ES2377381B1 - Uso de una combinación de n-acetil-cisteína y ácido lipoico para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes. - Google Patents
Uso de una combinación de n-acetil-cisteína y ácido lipoico para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes. Download PDFInfo
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Abstract
La presente invención es una combinación de N-acetil-cisteína (NAC) y ácido alfa-lipoico (LA), o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero, en particular de la adrenoleucodistrofia ligada a X (X-ALD). El modelo murino de X-ALD muestra un fenotipo neurológico tardío de la enfermedad de déficit locomotor y degeneración axonal como patologías predominantes y propias de la enfermedad. Los inventores han hallado que el tratamiento de modelos murinos de X-ALD con estos dos principios activos consigue revertir el estrés oxidativo y las lesiones derivadas a proteínas de la médula espinal como órgano diana de la enfermedad por un lado, pero además logra prevenir y revertir la degeneración axonal y también corregir el déficit locomotor que presenta el modelo murino de la enfermedad, es decir, su sintomatología clínica.
Description
Uso de una combinación de N-acetil-cisteína y ácido lipoico para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad con pérdida axonal y lesiones oxidativas concomitantes.
Campo de la invención
La presente invención refiere a una segunda indicación médica de compuestos conocidos por su actividad antioxidante, la N-acetil-cisteína y el ácido alfa-lipoico. La invención refiere al uso de estos compuestos para la preparación de medicamentos contra enfermedades con daño axonal o axonopatía y lesiones oxidativas concomitantes, y en particular contra la adrenoleucodistrofia ligada a X, una enfermedad desmielinizante en cerebro con daño axonal en médula espinal y desenlace fatal que no presenta tratamiento en la actualidad, salvo para casos muy concretos de desmielinización inflamatoria al comienzo de los síntomas. La presente invención está comprendida en el campo de fármacos aptos para el tratamiento de dicha enfermedad.
Antecedentes de la invención
La adrenoleucodistrofia o adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD) es un desorden neurometabólico que se caracteriza por una disfunción de la glándula adrenal y una extensa desmielinización del sistema nervioso en el caso de ALD cerebral, o bien por una axonopatía en médula espinal en el caso de adrenomieloneuropatía. La X-ALD es la más frecuente enfermedad desmielinizante, monogénica y heredada, con una incidencia mínima de 1:17.000 varones. En el caso de la adrenomieloneuropatía, es causa de discapacidad motora en adultos debido a una degeneración axonal de la médula espinal y de los nervios periféricos en forma de una enfermedad crónica degenerativa e incapacitante que termina lentamente con la vida del paciente. Formas mixtas son posibles, en las que los enfermos adultos empiezan desarrollando una axonopatía en médula espinal y terminan con una reacción inflamatoria desmielinizante en el cerebro rápidamente letal.
El gen mutado en la enfermedad, ABCD1, codifica para una proteína transportadora de tipo ATP-enlazante que importa ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA, cadena de más de 22 átomos de carbono) al peroxisoma para su degradación. Su mal funcionamiento debido a mutaciones provoca la acumulación de VLCFA en los tejidos y plasma, que es la característica conspicua de la enfermedad.
Entre los intentos actuales de prevenir o tratar la enfermedad, el más común se basa en la ingestión del llamado “Aceite de Lorenzo”, una mezcla de trioleato de glicerilo y de trierucato de glicerilo. Esta terapia alimentaria parece que reduce los niveles de ácidos grasos saturados de cadena muy larga en el plasma y los órganos, pero no en el cerebro, lo. cual explica los resultados decepcionantes de esta terapia. Una aproximación exitosa que sí es conocida en la técnica es el trasplante alogénico de médula ósea cuando se realiza antes de la aparición de la enfermedad (Shapiro, E. et al. “Long-term effect of bone-marrow transplantation for childhood-onset cerebral X-linked adrenoleukodystrophy”. Lancet, 2000, Vol. 356. No. 9231, pp 713-718). Sin embargo, el trasplante de médula ósea tiene muchas limitaciones,
p. ej. sólo puede hacerse en niños, cuando hay disponible un donante HLA-compatible y en una estrecha ventana de oportunidad entre el diagnóstico y el inicio de los primeros síntomas. Además, tiene una alta tasa de mortalidad (25%).
Estos inconvenientes se presentan también en terapia génica mediada por lentivirus sobre células madre hematopoyéticas, que sin embargo ha obtenido recientemente buenos resultados en dos niños (Cartier, N. et al. “Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy”. Science, 2009, Vol. 326. No. 5954, pp 818-823); pero no puede aplicarse a la mayoría de los pacientes, que pertenecen al subgrupo de adrenomieloneuropatía con axonopatía en médula espinal. Esta mayoría de pacientes pertenece al grupo adulto o son niños con enfermedad cerebral inflamatoria y desmielinizante pero que presentan síntomas más avanzados que imposibilitan tanto el trasplante de médula como la terapia génica.
La patente ES 2303441 B1 describe el uso de ácido valproico para la prevención o tratamiento de la enfermedad. El ácido valproico es un inhibidor de histonas deacetilasas, que aumenta la expresión del gen ABCD2. Se sabe que la sobreexpresión estable de ABCD2 (o ALDR), un homólogo cercano al ABCD1, en el modelo ratón de la enfermedad lleva a la normalización del fenotipo bioquímicoyalaprevención del fenotipo neurológico tipo adrenoleucodistrofia durante toda la vida. Así, dado que ABCD2 puede compensar la ausencia de ABCD1 in vivo en el modelo murino, la estimulación de la expresión de ABCD2 en el sistema nervioso de los pacientes debería ser suficiente para impedir la aparición o la progresión de la enfermedad. Sin embargo, su eficacia para mejorar los síntomas clínicos de pacientes humanos no ha sido probada. En un estudio clínico piloto reciente con pacientes de X-ALD tratados con ácido valproico se han detectado efectos secundarios como temblores que agravan aún más los síntomas de la enfermedad.
El estrés oxidativo debido a una producción excesiva de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) está descrito como un aspecto colateral común dentro del grupo de enfermedades degenerativas, como el Alzheimer, Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica o enfermedad de Huntington (Lin, M. T. et al. “Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases”. Nature, 2006, Vol. 443. No. 7113, pp 787-795). También en la patogénesis de X-ALD existe estrés oxidativo y de hecho existe daño oxidativo en proteínas de la médula espinal en ratones. Este daño oxidativo es resultado de un exceso de VLCFA saturados e insaturados, que generan radicales libres, y de una respuesta insuficiente a dichos radicales libres por parte del sistema antioxidante del organismo (Fourcade, S. et al.
“Early oxidative damage underlying neurodegeneration in X-adrenoleukodystrophy”. Human Molecular Genetics, 2008, Vol. 17. No. 12, pp 1762-1773).
En este sentido, Henderson (Henderson, J. T. et al. “Reduction of lower motor neuron degeneration in wobbler mice by N-acetyl-L-cysteine”. Journal of Neuroscience, 1996, Vol. 16. No. 23, pp 7574-7582) ha demostrado que La N-acetilcisteína (NAC) es capaz de reducir en ratones Wobbler la atrofia muscular, el daño de las neuronas motoras y reducir también la subsecuente atrofia axonal que se produce, secundaria a la pérdida del cuerpo de las motoneuronas. El ratón Wobbler es un modelo de degeneración de las neuronas motoras, principalmente de la médula espinal cervical y los núcleos motores craneales. Como consecuencia de la enfermedad del cuerpo de la neurona, se produce una atrofia axonal secundaria. La atrofia axonal existe en tanto que efecto secundario que impide, desarrollar un axón viable plenamente desarrollado en los ratones del modelo. En la X-ALD, sin embargo, el defecto primario no se halla en el cuerpo de la neurona sino en el axón, que degenera tardíamente una vez perfectamente formado y en buen estado durante al menos 16 meses de vida en el ratón, y más de veinte años de media en pacientes. Además, Henderson no se demuestra directamente el efecto del NAC en daño oxidativo; por tanto no se descubre la relación causa-efecto entre daño oxidativo y atrofia axonal. La enfermedad motoneuronal asociada a la mutación Wobbler, que es una mutación espontánea en un gen no identificado, por lo tanto del que se desconoce su función, y que no corresponde a ninguna enfermedad humana, se transmite de modo autosómico recesivo. Aunque no consigue revertir la atrofia, lo que sí se demuestra con estos resultados es que el NAC es capaz de entrar de forma activa en el cerebro y ejercer un efecto positivo en procesos de neurodegeneración. Complementario con estos resultados, Cui ha mostrado que el tratamiento suplementario con ácido alfa-lipoico (LA) mejora la disfunción cognitiva y la neurodegeneración en el hipocampo en un sistema de toxicidad ejercida por D-galactosa (Cui, X. et al. “Chronic systemic D-galactose exposure induces memory loss, neurodegeneration, and oxidative damage in mice: protective effects of R-alpha-lipoic acid”. Journal of Neuroscience Research, 2006, Vol. 84. No. 3, pp 647-654). Estos resultados demuestran que el LA también es capaz de entrar de forma activa en el cerebro y ejercer un efecto positivo, aunque el efecto de ambos LA y NAC en degeneración axonal primaria y en enfermedades desmielinizantes o leucodistrofias no ha sido demostrado ni pueda ser sugerido por estos experimentos.
No hay síntomas como tales asociados al estrés oxidativo. Las consecuencias directas del estrés oxidativo son las lesiones o daño en macromoléculas tales como el ADN, el ARN o las proteínas. Estos daños se pueden reparar o no, dependiendo de los sistemas homeostáticos celulares concretos. Si el organismo no logra repararlos, el mal funcionamiento de las proteínas oxidadas o los ácidos nucleicos oxidados provoca consecuencias en el malfuncionamiento de vías metabólicas o de señalización determinadas en tipos celulares concretos, dependiendo de los mecanismos que tengan estos diferentes tipos celulares para defenderse del daño y de otras causas primarias de la enfermedad. Los daños celulares finales son los que producen los diferentes tipos de sintomatología y patología, y resultan autónomos y desvinculados del estrés oxidativo inicial. Antioxidantes específicos u otros agentes efectivos en paliar lesiones moleculares por estrés oxidativo se muestran incapaces de mejorar la patología propia de la enfermedad asociada a dicho estrés. La carencia general de efectos terapéuticos por parte de antioxidantes en ensayos clínicos indica que el estrés oxidativo no debe ser el mayor contribuyente a la patología de las enfermedades. Es decir, el estrés oxidativo estaría asociado a la enfermedad sin existir una relación causal con sus síntomas o patología.
Es importante hacer notar que hay que distinguir entre el estrés oxidativo asociado a la enfermedad, que contribuye
o no al desarrollo de dicha enfermedad ya que puede ser una reacción incluso beneficiosa, y el estrés oxidativo como verdadera y causa primaria de la patología propia de la enfermedad. Los efectos asociados al estrés oxidativo no presentan a priori causalidad con los síntomas de la enfermedad; es distinto el concepto de la “causalidad” con el concepto de “asociación” a la enfermedad.
Existen sin embargo muy raras enfermedades que sí son causa directa del estrés oxidativo, circunstancia imposible de predecir a priori. Son enfermedades además no relacionadas metabólicamente entre sí. De hecho, no se ha demostrado que el. estrés oxidativo sea causativo en ninguna patología humana salvo en la Ataxia de Friedreich, una enfermedad rara que cursa con defectos de funcionamiento de la proteína frataxina. Esta proteína está implicada en el funcionamiento del transportador del hierro y azufre en la mitocondria, y por tanto directamente implicada en la homeostasis del estrés oxidativo. Ensayos clínicos en pacientes han demostrado en este caso concreto el efecto positivo de un antioxidante, la idebenona, en la mejora de los síntomas neurogenerativos propios de la enfermedad (Meier, T. et al. “Idebenone: an emerging therapy for Friedreich ataxia”. Journal of Neurology, 2009, Vol. 256. No. Suppl 1, pp 25-30; Schulz, J. B. et al. “Clinical experience with high-dose idebenone in Friedreich ataxia”. Journal of Neurology, 2009, Vol. 256. No. Suppl 1, pp 42-45).
Es decir, no existe a priori ninguna relación obvia entre las consecuencias patológicas del estrés oxidativo y la patología o causas de la enfermedad en que se presentan. Además, no todos los antioxidantes muestran eficiencia en revertir lesiones ocasionadas por el propio estrés oxidativo, ya que los radicales libres que lo causan pueden ser producidos por mecanismos intracelulares o extracelulares diferentes. Asimismo los diversos antioxidantes actúan también por vías diferentes. El efecto positivo de algunos antioxidantes no sugiere su uso, por este doble motivo, para el tratamiento de las patologías y sintomatologías propias de cualquier enfermedad asociada a estrés oxidativo.
La solicitud WO99926657 incide en el carácter antioxidante del NAC, que inhibe in-vitro la producción de citokinas en células de glía. Esta publicación únicamente describe su carácter antioxidante. Realiza los experimentos con células tumorales de glioblastoma o con células de macrófagos intestinales o con cultivos primarios de astrocitos de rata, todos in-vitro. Estos resultados no permiten ser relacionados con ninguna enfermedad concreta. No utiliza un modelo celular de células X-ALD. No son células obtenidas de células de pacientes X-ALD ni de un modelo murino X-ALD, ni por supuesto en pacientes tratados. Los resultados se basan, como explica el Ejemplo 2 de la publicación, en la generación artificial de citokinas mediante diferentes estímulos como el LPS, un tóxico derivado de la pared bacteriana que Se usa para mimetizar una infección bacteriana. Las conclusiones se basan en un razonamiento especulativo sobre el efecto del NAC en la producción de citokinas, que resulta demasiado amplio y ambiguo pues podría aplicarse a cualquier enfermedad que curse con inflamación, es decir, con producción de citokinas.
Los compuestos químicos eficaces descritos para el tratamiento de enfermedades con daño axonal son escasos. Entre ellos, la publicación más cercana de la técnica es la solicitud CA2696310 A1, que describe el tratamiento de un modelo murino de encefalitis autoinmune experimental como modelo de esclerosis múltiple en humanos, una enfermedad frecuente con desmielinización y daño neuronal. El tratamiento se basa en la administración de un antioxidante que es un heterociclo de nitrógeno sustituido, el Tempol. El antioxidante es descrito como eficaz en disminuir la severidad de los síntomas clínicos presentados por este modelo de enfermedad autoinmune, así como en reducir la pérdida axonal asociada a la inflamación y daño tisular provocados por la respuesta inmune inducida en el modelo murino. El daño axonal que se produce en el ratón viene provocado por un estímulo nocivo inflamatorio, la inyección de células T reactivas en un ratón SJL, que es más sensible a la inflamación. La publicación trabaja con un modelo de enfermedad adquirida, no genética, inflamatoria y desmielinizante, con un importante componente autoinmune (Bischof, F. et al. “Specific treatment of autoimmunity with recombinant invariant chains in which CLIP is replaced by self-epitopes”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2001, Vol. 98. No. 21, pp 1216812173; Wekerle, H. et al. “Animal models”. Annals of Neurology, 1994, Vol. 36., pp S47-53). Así, los animales son tratados con antígenos de mielina (PLP, MOG) o con linfocitos T activados para que produzcan una reacción autoinmune inflamatoria que recuerde a la enfermedad humana esclerosis múltiple. Sin embargo, no se ha demostrado que las causas de la esclerosis múltiple o cualquier otra enfermedad axonal o de mielina sean similares a las del modelo murino utilizado en dicha solicitud, hecho que limita la extrapolación de los resultados obtenidos a enfermedades humanas aunque éstas cursen con patología axonal y mielínica inflamatoria.
La publicación anterior, CA2696310 A1, cita la adrenoleucodistrofia como una de las enfermedades para las que se podría utilizar Tempol con fines terapéuticos. Sin embargo, la mera enumeración de enfermedades que cursan con patología axonal y mielínica, ya sea inflamatoria o no, no implica que el Tempol pueda aplicarse a dichas enfermedades, puesto que la etiopatogenia de la adrenoleucodistrofia en concreto es completamente diferente a la esclerosis múltiple, suponiendo que el modelo fuera representativo de dicha enfermedad. De modo que el uso de Tempol no es extrapolable al tratamiento de adrenoleucodistrofia, y por este mismo motivo tampoco queda sugerida la utilización de ningún otro antioxidante.
Además, los modelos murinos de esclerosis múltiple y adrenoleucodistrofia son muy diferentes. Como enfermedad monogénica, el modelo de ratón X-ALD sufre la pérdida de función en el gen que es único responsable de la enfermedad también en humanos, a diferencia de la esclerosis múltiple y de la mayoría de enfermedades neurodegenerativas de alta prevalencia, que son enfermedades multigénicas cuya etiopatogenia permanece misteriosa para la mayoría de ellas. Así pues, los datos resultantes del modelo utilizado por CA 2696310 A1 no soportan la extrapolación del procedimiento a la adrenoleucodistrofia o la adrenomieloneuropatía como posibles enfermedades susceptibles de ser tratadas.
Aunque el Tempol pueda actuar como compuesto antioxidante no se menciona que actúe como tal en el modelo que utiliza CA 2696310 A1. El mecanismo de acción en el caso de la encefalitis autoinmune es meramente especulativo y no puede deducirse de los datos que aportan que otros antioxidantes protejan de enfermedades relacionadas con pérdida axonal o de mielina. En cambio, en la presente invención los solicitantes sí demuestran qué la combinación de NAC+ ácido alfalipoico es eficaz en corregir el daño oxidativo. La combinación de estos dos principios activos mejora el daño oxidativo en sistema nervioso a proteínas en la médula espinal del ratón modelo de adrenoleucodistrofia. Los inventores han conseguido correlacionar la corrección del daño oxidativo con la corrección de la lesión axonal, y ésta con la sintomatología clínica desarrollada por el modelo murino.
El problema que se plantea en la técnica es pues encontrar un fármaco para mejorar in-vivo los síntomas de la X-ALD. La solución que aporta la presente invención es la combinación de NAC y LA, que resultan eficientes en disminuir la producción de ROS en fibroblastos humanos de pacientes de adrenoleucodistrofia y mejoran las disfunciones propias por la enfermedad.
Descripción de la invención
El modelo murino de X-ALD muestra un fenotipo neurológico tardío de la enfermedad de déficit locomotor y degeneración axonal como patologías predominantes y propias.
Recientemente se han identificado daños oxidativos en el estadio temprano de esta enfermedad, y el exceso de VLCFA como responsable de la generación de ROS y de lesiones oxidativas en proteínas. Los inventores han hallado que la N-acetil-cisteína (NAC) y el ácido alfa-lipoico (LA) bomo antioxidantes farmacéuticamente aceptables, son capaces de prevenir la generación de ROS dependientes de VLCFA in-vitro.
Los inventores han hallado también que el tratamiento de modelos murinos de X-ALD con estos dos antioxidantes consigue revertir el estrés oxidativo y las lesiones derivadas a proteínas de la médula espinal como órgano diana de la enfermedad por un lado, pero además logra prevenir y corregir el déficit locomotor que presenta el modelo murino de la enfermedad y revertir también la degeneración axonal, es decir, su sintomatología clínica. EL daño axonal es expresado en virtud de la normalización del número de acumulaciones de APP (proteína precursora de amiloide) y alfa-sinaptofisina en las zonas degeneradas.
El hecho inventivo de la presente invención ha sido determinar que el estrés oxidativo es la causa de la enfermedad X-ALD. Hasta ahora el estrés oxidativo como causa del daño y degeneración axonal en modelos murinos de enfermedades humanas no había sido formalmente probado. Un tratamiento antioxidante eficaz para daño axonopático y sintomatología derivada tampoco había sido descrito hasta la fecha.
La invención es una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero. También la clínica asociada a este daño axonal. Se trata entonces de un segundo uso médico de los compuestos NAC y LA, conocida por separado su actividad antioxidante.
En la presente invención se entiende que el término “combinación” refiere a una administración de los compuestos de la invención simultánea, secuencial o por separado. En una realización de la invención, “combinación” refiere a la administración simultánea. En otra realización, “combinación” refiere a la administración secuencial. En otra realización más de la invención, “combinación” refiere a la administración por separado. En las realizaciones de administración secuencial o por separado, el retraso en la administración del segundo componente deberá ser tal que ambos compuestos lleguen a estar presentes en el cuerpo del paciente de forma que sean capaces de actuar conjuntamente.
Las lesiones oxidativas concomitantes son lesiones producidas en las proteínas de los tejidos del papiente o del ratón, debidas al estrés oxidativo. En el ámbito de la presente invención se refieren bien a lesiones patológicas con síntomas externos del paciente o bien a lesiones moleculares o celulares previas a que el paciente desarrolle síntomas externos de la enfermedad. Una realización de la invención refiere a lesiones moleculares o celulares previas a que el paciente desarrolle síntomas externos de la enfermedad, o “prevención” de la enfermedad. Otra realización de la invención refiere a lesiones patológicas con síntomas externos del paciente, o “tratamiento” de la enfermedad.
Los inventores han descubierto que la combinación de los antioxidantes NAC y LA previenen la producción de ROS en fibroblastos humanos, y que estos antioxidantes son capaces de reducir las lesiones por estrés oxidativo en médula espinal en ratones Dko doble mutante (Abcd1-/Abcd2-/-) de 18 meses de vida. Esto se corresponde con experimentos de comportamiento que muestran que también previenen el déficit locomotor en ratones Dko de 18 meses de vida.
Así, un tratamiento con dieta enriquecida en ácido alfa-lipoico y N-acetilcisteína normalizó la sintomatología clínica de la enfermedad similar a la adrenomieloneuropatía en ratón Dko. En la figura 3 se muestran experimentos en A) test Treadmill, y B) y C) test de la Barra (“Bar-Cross”).
- -
- En el test de Treadmill se contaron el número de ratones que se mantuvieron corriendo en una cinta giratoria en función del tiempo. Así, en el minuto 7, sólo el 60% de los ratones modelo X-ALD pueden seguir con el test, mientras que todos los ratones X-ALD que han recibido el tratamiento antioxidante se mantienen corriendo, tal como el grupo de los controles y el grupo de los controles que han recibido tratamiento antioxidante. Los ratones X-ALD con tratamiento no se diferencian de los controles.
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- En el test de la barra, los ratones X-ALD con tratamiento, resbalan muchas menos veces que los ratones
X-ALD que no han recibido tratamiento. No se ven diferencias significativas entre los ratones X-ALD con
tratamiento y los controles.
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- En el test de la barra, los ratones X-ALD con tratamiento antioxidante tardan el mismo tiempo en cruzar la
barra que los controles o los controles con tratamiento, y se diferencian significativamente de los ratones
X-ALD que no han recibido tratamiento.
El hecho de que NAC y LA resulten beneficiosos en adrenoleucodistrofia no es extrapolable a que otros antioxidantes también lo sean. La funcionalidad de cada uno no es extrapolable. El NAC funciona aumentando el pool intracelular de glutation, que está disminuido en fibroblastos X-ALD. Los fibroblastos son sensibles a la depleción del glutation causada por L-buthionine-S,R-sulfoximine (BSO) y mueren (Fourcade, S. et al. “Early oxidative damage underlying neurodegeneration in X-adrenoleukodystrophy”. Human Molecular Genetics, 2008, Vol. 17. No. 12, pp 1762-1773). Por otro lado, está descrito que el ácido alfa-lipoico puede neutralizar diferentes tipos de radicales libres, además de regenerar glutation reducido partiendo del glutation oxidado (Arivazhagan, P. et al. “Effect of DL-alpha-lipoic acid on neural antioxidants in aged rats”. Pharmacological Research, 2000, Vol. 42. No. 3, pp 219-222). Además, el ácido alfa-lipoico actúa como cofactor de la enzima dehidrolipoil deshidrogenasa, que cuando se oxida y libera del cofactor presenta actividad degenerada y supone uno de los principales productores de radicales libres en la mitocondria. Pues bien, los inventores han encontrado que esta enzima está oxidada en extractos de médula espinal de X-ALD, lo que propone al LA como un antioxidante ideal para el tratamiento de X-ALD.
El hecho de que NAC y LA resulten beneficiosos en adrenoleucodistrofia debido a su mecanismo de actuación indica que el tratamiento puede ser extrapolable a aquellas enfermedades con patología similar. De forma que otra realización es la combinación de la invención en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes está seleccionada entre el grupo de neuropatías periféricas y paraplejías espásticas (SPG); preferiblemente una leucodistrofia y más preferiblemente leucodistrofias metacromáticas, la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, leucodistrofias megaloencefálicas o la enfermedad de Gaucher. En una realización muy preferible de la invención, dicha leucodistrofia es la adrenoleucodistrofia ligada a X. En otra realización, dicha adrenoleucodistrofia ligadaaXesla adremieloneuropatía.
Objeto de protección de la presente solicitud es también la composición química que contiene la combinación de la invención. De forma que una realización más de la invención es una composición farmacéutica que comprende la combinación de NAC y LA, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada a daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.
Esta composición se presenta de cualquier forma farmacéuticamente viable para su administración al mamífero necesitado de ella. Así, una realización preferente es que dicha composición farmacéutica sea una unidad de dosificación, preferiblemente un comprimido. En otra realización, el NAC está presente en una cantidad aceptable en su administración oral, y en otra realización más el LA está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.
Una realización muy preferible es que la composición farmacéutica de la invención sea administrada por vía oral. Otras realizaciones de la invención son la administración por vía parenteral, tópica, por mucosa, intravenosa, muscular
o intramuscular.
La presente invención extiende su protección a cualquier mamífero que presente una patología con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes, debido a su casuística similar en todos ellos. De forma que en una realización dicho mamífero es un roedor, y en otra realización más preferible dicho mamífero es un humano.
La combinación de la invención puede constituir una mezcla simple con otro agente terapéutico indicado para patologías con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes. De forma que una realización más es una composición farmacéutica que comprende la combinación de la invención, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéutico.
Una realización muy preferente de la invención es un kit que incluye contenedores separados que contienen al menos dos formulaciones farmacéuticas que comprenden NAC y LA conjuntamente o por separado, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para el uso de uno de esos componentes en conjunción con el otro componente. Preferiblemente, es un kit que comprende NAC y LA aptos para su administración simultánea, separada o secuencial para el tratamiento de una enfermedad asociada a pérdida axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero, preferiblemente un humano.
La realización más preferible de la invención es una composición farmacéutica en forma de comprimidos que comprenden la combinación de NAC y LA, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de X-ALD en un humano.
Otra realización de la invención es un método de tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero, preferiblemente humano, que comprende administrar a dicho mamífero afectado por la enfermedad una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Y otra realización más preferible es un método de tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprenda la combinación de NAC y LA a un sujeto, preferiblemente humano, en necesidad de ella.
Una realización preferente de la invención es el uso de una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero, preferiblemente seleccionada entre el grupo de neuropatías periféricas y paraplejías espásticas (SPG) o una leucodistrofia; dicha leucodistrofia seleccionada entre el grupo formado por leucodistrofias metacromáticas, la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, leucodistrofias megaloencefálicas o la enfermedad de Gaucher, o adrenoleucodistrofia ligada a X preferiblemente adremieloneuropatía.
Dicho mamífero es preferiblemente un roedor y más preferiblemente un humano. Otra realización es que dicho medicamento se administre en una unidad de dosificación, más preferiblemente un comprimido. Otra realización más es que dicho medicamento se administre por vía oral, o bien por vía parenteral, tópica, por mucosa, intravenosa, muscular o intramuscular.
Otra realización muy preferible es el uso de una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con otro agente terapéutico, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.
Aparte de la función terapéutica demostrada de la combinación de la invención en ratones, los inventores también han hallado que los pacientes humanos X-ALD se caracterizan por unos niveles elevados de marcadores de lesión oxidativa en linfocitos periféricos. Así pues, estos marcadores de lesión oxidativa pueden utilizarse como biomarcadores para monitorizar los efectos antioxidantes de tratamientos concretos. Varios individuos humanos con adrenomieloneuropatía serán enrolados en el ensayo, de los que se determinarán sus niveles de oxidación de proteínas en dichos linfocitos periféricos antes del tratamiento con la combinación de la invención y después de éste. Las dosis podrán ajustarse individualmente, hasta que se consigan niveles satisfactorios de corrección del daño oxidativo en linfocitos. Estos experimentos pueden duran unos 12 meses. Obtenidos los resultados se comenzará un ensayo clínico doble ciego para determinar cómo la combinación de antioxidantes descrita alivia, previene o revierte los síntomas clínicos de la enfermedad. Para ello se realizarán controles cada seis meses, con pruebas diagnósticas como resonancia magnética, electromiogramas y potenciales evocados, además de la exploración clínica, con motivo de valorar la evolución de la enfermedad.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Nivel de marcadores oxidativos presentes en médula espinal.
Se midió el nivel de los marcadores de daño oxidativo en proteína siguientes: carboximetillisina (CML), carboxietilisina (CEL) y malonaldehido lisina (MDAL), presentes en médula espinal de ratones control (Wt), en ratones Abcd1-/Abcd2-/-(DKO) y en ratones DKO a los que se les suministró la combinación de la invención durante 6 meses (DKO + LA + NAC), de los 12 a los 18 meses de edad.
Figura 2. Valoración de la mejora en las patologías axonales.
Cuantificación de la acumulación de APP y sinaptofisina en las inflamaciones axonales de Wt con alimentación estándar (n=8), DKO (n=7) y DKO + LA + NAC (n=9), a los 18 meses de edad.
Figura 3. Valoración del déficit locomotor.
Se llevaron a cabo los tests de la cinta rodante “treadmill” (A) y la barra “bar-cross” (B-C) en ratones de 18 meses. Los ratones anduvieron en la cinta rodante a una velocidad constante de 20 cm/s con una pendiente de 30º. Se cuantificó la cantidad de ratones capaces de mantenerse sobre la cinta cada minuto, y se representa como porcentaje de ratones (A). Se cuantificó el número de errores sobre la barra (B) y el tiempo empleado en recorrerla desde el principio al final (C).
Con la intención de mostrar la presente invención de un modo ilustrativo aunque en ningún modo limitante, se aportan los siguientes ejemplos.
Modos de realización preferente
Ejemplo 1
Evolución de lesiones oxidativas en proteínas de las médula espinal
La generación y genotipage de los ratones dobles knockouts Abcd1/Abcd2 utilizados como modelo de adrenoleucodistrofia, se ha descrito previamente (Lu, J. F. et al. “A mouse model for X-linked adrenoleukodystrophy”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1997, Vol. 94. No. 17, pp 9366-9371; Pujol A, et al: Functional overlap between ABCD1 (ALD) and ABCD2 (ALDR) transporters: a therapeutic target for Xadrenoleukodystrophy. Hum Mol Genet. 2004 Vol 1; No 13(23); pp 2997-3006). Los ratones utilizados para los experimentos tenían un fondo genético puro en la cepa C57BL/6J. El ácido alfa lipoico (LA) se suplemento al 0,5% w/w mezclándolo con la comida en pellets AIN-76A de Dyets (Bethlehem, PA) (Hagen, T. M. et al. “Feeding acetyl-Lcarnitine and lipoic acid to oid rats significantly improves metabolic function while decreasing oxidative stress”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2002, Vol. 99. No. 4, pp 1870-1875). N-acetilcisteína (NAC) al 1% se disolvió en agua (pH 3,5). Ratones de 12 meses se asignaron de forma aleatoria a uno de los siguientes grupos con dieta específica: Grupo I (Wild type o salvaje): Ratones wild type (n=8) recibieron una dieta estándar AIN-76A y agua sin suplementar; Grupo II. (Abcd1-/Abcd2 -) Ratones doble knockout Abcd1-/Abcd2, (n=4) recibieron una dieta estándar AIN-76A y agua sin suplementar; Grupo III (Abcd1−/Abcd2 -) Ratones doble knockout (Abcd1-/Abcd2 -) (n=4) recibieron una dieta suplementada con LA y NAC. El tratamiento se paró después de 6 meses. Después de este tiempo los animales se sacrificaron y los tejidos se recuperaron y conservaron a -80ºC. Todos los métodos utilizados en este trabajo estuvieron de acuerdo con la Guide for the Care and Use of Laboratory Animáis, publicada por los National Institutes of Health en EEUU (Publicaciones NIH No. 85-23, revisado en 1996), and con el comité ético de IDIBELL y la Generalitat de Cataluña.
Se analizaron las muestras de médula espinal. Se midieron las concentraciones de N-(carboximetil)-lisina (CML), N-(carboxietil)-lisina (CEL) y N-malondialdehidolisina (MDAL) en proteínas totales de homogenados de médula espinal por cromatografía de gases/espectrometria de masas (GC/MS), como sigue:
Se deslipidizaron las muestras con 500 μg de proteína, con cloroformo/metanol (2:1, v/v) y se precipitaron las muestras con ácido tricloroacético 10% (concentración final) y posterior centrifugación. Se redujeron las muestras de proteína con NaBH4 500 mM (concentración final) durante toda la noche en tampón de borato 0,2 M, pH 9,2, que contenía 1 gota de hexanol como agente antiespumante. Al día siguiente se re-precipitaron las proteínas con 1 ml de ácido tricloroacético 20% y posterior centrifugación. Se añadieron los siguientes estándares internos marcados isotópicamente: [2H8]lisina (d8-Lys; CDN isotopes); [2H4]CML (d4-CML), [2H4]CEL (d4-CEL) y [2H8]MDAL (d8-MDAL). Se hidrolizaron las muestras a 155ºC durante 30 min con 1 ml de HCl 6Nyse secaron al vacío. Los derivados N,O-trifluoroacetil metilester del hidrolizado de proteínas fueron preparados como se había descrito anteriormente (Requena et al. Glutamic and aminoadipic semialdehydes are the main carbonyl producís of metal-catalyzed oxidation of proteins. Proc Natl AAcad Sci USA. 2001 Vol 2; 98(1) pp 69-77.) Los análisis por GC/MS fueron llevados a cabo en un cromatógrafo de gases 6890 Hewlett-Packard modelo 6890, equipado con una columna capilar HP5MS de 30 m (30 m x 0,25 mm x 0,25 μm) acoplado a un detector de masas Hewlett-Packard modelo 5973A (Agilent, Barcelona, España). La temperatura de inyección fue de 275ºC; el programa de temperaturas fue: 5 min a 110ºC, luego 2ºC/min hasta 150ºC, 5ºC/min hasta 240ºC, 25ºC/min hasta 300ºC y finalmente 300ºC durante 5 min. La cuantificación se realizó por estandarización externa, con curvas estándar realizadas a partir de mezclas de estándares deuterados y nodeuterados. Los analitos fueron detectados por monitorización selectiva GC/MS. Los iones utilizados fueron: lisina y d8-lisina, m/z 180 y 187, respectivamente; CML y d4-CML, m/z 392 y 396, respectivamente; CEL y d4-CEL, m/z 379 y 383, respectivamente; y MDAL y d8-MDAL, m/z 474 y 482, respectivamente. Se expresaron las cantidades de productos como cocientes de micromoles de CML, CEL o MDAL/moles de lisina. En la Fig. 1 se muestran los resultados del experimento, indicando que los marcadores de lesión de glicooxidación (CEL, CML) y lipooxidación (MDAL) se normalizan por el efecto de los antioxidantes utilizados.
Ejemplo 2
Reversión del daño axonal
Ratones de 12 meses se asignaron de forma aleatoria a uno de los siguientes grupos con dieta específica. Grupo I (Wt): ratones Wt (n=8) que recibieron únicamente pienso AIN-76A estándar y agua sin suplementar; Grupo II (Abcd1/Abcd2/): ratones Abcd1-/Abcd2 (n=7) que recibieron únicamente pienso AIN-76A estándar y agua sin suplementar; y Grupo III (Abcd1-/Abcd2-+ Antx): ratones Abcd1− (n=9) que fueron tratados con dieta suplementada con LA y NAC.
A los 6 meses, se obtuvieron las médulas espinales de los ratones de 18 meses de edad. Wt, Abcd1/Abcd2 -y Abcd1/Abcd2 -alimentados con la combinación de la invención. Después de perfusión con PFA 4% se embebieron en parafina y se cortaron en secciones seriadas de 5 μM de grosor transversales o longitudinales. Se procesaron las secciones para inmunohistoquímica con APP (Boehringer, 1:10) y sinaptofisina (Dako, monoclonal, 1:500). Después de incubar toda la noche a 4ºC con el anticuerpo primario, se realizó la detección basada en peroxidasa con la técnica modificada de mareaje con estreptavidina (DAKO LSAB2 System Peroxidase). Posteriormente, se deshidrataron las secciones y se montaron con solución de montaje PDX (Fluka Biochemika, Switzerland). Se controló la especificidad de la reacción con peroxidasa tratando las secciones no expuestas a los anticuerpos primarios y se contó el número de perfiles anormales específicos en cada 10 secciones para cada tinción. Se analizaron cinco secciones correspondientes a las columnas dorsales de Ja médula espinal por animal y por tinción. Como muestra la Fig 2, el control del daño oxidativo previene la degeneración axonal en médula espinal de los ratones Abcd1−/Abcd2 knockout.
Ejemplo 3
Normalización de la sintomatología clínica de ratones Abcd1-/Abcd2-
Ratones de 12 meses se asignaron de forma aleatoria a uno de los siguientes grupos con dieta específica: Grupo I (Wt): ratones Wt (n=8) que recibieron únicamente pienso AIN-76A estándar y agua sin suplementar; Grupo II (Wt + Antx): ratones Wt (n=7) que fueron tratados con dieta suplementada que contenía LA y NAC; Grupo III (Abcd1−/Abcd2/): ratones Abcd1-/Abcd2 (n=7) que recibieron únicamente pienso AIN-76A estándar y agua sin suplementar; y Grupo IV (Abcd1-//Abcd2-+ Antx): ratones Abcd1− (n=9) que fueron tratados con dieta suplementada con LA y NAC. El tratamiento se paró después de 6 meses.
El aparato “treadmill” consiste en una cinta de velocidad variable en términos de velocidad y pendiente. Una rejilla electrificada está colocada en la parte trasera del cinturón, que se utiliza para administrar descargas cuando los ratones dejar de correr en la cinta. El treadmill utilizado (Panlab, Barcelona, Spain) consistía en una cinta de 50 cm de largo y 20 cm de ancho, variando en términos de velocidad (5 a 150 cm/s) y pendiente (0º a 25º), encerrada en una cámara de plexiglass. El número de descargas recibidas y el tiempo en segundos que duran las descargas realizadas se miden como parámetros de fitness. Los ratones fueron evaluados durante cinco ensayos en una única sesión de un día. En el primer ensayo, la velocidad de la cinta fue de 20 cm/s y la inclinación de 5o. En el segundo y tercer ensayos, la velocidad de la cinta fue de 10 cm/s y la pendiente se aumentó a 10º y 20º respectivamente. Para el cuarto y quinto ensayos la inclinación se mantuvo a 20º, y la velocidad se aumentó a 20 y 30 cm/s, respectivamente. Para los tres ensayos primeros, los ratones corrieron 1 minuto. Para el cuarto y quinto, el tiempo del experimento fue respectivamente3y7 minutos. Los ratones se colocaron en la parte más alta de la cinta en movimiento en dirección opuesta al movimiento para empezar, de modo que tuvieron’ que correr hacia delante para evitar los shocks en las patas traseras. Cuando los animales caían de la cinta, los shocks eléctricos se aplicaron una duración máxima de 1 segundo.
Como muestra la figura 3b, se detectaron diferencias significativas en los dobles mutantes Abcd1/Abcd2 con respecto a los controles, cuando la velocidad de la cinta era de 30 cm/s y la inclinación de 20º. El número de ratones que quedaban en la plataforma se registró cada minuto. En el minuto 6, tan sólo el 60% de los Abcd1/Abcd2 dobles knockouts fue capaz de continuar corriendo, mientras que todos los wild types continuaron corriendo. Los ratones Abcd1/Abcd2 con tratamiento antioxidante fueron capaces de continuar con el test hasta el final, y no se distinguieron de los controles o de los controles tratados con antioxidante. Además, el número de shocks y el tiempo acumulativo durante el cual los ratones recibieron los shocks se normalizó.
El test de la barra horizontal se realiza utilizando una barra de Madera de 100 cm de largoy2cmde diámetro. Esta barra es justamente suficientemente ancha para que los ratones se mantengan con las patas traseras asomando en el borde de la barra circular, lo que implica que cualquier falso paso lateral resultará en un resbalón. La barra se coloca elevada 50 cm sobre la superficie de la mesa para evitar que los ratones salten espontáneamente, pero que no se hagan daño en caso de caer.
Como se demuestra en la figura 3c, los dobles mutantes Abcd1/Abcd2 que tomaron dieta estándar son suplementar mostraron a menudo dificultades para mantener el equilibrio en la barra y tuvieron mayor número de caídas y de resbalones, así como demostraron también una latencia más larga a llegar a la plataforma que se halla en el otro extremo de la barra. Algunos ratones de este grupo mostraron una postura anormal, ya que abrazaban la barra literalmente con las patas de delante y detrás, demostrando signos de ataxia. Los efectos beneficios de los antioxidantes fueron muy notorios. Los ratones Abcd1/Abcd2 knockouts que tomaron dieta antioxidante, normalizaron los tiempos pasados en cruzar la barra y el número de resbalones, no mostrando diferencias con los controles de los grupos wild type y wild type con antioxidantes.
Claims (34)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.
-
- 2.
- Combinación según la reivindicación 1, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes está seleccionada entre el grupo de neuropatías periféricas y paraplejías espásticas, SPG.
-
- 3.
- Combinación según la reivindicación 1, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes es una leucodistrofia.
-
- 4.
- Combinación según la reivindicación 3, en que dicha leucodistrofia está seleccionada entre el grupo formado por leucodistrofias metacromáticas, la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, leucodistrofias megaloencefálicas o la enfermedad de Gaucher.
-
- 5.
- Combinación según la reivindicación 3, en que dicha leucodistrofia es la adrenoleucodistrofia ligada a X.
-
- 6.
- Combinación según la reivindicación 5, en que dicha adrenoleucodistrofia ligada a X es la adremieloneuropatía.
-
- 7.
- Una composición farmacéutica que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad asociada a daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.
-
- 8.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en una unidad de dosificación.
-
- 9.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en que dicha unidad de dosificación es un comprimido.
-
- 10.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, donde el NAC está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.
-
- 11.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones7a9, donde el LA está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.
- 12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, que se administra por vía oral.
-
- 13.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que se administra por vía parenteral, tópica, por mucosa, intravenosa, muscular o intramuscular.
- 14. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en que dicho mamífero es un roedor.
-
- 15.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 13, en que dicho mamífero es un humano.
-
- 16.
- Composición farmacéutica que comprende la combinación según cualquiera de las reivindicaciones1a6, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente terapéutico.
-
- 17.
- Un kit que incluye contenedores separados que contienen al menos dos formulaciones farmacéuticas que comprenden NAC y LA conjuntamente o por separado, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables e instrucciones para el uso de uno de esos componentes en conjunción con el otro componente.
-
- 18.
- Un kit que comprende NAC y LA aptos para su administración simultánea, separada o secuencial para el tratamiento de una enfermedad asociada a pérdida axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un humano.
-
- 19.
- Uso de una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.
-
- 20.
- Uso según la reivindicación 19, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes está seleccionada entre el grupo de neuropatías periféricas y paraplejías espásticas, SPG.
-
- 21.
- Uso según reivindicación 19, en que dicha enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes es una leucodistrofia.
-
- 22.
- Uso según la reivindicación 21, en que dicha leucodistrofia está seleccionada entre el grupo formado por leucodistrofias metacromáticas, la enfermedad de Pelizaeus Merzbacher, leucodistrofias megaloencefálicas o la enfermedad de Gaucher.
-
- 23.
- Uso según la reivindicación 21, en que dicha leucodistrofia es la adrenoleucodistrofia ligada a X.
-
- 24.
- Uso según la reivindicación 23, en que dicha adrenoleucodistrofia ligadaaXesla adremieloneuropatía.
-
- 25.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en que dicho medicamento se administra en una unidad de dosificación.
- 26. Uso según según la reivindicación 25, en que dicha unidad de dosificación es un comprimido.
-
- 27.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, donde el NAC está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.
-
- 28.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 26, donde el LA está presente en una cantidad aceptable en su administración oral.
- 29. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, en que dicho medicamento se administra por vía oral.
-
- 30.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 28, en que dicho medicamento se administra por vía parenteral, tópica, por mucosa, intravenosa, muscular o intramuscular.
-
- 31.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 30, en que dicho mamífero es un roedor.
-
- 32.
- Uso según cualquiera de las reivindicaciones 19 a 30, en que dicho mamífero es un humano.
-
- 33.
- Uso de una combinación de NAC y LA, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos otro agente terapéutico, para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.
OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCASN.º solicitud: 201030728ESPAÑAFecha de presentación de la solicitud: 17.05.2010Fecha de prioridad:INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICADOCUMENTOS RELEVANTES- Categoria
- ® Documentos citados Reivindicaciones afectadas
- X
- MOREIRA, P.I. et al. “Lipoic Acid and N-acetyl Cysteine Decrease Mitochondrial-Related Oxidative Stress in Alzheimer Disease Patient Fibroblasts”. Journal of Alzheimer’s Disease 2007, Volumen 12, páginas 195-206. Ver página 195, resumen; página 199, resultados. 1-18
- X
- US 20090143433 A1 (HENDRIX, C.) 04.06.2009, párrafos [0003],[0042]; tabla 2. 1-18
- X
- EP 2087902 A1 (BIOS LINE S.P.A.) 28.01.2009, párrafos [0001]-[0002]; ejemplos. 1-18
- A
- WO 2005067972 A1 (INTEGRATIVE HEALTH CONSULTING, INC.) 28.07.2005, reivindicación 14; página 36, ejemplo 1. 19-33
- A
- TOLAR, J. et al. “N-acetyl-L-cysteine improves outcome of advanced cerebral adrenoleukodystrophya”. Bone Marrow Transplantation 2007, Volumen 39, páginas 211-215. Ver página 211, resumen. 1-33
- A
- MACKENZIE, G.G. et al. “a-Lipoic acid and N-acetyl cysteine prevent zinc deficiency-induced activation of NF-kB and AP-1 transcription factors in human neuroblastoma IMR-32 cells”. Free Radical Research 2006, Volumen 40, Número 1, páginas 75-84. Ver página 75, resumen. 1-33
- A
- BINDU BAGH, M. et al. “Dietary supplementation with N-acetylcysteine, a-tocopherol and a-lipoic prevents age related decline in Na+, K+-ATPase activity and associated perioxidative damage in rat synaptosomes”. Biogerontology 2008, Volumen 9, páginas 421-428. [Disponible en línea el 12.09.2008]. Ver página 421, resumen. 1-33
- A
- FOURCADE, S. et al. “Early oxidative damage underlying neurodegeneration in Xadrenoleukodystrophy”. Human Molecular Genetics 2008, Volumen 17, Número 2, páginas 1762-1773. [Disponible en línea el 14.03.2008]. Ver página 1762, resumen. 1-33
- Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud
- El presente informe ha sido realizado � para todas las reivindicaciones � para las reivindicaciones nº:
- Fecha de realizaci6n del informe 07.02.2012
- Examinador G. Esteban García Pagina 1/4
INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICANº de solicitud: 201030728CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUDA61K31/198 (2006.01) A61K31/385 (2006.01) A61K9/00 (2006.01) A61P25/02 (2006.01) A61P25/28 (2006.01)Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)A61K, A61PBases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados)INVENES, EPODOC, WPI, TXTE, MEDLINE, BIOSIS, XPESP, NPL, EMBASE, PUBMEDInforme del Estado de la Técnica Página 2/4OPINION ESCRITANº de solicitud: 201030728Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 07.02.2012Declaraci6n- Novedad (Art. .1 LP 11/198 )
- Reivindicaciones Reivindicaciones 19-33 1-18 SI NO
- Actividad inventiva (Art. 8.1 LP11/198 )
- Reivindicaciones Reivindicaciones 19-33 1-18 SI NO
Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986).Base de la Opini6n.-La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.Informe del Estado de la Técnica Página 3/4OPINION ESCRITANº de solicitud: 2010307281. Documentos considerados.-A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.- Documento
- Numero Publicaci6n o Identificaci6n Fecha Publicaci6n
- D01
- MOREIRA, P.I. et al. Journal of Alzheimer’s Disease 2007, Vol. 12, pp. 195-206. 2007
- D03
- US 20090143433 A1 04.06.2009
- D04
- EP 2087902 A1 28.01.2009
- 2. Declaraci6n motivada segun los articulos 29. y 29.7 del Reglamento de ejecuci6n de la Ley 11/198 , de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaraci6nEl objeto de la invención es una combinación de N-acetilcisteína (NAC) y ácido a-lipoico (LA) para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero; una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; un kit que incluye al menos dos formulaciones farmacéuticas que comprenden NAC y LA; un kit que comprende NAC y LA; y el uso de la combinación de NAC y LA para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.El documento D01 recoge un estudio sobre el efecto combinado de la administración de N-acetilcisteína y ácido lipoico sobre los fibroblastos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, mostrando una disminución del estrés oxidativo, que es más pronunciado si ambos se administran conjuntamente (ver página 195, resumen). El documento divulga los resultados obtenidos tras el uso combinado de N-acetilcisteína y ácido lipoico, que son la disminución de los niveles de los marcadores de estrés oxidativo, la atenuación del estrés asociado las mitocondrias y la protección contra el aumento de los marcadores apoptóticos asociados (ver página 199, resultados).Por tanto, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-1 no es nuevo según lo divulgado en el documento D01.El documento D02 divulga diversas formulaciones para la prevención y tratamiento de de enfermedades neurológicas y deficiencias cognitivas (ver párrafo [0003]), que comprenden, entre otros principios activos, ácido lipoico y N-acetilcisteína, útiles para reducir la gravedad de la enfermedad de Alzheimer (ver párrafo [0042], tabla 2).Por consiguiente, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-1 no presenta novedad respecto a lo divulgado en el documento D02.El documento D03 divulga composiciones orales que comprenden, como ingredientes activos, ácido lipoico y Nacetilcisteína, y que son útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades respiratorias con una base inflamatoria y /o neoplástica (ver párrafos [0001]-[0002]; ejemplos).En consecuencia, se considera que el objeto de las reivindicaciones 1-1 no es nuevo según lo divulgado en el documento D03.Del mismo modo, no es posible reconocer novedad para las reivindicaciones independientes 17 y 18, que se refieren a los kits que incluyen contenedores separados que contienen al menos dos formulaciones farmacéuticas que comprenden NAC y LA, aptos para su administración simultánea, separada y o secuencial.En consecuencia, se considera que el objeto de las reivindicaciones 17 y 18 no es nuevo según lo divulgado en cada uno de los documentos D01-D03, considerados por separado.Sin embargo, no se ha encontrado en el estado de la técnica divulgación ni sugerencia alguna que pudiera dirigir al experto en la materia hacia la invención recogida en las reivindicaciones 19-33, relativas al uso de una combinación de NAC y LA para la preparación de un medicamento útil para la prevención y/o tratamiento de una serie de enfermedades concretas, como son leucodistrofias, que cursan con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes en un mamífero.Por tanto, se considera que objeto de las reivindicaciones 19-33 reúne los requisititos de novedad y actividad inventiva recogidos en los Artículos 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes.Informe del Estado de la Técnica Página 4/4
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