CH643735A5 - Emulsion grasse pour l'injection intraveineuse. - Google Patents

Emulsion grasse pour l'injection intraveineuse. Download PDF

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CH643735A5
CH643735A5 CH337880A CH337880A CH643735A5 CH 643735 A5 CH643735 A5 CH 643735A5 CH 337880 A CH337880 A CH 337880A CH 337880 A CH337880 A CH 337880A CH 643735 A5 CH643735 A5 CH 643735A5
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fatty acid
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Yoshio Tsuda
Kazumasa Yokoyama
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Description

La présente invention se rapporte à une infusion nutritive liquide et en particulier à une émulsion grasse administrable par injection intraveineuse et à son procédé de fabrication.
Pour fabriquer des émulsions grasses de type courant on a utilisé des émulsifiants tels que des surfactifs non ioniques, des phospholipides de vitellus et des phospholipides de soja. Les propriétés d'une émulsion varient naturellement avec le type de l'émulsifiant ou celui de l'agent d'émulsion utilisés. Comme l'émulsion telle que celle qui est décrite ci-après est une infusion nutritive liquide, il est souhaitable qu'elle soit utilisée rapidement in vivo comme source d'énergie après son administration. Afin que la graisse injectée par voie intraveineuse puisse être rapidement consommée par combustion dans le corps, il faut que la graisse ne demeure pas de longues périodes dans le sang et qu'elle soit métabolisée sans dépôt et accumulation dans les tissus et les organes tels que le foie et la rate.
Pour les raisons indiquées ci-dessus, il est nécessaire de produire une émulsion dans laquelle les particules sont fines et suffisamment stables. Les inventeurs du présent brevet ont découvert que, par addition de plusieurs émulsifiants et d'agents d'émulsion à une émulsion grasse de type courant devant être administrée par injection intraveineuse et contenant de l'huile de soja, de l'eau et des phospholipides de vitellus, et par homogénéisation subséquente, il est possible de fabriquer une émulsion grasse qui, si on la compare aux émulsions connues, comporte des particules beaucoup plus fines et est beaucoup plus stable et plus rapidement utilisée comme source d'énergie in vivo.
C'est sur la base de cette découverte que la présente invention a été effectuée.
Conformément à l'invention, on fournit une émulsion grasse administrable par voie intraveineuse comprenant 5 à 50% (P/V)
d'huile de soja, de phospholipides de vitellus dans un rapport pondéral par rapport à l'huile de soja de V* à Vis, 0,01 à 0,30% (P/V) d'un acide gras ayant de 12 à 20 atomes carbones ou un sel pharmaceutiquement acceptable, 0,005 à 0,50% (P/V) de cholestérol et le complément d'eau, % (P/V) étant le pourcentage du poids d'un soluté ou d'une phase dispersée par unité de volume de l'émulsion.
L'huile de soja devant servir à préparer une infusion liquide de l'invention est une huile de soja hautement purifiée et préparée, par exemple, par un procédé de distillation à la vapeur [H. J. Lips, « J. Am. Oil Chemist. Soc.», 27,422-423 (1950)] à partir d'une huile de soja raffinée, la pureté de cette huile de soja hautement purifiée de 99,9% ou supérieure quant à sa teneur en triglycéride, diglycéride et monoglycéride. Bien qu'il ne soit l'objet d'aucune limitation particulière, le rapport pondéral de l'huile de soja par rapport à l'eau est généralement compris entre 0,05 et 0,43 et de préférence entre 0,05 et 0,2.
Les phospholipides de vitellus purifiés utilisés dans cette invention peuvent être préparés par fractionnement courant au moyen d'un solvant organique de la façon suivante: à une solution de 130 g de phospholipides de vitellus brut dans un mélange froid de 200 ml de n-hexane et de 100 ml d'acétone, on ajoute graduellement en agitant 1170 ml d'acétone froid. Les insolubles sont rassemblés par filtration et redissous dans un mélange froid de 260 ml de n-hexane et de 130 ml d'acétone. A la solution ajoutée on ajoute 1170 ml d'acétone froid. Les insolubles sont retenus par filtration et libérés du solvant par évaporation pour obtenir 60 g d'une substance sèche contenant 70 à 80% de phosphatidylcholine, 12 à 25% de phospha-tidyléthanolamine, et d'autres phospholipides comprenant le phos-phatidylinositol, la phosphatidylsérine, la sphingomyéline et la lyzo-phosphatidylcholine [D. J. Hanahan et al., « J. Biol. Chem.», 192, 623-628 (1951)].
Les acides gras devant servir peuvent être des acides gras ayant de 12 à 20 atomes de carbone utilisables comme médicaments ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Comme exemple, on peut citer l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide palmitique, l'acide linolénique et leurs sels de potassium ou de sodium. La quantité à utiliser est comprise entre 0,01 et 0,30 et elle est de préférence comprise entre 0,04 et 0,07% (P/V) comme concentration finale de l'émulsion. Les cholestérols peuvent être ceux qui conviennent au traitement médical par injection intraveineuse. La quantité à ajouter est comprise entre 0,005 et 0,50% (P/V) comme concentration finale dans l'émulsion.
L'émulsion conforme à l'invention est préparée de façon qu'un mélange d'huile de soja, de phospholipides de vitellus et d'acides gras ayant de 12 à 20 atomes de carbone ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables et un cholestérol soit préparé d'avance et mélangé à de l'eau et le mélange obtenu est émulsifié grossièrement au moyen d'un mélangeur courant et l'émulsion grossière est ensuite homogénéisée pour former l'émulsion recherchée. L'homogénéisation peut être effectuée de façon courante par un traitement d'ultrasons ou par atomisation sous pression. L'émulsion recherchée est
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obtenue, par exemple, en faisant passer la composition de liquide 10 distillée pour injection qui a été chauffée entre 65 et 75° C. On a fois dans un homogénéiseur de Manton-Gaulin en appliquant une émulsifié grossièrement le mélange obtenu au moyen d'un homogé-
pression de 500 kg/cm2 [R. P. Geyer et al., « J. Am. Oil Chem. Soc.», néiseur. On a finalement émulsifié l'émulsion brute en la faisant
32, 365-370 (1955)]. passer 10 fois dans un homogénéiseur de Manton-Gaulin avec une
L'émulsion conforme à l'invention peut contenir l'agent isotoni- 5 pression en une première étape de 120 kg/cm2 et à une pression que tel que par exemple du glycérol, du glucose ou un produit sem- totale de 500 kg/cm2 de façon à obtenir une émulsion grasse très fi-
blable en quantité isotonique pour rendre isotonique l'émulsion. nement divisée et homogénéisée.
Exemple 2:
L'agent isotonique peut être ajouté à l'émulsion sous la forme d'une solution aqueuse pendant la préparation de l'émulsion brute ou ultérieurement. io A 40,0 g d'huile de soja purifiée, on a ajouté 2,4 g de phospholi-Si on le compare aux émulsions grasses de type courant dans les- pides de vitellus purifié, 0,05 g d oléate de sodium et 0,04 g de cho-quelles on utilise comme émulsifiants des phospholipides de soja, des lestérol. On a chauffé le mélange entre 65 et 75° C pour obtenir une surfactifs non ioniques et des phospholipides de vitellus, l'émulsion solution. A la solution, on a ajouté 5,0 g de glycérol et 173 ml d eau grasse injectable par voie intraveineuse conforme à l'invention est distillée d injection qui a été chauffée entre 65 et 75° C. On a émulsi-supérieure au point de vue de la stabilité physico-chimique et des 15 'e m®'anSe obtenu grossièrement au moyen d un homogénéiseur. moindres effets secondaires. L'émulsion conforme à l'invention con- a émulsifié finement 1 émulsion grossière en la faisant passer tient des gouttelettes d'huile dispersées ayant un diamètre moyen de dans un homogénéiseur de Manton-Gaulin à une pression de 0,1 |i ou inférieur, aucune des particules n'ayant un diamètre supé- première étape de 150 kg/cm2 et à une pression totale de 500 kg/cm2 rieur à 1 |i, et l'état de dispersion fine demeure inchangé pendant une Pour obtenir une émulsion grasse finement dispersée et uniforme.
longue durée. 20 Exemple expérimental 1 :
L'émulsion grasse conforme à l'invention a montré une DL50 „ „ . , _ ,.f , .
. „ , _ , 50 On a effectue un essai comparatif sur la stabilite de l emulsion chez les rats de 200 ml ou plus par kilo de poids du corps pour une . , . , , .c , „ . , .
, , . . . par rapport a la composition de remulsifiant. On a prepare les emu «on grasse de 10%, et 150 ml ou plus pour une émulsion grasse échantiUons d>émulsions de la même façon que dans rexempie 1, en a 20%. On n a pas observe d hemolyse par instillation a taux umgjA quatre systèmes d^émulsifiants contenant des phosphoiipi.
' . , . 25 des de vitellus purifiés seuls, une combinaison des phospholipides de
0 e emp 01 e a presente préparation. vitellus purifiés et de cholestérol ou un acide gras libre, ou une com-
On a administre une dose de 300 a 1000 ml d une émulsion binaison conforme à rinvention de phosphoiipides de vitellus puri-
grasse a 10% une fois par jour par goutte-a-goutte intraveineux. La fi. de cholestérol et ^ acide Iibre.
dose a ete reglee convenablement suivant le poids du corps et le La ^ des ^ de ch échantillon d'émuision a été
symptôme; et la quantité de gras administre par voie mtraveineuse 30 mesurée au m d,un micros électronique aussitôt après la est de 2 g (20 ml de 1 émulsion) ou moins par jour par kilo de poids préparation et après le stockage pendant 24 mois à 40 c. 0n a utilisé
_,. ' . un microscope électronique de modèle JEM-T.7 de Nippon Denshi
L invention est illustree a-apres en detail en reference aux exem- Co Le diamètre mQyen de icule a été détermiîlé en mesurant la pies et aux exemples expenmentaux. taffle des particules
à partir d'une photographie prise par la techni-35 que de reproduction au carbone. On a trouvé que l'émulsion prépa-P e • rée en utilisant un système d'émulsifiant comprenant des phospholi-
A 20,0 g de l'huile de soja purifiée, on a ajouté 2,4 g de phospho- pides de vitellus purifiés, un acide gras libre et du cholestérol avaient lipides de vitellus purifiés, 0,05 g d'oléate de sodium et 0,04 g de cho- des particules fines, uniformes qui demeuraient stables sans détério-lestérol. On a chauffé le mélange entre 65 et 75° C pour obtenir une ration notable au bout d'une longue période, ce qui montrait que solution. On a ajouté à la solution 5,0 g de glycérol et 173 ml d'eau 40 cette émulsion était la meilleure des quatre émulsions (tableau 1).
Tableau 1
Diamètre des particules de l'émulsion et stabilité au stockage
Echantillon N°
Emulsifiants
Diamètre des particules de l'émulsion grasse (|x)
Diamètre • des particules après stockage 24 mois à 4°C (|i)
I
Phospholipides de vitellus purifiés
0,15 ± 0,03
0,25 ± 0,06
II
Phospholipide de vitellus purifié et cholestérol
0,13 ± 0,03
0,20 ± 0,03
III
Phospholipide de vitellus purifié et acide gras
0,09 ± 0,02
0,13 ± 0,03
IV
Phospholipides de vitellus purifiés,
de cholestérol et acide gras (cette invention)
0,08 ± 0,02
0,11 ± 0,03
Exemple expérimental 2:
On a préparé quatre émulsions grasses de la même manière que dans l'exemple expérimental 1, à ceci près que l'on a utilisé de l'huile de soja contenant de l'acide linoléique marqué aul4C dans sa structure. Quatre groupes de rats mâles de souche Wistar ayant chacun 150 g de poids de corps qui avaient été attachés pendant 16 h ont reçu par la veine de la queue les émulsions suscitées respectivement et une dose de 20 ml (2 g d'huile de soja) par kilo de poids du corps. Après l'injection, l'air expiré par chacun des rats a été recueilli en 65 continu pendant 6 h et l'on a mesuré la radioactivité pour comparer les émulsions entre elles. Après cette expérience, on a sacrifié chacun des rats et on les a soumis à une laparotomie pour déterminer la radioactivité restant dans le plasma, le foie, la rate et les poumons.
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4
Les émulsions ont ensuite été injectées dans la veine de la queue des rats de la manière indiquée ci-dessus. Les échantillons de sang ont été recueillis à partir du fond de l'œil de chaque rat au bout de 10,15,20, 30, 60, 90,120 et 180 min après l'injection. La teneur en
Comme décrit ci-dessus, il ressort dé la comparaison avec l'émulsion grasse dans laquelle on a utilisé des phospholipides de vitellus purifiés en tant que seuls émulsifiants, que l'émulsion grasse préparée en utilisant un acide gras libre et du cholestérol comme agent d'émulsions en même temps que des phospholipides de vitellus con-
gras neutre du plasma séparé par centrifugation a été mesurée par la métode à l'acétylacétone pour déterminer la demi-durée de vie (T£) du gras neutre du plasma. Les résultats obtenus ont été consignés dans le tableau 2
25 tient des particules plus finement dispersées, qui demeurent uniformes pendant une longue durée et est utilisée plus rapidement comme source d'énergie in vivo, cela montrant à cet égard que l'émulsion conforme à l'invention est supérieure aux émulsions grasses de type courant.
Tableau 2
Echantillon N°
Durée de vie (T|) dans le plasma
Radioactivité observée dans l'air expiré pendant les 6 h après administration (% fondé sur la dose)
Répartition de la radioactivité 6 h après l'administration
Plasma
Foie
Rate
Poumons
I
18,5
20,1 ± 2,5*
0,4 ± 0,05*
46,1 ± 6,4*
5,2 ± 1,0*
2,3 ± 0,1
II
28,3
25,3 ± 2,1
1,3 ± 0,2
31,5 ± 2,8
2,4 + 0,4
1,8 ± 0,2
III
34,4
27,6 ± 3,1
1,6 ± 0,2
30,1 ± 5,8
1,8 ± 0,3
1,5 ± 0,1
IV
35,2
29,7 ± 2,6
1,5 ± 0,1
33,6 ± 4,9
2,2 ± 0,5
1,8 ± 0,03
* Différence notable par rapport aux valeurs de l'échantillon N° IV.
R

Claims (13)

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1. Emulsion nutritive grasse pour l'injection intraveineuse, caractérisée en ce qu'elle comprend 5 à 50% (P/V) d'huile de soja, des phospholipides de vitellus dans un rapport pondéral par rapport à l'huile de soja compris entre V\ et Vu, 0,01 à 0,30% (P/V) d'un acide gras ayant de 12 à 20 atomes de carbone ou l'un de ses sels pharma-ceutiquement acceptables, 0,005 à 0,50% (P/V) de cholestérol, et le complément d'eau.
2. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce que le diamètre moyen des particules émulsifiées est de 0,1 p. ou est inférieur à cette valeur.
2
REVENDICATIONS
3. Emulsion selon la revendication I, caractérisée en ce que le diamètre des particules émulsifiées n'est pas supérieur à 1 (j..
4. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de l'acide gras ou de son sel pharmaceutiquement acceptable est comprise entre 0,04 et 0,07% (P/V).
5. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide gras est l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide palmitique ou l'acide linolénique.
6. Emulsion selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est rendue isotonique par addition de glycérol ou de glucose.
7. Procédé de fabrication d'une émulsion grasse pour injection intraveineuse selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à homogénéiser un mélange d'huile de soja, de phospholipides de vitellus, un acide gras ayant de 12 à 20 atomes de carbone ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide et de cholestérol dans l'eau, la quantité des constituants étant comprise entre 5 et 50% (P/V) d'huile de soja, de phospholipides de vitellus dans un rapport pondéral par rapport à l'huile de soja de V* à Vis, 0,01 à 0,30% (P/V) d'un acide gras ayant de 12 à 20 atomes de carbone ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, 0,005 à 0,50% (P/V) de cholestérol et le complément d'eau.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le diamètre moyen des particules émulsifiées est de 0,1 |x ou est inférieur à cette valeur.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le diamètre des particules émulsifiées n'est pas supérieur à 1 n-
10. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la quantité de l'acide gras ou de son sel pharmaceutiquement acceptable est comprise entre 0,04 et 0,07% (P/V).
11. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide gras est l'acide stéarique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide palmitique ou l'acide linolénique.
12. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'elle est rendue isotonique par addition de glycérol ou de glucose.
13. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'homogénéisation est effectuée en mélangeant le mélange à de l'eau et en l'émulsifiant grossièrement, puis en l'homogénéisant par atomisa-tion sous pression.
CH337880A 1979-05-07 1980-05-01 Emulsion grasse pour l'injection intraveineuse. CH643735A5 (fr)

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