57%）を得た。
Mass(FAB)m/z:920[M+H]+。
(2) 上記(1)で得た化合物0.5g（0.54mmol）に対し、実施例３の(2)、(3)および実施例２と同様の反応を続けて行うことにより標記化合物0.31g（収率65%）を得た。
Mass(FAB)m/z:881[M+H]+。
実施例２１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（４−ニトロフェニル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をｐ−ニトロフェニル酢酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.31g（収率45%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:926.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.71(t,3H,J=7.25Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.27(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.53(m,2H),8.21(m,2H).
実施例２２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−ニコチノイル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をニコチン酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.50g（収率75%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:868.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.10(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.09(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.0,2.0Hz),5.33(d,1H,J=11.2Hz).
実施例２３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−ピコリノイル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をピコリン酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.21g（収率32%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:868.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.44Hz,H15),2.12(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.09(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.2,2.1Hz),5.36(d,1H,J=11.3Hz).
実施例２４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−イソニコチノイル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３の(3)で得た化合物0.60g（0.75mmol）をイソニコチン酸を用いて実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.37g（収率57%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:868.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.10(s,6H,NMe2),2.22(s,3H,NMe),3.08(s,3H,6-OMe),5.26(dd,1H,J=11.2,2.1Hz),5.31(d,1H,J=11.2Hz).7.95(m,2H),8.85(m,2H).
実施例２５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−ニトロベンズアルデヒド0.61g（4.0mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.80g（3.4mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体0.90g（収率32%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.70g（0.84mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.75g（収率99%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.57mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.35g（収率66%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:926.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70(t,3H,J=7.26z,H15),2.20(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.50(m,2H),8.13(m,2H).
実施例２６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アミノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例２２で得た化合物0.50g（0.54mmol）をメタノール5.0mlに溶解し、氷冷下塩化ニッケル六水和物0.26g（1.1mmol）と水素化ホウ素ナトリウム82mg（2.2mmol）を加え、１０分間撹拌した。反応後２５％アンモニア水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.26g（収率54%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:896.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.3Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.97(s,3H,6-OMe),6.61(m,2H),7.08(m,2H).
実施例２７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒド0.44ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.89g（収率61%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.80g（2.1mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.80g（収率95%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.80g（0.88mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.44g（収率55%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:911.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.78(s,3H,Ph-OMe),6.81(m,2H),7.22(m,2H).
実施例２８ １１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フルフリルアミノ）エチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにフルフラール0.30ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フルフリルアミノ）エチル］アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.20g（収率40%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.10g（1.3mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.0g（収率89%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.58mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.26g（収率52%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:871.5[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.24(s,6H,NMe2),2.25(s,3H),3.02(s,3H,NMe),6.23(m,2H),7.34(m,1H).
実施例２９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにイソニコチンアルデヒド0.34ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.85g（収率67%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.60g（2.1mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.56g（収率92%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.31g（収率57%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:882.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.69(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.20(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),7.26(m,2H),8.49(m,2H).
実施例３０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにチオフェン−２−アルデヒド0.34ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.34g（収率46%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.20g（1.5mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.24g（収率99%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.30g（収率55%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:887.5[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.79(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.29(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),6.90(m,2H),7.18(m,1H).
実施例３１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに３，４，５−トリメトキシベンズアルデヒド0.71g（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物3.00g（3.6mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.99g（収率60%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.67g（1.8mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.39g（収率80%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.52mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.33g（収率65%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:971.6[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.68(t,3H,J=7.5Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.82(s,3H,Ph-OMe),3.86(s,6H,Ph-OMe),6.61(s,2H).
実施例３２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに４−トルアルデヒド0.39ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.28g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物2.00g（2.6mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.95g（収率92%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.92g（1.13mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.98g（収率97%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:895.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.18(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.31(s,3H,PhMe),3.02(s,3H,6-OMe),3.44(d,1H,J=13.0Hz),3.70(d,1H,J=13.0Hz),7.08(m,2H),7.19(m,2H).
実施例３３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに２−トルアルデヒド0.39ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.0mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.24g（収率96%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物2.00g（2.6mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体1.84g（収率87%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.80g（0.98mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.48g（収率50%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:895.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.21(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.34(s,3H,PhMe),3.00(s,3H,6-OMe),3.51(d,1H,J=13.3Hz),3.62(d,1H,J=13.3Hz),7.10(m,3H),7.32(m,1H).
実施例３４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに3−トルアルデヒド0.39ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.0mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−トリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体1.73g（収率74%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.86g（1.1mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.85g（収率95%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.75g（0.92mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.45g（収率55%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:895.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.19(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),2.32(s,3H,PhMe),3.02(s,3H,6-OMe),3.44(d,1H,J=13.1Hz),3.70(d,1H,J=13.1Hz),7.01(m,1H),7.13(m,3H).
実施例３５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりにシクロヘキサンカルボキサアルデヒド0.34ml（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体0.87g（収率37%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.78g（1.02mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.76g（収率92%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.70g（0.87mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.57g（収率74%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:887.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.07(d,1H,J=11.2Hz,H3),5.13(dd,1H,J=11.2,2.48Hz,H13).
実施例３６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−ピロリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに１−メチルピロール−２−カルボキサアルデヒド0.36g（3.3mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（Ｎ−メチル−２−ピロリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体0.57g（収率25%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物0.40g（0.52mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体0.41g（収率98%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.40g（0.50mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.40g（収率90%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:884.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.81(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.16(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.99(m,2H),6.50(m,1H).
実施例３７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ニコチンアルデヒドの代わりに２−メトキシベンズアルデヒド0.40ml（3.6mmol）を用い、実施例１の(1)で得た化合物2.35g（3.04mmol）に対して実施例３の(1)と同様な操作を行い、１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ体を得た。続いてこれを実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体2.23g（収率85%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物2.00g（2.3mmol）を実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体2.05g（収率98%）を得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.16g（1.3mmol）を実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.61g（収率52%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:911.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.25(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),3.62(d,1H,J=11.3Hz),3.69(d,1H,J=11.3Hz),3.80(s,3H,Ph-OMe),6.82(m,1H),6.90(m,1H),7.16(m,1H),7.42(m,1H).
実施例３８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物100g（120mmol）を１規定塩酸水150mlに溶解し、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、クロロホルムで抽出した。水層に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をエーテルから結晶化し、３−ＯＨ体49g（収率63%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物44.5g（67.7mmol）を塩化メチレン400mlに溶解させ、水100ml、重曹28.0g（339mmol）、及び、塩化ぎ酸ベンジル24.0ml（169mmol）を加え室温で１時間反応させた。クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去してＮ，Ｏ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）体を得た。次いでこれを塩化メチレン500mlに溶解させ、２−ピリジル酢酸塩酸塩23.4g（135mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩25.9g（135mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.82g（6.7mmol）を氷冷下にて順次加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝6:10:0.3）により精製し、３位２−ピリジルアセチル体を50.0g（収率71%）得た。
(3) 上記(2)で得た化合物50.0gをメタノールに溶解させ、５％パラジウム炭素10gを加え水素気流下４時間攪拌した。反応後パラジウム炭素をろ過し、ろ液を濃縮し粗生成物を得た。これをイソプロピルエーテルから再結晶させ１１−（２−アミノエチル）アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを35.5g（収率95%）得た。
Mass(IonSpray)m/z:777.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,3H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),5.06(1H,d,J=11.2Hz,H3),7.22(m,2H),7.37(m,1H),7.69(m,1H),8.57(m,1H).
(4) 上記(3)で得た化合物1.00g（1.29mmol）をメタノール10mlに溶解し、４−フルオロベンズアルデヒド0.15ml（1.42mmol）と酢酸0.3ml（5.0mmol）を加えた後、氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.55g（2.58mmol）を加え室温に戻し１時間撹拌した。次に、37%ホルムアルデヒド水溶液0.2mlとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.55g（2.58mmol）を加え室温に戻し４時間撹拌した。4規定水酸化ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.38g（収率33%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:899.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.72(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),6.94(m,2H),7.27(m,2H).
実施例３９ １１−｛２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.66g（0.85mmol）に対して、３７％ホルムアルデヒド水溶液のかわりに９０％アセトアルデヒド0.16ml（2.58mmol）を用い、実施例３の(1)と同様に反応させることにより、標記化合物0.64ｇを得た。
MS(SIMS);m/z896[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH 3 )2),2.98(3H,s,6-OCH 3 ),5.05(1H,d,J=11.0Hz,3-H),5.09(1H,dd,J=11.0,2.4Hz,13-H).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(Q,N(CH3)2),50.1(Q,6-OCH3),174.3(S,C1),215.7(S,C9).
実施例４０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシベンズアルデヒド0.21ml（1.94mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物1.05g（収率67%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:897.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.79(t,3H,J=7.08Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.33(s,3H,NMe),3.01(s,3H,6-OMe),6.78(m,2H),6.95(m,1H),7.13(m,1H).
実施例４１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒド0.15ml（1.42mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.50g（収率43%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:899.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.73(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),3.62(d,1H,J=13.6Hz),3.79(d,1H,J=13.6Hz),6.97(m,1H),7.06(m,1H),7.16(m,1H),7.42(m,1H).
実施例４２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ニトロベンズアルデヒド0.22g（1.42mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.25g（収率21%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:926[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.67(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.24(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),7.34(m,1H),7.54(m,1H),7.84(m,1H).
実施例４３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アミノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例４２で得た化合物0.21g（0.23mmol）を用いて、実施例２６と同様な操作を行い標記化合物0.15g（収率73%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:896[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.17(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),3.03(s,3H,6-OMe),3.59(m,2H),4.72(brs,2H),6.60(m,2H),6.96(m,1H),7.04(m,1H).
実施例４４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−シアノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−シアノベンズアルデヒド0.20g（1.54mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.25g（収率22%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:906[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.70(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.26(s,3H,NMe),2.30(s,6H,NMe2),3.00(s,3H,6-OMe),7.29(m,1H),7.52(m,1H),7.58(m,1H),7.66(m,1H).
実施例４５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド0.32g（2.14mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.73g（収率44%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:927[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.80(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2).2.32(s,3H,NMe),3.01(s,3H,6-OMe),3.75(s,3H,Ph-OMe),6.31(dd,1H,J=8.32,2.48Hz),6.39(d,1H,J=2.48Hz),6.83(d,1H,J=8.32Hz).
実施例４６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンゾフラニルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりにベンゾフラン−２−カルボキサアルデヒド0.49g（3.35mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.77g（収率33%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:921[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.77(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.30(s,6H,NMe2),2.39(s,3H,NMe),3.00(s,3H,6-OMe),6.48(m,1H),7.14〜7.24(m,3H),7.42(m,1H),7.50(m,1H).
実施例４７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−アセトアミドベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−アセトアミドベンズアルデヒド0.55g（3.35mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.96g（収率40%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:938[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.03(s,3H,NAc),2.24(s,3H,NMe),2.29(s,6H,NMe2),2.74(s,3H,6-OMe),7.24(m,3H),7.32(m,3H),7.64(brs,1H,NHAc).
実施例４８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−メチレンジオキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに２，３−メチレンジオキシベンズアルデヒド0.16ml（1.42mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.63g（収率54%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:911.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.01(s,3H,6-OMe),5.92(m,2H),6.69(dd,1H,J=7.61,1.96Hz),6.73(t,1H,J=7.61Hz),6.80(dd,1H,J=7.61,1.96Hz).
実施例４９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
４−フルオロベンズアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒド0.13g（1.02mmol）を用い、実施例３８の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.56g（収率67%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:924.5[M+H]+。
実施例５０ １１−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物1.38g（1.78mmol）をメタノール20mlに溶解し、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド0.32g（2.14mmol）と酢酸0.40ml（6.67mmol）を加えた後、氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.75g（3.55mmol）を加え室温に戻し４時間撹拌した。４規定水酸化ナトリウムを加え反応液を塩基性にした後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.98g（収率60%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:913[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.82(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.02(s,3H,6-OMe),3.75(s,3H,Ph-OMe),6.31(dd,1H,J=8.32,2.48Hz),6.40(d,1H,J=2.48Hz),6.87(d,1H,J=8.32Hz).
実施例５１ １１−｛２−［Ｎ−（４−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに、４−キノリンカルボキサアルデヒド0.24g（1.55mmol）を用いて実施例５０と同様な操作を行い、標記化合物0.42g（収率36%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:918.5[M+H]+。
実施例５２ １１−｛２−［Ｎ−（３Ｈ−１−オキサイソインドリル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに２−メトキシカルボニルベンズアルデヒド0.55g（3.35mmol）を用い、実施例５０と同様な操作を行い標記化合物1.01g（収率44%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:893[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.83(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.12(s,3H,6-OMe),4.45(d,1H,J=16.6Hz),4.60(d,1H,J=16.6Hz),7.41(m,2H),7.50(m,1H),7.82(m,1H).
実施例５３ １１−［２−（Ｎ−ニコチノイル）アミノエチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.50g（0.64mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、塩化ニコチノイル塩酸塩0.14g（0.77mmol）とピリジン0.12ml（1.54mmol）を加え室温で１時間撹拌した。4規定水酸化ナトリウムを加え反応液を塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水炭酸カリウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.33g（収率59%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:882.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.65(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),7.32(dd,1H,J=7.96,4.96Hz),7.80(brt,1H,J=4.78Hz),8.16(ddd,1H,J=7.96,1.59,1.59Hz),8.67(dd,1H,J=4.96,1.59Hz),9.03(d,1H,J=1.59Hz).
実施例５４ １１−［２−（Ｎ−ベンゾイル）アミノエチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化ベンゾイルを用いて実施例５３と同様な操作を行い標記化合物0.35g（収率62%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:881.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.61(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.09(s,3H,6-OMe),7.32〜7.46(m,4H),7.84(m,2H).
実施例５５ １１−｛２−［Ｎ−（１−ナフトイル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化−１−ナフトイルを用いて実施例５３と同様な操作を行い標記化合物0.40g（収率67%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:931.6[M+H]+。
実施例５６ １１−｛２−［Ｎ−（４−ビフェニルカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
塩化ニコチノイル塩酸塩の代わりに塩化−４−ビフェニルカルボニルを用いて実施例５３と同様な操作を行い標記化合物0.38g（収率62%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:957.6[M+H]+。
実施例５７ １１−｛２−［Ｎ−（３−キノリノイル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.50g（0.64mmol）を塩化メチレン10mlに溶解し、３−キノリルカルボン酸0.13g（0.77mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.15g（0.77mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.05g（0.41mmol）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液を水、及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物0.26g（収率44%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:932.6[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.57(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.11(s,3H,6-OMe),7.56(m,1H),7.77(m,1H),7.84(brd,1H,J=7.8Hz),7.92(brt,1H,J=5.0Hz),8.15(d,1H,J=8.3Hz),8.62(d,1H,J=2.0Hz),9.36(d,1H,J=2.3Hz).
実施例５８ １１−｛２−［Ｎ−（２−ニトロベンジリデン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物2.00g（2.58mmol）をメタノール30mlに溶解し、２−ニトロベンズアルデヒド0.44g（2.84mmol）と酢酸0.6ml（10.0mmol）を加えた後、1時間撹拌した。4規定水酸化ナトリウムで塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1）により精製し、標記化合物1.32g（収率56%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:910.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.50(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.30(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.83(s,1H,-N=CH).
実施例５９ １１−｛２−［Ｎ−（２−シアノベンジリデン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに、２−シアノベンズアルデヒド0.20g（1.54mmol）を用いて実施例５８と同様な操作を行い、標記化合物0.53g（収率47%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:890[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.61(t,3H,J=7.25Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.80(s,1H,-N=CH).
実施例６０ １１−｛２−［Ｎ−（２−イミダゾリルメチレン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに、イミダゾール−２−カルボキサアルデヒド0.32g（3.35mmol）を用いて実施例５８と同様な操作を行い、標記化合物0.60g（収率27%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:855[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.66(t,3H,J=7.43Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),2.89(s,3H,6-OMe),8.24(s,1H,-N=CH).
実施例６１ １１−｛２−［Ｎ−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
２−ニトロベンズアルデヒドの代わりに、２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド0.20ml（1.55mmol）を用いて実施例５８と同様な操作を行い、標記化合物0.78g（収率65%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:933.5[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.55(t,3H,J=7.26Hz,H15),2.29(s,6H,NMe2),3.08(s,3H,6-OMe),8.78(s,1H,-N=CH).
実施例６２ １１−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例１の(1)で得た化合物10.3g（12.0mmol）をメタノール100mlに溶解し、ニコチンアルデヒド1.1ml（12.0mmol）と酢酸2.0ml（35.0mmol）を加えた後、氷冷下でシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.9g（14.3mmol）を加え室温にて３時間攪拌した。反応後酢酸エチルにて希釈し、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して４”−Ｏ−アセチル−１１−｛２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを10.5g得た。
Mass(FAB)m/z:949[M+H]+
(2) 上記(1)で得た化合物8.3gを、実施例３の(2)と同様な操作を行い３−ヒドロキシ体6.7gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物2.20gに無水酢酸0.83ml（8.8mmol）を用いて、実施例１の(3)と同様な操作でアセチル化を行い２’−Ｏ−アセチル−１１−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを2.47ｇ得た。
Mass(SIMS)m/z:833[M+H]+
(4) 上記(3)で得た化合物0.81g（0.97mmol）を、実施例２と同様な操作を行い標記化合物0.37g（収率42%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:910[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.02(s,3H,-COCH 3 ),2.22(s,6H,N(CH 3 )2),2.71(s,3H,6-OMe)
実施例６３ １１−｛２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６２の(3)で得た化合物0.81g（0.97mmol）を、実施例１の(4)と同様な操作を行い標記化合物0.34g（収率39%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:910[M+H]+
1H-NMR(200MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.03(s,3H,-COCH 3 ),2.23(s,6H,N(CH 3 )2),2.73(s,3H,6-OMe)
実施例６４ １１−｛２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例６２の(2)で得た化合物2.31g（3.1mmol）をアセトン25mlに溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート2.0g（9.2mmol）を加え室温にて２時間攪拌した。反応後酢酸エチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して１１−｛２−［Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−２’−Ｏ−（tert−ブトキシカルボニル）−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートを3.57g得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.21g（1.27mmol）を実施例１の(4)と同様な操作を行い３−ピリジルアセチル体を0.73g得た。次にこれをメタノール15mlに溶解し一晩撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝15:1:0.1）により精製し、標記化合物0.38g（収率31%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:968[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6,60℃)δ(ppm):1.39(s,9H,tBu),2.24(s,6H,N(CH 3 )2),2.77(s,3H,6-OMe),3.83及び3.95(各d,各1H,Jgem=16.5Hz,-COCH 2 [3-Pyr.]),4.41及び4.53(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-NCH 2 [3-Pyr.]),4.89(d,1H,J=11.0Hz,H-3),4.89(d,1H,J=11.0Hz,H-3)
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6,60℃)δ(ppm):27.7(tBu),37.1(-COCH2[3-Pyr.]),40.0(N(CH3)2),49.7(-NCH2[3-Pyr.]),49.1(6-OMe),102.6(C1’),156.0(11,12-カーバメート),170.5(-COCH2[3-Pyr.]),173.8(C1),215.2(C9)
実施例６５ １１−｛２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６４で得た化合物0.17g（0.18mmol）を塩化メチレン3mlに溶解し、氷冷下にてトリフルオロ酢酸0.5mlを加え３時間攪拌した。反応後水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝10:1:0.1）により精製し、標記化合物0.14g（収率92%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:868[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28(s,6H,N(CH 3 )2),3.03(s,3H,6-OMe),5.03(d,1H,J=11.6Hz,H-3),5.32(dd,1H,J=11.6,2.4Hz,H-13)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),50.1(6-OMe),103.8(C1’),158.0(11,12-カーバメート),170.4(-COCH2[3-Pyr.]),174.1(C1),215.9(C9)
実施例６６ １１−｛２−［Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６４の(1)で得た化合物2.15g（2.3mmol）を実施例２続いて実施例６５と同様に反応させて標記化合物を0.10g得た。
Mass(FAB)m/z:868[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH 3 )2),3.02(s,3H,6-OMe),3.81及び3.88(各d,各1H,Jgem=13.4Hz,-NCH 2 [3-Pyr.]),3.92及び3.96(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),4.07(d,1H,J=6.7Hz,H-1’),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H-3),5.32(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H-13)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH 3 )2),50.1(6-OMe),103.5(C1’),158.0(11,12-カーバメート),170.5(-COCH2[2-Pyr.]),174.3(C1),216.0(C9)
実施例６７ １１−｛２−［Ｎ−（２−ピリジル）アセチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例６２の(2)で得た化合物0.64g（0.85mmol）に対して、２−ピリジル酢酸塩酸塩0.78g（4.50mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.86g（4.5mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.13g（1.1mmol）を用い、実施例２と同様の操作を行い、標記化合物0.25g（収率30%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:987[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH 3 )2),2.84(s,3H,6-OMe)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),103.7(C1’),216.1(C9)
実施例６８ １１−｛２−［Ｎ−（２−ピリジルアセチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(1)で得た化合物1.04g（1.6mmol）に対して、２−ピリジル酢酸塩酸塩0.83g（4.8mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩0.91g（4.7mmol）と４−ジメチルアミノピリジン0.10g（0.8mmol）を実施例２と同様の操作を用いて２−ピリジルアセチル化を行い、標記化合物0.56g（収率39%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:896[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(s,6H,N(CH 3 )2),3.04(s,3H,6-OMe),3.92及び3.96(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),4.07(d,1H,J=7.3Hz,H-1’),5.05(d,1H,J=11.0Hz,H-3),5.09(dd,1H,J=11.0,2.4Hz,H-13).
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.3(N(CH3)2),50.3(6-OMe),103.6(C1’),157.6(11,12-カーバメート),169.6及び170.4(各-COCH2[2-Pyr.]),174.7(C1),215.5(C9).
実施例６９ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) １０，１１−アンヒドロ−２’，４”−ビス−Ｏ−トリメチルシリルエリスロマイシンＡ 20.3g（23.6mmol）を0.5規定の塩酸水溶液400mlに溶解し、室温にて７時間撹拌した。反応後水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去した。次にこれを２−プロパノ−ル/n−ヘキサンから再結晶して、１０，１１−アンヒドロ−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡを一次晶として7.3g（55%）得た。
Mass(SIMS)m/z:558[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.06(d,3H,J=1.5Hz,10Me),2.28(s,6H,N(CH 3 )2),4.43(d,1H,J=7.4Hz,H-1’),4.99(dd,1H,J=11.0,1.8Hz,H-13),6.44(d,1H,J=1.5Hz,H-11)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):12.8(10Me),40.2(N(CH3)2),106.2(C1’),139.6(C10),141.1(C11),177.0(C1),207.9(C9)
(2) 上記(1)で得た化合物9.28g（16.6mol）を、実施例１の(3)と同様な操作を行い２’−Ｏ−アセチル体を9.70g得た。
(3) 上記(2)で得た化合物9.70gを塩化メチレン200mlに溶解し、炭酸水素ナトリウム2.8g（33.3mmol）と２−ピリジル酢酸塩酸塩4.3g（25mmol）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩4.8g（25mmol）と４−ジメチルアミノピリジン3.05g（25mmol）を氷冷下にて順次加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応後飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ｎ−ヘキサン：トリエチルアミン＝10:10:0.2）により精製し、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニルエリスロノライドＡ 8.11g（収率68%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:719[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(s,3H,10Me),2.10(s,3H,-COCH 3 ),2.27(s,6H,N(CH 3 )2),3.88及び3.94(各d,各1H,Jgem=15.9Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),4.27(d,1H,J=7.9Hz,H-1’),5.24(dd,1H,J=11.0,1.8Hz,H-13),5.31(d,1H,J=7.3Hz,H-3),6.37(s,1H,H-11)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):40.7(N(CH3)2),101.3(C1’),140.1(C11),140.7(C10),169.8(-COCH3),170.3(-COCH2[2-Pyr.]),173.2(C1),206.5(C9)
(4) 上記(3)で得た化合物1.34g（1.87mmol）をテトラヒドロフラン18mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド12mlに溶解し、氷冷下にて水素化ナトリウム0.22g（5.5mmol）を加え、氷冷下にて２時間撹拌した。反応後酢酸エチルにて希釈し、蒸留水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下溶媒を留去して１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル体1.42gを得た。次にこれをアセトニトリル30mlに溶解し、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチルアミン3.09g（18.7mmol）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応後溶媒を留去した後、メタノール80mlに溶解し一晩攪拌した。反応後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝20:1:0.1により精製し、標記化合物0.46g（収率28%）を得た。
Mass(FAB)m/z:868[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.05(s,3H,NCH 3 ),2.24(s,6H,N(CH 3 )2),3.38及び3.59(各d,各1H,Jgem=13.4Hz,-NCH 2 [3-Pyr.]),3.84(s,1H,H-11),3.99(d,1H,J=7.0Hz,H-1’),3.93及び4.06(各d,各1H,Jgem=16.2Hz,-COCH 2 [2-Pyr.]),5.09(dd,1H,J=8.2,4.0Hz,H-13),5.12(d,1H,J=11.0Hz,H-3)
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6)δ(ppm):40.4(N(CH3)2),41.4(NCH3),58.3(-NCH2[3-Pyr.]),102.4(C1’),155.4(11,12-カーバメート),170.3(-COCH2[2-Pyr.]),173.3(C1),215.3(C9)
実施例７０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（４−メトキシフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例３８の(1)で得た化合物11.0g（16.7mmol）を塩化メチレン150mlに溶解し、室温にてニコチンアルデヒド1.97g（18.4mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム7.08g（33.4mmol）を順に加えて１時間攪拌した。次に37%ホルムアルデヒド水溶液2.7ml（33.4mmol）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム3.54g（16.7mmol）を加え、2.5時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して１１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート14.1gを得た。
(2) 上記(1)で得た化合物14.1gを実施例１の(3)と同様の反応を行うことにより２’−Ｏ−アセチル体14.4gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を塩化メチレン15mlに溶解し、ピリジン0.50ml（6.2mmol）を加えた。氷冷下トリホスゲン0.092g（0.31mmol）を加えて1.5時間攪拌した後、ｐ−アニシジン0.38g（3.1mmol）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液に水を加えて過剰のトリホスゲンを分解した後、クロロホルムで希釈して飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールに溶解し、３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン＝10：10：0.2）により精製し、標記化合物0.26g（収率46%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:912.5[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.17(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.06(s,3H,6-OCH3),3.78(s,3H,ArOCH3),4.95(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13),6.98(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):55.6(ArOCH3),153.5(3-カーバメート)
実施例７１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−メトキシフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）に対し、ｏ−アニシジン0.38g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.23g（収率41%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:912.5[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.15(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.08(s,3H,6-OCH3),3.89(s,3H,ArOCH3),4.99(d,1H,J=11.6Hz,H-3),5.25(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13),7.39(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):55.6(ArOCH3),153.2(3-カーバメート)
実施例７２ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−メトキシフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、ｍ−アニシジン0.38g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.20g（収率35%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:912.5[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.17(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),3.79(s,3H,ArOCH3),4.97(d,1H,J=10.9Hz,H-3),5.24(dd,1H,J=11.0,1.9Hz,H-13),8.13(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):55.2(ArOCH3),153.4(3-カーバメート)
実施例７３ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（フェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、アニリン0.29g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.22g（収率40%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:882.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.15(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),4.97(d,1H,J=10.9Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.0,2.5Hz,H-13),7.05(t,1H,J=7.5Hz,Ar-H),7.30(t,2H,J=7.5Hz,Ar-H),7.46(m,2H,Ar-H),7.72(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):153.4(3-カーバメート)
実施例７４ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（３−メチルフェニルアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、ｍ−トルイジン0.33g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.18g（収率32%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:896.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.16(s,6H,3’-N(CH3)2),2.20(s,3H,NCH3),2.33(s,3H,ArCH3),3.07(s,3H,6-OCH3),4.96(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.23(dd,1H,J=11.1,2.1Hz,H-13),7.46(br,1H,NH)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):21.5(ArCH3),153.3(3-カーバメート)
実施例７５ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（８−キノリンアミノ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、８−アミノキノリン0.45g（3.1mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.08g（収率14%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z:933[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76(t,3H,J=7.3Hz,H-15),1.92(s,6H,3’-N(CH3)2),2.21(s,3H,NCH3),3.11(s,3H,6-OCH3),5.08(d,1H,J=11.3Hz,H-3),5.26(dd,1H,J=11.0,2.3Hz,H-13),7.45-7.59(m,3H,キノリル-H),8.18(dd,1H,J=8.3,1.6Hz,キリノル-H),8.84(dd,1H,J=4.1,1.6Hz,キノリル-H),9.32(s,1H,キノリル-H)
実施例７６ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジルメチルオキシ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、２−ピリジンメタノール0.34g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.08g（収率14%）を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.19(s,3H,NCH3),2.23(s,6H,3’-N(CH3)2),3.04(s,3H,6-OCH3),4.84(d,1H,J=11.1Hz,H-3),5.20(d,1H,J=13.2Hz,OCH2Py),5.22(dd,1H,J=10.8,2.1Hz,H-13),5.38(d,1H,J=13.2Hz,OCH2Py)
実施例７７ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（４−メトキシフェニルオキシ）カルボニル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例７０の(2)で得た化合物0.50g（0.62mmol）を、ｐ−メトキシフェノール0.39g（3.10mmol）を用い、実施例７０の(3)と同様の方法で反応を行い標記化合物0.15g（収率26%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:913[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.75(t,3H,J=7.3Hz,H-15),2.19(s,3H,NCH3),2.26(s,6H,3’-N(CH3)2),3.03(s,3H,6-OCH3),3.80(s,3H,ArOCH3),4.87(d,1H,J=ll.2Hz,H-3),5.22(dd,1H,J=11.0,2.1Hz,H-13)
実施例７８ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（ｏ−ニトロフェニル）−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 5.0g（8.5mmol）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、２−フルオロニトロベンゼン3.0g（21mmol）を加えた。氷冷下水素化ナトリウム0.30g（13mmol）を加え0.5時間撹拌後、室温に昇温して一晩撹拌した。反応後、反応液を氷冷して酢酸エチルで希釈した後に水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2）で精製し、３−Ｏ−（２−ニトロフェニル）−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ1.6g（収率27%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.6g（2.3mmol）をアセトン20mlに溶解した。室温にて無水酢酸0.25ml（2.7mmol）を加え、一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、酢酸エチルで希釈して飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して２’−Ｏ−アセチル体1.7gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物1.7g（2.3mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し、ピリジン1.8ml（23mmol）を加えた。氷冷下トリホスゲン0.67g（2.3mmol）を加えて２時間攪拌した。反応液に水を加え過剰のトリホスゲンを分解した後、クロロホルムで希釈して水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン0.39g（3.4mmol）を加えて100℃で３時間撹拌した。放冷後、酢酸エチルで希釈して水で分液した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して１０，１１−アンヒドロ−３−Ｏ−（ｏ−ニトロフェニル）−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ1.6gを得た。
(4) 上記(3)で得た化合物1.6g（2.2mmol）を１，２−ジクロロエタン20mlに溶解し１，１’−カルボニルジイミダゾール4.1g（26mmol）、４−ジメチルアミノピリジン1.6g（12mmol）を加えて１時間加熱還流した。放冷後反応液をクロロホルムで希釈して飽和塩化アンモニウム水溶液で分液し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル体1.1g（収率64%）を得た。
(5) 上記(4)で得た化合物0.5g（0.63mmol）をアセトニトリル5mlに溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）エチレンジアミン1.0g（6.3mmol）を加えて室温にて一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈後、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノール20mlに溶解し、２時間加熱還流した。放冷後、溶媒を減圧留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝30:1:0.1）で精製し、標記化合物0.31g（収率56%）を得た。
Mass(SIMS)m/z:884[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):0.74(dd,3H,J=7.6,6.0Hz,H-15),2.22(s,9H,NCH3及び3’-N(CH3)2),3.08(s,3H,6-OCH3),4.60(d,1H,J=10.8Hz,H-3),5.21(dd,1H,J=11.0,2.3Hz,H-13),7.03(m,1H,Ar-H),7.28(m,1H,Ar-H),7.55(m,1H,Ar-H),7.75(m,1H,Ar-H)
実施例７９ １１−［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) ２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ53.56g（0.085mol）を用いて、実施例７８(3)と同様に反応を行い、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 50.27g（収率97%）を得た。
(2) 上記(1)で得た化合物50.27g（0.082mol）に対して、２−ピリジル酢酸塩酸塩42.65g（0.25mol）を用いて実施例１の(4)と同様にして３位のエステル化を行い、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 41.95g（収率70%）得た。
(3) 上記(2)で得た化合物31.01g（0.042mol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒300ml（3:2）に溶解し、室温でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール20.58g（0.126mol）、次いで氷冷下で６０％水素化ナトリウム3.38g（0.084mol）を加え、氷冷下で４０分間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、１０，１１−アンヒドロ−２’−Ｏ−アセチル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ 32.71g（収率93%）を得た。
(4) 上記(3)で得た化合物1.00g（1.21mmol）をアセトニトリル10mlに溶解し、室温でＮ−（２−アミノエチル）ピペラジン1.56gを加え、１日間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水洗、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をメタノール（20ml）に溶解し、室温で３日間攪拌後、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水（19:1:0.1〜9:1:0.1））で精製し、標記化合物0.47g（収率46%）を得た。
MS(IonSpray);m/z 884(M-H)-.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH 3 )2),3.03(3H,s,6-OCH 3 ),5.06(1H,d,J=11.3Hz,3-H),5.31(1H,dd,J=11.0,2.5Hz,13-H),7.18-7.24(1H,m,Py),7.33-7.39(1H,m,Py),7.64-7.73(1H,m,Py),8.49-8.56(1H,m,Py)
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):40.4(Q,N(CH3)2),50.2(Q,6-OCH3),216.2(s,C1).
実施例８０ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］プロピル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 実施例７９の(3)で得た化合物3.0g（3.41mmol）に対し、１，２−ジアミノプロパン2.9ml（34.1mmol）を用いて実施例７９の(4)と同様に反応させることにより、１１−（２−アミノプロピル）アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメート1.1gを得た。
(2) 上記(1)で得た化合物1.1g（1.17mmol）を用い、実施例３の(1)と同様に反応を行った後、メタノール中加熱還流を行うことによって、２’位の脱アセチル化を行い、標記化合物1.0gを得た。
MS(SIMS);m/z 896[M+H]+.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.16(3H,s,NCH3),2.29(6H,s,N(CH 3 )2),3.03(3H,s,6-OCH 3 )
実施例８１ １１−｛２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ピリジルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−シンナミルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
(1) 米国特許第4990602号に記載の２’，４”−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）エリスロマイシンＡ ９−｛Ｏ−［１−（１−メチルエトキシ）シクロヘキシル］オキシム｝（22.9g，0.022mol）をジメチルスルホキシド−テトラヒドロフラン230ml（1:1）に溶解し、氷冷下でシンナミルブロマイド13.1g、96%水酸化カリウム2.59gを加え、氷冷下で1.5時間撹拌した。反応後、50%ジメチルアミン水溶液5mlを加えて室温で30分間攪拌し、水を加えてヘキサンで抽出した。ヘキサン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後ヘキサンを留去した。得られた残渣をエタノール150mlに溶解し、室温で90%ギ酸2.83ml、水150mlを加えて１時間加熱還流した後、亜硫酸水素ナトリウム16.1gを加えてさらに２時間加熱還流した。反応液を濃縮し、氷冷下２規定水酸化ナトリウム水溶液でpH11とした後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水=94:6:0.6〜9:1:0.1）で精製し、６−Ｏ−シンナミルエリスロマイシンＡ 7.76gを得た。
MS(FAB)m/z;850[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.29(6H,s,N(CH3)2),3.34(3H,s,OCH3),4.00,4.20(各1H,各dd,J=4.7,10.9Hz,OCH 2 CH=CHPh),6.32(1H,ddd,J=4.7,10.9,15.7Hz,OCH2CH=CHPh),6.47(1H,d,J=15.7Hz,OCH2CH=CHPh)
(2) 上記(1)で得た化合物7.00g（8.23mmol）をエタノール7mlに溶解し、１規定塩酸70mlを加えて室温で3.5時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を希塩酸で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた残渣をアセトン30mlに溶解し、室温で無水酢酸1.26gを加え、室温で1.5時間撹拌した。アセトンを留去後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトン：ヘキサン：トリエチルアミン=6:10:0.2）で精製し、２’−Ｏ−アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−シンナミルエリスロノライドＡ4.2gを得た。
(3) 上記(2)で得た化合物0.49g（0.7mmol）を実施例２と同様に反応後、ジクロルメタン−イソプロピルエーテルより結晶化することにより３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−シンナミルエリスロノライドＡ0.30gを得た。
MS(FAB)m/z;811[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.28(6H,s,N(CH3)2),5.12(1H,d,3-H)
13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ(ppm):40.2(Q,N(CH3)2),170.4(S,3-OCO-),173.3(C1),219.5(C9)
(4) 上記(3)で得た化合物0.75gを実施例７８の(2)、(3)、実施例７９の(3)続いて実施例１の(1)および実施例３の(1)と同様に反応を行い、標記化合物0.5gを得た。
MS(FAB)m/z;984[M+H]+
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):2.01(3H,s,NCH3),2.30(6H,s,N(CH3)2).
実施例８２ １１−｛２−［１，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニルアミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の(3)で得た化合物0.5g（0.64mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し室温でジエチルアセチレンジカルボキシレート0.11ml（0.71mmol）を加えた。５時間反応後溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール：アンモニア水=9:1:0.1）で精製し、黄色泡状物質の標記化合物366gを得た。
MS(FAB)m/z;947[M+H]+
実施例８３ １１−｛２−［Ｎ−（３−キノリルメチル）アミノ］エチル｝アミノ−１１−デオキシ−３−Ｏ−（２−ピリジル）アセチル−５−Ｏ−デソサミニル−６−Ｏ−メチルエリスロノライドＡ １１，１２−サイクリック カーバメートの合成
実施例３８の（３）で得た化合物（1.0g，1.28mmol）を塩化メチレン20mlに溶解し、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに、３−キノリンカルボキサアルデヒド0.24g（1.55mmol）を用いて実施例５０と同様な操作を行い、標記化合物0.35g（収率32%）を得た。
Mass(IonSpray)m/z;918.5[M+H]+。
試験例（試験管内抗菌活性）
感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の化合物の例として、実施例４で得られた化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌活性を日本化学療法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。比較薬剤としてクラリスロマイシンを用いた。その結果をＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度μg/ml）で表し、表１に示した。実施例４で得られた化合物はエリスロマイシン感受性菌のみならず耐性菌に対しても抗菌力を有することが示された。
本発明の化合物は、エリスロマイシン感受性菌のみならず耐性菌に対しても抗菌力を有する。従って本発明の化合物はヒト及び動物（農園動物を含む）における細菌感染症の治療のための抗菌剤として有用である。
Claims (3)
- 式（Ｉ）
［式中、ｎは１〜４の整数を示し、
Ｒ1は式
（式中、ｐは０または１を示し、Ｚは窒素原子又はＣＨを示し、Ｒ7、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数１〜５のアルキル基、ニトロ基、アミノ基、アセチルアミノ基、炭素原子数１〜３のアルキル基の１〜２個で置換されたアミノ基、水酸基、シアノ基、１〜３個のハロゲンで置換された炭素原子数１〜３のアルキル基、炭素原子数１〜５のアルコキシ基又はフェニル基を示し、又は、Ｒ7とＲ8は、互いに隣接している炭素原子に結合し、かつ一緒になって、メチレンジオキシ基を形成し、又は、Ｒ7とＲ8は、互いに隣接している炭素原子に結合し、かつそれらの結合する炭素原子と共にベンゼン環を形成し、Ｒ10及びＲ11は、それぞれ水素原子を示すか、又はＲ10及びＲ11は一緒になってオキソ基を形成する。）にて表される基、
式
（式中、Ｒ10及びＲ11は前記と同意義であり、Ｍは酸素原子、硫黄原子、−ＮＣＨ3又は−ＮＨを示し、Ｒ12及びＲ13は、それぞれ水素原子を示すか又はＲ12及びＲ13はそれらの結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成する。）にて表される基、ピリジルアセチル基、炭素原子数４〜８のシクロアルキルメチル基または１，２−ビス（エトキシカルボニル）ビニル基を示し、
Ｒ2はＲ1と同一の基を示すか、又は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル基、炭素原子数２〜６のアルカノイル基又は炭素原子数２〜６のアルコキシカルボニル基を示し、又は、
Ｒ1とＲ2は一緒になって式：＝ＣＨ−Ｒ14（式中、Ｒ14はフェニル基、ニトロ基；シアノ基；若しくは１〜３個のハロゲンで置換された炭素原子数１〜３のアルキル基で置換されたフェニル基、又はイミダゾリル基を示す。）にて表される基を形成し、又はＲ1とＲ2はそれらの結合している窒素原子と共に、式
（式中、Ｗは、ＣＨ、炭素原子又は窒素原子を示し、Ｙは式：−Ｃ（＝Ｏ）−又は−（ＣＨ2）m−（式中、ｍは１又は２を示す。）にて表される基を示し、Ｒ15及びＲ16はそれぞれ水素原子を示すか、又はＷが炭素原子のときは、Ｒ15とＲ16はそれらの結合している炭素原子と共にベンゼン環又はナフタレン環を形成し、
Ｒ3は水素原子、炭素原子数１〜５のアルキル基又はシンナミル基を示し、
Ｒ4は水素原子を示し、
Ａは、式：
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｒ17
−ＯＣ（＝Ｏ）−ＣＨ2−Ｒ17
−ＯＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ17
−Ｏ−Ｒ17または
−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はフェニル基、ピリジル基、キノリル基、又は炭素原子数１〜５のアルキル基；ニトロ基；炭素原子数１〜５のアルコキシ基；及びハロゲン原子から選ばれる基の１〜３個で置換された、フェニル基、ピリジル基あるいはキノリル基を示す。）にて表される基を示し、かつ、
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ水素原子又は炭素原子数１〜５のアルキル基を示す。］で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 有効量の請求の範囲第１項に記載のエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求の範囲第１項に記載のエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
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