DE1617653C - Indomethacinpraparat zur externen Anwendung - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Indomethacinpräparat zur und die Talgdrüsen. In einem derartigen Fall muß das

externen Anwendung, das zum Eindringen durch das Medikament zunächst folgende zwei Wege durch-

Hautgewebe und zur internen Absorption sehr geeignet laufen:
ist, wobei sich medizinische Wirkungen im gleichen

Ausmaß wie bei oraler Anwendung einstellen, jedoch 5 1. Eindringen in die Haarfollikel oder Talgdrüsen,

keine irgendwelchen bedeutenden nachteiligen Erschei- „ „ . . - ,, -··,., , , ^₁...

nungen auftreten. ²" ^Tra,^nsp°^{rt von} _fl ^den ^^do^^k^ oder Talgdrusen

J c. j ..„ _T j ,, . in die Korpernussigkeiten.

Das ernndungsgemaße Indomethacinpräparat zur

externen Verabreichung ist dadurch gekennzeichnet, Da die Haarfollikel und die Talgdrüsen große Men-

daß Indomethacin in einer Grundlage gelöst ist, die io gen von fettigen Stoffen enthalten, ist eine Substanz mindestens einen Diester der allgemeinen Formel mit einer höheren Affinität zu Fett fähig, den ersten

Weg 1 weit leichter zu durchlaufen. Andererseits be-

ROOC — (CH₂)n — COOR stehen die Körperflüssigkeiten hauptsächlich aus

Wasser, und infolgedessen kann eine Substanz mit

enthält, worin R eine aliphatische Alkylgruppe mit 15 einer höheren Affinität zu Wasser den zweiten Weg 2 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und « eine ganze Zahl von weit leichter durchlaufen.

1 bis 8 bedeuten. Ein derartiges Präparat ist zur Herbei- Aus diesen Gründen kann eine derartige Substanz

führung einer wirksamen Absorption von Indo- mit einer höheren Affinität sowohl zu Fett als auch zu methacin durch die Haut hervorragend geeignet, ohne Wasser, beispielsweise Dimethylsulfoxyd, in die Haut daß irgendwelche gastroenterischen Störungen ver- ao sehr leicht eindringen und im Inneren sehr leicht abursacht werden. sorbiert werden.

Indomethacin, d. h. l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- Indomethacin hat keine stark lipophilen Eigenschaf-

2-methylindol-3-essigsäure, das von S h e η und Mit- ten und eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser, obwohl arbeitern hergestellt wurde, erwies sich zur Anwendung seine Salze in Wasser leicht löslich sind. Wenn Indoals antiphlogistisches Mittel vom Nicht-Steroid-Typ 25 methacin als freie Säure längere Zeit mit den Körpergeeignet, und seine wertvolle Wirkung wurde von flüssigkeiten in Berührung steht, ändert es sich langsam Winter und Mitarbeitern bestätigt. in ein Salz und löst sich allmählich auf Grund der

Es hat folgende chemische Struktur: Pufferwirkung der Körperflüssigkeiten auf. Deshalb

kann, falls die Lösung von Indomethacin in einem

_/f\ 30 stark lipophilen Lösungsmittel extern auf die Haut

CH₃O ( CH₂COOH aufgebracht wird, die aktive Verbindung durch die

Haarfollikel und die Talgdrüsen zusammen mit dem lipophilen Lösungsmittel eindringen und dann in Berührung mit den Körperflüssigkeiten gebracht werden, 35 so daß sie langsam in einen löslichen Zustand übergeführt und in den Körperflüssigkeiten absorbiert wird. Damit eine ausreichende Menge von Indomethacin, das extern auf die Haut aufgebracht wurde, absorbiert wird, ist ein solches Lösungsmittel notwendig, das 40 eine wirksame Absorption von Indomethacin durch die Haut ermöglicht.

Es kann nun angenommen werden, daß folgende Eigenschaften von dem Lösungsmittel gezeigt werden sollten, das wirksam die Absorption von Indo-

. Indomethacin zeigt eine starke antiphlogistische 45 methacin begünstigen soll:
Aktivität, die mehrfach höher ist als von Materialien . „. _T .... ... .._ ..... ...

vom Steroid-Typ, zeigt jedoch die ungünstige Eigen- ^A· _T ^Daf Lösungsmittel soll eine gute Affinität fur schaft, daß einige gastroenterische Störungen ver- Indomethacin und eine starke Losungswirkung

ursacht werden, wenn es oral verabreicht wird. Diese ^fur Indomethacin haben.

unerwünschten Störungen werden durch die wesent- 50 B. Das Lösungsmittel soll eine hohe Affinität zu den liehen physiologischen Eigenschaften von Indometh- in den Hautgeweben vorhandenen Lipiden haben,

acin verursacht und können nicht völlig vermieden _{c Das Lösungsmitte}i _soU eine Fähigkeit zum werden, selbst wenn es auf andere Weise verabreicht Eindiffundieren in die Körperflüssigkeiten im

wird. Es ist jedoch möglich, das Auftreten derartiger _{ldchen Ausmaß wie} indomethacin haben,

gastroentenscher Störungen durch parenteral Ver- 55

abreichung von Indomethacin zu vermindern, und Von diesen Eigenschaften brauchen die Erforder-

zwar aus dem Grund, daß hohe Konzentrationen von nisse A und B von der Natur der Sache her nicht näher Indomethacin dann nicht direkt mit der Oberfläche erläutert zu werden. Die Gründe für die erforderliche des Magens und des Intestinums in diesem Fall in Be- Eigenschaft C werden jedoch nachfolgend erläutert,
rührung kommen. 60 Wenn Lösungsmittel an der Haut absorbiert werden,

•Auf Grund ausgedehnter Untersuchungen konnte durchlaufen sie einen Weg von der Hautoberfläche nun ein Präparat aus Indomethacin zur externen Ver- zu den Körperflüssigkeiten über die Fettgewebe abreichung hergestellt werden, bei dem eine aus- (Haarfollikel und Talgdrüsen). Zu diesem Zeitpunkt reichende Menge von Indomethacin durch die Haut ergibt die zweite Stufe, wo das Lösungsmittel von den hindurch absorbiert werden kann. 65 Fettgeweben in die Körperflüssigkeiten übertragen

Im allgemeinen besteht der Hauptweg eines aus der wird, ein sehr wesentliches Problem.
Haut absorbierten Medikaments beim Eintritt in den Die meisten organischen Lösungsmittel haben

Körper des Menschen im Weg über die Haarfollikel nämlich eine hohe Affinität zu den Lipiden, jedoch eine

niedrige Affinität zu Wasser, so daß sie zum Eindiffundieren in die Körperflüssigkeiten schlecht geeignet sind. Infolgedessen kann die Absorption von zahlreichen organischen Lösungsmitteln durch die Haut im Verlauf der zweiten Stufe aufhören, und die erste Stufe, wo das Lösungsmittel von der Hautoberliäche in das Fettgewebe übertragen wird, hört ebenfalls innerhalb kurzer Zeit auf, da die zweite Stufe weggefallen ist. Das stellt auch den Grund dafür dar, daß flüssiges Paraffin und übliche Öle und Fette, die gewöhnlich in extern aufgebrachten Präparaten verwendet werden, durch die Haut nicht in einem solchen Ausmaß absorbiert werden können, als man es erwartet. Damit Indomethacin in die unter den Körpergeweben vorliegenden Körperflüssigkeiten transportiert werden kann, ist es ein wesentliches Erfordernis, solch ein Lösungsmittel zu verwenden, das einige Affinität zu Wasser hat und durch die Haut gut absorbiert werden kann. Falls andererseits hier ein Lösungsmittel mit einer zu starken Fähigkeit zur Diffusion in die Körperflüssigkeiten eingesetzt wird, d. h. ein Lösungsmittel, das durch die Haut zu stark absorbiert werden kann, diffundiert dieses Lösungsmittel in die Körperflüssigkeiten weit rascher als das Indomethacin, so daß das Indomethacin in der Hautoberfläche und in den Hauttalgdrüsen zurückgelassen wird und infolgedessen kaum durch die Haut absorbiert wird. Es wurde nun festgestellt, daß die zufriedenstellendsten Lösungsmittel die Bedingung C erfüllen müssen.

Es wurde eine Anzahl· von Lösungsmitteln hinsichtlich der erforderlichen Eigenschaften A, B und C untersucht. Dabei wurde festgestellt, daß solche Dicarbonsäureester, wie sie nachfolgend beschrieben werden, die vorstehend aufgeführten Bedingungen gut erfüllen und als Hauptgrundlage oder Trägermittel bei der Herstellung von indomethacinhaltigen Präparaten zur externen Verabreichung verwendet werden können, die eine sehr wirksame Absorption des aktiven Bestandteils ergeben.

Gemäß der Erfindung ergibt sich deshalb eine Indomethacin-haltige Formulierung zur externen Verabreichung, bei der Indomethacin in einem Trägerstoff, der mindestens einen Dicarbonsäureester der folgenden allgemeinen Formel

ROOC — (CHg)_n — COOR

enthält, worin R eine normale oder isoaliphatische Alkylgruppe mit 4 oder weniger Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten, gelöst wird.

Beispiele für die vorstehend aufgeführte Gruppe R sind Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- und Isobutylreste.

Diese Ester können Indomethacin in den für die Praxis erforderlichen Konzentrationen lösen und zeigen eine starke Eignung, um es in die Gewebe unter der Haut zu transportieren. Die Fähigkeit dieser Ester, die Absorption von Indomethacin zu begünstigen, zeigt sich aus den Ergebnissen der in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefaßten Versuchsergebnisse.

Die Fähigkeit des Lösungsmittels, die Absorption von Indomethacin zu begünstigen, wurde bestimmt, indem der Prozentsatz der durch die Haut von Albinoratten in 48 Stunden absorbierten Menge Indomethacin berechnet wurde, nachdem eine Lösung mit 5 Gewichtsprozent Indomethacin pro Volumen in einem Lösungsmittel auf die Haut aufgetragen worden war.

Tabelle I

Verwendeter Ester

Malonsäureester:
Malonsäurediäthylester
Malonsäurediisopropylester
Malonsäuredi-n-butylester .
Malonsäurediisobutylester .

Bernsteinsäureester:
Bernsteinsäuredimethylester ..
Bernsteinsäurediäthylester ....
Bernsteinsäurediisopropylester

Glutarsäureester:
Glutarsäurediäthylester

Adipinsäureester:
Adipinsäurediäthylester
Adipinsäurediisopropylester .

Pimelinsäureester:
Pimelinsäurediäthylester
Pimelinsäuredi-n-propylester
Pimelinsäuredi-n-butylester ..

Suberinsäureester:
Suberinsäurediäthylester
Suberinsäuredibutylester

Azelainsäureester:

Azelainsäurediäthylester
Azelainsäuredi-n-butylester ..

Sebacinsäureester:
Sebacinsäurediäthylester
Sebacinsäurediisopropylester

Vergleichsverbindungen:
Dimethylsulfoxyd

Äthanol

Aceton

Diacetonalkohol

Olivenöl

Squalen

Myristinsäureisopropylester

Dimethylformamid

Eutanol G

Hexadecanol

Fähigkeit zur Absorption

von Indomethacin

20 27 35 30

15 35 40

28

55 52

45 40 32

35 22

47 30

41 28

1,0 0,05 0,3 0,7

weniger als 0,01

weniger als 0,01 2,0 0,5 3,0 2,0

Dimethylsulfoxyd und die nachfolgenden Verbindungen wurden als Vergleichsverbindungen eingesetzt. Aus den vorstehenden Werten ergibt es sich, daß die als Grundlagen gemäß der Erfindung verwendeten Dicarbonsäureester die Absorption von Indomethacin durch die Haut weit besser ermöglichen als die weiteren Vergleichslösungsmittel.

Weiterhin reizen sämtliche dieser Dicarbonsäureester praktisch die Haut und die Schleimmembran nicht. Selbst wenn eine gewisse Reizeigenschaft bei diesen Estern vorliegt, ist sie so schwach, daß die Anwendung der Ester nicht beanstandet werden kann. Die übliche Dosierung von Indomethacin liegt in einem Bereich von 25 bis 50 mg je Tag. Deshalb wird eine allgemein ausreichend wirksame Menge Indomethacin verabreicht, wenn je Tag 1 bis 2 g eines extern aufgebrachten Präparates mit einem Gehalt von 5 bis 10% Indomethacin, gelöst in der Dicarbon-

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säureester-Grundlage, aufgebracht wird, welches eine stoffen vermischt. Erforderlichenfalls kann das Ver-

Absorptionsbegünstigung von etwa 20 bis 50 % zeigt. mischen unter Erwärmen des Gemisches durchgeführt

Selbst wenn ein eine niedrigere Konzentration von werden. Auch in diesem Fall muß der Gehalt an

Indomethacin aufweisendes Präparat auf die Haut Dicarbonsäureestern in dem erhaltenen Präparat

aufgetragen wird, ist es noch möglich, die in relativ 5 25 % °der mehr, bezogen auf das Gesamtgewicht des

kleinen örtlichen Gebieten der Haut vorkommende Präparates, betragen.

Entzündung zu heilen. Damit eine zufriedenstellende

Wirkung bei der Behandlung des lebenden mensch- 4. Verfahren B

liehen Körpers sichergestellt wird, wird es normaler-

weise bevorzugt, solch ein Präparat anzuwenden, bei io ^zur Herstellung von halbfesten Präparaten

dem der Gehalt der aufgeführten Dicarbonsäureester ^zur externen Anwendung

25 Gewichtsprozent oder mehr des Gesamtgewichtes Indomethacin wird in einem oder mehreren der

des Präparates beträgt und auch das Drei- oder Mehr- vorstehend aufgeführten Dicarbonsäureester in einer

fache, als die in dem Präparat vorhandene Indo- Konzentration von 30 Gewichtsprozent pro Volumen

methacinmenge ist. 15 gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wird mit einem

Im folgenden werden Ausführungsformen der vor- oder mehreren der Stoffe kollodiale Kieselsäure,

liegenden Erfindung hinsichtlich der Herstellung ver- oder pflanzliche Wachse, tierische oder pflanzliche Öle

schiedener Arten von Präparaten zur externen Verab- und Fette, feste Fettsäuren, höheren festen Alkoholen

reichung beschrieben. oder festen oder halbfesten Kohlenwasserstoffen

„_T „ , . _TT „ ^,. . 20 zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel ver-

1. Verfahren A zur Herstellung von Flussigpraparaten _{mischt Dem Gemisch wird dann} weiterhin Wasser

zur externen Verabreichung zugesetzt und emulgiert, so daß ein Präparat zur

Indomethacin wurde in einer Menge von 30 Ge- externen Verabreichung erhalten wird. Auch in diesem

wichtsprozent pro Volumen oder weniger in einem der Fall muß der Gehalt an Dicarbonsäureestern in dem

vorstehend aufgeführten Dicarbonsäureester oder 25 erhaltenen Präparat 25% oder mehr, bezogen auf

einem Gemisch von zwei oder mehr hiervon gelöst. das Gesamtgewicht des Präparates, betragen.

Es kann ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel . -I₁

zur leichteren Auflösung zugesetzt werden. is e 1 s ρ 1 e

Die auf diese Weise hergestellte Lösung von Indo- 1 g Indomethacin wurde mit 99 g Adipinsäure-

methacin in dem Dicarbonsäureester kann direkt als 30 diäthylester vermischt, wobei eine Lösung erhalten

Präparat zur externen Verabreichungverwendetwerden, wurde, die als Präparat zur externen Verwendung ver-

oder andererseits kann sie weiterhin mit einer oder wendet werden konnte,

mehreren der Verbindungen Äthanol, Isopropanol . .

oder Methyläthylketon verdünnt und dann als Präparat Beispiel 2

zur externen Verabreichung verwendet werden. In 35 Ig Indomethacin wurde mit 89 g Sebacinsäure-

jedem Fall muß jedoch der Gehalt an Dicarbonsäure- diäthylester vermischt und gelöst und anschließend

estern 25 % oder mehr, bezogen auf das Gesamt- 10 g kolloidale Kieselsäure hierin weiter eingemischt,

gewicht des Präparates, betragen. wobei ein salbenartiges Präparat zur externen Verwendung erhalten wurde.

2. VerfahrenB 4o Beispiels

zur Herstellung einer Flüssigformulierung _{10 Indome}thacin wurden mit 40 g Malonsäuredi-

zur externen Verabreichung n-butylester und 10 g Adipinsäurediisopropylester

Einer oder mehrere der vorstehend aufgeführten vermischt und das erhaltene Gemisch dann mit 100 g Dicarbonsäureester wird mit einer oder mehreren der 45 Äthanol verdünnt, wobei ein Präparat zur externen

Verbindungen Äthanol, Isopropanol oder Methyl- Verabreichung erhalten wurde,

äthylketon vermischt und in diesem erhaltenen Gemisch . . .

dann Indomethacin in einer Konzentration 30 Ge- Beispiel

wichtsprozent pro Volumen oder weniger gelöst, so 30 g Azelainsäurediäthylester wurden mit 60 g

daß sich ein Präparat zur externen Verabreichung 50 Methyläthylketon vermischt und in diesem Gemisch

ergibt. Der Gehalt an Dicarbonsäureestern in dem 10 g Indomethacin gelöst, wobei ein Präparat zur

erhaltenen Präparat muß 25% oder mehr, bezogen externen Verabreichung erhalten wurde,

auf das Gesamtgewicht des Präparates, betragen. . -ic

3. Verfahren A 55 10 g Indomethacin wurden in einem flüssigen ,, , „ . ^ .. Gemisch aus 40 g Bernsteinsäurediisopropylester und

zur Herstellung eines halbfesten Präparates _{40 g A}dipinsäurediäthylester gelöst und 40 g Stearin-

zur externen Anwendung _{säure und 40 Cetano}i _ZUg_esetzt. Das erhaltene Gemisch

Indomethacin wird in einem oder mehreren der wurde dann bei erhöhter Temperatur verknetet, wobei

vorstehend aufgeführten Dicarbonsäureester oder in 60 ein salbenartiges Präparat zur externen Verwendung

einem Gemisch von zwei oder mehr dieser Ester mit erhalten wurde,

einer Indomethacinkonzentration von 30 Gewichts- .

prozent pro Volumen oder weniger gelöst. Beispiele

Die dabei erhaltene Lösung wird dann mit einem 5 g Indomethacin wurden in einem flüssigen Gemisch oder mehreren der Stoffe kolloidale Kieselsäure, 65 von 30 g Pimelinsäurediäthylester und 10 g Bernsteinpflanzliche oder tierische Wachse, pflanzliche oder säurediäthylester gelöst und weiterhin 5 g Bienenwachs, tierische öle und feste Fettsäuren, festen höheren 5 g Palmitinsäure, 5 g Cetanoi, 5 g Olivenöl und 8 g Alkoholen oder festen oder halbfesten Kohlenwasser- eines Emulgiermittels zugesetzt. Das erhaltene Gemisch

Claims (7)

1. 7 8
2. wurde mit 100 g Wasser versetzt und emulgiert, wobei Indomethacin in einer Grundlage, die mindestens
3. ein kremartiges Präparat zur externen Verwendung einen Diester der allgemeinen Formel
4. erhalten wurde. ROOC - (CH₂)* - COOR
5. Patentanspruch: _s enthält, worin R eine aliphatische Alkylgruppe
6. Indomethacinpräparat zur externen Verabrei- mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze
7. chung, dadurch gekennzeichnet, daß Zahl von 1 bis 8 bedeuten, gelöst enthalten ist.