EP0754047A1 - Injizierbare lösungen von dirithromycin - Google Patents
Injizierbare lösungen von dirithromycinInfo
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- EP0754047A1 EP0754047A1 EP95915148A EP95915148A EP0754047A1 EP 0754047 A1 EP0754047 A1 EP 0754047A1 EP 95915148 A EP95915148 A EP 95915148A EP 95915148 A EP95915148 A EP 95915148A EP 0754047 A1 EP0754047 A1 EP 0754047A1
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- Dirithromycin is a partially synthetic antibiotic from the Erythromycine series. Dirithromycin, process for its preparation and its use as a medicinal product was first described in German Offenlegungsschrift P 25 15 075. It is usually applied in the form of solid oral preparation, since it has some problematic properties with regard to its stability in solutions. In aqueous solutions, it decomposes very quickly to erythromycylamine. Correspondingly, aqueous injection solutions are not stable and are not yet known.
- Lipophilic injection solutions usually contain liquid fatty acid esters such as isopropyl myristate and ethyl oleate as well as triglycerides (triacetin) and optionally amphiphilic or hydrophilic organic solvents such as ethanol, propanediol, benzyl alcohol and solketal.
- liquid fatty acid esters such as isopropyl myristate and ethyl oleate
- triglycerides triacetin
- amphiphilic or hydrophilic organic solvents such as ethanol, propanediol, benzyl alcohol and solketal.
- dirithromycin-containing, single-phase, water-containing lipophilic (oily) injection solutions which contain a defined amount of water are claimed.
- the maximum proportion of water is determined by the specification of a single-phase system. Studies have shown that the instant the two-phase system is formed by the addition of water, the stability of the dirithromycin is drastically reduced. The conditions under which a second phase forms when water is added depends on the composition of the lipophilic solution for injection. Solutions with a high proportion of long-chain hydrophobic or amphiphilic components already form a two-phase system with a 3% water content, while mixtures with short-chain hydrophobic components, such as triacetin / ethanol, also form single-phase systems with a 20% water content .
- the transition to two-phase solvent mixtures preference is given to single-phase solvent mixtures which have a maximum water content, the transition to two-phase solvent mixtures to be regarded as the critical limit.
- the maximum proportion of water that can be added depends on the proportion of the hydrophilic or amphiphilic solvent - in a preferred embodiment ethanol - in the solvent mixture.
- the water content can be a maximum of approx. 10 - 12% by weight based on the ethanol content.
- the greater the proportion of ethanol the higher the maximum amount of water that can be added before the critical limit of the transition to the two-phase system is reached.
- hydrophilic solvent - for example ethanol - is limited by two factors, on the one hand, dirithromycin is unstable in pure ethanol / water systems, and on the other hand, the injection of injection solutions with a high proportion of ethanol is very painful.
- a still acceptable upper limit is seen at approximately 50% by weight ethanol, a range between 30 and 40% by weight being preferred and between 32 and 37% by weight being particularly preferred.
- a lower limit of hydrophilic solvent - in particular ethanol - which can vary widely in individual cases results from the stipulation that in a preferred embodiment of the active ingredient-containing injection solution, the concentration of dirithromycin should be approximately at least 20 g / 100 ml.
- Solvent mixtures which contain, for example, triacetin as an oily component, permit a higher percentage of water with a low content of hydrophilic solvent (for example ethanol). Corresponding correlations can be found in the tables in the examples.
- oils and fatty acid esters in oily solution mixtures are medium-chain triglycerides (e.g. Miglyol®812), soybean oil, castor oil, sunflower oil, isopropyl palmitate, isopropyl myristate, oleic acid oleate ester (Cetiol®), peanut oil and other vegetable oils. Isopropyl myristate, ethyl oleate and triacetin are preferred.
- Preferred hydrophilic solvents are propanediol, benzyl alcohol, polyethylene glycols and solketal; ethanol is particularly preferred.
- the solutions of dirithromycin according to the invention are stable and can be used over a longer period of at least 6-12 months, and under suitable storage conditions up to several years.
- Triacetin / ethanol system Triacetin / ethanol system
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Abstract
Die Erfindung betrifft stabile injizierbare Lösungen von Dirithromycin.
Description
jizierbare Lösungen von Dirithromycin.
Dirithromycin ist ein partialsynthetisches Antibiotikum aus der Reihe der Erythromycine. Dirithromycin, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel wurde erstmals in der deutschen Offenlegungsschrift P 25 15 075 beschrieben. Üblicherweise wird es in Form fester oraler Zubereitung appliziert, da es in Lösungen einige problematische Eigenschaften bezüglich seiner Stabilität besitzt. In wässerigen Lösungen zersetzt es sich sehr rasch zu Erythromycylamin. Entsprechend sind wässerige Injektionslösungen nicht stabil und bisher nicht bekannt.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine stabile injizierbare Lösung von Dirithromycin bereitzustellen.
Lipophile Injektionslösungen enthalten üblicherweise flüssige Fettsäureester wie beispielsweise Isopropylmyristat und Ethyloleat wie auch Triglyceride (Triacetin) und gegebenenfalls amphiphile oder hydrophile organische Solventien wie beispielsweise Ethanol, Propandiol, Benzylalkohol und Solketal.
Die Löslichkeit von Dirithromycin in lipophilen Medien oder lipophilen Gemischen ist nur gering, so daß eine therapeutisch notwendige wirksame Konzentration an Wirkstoff nicht erhalten werden kann. In solchen Systemen besteht zudem weiterhin die Wahrscheinlichkeit der Wirkstoffzersetzung zu noch nicht in ihrer Struktur aufgeklärten Substanzen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Zugabe geringer Mengen an Wasser nicht nur die Löslichkeit von Dirithromycin in lipophilen (öligen) Injektionslösungen erhöht, sondern auch die Stabilität des Dirithromycins verbessert.
Erfindungsgemäß beansprucht werden Dirithromycin enthaltende einphasige wasserhaltige lipophile (ölige) Injektionslösungen, die eine definierte Menge an Wasser enthalten.
Der maximale Anteil an Wasser ist durch die Vorgabe eines einphasigen Systems festgelegt. Untersuchungen haben gezeigt, daß sich in dem Augenblick, in dem sich durch die Wasserzugabe ein zweiphasiges System ausbildet, die Stabilität des Dirithromycins drastisch verringert. Die Bedingungen, unter denen sich bei Wasserzugabe eine zweite Phase bildet, ist von der Zusammensetzung der lipophilen Injektionslösung abhängig. Lösungen, die einen hohen Anteil an langkettigen hydrophoben oder amphiphilen Bestandteilen aufweisen, bilden bereits bei einem 3- prozentigen Wasseranteil ein zweiphasiges System, während Gemische mit kurzkettigen hydrophoben Bestandteilen, wie beispielsweise Triacetin/Ethanol enthaltende Gemische auch bei einem 20%igen Wasseranteil einphasige Systeme bilden.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden einphasige Lösungsmittelgemische, die einen maximalen Wasseranteil aufweisen, wobei als kritische Grenze der Übergang zu zweiphasigen Lösungsmittelgemischen anzusehen ist. Der maximal zusetzbare Wasseranteil ist abhängig vom Anteil des hydrophilen bzw. amphiphilen Solvents - in bevorzugter Ausführungsform Ethanol - am Lösungsmittelgemisch. Bei der Verwendung von langkettigen Fettsäureestern kann der Wasseranteil maximal ca. 10 - 12 Gew. % bezogen auf den Ethanolanteil betragen. Je größer beispielsweise der Anteil an Ethanol ist, desto höher die maximal zusetzbare Menge Wasser, bevor die kritische Grenze des Übergangs zum zweiphasigen System erreicht ist. Der Anteil an hydrophilem Lösungsmittel - beispielsweise Ethanol - ist durch zwei Faktoren begrenzt, zum einen ist Dirithromycin in reinen Ethanol/Wassersystemen instabil, zum anderen ist die Injektion von Injektionslösungen mit hohem Ethanolanteil sehr schmerzhaft. Eine noch akzeptable Obergrenze wird bei ca. 50 Gew-% Ethanol gesehen, wobei ein Bereich zwischen 30 und 40 Gew.% bevorzugt und zwischen 32 und 37 Gew.% besonders bevorzugt ist. Eine Untergrenze an hydrophilem Lösungsmittel -insbesondere an Ethanol - die im Einzelfall stark variieren kann, ergibt sich aus der Vorgabe, daß in einer bevorzugten Ausführungsform der wirkstoffhaltigen Injektionslösung die Konzentration an Dirithromycin in etwa mindestens 20 g/100 ml betragen sollte.
Geringere Konzentrationen sind möglich, jedoch müssen dann größere Volumina injiziert werden, um eine therapeutisch wirksame Dosis applizieren zu können. Aufgrund dieser Randbedingungen ergebe sich beispielsweise ein Lösungsmittelgemisch aus Isopropylmyristat, Ethanol und Wasser im Verhältnis von 80:20:2, in dem 19 g Dirithromycin in 100 ml gelöst werden können. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform wäre das eben genannte Gemisch im Verhältnis 65:35:4, in dem 32 g Dirithromycin in 100 ml gelöst werden können.
Lösungsmittelgemische, die beispielsweise Triacetin als öligen Bestandteil enthalten, erlauben bei geringem Gehalt an hydrophilen Solvens (beispielsweise Ethanol) einen prozentual höheren Gehalt an Wasser. Entsprechende Korrelationen sind den Tabellen der Beispiele zu entnehmen.
Beispiele für Öle und Fettsäureester in öligen Lösungsgemischen sind mittelkettige Triglyceride (z. B. Miglyol®812), Sojaöl, Rizinusöl, Sonnenblumenöl, Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Ölsäureoleylester (Cetiol®), Erdnußöl und andere pflanzliche Öle. Bevorzugt werden Isopropylmyristat, Ethyloleat und Triacetin.
Bevorzugte hydrophile Solventien sind Propandiol, Benzylalkohol, Polyethylenglykole und Solketal, besonders bevorzugt ist Ethanol.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie jedoch auf die belegten Beispiele einzuschränken.
Die erfindungsgemäßen Lösungen von Dirithromycin sind stabil und können über einen längeren Zeitraum von mindestens 6 - 12 Monaten, unter geeigneten Lagerbedingungen auch bis zu mehreren Jahren verwendet werden.
Einfluß von Wasser auf die Lösiichkeit von Dirithromyci n
System Isopropylmyristat / Ethanol abs. / Pro pandiol (Anga ben in Gew.-Teilen):
Lösungsmittelgemisch aus
Isopropylmyristat 60 60 60 60
Ethanol abs. 25 25 25 25
Propandiol 15 15 15 15
Wasser 0 1 1,4 2 ca. - Löslichkeit von 15 18 20 / Dirithromycin (g pro 100 ml) 2-Phasen-
System
System Ethyloleat / Solketal:
Lösungsmittelgemisch aus
Ethyloleat 80 80 80
Solketal 20 20 20
Wasser 0 0,05 0,8 ca. - Löslichkeit von 6,5 8 10 Dirithromycin (g pro 100 ml)
System Isopropylmyristat / Benzylalkohol:
Lösungsmittelgemisch aus
Isopropylmyristat 80 80
Benzylalkohol 20 20
Wasser 0 0,06 ca. - Löslichkeit von 8,5 11 Dirithromycin (g pro 100 ml)
System Triacetin / Ethanol:
Lösungsmittelgemisch aus
Triacetin 20 20 20 20
Ethanol 4 4 4 4
Wasser 0 2 4 5,5 ca. - Löslichkeit von 11 17 22 26 Dirithromycin (g pro 100 ml)
System Isopropylmyristat / Ethanol abs.
Lösungsmittelgemisch aus
Isopropylmyristat 80 80 80 80
Ethanol abs. 20 20 20 20
Wasser 0 1 2 3 ca. - Löslichkeit von 7 15 19 / Dirithromycin (g pro 100 ml) 2-Phasen-
System
Lösungsmittelgemisch aus
Isopropylmyristat 65 65 65 65
Ethanol abs. 35 35 35 35
Wasser 0 1 2 3 ca. - Löslichkeit von 13 17 22 27 Dirithromycin (g pro 100 ml)
Lösungsmittelgemisch aus
Isopropylmyristat 65 65
Ethanol abs. 35 35
Wasser 4 6 ca. - Löslichkeit von 32 / Dirithromycin (g pro 100 ml) 2-Phasen-
System
Einfluß von Wasser auf die Stabilität von Dirithromycin
System Isopropylmyristat / Ethanol:
*Angaben in Gew. -Teilen
System Ethanol/Solketol:
Dirithro¬ Epi-Diri¬ Zersetzungs¬ Gesamt¬ Gesamt¬ Farbe mycin thromy¬ produkt wirkstoff¬ wirkstoff¬ cin Erythromy- gehalt gehalt als cylamin (Summe % vom Dirithro¬ Soll- mycin plus Gehalt Epi- Dirithro¬ mycin)
Alle Angaben zum Wirkstoffgehalt in g / 100 ml
5 % Dirithromycin suspendiert in Ethyloleat/Solketal 8+2*
1 Woche 25°C(= 3,2 0,5 0,1 3,7 74,0% farblos Nullwert)
4 Wochen 40°C 2,2 0,3 0,1 2,5 50,0% dunkelbraun
5 % Dirithromycin Ethyloleat/Solketal/ Wasser 8 + 2 + 0,5*
1 Woche 25°C (= 3,5 0,6 0,1 4,1 82,0% farblos Nullwert)
4 Wochen 40°C 2,6 0,4 0,1 3 60,0% hellbraun
•Angaben in Gew. -Teilen
Claims
Patentansprüche
1) Injektionslösung enthaltend Dirithromycin als Wirkstoff in einem lipophilen wasserhaltigen einphasigen pharmakologisch verträglichem Lösungsmittelgemisch.
2) Injektionslösung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das lipophile Lösungsmittelgemisch aus einer lipophilen Komponente und einem amphiphilen oder hydrophilen organischen Solvens besteht.
3) Injektionslösung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Komponente aus einem pharmakologisch verträglichen Fettsäureester oder einem Triglycerid besteht.
4) Injektionslösung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die lipophile Komponente aus der Gruppe mittelkettige Triglyceride, Sojaöl, Rizinusöl, Sonnenblumenöl, Isopropylpalmitat, Ölsäureoleylester, Erdnußöl, Isopropymyristat, Triacetin oder Ethyloleat ausgewählt ist.
5) Injektionslösung nach Anspruch, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile organische Solvents aus der Gruppe Ethanol, Propandiol, Propylenglykol, Benzylalkohol oder Solketal ausgewählt ist.
6) Injektionslösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Isopropylmyristat als lipophile Komponente und Ethanol als hydrophiles Solvents enthält.
7) Injektionslösung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie zwischen 65 und 80 Gew.% Isopropylmyristat, zwischen 20 und 35 Gew.% Ethanol und zwischen 1 und 4 % Wasser enthält.
8) Injektionslösung nach einem der vorhergehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Dirithromycin mindestens 20 g pro 100 ml Lösung beträgt.
9) Injektionslösung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Injektionslösung zusätzlich einen oder mehrere pharmazeutische(n) Hilfsstoff(e) enthält.
10) Injektionslösung, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Dirithromycin zwischen 20 und 40 g/100 ml Lösungsmittel beträgt.
11) Stabile verträgliche Lösungen von Dirithromycin.
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NZ233827A (en) * | 1989-05-26 | 1991-06-25 | Abbott Lab | Pharmaceutical composition comprising clarithromycin, triglyceride oil and stabilising agent |
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