WO2008130211A1 - Solución dinámica, estequiométrica de soporte y de equilibrio inducido - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to formulations of excipients used in the ophthalmic and dermatological areas, particularly it refers to compositions of matter in which molar relationships are taken into account as binding factors, the chemical relationship of the excipients to the molecules of the active principles, considering that within this heading of excipient preparation, those are used due to their acidic, basic characteristics, their oxidizing-reduction potentials, their dilutions and solubilities, allow them to contribute to the stability of the active ingredient.
- true complexes are formed that allow chemical balances, conductivities, equilibrium constants, and mainly balanced reactions in Redox potentials to be applied, for topical application, understanding the conduction, link transport or Penetration into the different tissues in which it is exposed. Therefore, it is emphasized that in this field of formulation the characteristics of true complexes that act individually are created that contribute together to behave as true supports against active principles, improving their effectiveness.
- compositions were formulated that form a structured complex in a two-part process and once said complex has been obtained, it allows to protect and induce a better penetration of the active substance without modification of its chemical stoichiometry, as well as all its constants based on the benefits that said complex gives for its stability, its action and its application, thus avoiding pain, burning, discomfort, temporary or permanent irritation, as well as the elimination of unwanted physiological side effects.
- the combination of the different components gives rise to a series of compositions that are useful both for the elaboration of ophthalmic solutions and for creams or lotions of dermatological application.
- Table 3 shows a first modality of the composition object of the present invention, which gives rise to a series of ophthalmic solutions:
- composition object of the present invention is shown in Table 4, which gives rise to another series of ophthalmic application compositions:
- the preparation of the compositions object of the present invention takes into account the concentration of hydrogen ions (pH), the Redox potential of the solution formed and the temperature, as well as the order of addition of the components which determines the formation and stability of the complex compounds that are formed within the reaction and thus form the composition object of the present invention.
- the reaction conditions are controlled to achieve the formation of complex molecules that allow good transport of the active principle that allows it to carry out its function.
- the inclusion of Inulin allows the active ingredient of the composition to be released in a controlled manner, thereby achieving greater effectiveness in its performance.
- Preparation of Primary Solution B In a container with 400 ml of water, add Polyvinylpyrrolidone K-30 at 25 ° C and stir for 5 minutes until completely soluble. Maintain constant stirring at approximately 500 rpm throughout the procedure. Adjust the pH of the solution between 6 and 7, adding a 0.1 N solution of sodium hydroxide dropwise until reaching a desired pH. Heat the solution to a temperature of 40 ° C in a heating grid and adjust the pH with a solution of 0.05 N hydrochloric acid by adding said acid dropwise until reaching pH between 6 and 7. Add the sorbic acid by stirring for 10 minutes until complete solubility. Adjust the pH of the solution by adding dropwise a 0.1 N solution of sodium hydroxide. Add the potassium chloride and stir for 5 minutes until completely soluble.
- Adjust the pH of the solution by adding dropwise a solution of 0.1 N sodium hydroxide to a pH between 6 and 7. Lower the temperature to 25 ° C by introducing the glass in a cold water bath. Once the temperature is reached, take out the glass. Adjust the pH of the solution by adding dropwise a solution of 0.1 N sodium hydroxide to a pH between 6.5 and 7.5. Add the sodium bisulfite keeping the temperature constant at 25 ° C. Stir for 2 minutes until the excipient is solubilized. Adjust the pH of the solution by adding dropwise a solution of 0.02 N sodium hydroxide or 0.05 N hydrochloric acid. Add the benzalkonium chloride at 25 ° C. Stir for 2 minutes until the excipient is solubilized.
- Adjust the pH of the solution by adding dropwise a solution of 0.02 N sodium hydroxide or 0.05 N hydrochloric acid to maintain the pH between 6.5 and 7.5. Add the sodium chloride at 25 ° C. Stir for 5 minutes until solubilized. Aforate the solution with purified water up to 500 ml and stir for 5 minutes.
- the Primary Solution B is mixed in Primary Solution A maintaining agitation and adjusting this Final solution to a pH of 6.5 - 7.5.
- the active ingredient is added in the FINAL SOLUTION, for example taurine at a concentration of 0.5 - 1%.
- Table 6 shows the temperature and the pH at which the different components are mixed and that determine the quality of the final solution for either ophthalmic or dematological use:
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Abstract
La presente invención describe una serie de composiciones que se comportan como una solución dinámica, estequiométrica de soporte y de equilibrio inducido para principios activos de aplicación oftálmica y dermatológica, que actúan como bactericidas, antinflamatorios etc., reduciendo y/o evitando el dolor, ardor, irritación y otras molestias ocasionadas por su aplicación.
Description
SOLUCIÓN DINÁMICA, ESTEQUIOMÉTRICA DE SOPORTE Y DE EQUILIBRIO
INDUCIDO.
CAMPO DE LA INVENCIÓN.
La presente invención se refiere a formulaciones de excipientes empleados en las áreas oftálmica y dermatológica, particularmente se refiere a composiciones de materia en donde se toma en cuenta las relaciones molares como factores de enlace, Ia relación química de los excipientes frente a las moléculas de los principios activos, considerando que dentro de este rubro de preparación de excipientes se emplean aquellos por sus características acidas, básicas, sus potenciales de oxido-reducción, sus diluciones y solubilidades les permiten coadyuvar en Ia estabilidad del ingrediente activo. En las composiciones de Ia presente invención se forman verdaderos complejos que permiten tener equilibrios químicos, conductividades, constantes de equilibrio, y principalmente las reacciones balanceadas en los potenciales Redox, para su aplicación tópica, entendiendo Ia forma de conducción, de transporte de enlace o de penetración en los diferentes tejidos en el que es expuesto. Por Io que se enfatiza que en este campo de formulación se crean las características de verdaderos complejos que actúan en forma individual que contribuyen en conjunto a comportarse como verdaderos soportes frente a los principios activos, mejorando su efectividad.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN.
Existen en el mercado productos oftálmicos y dermatológicos cuyos ingredientes activos están formulados con excipientes o portadores, en donde cada uno de
ellos actúa en forma individual y particular, logrando únicamente tener mezclas químicas de líquidos y sólidos, líquidos-líquidos, soluciones que evitan reacciones de precipitación, de contaminación o de oxidación, cumpliendo con Ia normatividad relativa a Ia estabilidad de Ia mezcla.
Sin embargo, Ia aplicación de bactericidas, antiinflamatorios, etc., empleando tales excipientes o portadores genera molestias e irritaciones en los ojos y piel, tal es el caso del acetato sódico de o-(2,6-diclorofenil)-amino-fenilo o Diclorofenaco, o el caso de Taurina, véase Ia patente estadounidense 6,599,944 entre otras.
Considerando Io anterior se formuló una serie de composiciones que forman un complejo estructurado en un proceso de obtención en dos partes y una vez obtenido dicho complejo el mismo permite proteger e inducir una mejor penetración del principio activo sin modificación de su estequiometría química, así como de todas sus constantes apoyándose en los beneficios que dicho complejo Ie otorga para su estabilidad, su acción y su aplicación, evitando así el dolor, ardor, incomodidad, irritación transitoria o permanente, así como Ia eliminación de efectos fisiológicos secundarios de carácter indeseable.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN.
Se considero toda Ia histología, fisiología, bioquímica y patología en Ia que el receptor ya sea el glóbulo ocular y/o Ia dermis o epidermis para el desarrollo de esta novel preparación del complejo a partir de una solución dinámica, estequiométrica de soporte y de equilibrio inducido para principios activos tales como Taurina, Meloxicam, Tacrolimus, Antazolina, 2-Solamida, Timolol,
Ataroprimina, Diclofenaco, ciclosporina, tobramicina, cloranfenicol,
Timolol/Dorzolamida y Latanoprost, así como para extractos derivados de los fitofármacos para ambas aplicaciones.
Se procedió a llevar a cabo un estudio de todos los excipientes que se encuentran en el mercado de productos oftálmicos, así como de productos dermatológicos y se analizó Ia concentración y composición orgánica de cada uno de ellos, los cuales incluyen alcoholes, aldehidos, ácidos, esteres, aminas y compuestos policíclicos y heterocíclicos y también de aquellos inorgánicos y las posibles interacciones en sus reacciones químicas y las velocidades de reacción entre ellos en diferentes condiciones. Con toda esta información bibliográfica se diseño Ia composición de Ia solución dinámica, estequiométrica de soporte y de equilibrio inducido cuya composición se describe a continuación.
La composición general de uso oftálmico objeto de Ia presente invención se muestra en Ia siguiente tabla:
TABLA 1.
*Taurina, Meloxicam, Tacrolimus, Antazolina, 2-Solamida, Timolol, Ataroprimina, Diclofenaco, Ciclosporina, Tobramicina, Cloranfenicol, Timolol/Dorzolamida y Latanoprost.
Los componentes de Ia composición general de uso dermatológico objeto de Ia presente invención se muestra en Ia siguiente tabla:
TABLA 2.
*Tacrolimus, Diclofenaco y Cloranfenicol.
Como puede observarse la combinación de los diferentes componentes dan lugar a una serie de composiciones que son útiles tanto para Ia elaboración de soluciones oftálmicas como a cremas o lociones de aplicación dermatológica.
En Ia tabla 3 se muestra una primera modalidad de Ia composición objeto de Ia presente invención, Ia cual da lugar a una serie de soluciones oftálmicas:
TABLA 3
Taurina, Meloxicam, Tacrolimus, Antazolina, 2-Solamida, Timolol, Ataroprimina, Diclofenaco, ciclosporina, tobramicina, cloranfenicol, Timolol/Dorzolamida y Latanoprost.
Una segunda modalidad de Ia composición objeto de Ia presente invención se muestra en Ia tabla 4, Ia cual da lugar a otra serie de composiciones de aplicación oftálmica:
TABLA 4
*Taurina, Meloxicam, Tacrolimus, Antazolina, 2-Solamida, Timolol, Ataroprimina, Diclofenaco, ciciosporina, tobramicina, cloranfenicol, Timolol/Dorzolamida y Latanoprost.
La tercera modalidad de Ia composición objeto de Ia presente invención y de
aplicación oftálmica se representa en Ia tabla 5
TABLA 5
Taurina, Meloxicam, Tacrolimus, Antazolina, 2-Solamida, Timolol, Ataroprimina, Diclofenaco, ciclosporina, tobramicina, cloranfenicol, Timolol/Dorzolamida y Latanoprost.
Proceso de preparación de Ia composición objeto de Ia presente invención:
La preparación de las composiciones objeto de Ia presente invención toma en cuenta Ia concentración de iones hidrógeno (pH), el potencial Redox de Ia solución formada y Ia temperatura, así como el orden de adición de los componentes Ia cual determina Ia formación y estabilidad de los compuestos complejos que se forman en el seno de Ia reacción y que forman así Ia composición objeto de Ia presente invención. Las condiciones de reacción son controladas para lograr Ia formación de las moléculas complejas que permiten un buen transporte del
principio activo y que permite que éste lleve a cabo su función. La inclusión de Inulina permite que el ingrediente activo de Ia composición sea liberado de manera controlada con Io cual se logra una mayor efectividad en su desempeño.
El procedimiento de preparación de las composiciones arriba indicadas se ejemplifica a continuación:
Se considera en Ia preparación de Ia Solución Final los efectos del choque térmico, así como los efectos en Ia variación del ion hidrógeno (pH) y el tiempo de reacción o contacto entre los componentes, también el régimen de agitación. Igualmente se han considerado en Ia adición de cada componente parámetros de control, como es Ia conductividad.
Las operaciones que se llevan a cabo para formar el Complejo Primario A y el Complejo Primario B por separado, permiten que una vez que se mezclan se forme Ia solución dinámica, estequiométrica de soporte y de equilibrio inducido, las soluciones son transparentes, y así continua aún después de añadir el principio activo, como por ejemplo Ia taurina a una concentración de 0.005% - 2.5%.
En algunas de las variantes de preparación de Ia Solución Final existe Ia posibilidad de añadir otros compuestos que permitan Ia estabilización de moléculas de alto peso molecular. En una variante de Ia Solución A Primaria se añade bisulfito de sodio a una concentración entre 0.001 y 0.05% y esto es considerando los potenciales de oxido-reducción de los principios activos, tanto para uso oftálmico como dermatológico. Una variante más incluye Ia adición de Inulina (polímero) a una concentración de 0.4%, con Io cual se logra que Ia acción
de la lnulina Ie confiera las características de liberación prolongada al anclaje con el ingrediente activo y concediendo los efectos de aplicación de Ia Inulina.
A continuación se describe el procedimiento de fabricación de una modalidad de Ia composición objeto de Ia presente invención, dicho procedimiento ilustra el procedimiento de obtención de todas y cada una de las composiciones descritas.
Preparación de Ia Solución A Primaria.
En un recipiente con 400 mi de agua se disuelve Poliexil (40) estearato, agitar durante 10 minutos hasta solubilidad total; Mantener Ia agitación constante a aproximadamente 500 rpm durante todo el proceso. Determinar el pH inicial y ajustar con una solución de ácido clorhídrico 0.05 N ó hidróxido de sodio 0.02 N. Adicionar las soluciones para el ajuste de pH lentamente y gota a gota hasta obtener el pH deseado entre 6 y 7. Adicionar el EDTA sal disódica manteniendo Ia temperatura a 60° C y agitando hasta completa solubilidad durante 5 minutos. Ajustar el pH entre 5 y 6, con una solución de hidróxido de sodio 0.1 N, adicionando lentamente y gota a gota Ia solución alcalina. Mantener Ia agitación constante. Bajar Ia temperatura de Ia solución a 25° C introduciendo el reactor en un baño de agua fría. Ajustar el pH con una solución de hidróxido de sodio al 0.1 N. Adicionar lentamente y gota a gota Ia solución alcalina hasta obtener el pH deseado de 6 a 7.5. Aforar Ia solución con agua purificada hasta 500 mi y agitar durante 5 minutos.
Preparación de Ia Solución B Primaria.
En un recipiente con 400 mi de agua se adiciona Polivinilpirrolidona K-30 a 25° C y agitar durante 5 minutos hasta completa solubilidad. Mantener Ia agitación constante a aproximadamente 500 rpm durante todo el procedimiento. Ajustar el pH de la solución entre 6 y 7, adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.1 N hasta alcanzar un pH deseado. Calentar Ia solución a una temperatura de 40° C en una parrilla de calentamiento y ajustar el pH con una solución de ácido clorhídrico de 0.05 N adicionando gota a gota dicho ácido hasta alcanzar el pH entre 6 y 7. Adicionar el ácido sórbico agitando durante 10 minutos hasta completa solubilidad. Ajustar el pH de Ia solución adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.1 N. Adicionar el cloruro de potasio y agitar durante 5 minutos hasta completa solubilidad. Ajustar el pH de Ia solución adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.1 N hasta un pH entre 6 y 7. Bajar Ia temperatura hasta 25° C introduciendo el vaso en un baño de agua fría. Una vez alcanzada Ia temperatura sacar el vaso. Ajustar el pH de Ia solución adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.1 N hasta un pH entre 6.5 y 7.5. Adicionar el bisulfito de sodio manteniendo constante Ia temperatura de 25° C. Agitar durante 2 minutos hasta solubilizar el excipiente. Ajustar el pH de Ia solución adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.02 N ó ácido clorhídrico 0.05 N. Adicionar el cloruro de benzalconio a 25° C. Agitar durante 2 minutos hasta solubilizar el excipiente. Ajustar el pH de Ia solución adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.02 N ó ácido clorhídrico 0.05 N para mantener el pH entre 6.5 y 7.5. Adicionar el cloruro de sodio a 25° C. Agitar durante 5 minutos hasta solubilizar. Aforar Ia solución con agua purificada hasta 500 mi y agitar durante 5 minutos.
Preparación de Ia Solución Final.
Una vez preparadas las Soluciones A y B Primarias se procede a mezclar Ia Solución B Primaria en Solución A Primaria manteniendo Ia agitación y ajustando esta solución Final a un pH de 6.5 - 7.5. Finalmente se añade el principio activo en Ia SOLUCIÓN FINAL, por ejemplo taurina a una concentración de 0.5 - 1 %.
En Ia tabla 6 se muestra Ia temperatura y el pH a las cuales se mezclan los diferentes componentes y que determinan Ia calidad de Ia solución final ya sea para uso oftálmico o dematológico:
TABLA 6.
*Taurina, Meloxicam, Tacrolimus, Antazolina, 2-Solamida, Timolol, Ataroprimina, Diclofenaco, ciclosporina, tobramicina, cloranfenicol, Timolol/Dorzolamida y Latanoprost.
Claims
1. Una composición portadora para uso oftálmico y dermatológico que comprende poliexil-40 estearato correspondiendo a Ia cadena de polioxietileno (CH2OHCH2)40 a una concentración entre 0.2-0.9%; citrato de sodio a una concentración entre 0.2-0.4%; fosfato monobásico de potasio a una concentración entre 0.2-0.5%; fosfato dibásico de potasio a una concentración entre 0.2-0.3%; ácido etilendiamino tetracético (EDTA) a una concentración entre 0.01-0.3%; Kollidon k-30® a una concentración entre 0.15-0.3%; ácido sórbico a una concentración entre 0.1-0.3%; cloruro de benzalconio a una concentración entre 0.001-0.003%, Inulina a una concentración entre 0.01-0.45%, solución salina, parafina, lanolina y un ingrediente activo a una concentración entre 0.005-2.5%.
2. La composición de Ia reivindicación 1 , que además comprende bisulfito de sodio a una concentración entre 0.001% y 0.05%.
3. La composición de Ia reivindicación 1 , que comprende poliexil-40 estearato correspondiendo a Ia cadena de polioxietileno (CH2θHCH2)4o en una concentración de 0.2-0.9%; el citrato de sodio de 0.2-0.4%, el fosfato monobásico de potasio a una concentración de 0.2-0.5%, el fosfato dibásico de potasio a una concentración de 0.2-0.3%, el ácido etilendiamino tetracético (EDTA) a una concentración de 0.01-0.3%; el Kollidon k-30 ® a una concentración de 0.15-0.3%;
el ácido sorbico de 0.1-0.3%; el cloruro de benzalconio a una concentración de 0.001-0.003%, el ingrediente activo en una concentración del 0.005-2.5% y solución salina cbp 100ml.
4. La composición de la reivindicación 1 , que comprende poliexil-40 estearato correspondiendo a Ia cadena de polioxietileno (CH2OHCH2)40 esta en una concentración de 0.2-0.9%; el ácido etilendiamino tetracético (EDTA) a una concentración de 0.01-0.3%; el Kollidon k-30 ® a una concentración de 0.15-0.3%; el ácido sorbico de 0.1-0.3%; el cloruro de benzalconio a una concentración de 0.001-0.003%, Inulina a una concentración de 0.01-0.45%, DMSO desde el 0.03 hasta 0.36%, el ingrediente activo en una concentración del 0.005-2.5% y solución salina cbp 100ml.
5. La composición de Ia reivindicación 1 , que comprende poliexil-40 estearato correspondiendo a Ia cadena de polioxietileno (CH2θHCH2)4o esta en una concentración de 0.2-0.9%; el ácido etilendiamino tetracético (EDTA) a una concentración de 0.01-0.3%; el Kollidon k-30 ® a una concentración de 0.15-0.3%; el ácido sorbico de 0.1-0.3%; el cloruro de benzalconio a una concentración de 0.001-0.003%, DMSO desde el 0.03 hasta 0.36%, el ingrediente activo en una concentración del 0.005-2.5% y solución salina cbp 100ml.
6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el ingrediente activo es seleccionado del grupo que consiste de Taurina, Meloxicam, Tacrolimus, Antazolina, 2-Solamida, Timolol, Ataroprimina, Diclofenaco, ciclosporina, tobramicina, cloranfenicol, Timolol/Dorzolamida y Latanoprost. y en donde la concentración del mismo de 0.005% a 2.5%.
7. La composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en aplicaciones oftalmológicas.
8. Una composición portadora para uso dermatológico que comprende poliexil- 40 estearato correspondiendo a Ia cadena de polioxietileno (CH2OHCH2)40 a una concentración entre 0.2-0.9%; citrato de sodio a una concentración entre 0.2-0.4%; fosfato monobásico de potasio a una concentración entre 0.2-0.5%; fosfato dibásico de potasio a una concentración entre 0.2-0.3%; ácido etilendiamino tetracético (EDTA) a una concentración entre 0.01-0.3%; Kollidon k-30® a una concentración entre 0.15-0.3%; ácido sórbico a una concentración entre 0.1-0.3%; cloruro de benzalconio a una concentración entre 0.001-0.003%, Inulina a una concentración entre 0.01-0.45%, un ingrediente activo a una concentración entre 0.005-2.5% y lanolina y/o parafina.
9. La composición de acuerdo con Ia reivindicación 8, en donde el ingrediente activo es seleccionado del grupo que consiste de Tacrolimus, Diclofenaco, y Cloranfenicol.
10. El proceso de preparación de una composición de uso oftálmico que comprende los pasos de: a) preparar una Solución A Primaria b) preparar una Solución B Primaria c) preparar una Solución Final
11. El proceso de Ia reivindicación 10 en donde Ia Solución A Primaria se prepara siguiendo los pasos de:
a) disolver en un recipiente con 400 agua el Pliexil (40) estearato, agitar durante 10 minutos hasta solubilidad total; b) mantener Ia agitación constante a aproximadamente 500 rpm durante todo el proceso; c) determinar el pH inicial y ajustar con una solución de ácido clorhídrico
0.05 N ó hidróxido de sodio 0.02 N; d) adicionar las soluciones para el ajuste de pH lentamente y gota a gota hasta un pH entre 6 y 7; e) adicionar el EDTA sal disódica manteniendo Ia temperatura a 60° C y agitando hasta completa solubilidad durante 5 minutos. Ajustar el pH entre 5 y 6, con una solución de hidróxido de sodio 0.1 N, adicionando lentamente y gota a gota Ia solución alcalina; f) mantener Ia agitación constante, bajar Ia temperatura de Ia solución a 25° C introduciendo el reactor en un baño de agua fría; g) ajustar el pH con una solución de hidróxido de sodio al 0.1 N hasta lograr un valor entre 6 y 7.5; h) aforar Ia solución con agua purificada hasta 500 mi y agitar durante 5 minutos.
12. El proceso de Ia reivindicación 10 en donde los pasos para preparar Ia Solución B Primaria son: a) en un recipiente con 400 mi de agua se adiciona Polivinilpirrolidona K-30 a 25° C y agitar durante 5 minutos hasta completa solubilidad. Mantener Ia agitación constante a aproximadamente 500 rpm durante todo el procedimiento; b) ajustar el pH de Ia solución entre 6 y 7, adicionando gota a gota una
solución de hidróxido de sodio 0.1 N; c) calentar Ia solución a una temperatura de 40° C en una parrilla de calentamiento y ajustar el pH con una solución de ácido clorhídrico de 0.05 N adicionando gota a gota dicho ácido hasta alcanzar un pH entre 6 y 7; d) adicionar ácido sórbico agitando durante 10 minutos hasta completa solubilidad, ajustar el pH de Ia solución entre 6 y 7 adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.1 N; e) adicionar cloruro de potasio y agitar durante 5 minutos hasta completa solubilidad; ajustar el pH de Ia solución entre 6 y 7 adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.1 N; f) bajar Ia temperatura hasta 25° C introduciendo el vaso en un baño de agua fría, una vez alcanzada Ia temperatura sacar el vaso y ajustar el pH de Ia solución entre 6.5 y 7.5 adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.1 N. g) adicionar el bisulfito de sodio manteniendo constante Ia temperatura de 25° C, agitar durante 2 minutos hasta solubilizar el excipiente, ajustar el pH de Ia solución adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.02 N ó ácido clorhídrico 0.05 N; h) adicionar el cloruro de benzalconio a 25° C, agitar durante 2 minutos hasta solubilizar el excipiente; y ajustar el pH de Ia solución entre 6.5 y 7.5 adicionando gota a gota una solución de hidróxido de sodio 0.02 N ó ácido clorhídrico 0.05 N; i) adicionar el cloruro de sodio a 25° C1 agitar durante 5 minutos hasta solubilizar. j) aforar Ia solución con agua purificada hasta 500 mi y agitar durante 5
minutos.
13. El proceso de Ia reivindicación 10 en donde Ia preparación de Ia Solución final comprende los pasos siguientes: a) mezclar Ia Solución B Primaria con Solución A Primaria manteniendo Ia agitación; b) ajustar el pH de Ia solución a 6.5 - 7.5 y c) añadir el principio activo a una concentración del 0.5% al 2.5%.
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