ES2217239T3 - Combinacion de un inhibidor de la recaptacion de serotonina y un antipsicotico atipico para usar en depresion, trastornos obsesivo compulsivo y psicosis. - Google Patents
Combinacion de un inhibidor de la recaptacion de serotonina y un antipsicotico atipico para usar en depresion, trastornos obsesivo compulsivo y psicosis.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, el desorden compulsivo obsesivo y la psicosis en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto que presenta actividad, respectivamente, como un antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente aceptable; (b) agente antipsicótico atípico o una sal suya farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos (a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente, ansiedad o depresión, desorden compulsivo obsesivo y psicosis, con eficacia mejorada, y en la que el agente antidepresivo SRI o una sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Combinación de un inhibidor de la recaptación de
serotonina y un antipsicótico atípico para usar en depresión,
trastorno obsesivo compulsivo y psicosis.
La presente invención se refiere a un método para
tratar con eficacia mejorada la depresión, el desorden compulsivo
obsesivo (OCD, del inglés "obsessive compulsive disorder") y
la psicosis en un mamífero, incluyendo un humano, administrando al
mamífero un agente antipsicótico atípico en combinación con un
inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI, del inglés
"serotonin reuptake inhibitor") seleccionado entre los
compuestos de fórmula II tal y como se define en las
reivindicaciones anexas. También se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente
aceptable, un agente antipsicótico atípico y un inhibidor de la
recaptación de serotonina (SRI) seleccionado entre los compuestos
de fórmula II tal y como se define en las reivindicaciones
anexas.
La depresión severa se caracteriza por
sentimientos de profunda tristeza y desesperación, pérdida de
agilidad mental y de concentración, preocupaciones pesimistas,
agitación y autodesprecio. También se pueden producir cambios
físicos, especialmente en la depresión severa o "melancólica".
Estos incluyen insomnio o hipersomnio, anorexia y pérdida de peso
(o a veces exceso de apetito), energía y líbido disminuidas, y
trastornos de los ritmos circadianos normales de actividad,
temperatura corporal, y muchas funciones endocrinas.
Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de
Serotonina (SSRIs, del inglés "Serotonin Selective Reuptake
Inhibitors") proporcionan actualmente un tratamiento eficaz del
desorden depresivo severo (MDD, del inglés "major depressive
disorder"), y generalmente son percibidos por los psiquiatras y
por los médicos de atención primaria como tratamientos eficaces,
bien tolerados y fácilmente administrados. Sin embargo, son
asociados con características no deseadas, tales como una alta
incidencia de disfunción sexual, un comienzo retardado de la acción
y un nivel de no respuesta que se estima que es de hasta el 30%
(véase M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry,
1994, 55, 406-413 y R. T. Segraves,
Journal of Clinical Psychiatry, 1992, 10 (2),
4-10). Evidencias clínicas y preclínicas han
indicado que la disfunción sexual asociada con la terapia de SSRI
puede ser reducida mediante el uso de inhibidores de la recaptación
de monoamina (SRI, del inglés "monoamine reuptake inhibitors")
y de inhibidores de la recaptación de dopamina (DRIs, del inglés
"dopamine reuptake inhibitors"), tales como la bupropiona
(véase A. K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry,
1998, 59 (3), 112-115). Además, la
combinación de SRI y DRI puede acelerar el comienzo de la acción así
como puede ofrecer alivio en pacientes refractarios, posiblemente a
través de un mecanismo sinérgico (véase R. D. Marshall y col.),
Journal of Psychopharmacology, 1995, 9 (3),
284-286), y presenta beneficios en el tratamiento
del abuso de sustancias y del desorden de déficit de atención y de
hiperactividad (ADHD, del inglés "attention deficit hyperactivity
disorder") de acuerdo con Barrickman y col., Journal of the
American Academy of Child and Adolescent Psychology,
1995, 34 (5), 649 y Shekim y col., Journal of Nervous and
Mental Disease, 1989, 177 (5), 296. Su utilidad en el
OCD se deduce de D. J. Stein y col., Journal of Clinical
Psychiatry, 1997, 58 (3), 119.
La solicitud de patente europea EP0830864
describe terapias de combinación para el tratamiento de psicosis,
que comprenden administrar a los pacientes un inhibidor de la
recaptación de serotonina en combinación con un antipsicótico
atípico.
La solicitud PCT WO 0024399 describe
composiciones farmacéuticas que comprenden fluoxetina y un agente
antipsicótico para su uso en desórdenes psicóticos, depresión y
ansiedad.
La presente invención se refiere a una
composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, el OCD
y la psicosis que comprende los componentes (a), (b) y (c) tal como
se definen en las reivindicaciones anexas, en la que los
ingredientes activos "a" y "b" anteriores están presentes
en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el
tratamiento de, respectivamente, OCD, psicosis, y depresión
refractaria al tratamiento con terapias antidepresivas tradicionales
por sí solas.
Esta invención también se refiere a un método
para tratar el OCD, la psicosis y la depresión en un mamífero, que
comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una
composición farmacéutica, respectivamente, antidepresiva,
anti-OCD o antipsicótica como se ha definido
anteriormente; en la que los agentes activos "a" y "b"
anteriores están presentes en cantidades que hacen que la
composición sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente, OCD,
psicosis, y depresión con una mejora en la eficacia obtenida con
cualquier componente de forma individual.
Esta invención también se refiere a un método
para tratar el OCD, la psicosis y la depresión en un mamífero, que
comprende administrar a dicho mamífero: los componentes (a) y (b)
tal como se han definido; en el que los ingredientes activos
"a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que
hacen que la combinación de los dos agentes sea eficaz en el
tratamiento de, respectivamente, OCD, psicosis y depresión con una
mejora en la eficacia obtenida con cualquier componente de forma
individual en el tratamiento de OCD, depresión, especialmente
depresión refractaria, y psicosis.
Se tendrá en cuenta que cuando se usa un método
de combinación de la presente invención, referido inmediatamente
antes, tanto el agente antipsicótico atípico como el agente
antidepresivo SRI serán administrados a un paciente dentro de un
intervalo de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el
mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por tanto, pueden ser
administrados simultáneamente. Pueden estar en diferentes vehículos
farmacéuticos tales como formas de dosis orales convencionales que
son ingeridas simultáneamente. El término combinación, como se ha
usado anteriormente, también se refiere al caso en el que los
compuestos son proporcionados en formas de dosis diferentes y son
administrados secuencialmente. Por lo tanto, a modo de ejemplo, el
agente antidepresivo SRI puede ser administrado como una pastilla y
a continuación, dentro de un periodo de tiempo razonable, el agente
antipsicótico atípico puede ser administrado bien como una forma de
dosis oral tal como una pastilla, o bien como una forma de dosis de
disolución rápida. Con la expresión "formulación oral de
disolución rápida" se quiere decir una forma de administración
oral que cuando es colocada en la lengua de un paciente se disuelve
en unos segundos.
Las composiciones de la presente invención que
contienen un agente antipsicótico atípico y un antidepresivo SRI son
útiles en el tratamiento de OCD, depresión, especialmente depresión
refractaria, o psicosis, especialmente esquizofrenia. Tal como se
usa aquí, el término "depresión" incluye desórdenes depresivos,
por ejemplo, desórdenes depresivos severos de un único episodio o
recurrentes, y desórdenes distímicos, neurosis depresiva, y
depresión neurótica; depresión melancólica que incluye anorexia,
pérdida de peso, insomnio y despertar temprano en la mañana, y
retardo psicomotriz; depresión atípica (o depresión reactiva) que
incluye apetito incrementado, hipersomnio, agitación psicomotriz o
irritabilidad, ansiedad y fobias, desorden afectivo estacional, o
desórdenes bipolares o depresión manic, por ejemplo, desorden
bipolar I, desorden bipolar II, desorden ciclotímico y OCD.
Otros desórdenes del humor abarcados por el
término "depresión" incluyen el desorden distímico con inicio
temprano o tardío y con o sin características atípicas; demencia
del tipo de Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con humor
deprimido; la demencia vascular con humor deprimido, desórdenes
inducidos por el alcohol, las anfetaminas, la cocaína, los
alucinógenos, los inhalantes, los opioides, la fenilciclidina, los
sedantes, los hipnóticos, los anxiolíticos y otras sustancias; el
desorden esquizoafectivo del tipo depresivo; y el desorden de
ajuste con humor deprimido.
Las composiciones de la presente invención son
especialmente útiles en el tratamiento de la depresión,
especialmente la depresión refractaria, en la que generalmente se
prescribe el uso de un antidepresivo. Mediante el uso de una
combinación de un agente antipsicótico atípico y un agente
antidepresivo SRI de acuerdo con la presente invención, es posible
tratar la depresión, especialmente la depresión refractaria, en
pacientes para los cuales la terapia antidepresiva convencional
podría no ser completamente satisfactoria o en los que el OCD o la
psicosis, especialmente la esquizofrenia, están presentes.
Ejemplos de Inhibidores de la Recaptación de
Serotonina (SRI) que pueden ser usados en el método y en las
composiciones farmacéuticas de esta invención son los compuestos de
fórmula
en la que el anillo de fenilo A y el anillo de
fenilo B pueden ser sustituidos cada uno, de forma independiente,
por un grupo naftilo, y en la que si el anillo de fenilo A es
sustituido por un grupo naftilo, el oxígeno del grupo éter de la
Fórmula II y el carbono al que están unidos R^{3}, R^{4} y
NR^{1}R^{2}, están unidos a átomos de carbono adyacentes del
anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono
adyacentes del anillo es también adyacente a un átomo de carbono
del anillo unido de dicho grupo
naftilo;
n y m son seleccionados, de forma independiente,
entre uno, dos y tres;
R^{1} y R^{2} son seleccionados, de forma
independiente, entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, y alquinilo
C_{2}-C_{4}, o R^{1} y R^{2}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro
a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, que incluyen
al nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, en el que el
segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar
sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de
1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre
hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son seleccionados, de forma
independiente, entre hidrógeno y un alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con de uno
a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al
que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a
ocho miembros, y en el que dicho anillo puede estar sustituido
opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de uno a tres
sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y
alquilo
\hbox{C _{1} -C _{6} ;}
o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al
que está unido R^{2} y el carbono al que está unido R^{3},
forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene
uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido
R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho
anillo puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de unión
disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma
independiente, entre hidroxi y alquilo
C_{1}-C_{6};
cada X es seleccionado, de forma independiente,
entre grupos fenilo, heteroarilo (por ejemplo, furano, tiofeno,
pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol,
1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol,
1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol,
tetrazol, piridina, pirimidina, piracina, quinolina, isoquinolina,
quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol,
bencisoxazol, bencisotiazol e indol) o heterociclo (por ejemplo,
imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina,
morfolina) como se definen más adelante, y pueden estar sustituidos
con hidrógeno, halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo),
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
de uno a tres átomos de flúor,
\hbox{alcoxi C _{1} -C _{4} }sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos;
cada Y es seleccionado, de forma independiente,
entre hidrógeno, halógeno (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo),
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente
con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno
a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
NR^{5}(C=O)alquilo
C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos; y
C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos; y
cada Z es seleccionado de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo),
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente
con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4};
y las sales derivadas farmacéuticamente
aceptables. Los compuestos de fórmula II, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, presentan actividad en la inhibición
de la recaptación de serotonina, dopamina, y norepinefrina.
En una realización, el anillo B es fenilo, no
sustituido por un grupo naftilo. En otra realización, el anillo
fenilo B en los compuestos de fórmula II es sustituido por un grupo
naftilo.
En una realización preferida si el anillo B es
fenilo, cada Y es hidrógeno o halógeno. En una realización aún más
preferida, m es 1 ó 2, y cada Y es cloro.
En otra realización, los compuestos de fórmula
II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son los descritos
anteriormente, pero en los que X es seleccionado entre furano,
tiofeno, pirrol y 1,2,3-triazol, y en los que X
puede ser sustituida aún más.
En otra realización, los compuestos de fórmula II
o las sales derivadas son los descritos anteriormente, pero en los
que cada Z es seleccionado entre hidrógeno y halógeno.
Preferiblemente, Z es hidrógeno.
En una realización más, los compuestos de fórmula
II o las sales derivadas son los descritos anteriormente, en los que
R^{3} y R^{4} son seleccionados de forma independiente entre
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} sin sustituir.
Preferiblemente, uno o ambos, R^{1} y R^{2}, son hidrógeno.
En una realización adicional, la fórmula II o sus
sales derivadas, en la que R^{1} y R^{2} son seleccionados de
forma independiente entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{4} sin sustituir. Preferiblemente, uno
de R^{1} o R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es
alquilo C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, uno de
R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es
metilo.
Los métodos y las composiciones farmacéuticas de
esta invención también se refieren a las sales de adición ácidas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II.
Ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de
los compuestos de fórmula II son las sales de ácido clorhídrico, de
ácido p-toluensulfónico, de ácido fumárico, de ácido
cítrico, de ácido succínico, de ácido salicílico, de ácido oxálico,
de ácido bromhídrico, de ácido fosfórico, de ácido metilsulfónico,
de ácido tartárico, de ácido maleico, de ácido
di-p-toluoiltartárico, de ácido
acético, de ácido sulfúrico, de ácido yodhídrico y de ácido
mandélico.
A no ser que se indique otra cosa, el término
"halógeno", tal como se usa aquí, incluye fluoro, cloro, bromo
e yodo.
A no ser que se indique otra cosa, el término
"alquilo", tal como se usa aquí, puede ser lineal, ramificado o
cíclico, y puede incluir restos lineales y cíclicos así como restos
ramificados y cíclicos.
Cuando se hace se referencia a SO_{p}alquilo
C_{1}-C_{6}, y p es dos, esto indica una
sulfota, en otras palabras,
S(=O)_{2}alquilo C_{1}-C_{6}.
S(=O)_{2}alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "tratamiento", tal como se usa
aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o
prevenir el desorden o la condición a la que se aplica dicho
término, o uno o más síntomas de dicha condición o de dicho
desorden. El término "tratamiento", tal como se usa aquí, se
refiere al acto de tratar, puesto que "tratar" es definido
inmediatamente antes.
Cuando se hace referencia aquí a un desorden o a
una condición que puede ser tratado/a inhibiendo la recaptación de
serotonina, dopamina, o norepinefrina, esto significa que el
desorden o condición tiene como factor contributivo la
neurotransmisión mediada por al menos una entre serotonina,
dopamina, o norepinefrina. El desorden o condición puede tener como
factor contributivo uno, dos, o los tres tipos de neurotransmisión
mencionados. Además, un factor o factores distintos a la
neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina
también pueden contribuir al desorden o condición. Los desórdenes o
condiciones a los que contribuye neurotransmisión mediada por
serotonina, dopamina o norepinefrina pueden ser averiguados por
aquellos con conocimientos en la técnica e incluyen, pero no se
limitan a, por ejemplo, la adicción y el abuso de sustancias, la
depresión, y las fobias.
Los compuestos de fórmula II pueden tener centros
ópticos y por tanto pueden existir en diferentes configuraciones
enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros,
diastereómeros, y otros esteroisómeros de dichos compuestos de
fórmula II, así como la mezcla racémica y otras mezclas
derivadas.
Los compuestos de fórmula II también incluyen
compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos
recitados en la fórmula II, excepto por el hecho de que uno o más
átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o
un número másico diferentes a la masa atómica o al número másico
normalmente presentes en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que
pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen
isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor,
yodo, y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F,
^{123}I y ^{125}I. Los compuestos de la presente invención y
las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que
contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros
átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los
compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por
ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos
tales como el ^{3}H y el ^{14}C, son útiles en ensayos de
distribución de tejidos de sustratos y/o fármacos. Los isótopos
tritio, es decir, ^{3}H, y ^{14}C son particularmente preferidos
por su facilidad para la preparación y la detección. Aún más, la
sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es
decir, ^{2}H, puede permitir determinadas ventajas terapéuticas
procedentes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo
periodo de semidesintegración in vivo incrementado o
requerimientos de dosis reducidos y, por lo tanto, pueden ser
preferidos en determinadas circunstancias.
"Dependencia química", tal como se usa aquí,
significa un ansia o deseo anormal por un fármaco, o una adición a
él. Dichos fármacos son administrados generalmente al individuo
afectado por cualquiera de una variedad de medios de
administración, que incluyen oral, parenteral, nasal o por
inhalación. Ejemplos de dependencias químicas tratables por los
métodos de la presente invención son las dependencias del alcohol,
de la nicotina, de la cocaína, de la heroína, de Phenobarbital, de
benzodiacepinas (por ejemplo, el Valium (marca registrada)).
"Tratar una dependencia química", tal como se usa aquí,
significar reducir o aliviar dicha dependencia.
Las realizaciones preferidas de los compuestos de
fórmula II incluyen los siguientes compuestos con la fórmula II y
sus sales farmacéuticamente aceptables:
[4-(3,4-Diclorofenoxi)-bifenil-3-ilmetil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]-metilamina;
N-[4'-(3,4-Diclorofenoxi)-3'-metilaminometil-bifenil-3-il]-acetamida;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]-metilamina;
[4-(3,4-Diclorofenoxi)-4'-fluoro-bifenil-3-ilmetil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(1,2,3)triazol-1-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(1,2,3)triazol-2-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-3-ilbencil]-metilamina;
1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1H-pirazol-3-ilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]-metilamina;
[3-(3,4-Diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]-metilamina;
[4-(3,4-Diclorofenoxi)-4'-metil-bifenil-3-ilmetil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-pirimidin-2-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-pirimidin-4-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-bencil]-metilamina;
{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-fenil]-etil}-metilamina;
4-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenil]-2-metilpirimidina;
[2-(4-Clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-bencil]-dimetilamina;
[5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-dimetilamina;
[5-Imidazol-1-il-2-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-dimetilamina;
1,5,5-Trimetil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona;
1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona;
3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tiazolidina-2,4-diona;
3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-oxazolidina-2,4-diona;
3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-oxazolidin-2-ona;
3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tiazolidin-2-ona;
1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidin-2-ona;
1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tetrahidro-pirimidin-2-ona;
1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona;
1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-3-metilimidazolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-tiazolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-oxazolidin-2-ona;
3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-tiazolidin-2-ona;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metiloxazol-4-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1,2,3]oxadiazol-4-il-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-bencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilbencil]-metilamina;
[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencil]-metilamina;
[2-(4-Clorofenoxi)-5-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencil]-metilamina;
[2-(4-Clorofenoxi)-5-tetrazol-1-ilbencil]-metilamina;
[2-(4-Clorofenoxi)-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bencil]-dimetilamina;
[2-(4-Clorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]-dimetilamina;
[2-(4-Clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-bencil]-dimetilamina;
y
{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-etil}-dimetilamina.
Clases adecuadas de un agente antipsicótico
atípico que pueden ser usadas en las composiciones y métodos de
esta invención incluyen los siguientes compuestos:
abaperidona
7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona;
belaperidona
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolinediona;
clozapina
8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina;
iloperidona
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperdinil]-3-metoxifenil]etanona;
olanzapina
2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina;
perospirona
cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;
risperidona
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona;
ona;
sertindol
1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona;
tiospirona
8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona;
ziprasidona
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
\newpage
zotepina
2-[(8-clorodibenzo[b,f][1,4]tiacepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol;
y
blonanserina
2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[b]piridina.
Las siguientes referencias se refieren a nuevos
derivados de éter de biarilo útiles como inhibidores de la
recaptación de monoamina que presentan actividad como inhibidor de
recaptación de serotonina y que pueden ser usados, en combinación
con un antipsicótico atípico en las composiciones farmacéuticas y en
los métodos de esta invención, y también se refieren a métodos para
preparas los mismos: solicitud PCT Nº PCT/IB00/01373 presentada el
27 de Septiembre de 2000 y la solicitud PCT Nº PCT/IB00/00108
presentada el 2 de febrero de 2000. La Patente de Estados Unidos Nº
4018830, publicada el 19 de abril de 1997, se refiere a
feniltioaralquilaminas y 2-feniltiobencilaminas que
son activas como antiarrítmicos.
El documento WO 97/17325, Fecha de Publicación
Internacional 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de
N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina
que influyen de forma selectiva en el transporte de serotonina en
el sistema nervioso central y son útiles como antidepresivos.
La Patente de Estados Unidos nº 5190965,
publicada el 2 de marzo de 1993, y la Patente de Estados Unidos nº
5430063, publicada el 4 de julio de 1995, se refiere a derivados de
fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de la
depresión.
La Patente de Estados Unidos nº 4161529,
publicada el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de
pirrolidina que poseen actividad anticolesterémica e
hipolipémica.
La Solicitud Provisional de Estados Unidos nº
60/121313, publicada el 23 de febrero de 1999, se refiere a éteres
de biarilo que tienen actividad en inhibir la recaptación tanto de
serotonina como de dopamina.
Los antidepresivos SRI de fórmula I pueden ser
preparados como se describe en la siguiente solicitud de patente,
que está referida a la anterior solicitud PCT Nº PCT/IB00/01373
presentada el 27 de septiembre de 2000. Los antidepresivos SRI de
fórmula II pueden ser preparados como se describe en la siguiente
solicitud de patente, que está referida a la anterior solicitud PCT
Nº PCT/IB00/00108 presentada el 2 de febrero de 2000.
Los agentes antipsicóticos atípicos que pueden
ser usados, junto con un agente antidepresivo SRI en las
composiciones farmacéuticas y en los métodos de esta invención son
aquellos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables descritos
en las siguientes referencias:
abaperidona
7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona;
Patente de Estados Unidos Nº 5736588 publicada el 7 de abril de
1998;
belaperidona
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolindiona;
Patente de Estados Unidos Nº 5475105 publicada el 12 de diciembre
de 1995;
clozapina
(8-cloro-11-(4-metil-1-piperacinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina;
Patente de Estados Unidos Nº 3539573 publicada el 10 de noviembre
de 1970;
iloperidona
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]-3-metoxifenil]etanona;
EP-402644, concedida el 19 de diciembre de 1990;
olanzapina
2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina;
Patente de Estados Unidos Nº 5229382 publicada el 20 de julio de
1993;
\newpage
perospirona
cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;
Patente de Estados Unidos Nº 4745117 publicada el 17 de mayo de
1988;
risperidona
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona; Patente de Estados Unidos Nº 4804663 publicada el 14 de febrero de 1989;
ona; Patente de Estados Unidos Nº 4804663 publicada el 14 de febrero de 1989;
sertindola
1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona;
Patentes de Estados Unidos Nº 4710500; 5112838; y 5238945 que
fueron publicadas el 1 de diciembre de 1987, el 12 de mayo de 1992 y
el 24 de agosto de 1992;
tiospirona
8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona;
Patente de Estados Unidos Nº 4411901 publicada el 25 de octubre de
1983;
ziprasidona
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
Patente de Estados Unidos Nº 4831031 publicada el 16 de mayo de
1989;
zotepina
2-[(8-clorodibenzo[b,f]tiepin-10-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina;
Patente de Estados Unidos Nº 3704245 publicada el 28 de noviembre
de 1972;
quetiapina
5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol;
Patente de Estados Unidos Nº 4879288 publicada el 7 de noviembre de
1989; y
blonanserina
2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina;
Patente de Estados Unidos Nº 5021421 publicada el 4 de junio de
1991.
Esta invención se refiere tanto a usos en la
depresión, el desorden compulsivo obsesivo (OCD) y la psicosis en
los que el agente antipsicótico atípico y el agente antidepresivo
SRI, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son
administrados conjuntamente, como parte de la misma composición
farmacéutica, como a usos en los que estos dos agentes activos son
administrados de forma separada como parte de un régimen de dosis
apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de
combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada
dosis administrada, y los intervalos específicos entre dosis de
cada agente activo dependerán del sujeto que se esté tratando y de
la gravedad de la condición. Generalmente, para llevar a cabo los
métodos de la presente invención, el agente antipsicótico atípico
será administrado a un humano adulto en una cantidad que oscila
entre 0,05 y 1500 mg por día, en dosis únicas o divididas,
preferiblemente entre 5 y 200 mg/día. Los compuestos pueden ser
administrados en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente
de 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y más
especialmente una vez al día. Un nivel de dosis adecuado para el
agente antidepresivo SRI es de 0,5 a 1500 mg por día,
preferiblemente aproximadamente de 2,5 a 1000 mg por día, y
especialmente de aproximadamente 2,5 a 500 mg por día. Los
compuestos pueden ser administrados en un régimen de hasta 6 veces
al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente de 2
veces al día y más especialmente de una vez diaria. En cualquier
caso, se pueden producir variaciones dependiendo de la especie
animal que se esté tratando y de su respuesta individual a dicho
medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y
del periodo de tiempo y el intervalo en el que se lleva a cabo
dicha administración. En algunos ejemplos, los niveles de dosis
por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente
mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos
se pueden emplear dosis incluso mayores sin causar nido efecto
secundario dañino, siempre que dichas dosis mayores sean divididas
primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo
del día.
Los agentes antipsicóticos atípicos y sus sales
farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos y sus
sales farmacéuticamente aceptables que son empleados en las
composiciones farmacéuticas y en los métodos de esta invención
también son denominados de aquí en adelante "agentes
terapéuticos". Los agentes terapéuticos pueden ser administrados
tanto por vía oral como por ruta parenteral. Las composiciones que
contienen tanto un agente antipsicótico atípico y un agente
antidepresivo SRI, o sales farmacéuticamente aceptables de uno o de
ambos agentes terapéuticos, generalmente serán administradas oral o
parenteralmente de forma diaria, en dosis únicas o divididas, de tal
modo que la cantidad total de cada agente activo administrado se
encuentre dentro los parámetros generales anteriores.
Los agentes terapéuticos pueden ser administrados
solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente
aceptables mediante cualquiera de las rutas indicadas previamente,
y dicha administración puede ser llevada a cabo en dosis sencillas
o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta
invención pueden ser administrados en una amplia variedad de
diferentes formas de dosis, es decir, pueden ser combinados con
varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma
de pastillas, cápsulas, grajolas, troches, caramelos duros,
supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables,
elixires, jarabes, y otros parecidos. Dichos vehículos incluyen
diluyentes o rellenos sólidos, medios acuosos estériles y varios
disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones
farmacéuticas orales pueden ser endulzadas y/o aromatizadas de
forma adecuada. En general, los agentes terapéuticos de esta
invención, cuando son administrados de forma separada (es decir, no
en la misma composición farmacéutica), están presentes en dichas
formas de dosis con niveles de concentración que oscilan entre 5,0%
y 70% en peso.
Para la administración oral, se pueden emplear
pastillas que contienen varios excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de
dicalcio y glicina, junto con varios desintegrantes como el almidón
(y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido
algínico y determinados silicatos compuestos, junto con ligantes de
granulación como la polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina
y la acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como el
estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco son a
menudo muy útiles para fines de empastillado. También se pueden
emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en
cápsulas de gelatina; en este caso los materiales preferidos también
incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de
elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o
elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede
ser combinado con varios agentes edulcorantes y aromatizantes,
materia colorante o colorantes, y, si se desea, también agentes
emulsificantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como el
agua, el etanol, el propilenglicol, la glicerina y varias
combinaciones de ellos.
Para la administración parenteral, se pueden
emplear disoluciones de un agente terapéutico tanto en aceite de
sésamo como en aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las
disoluciones acuosas deberían ser tamponadas de forma adecuada si
es necesario y el diluyente líquido debería hacerse isotónico
primero. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de
inyección intravenosa. Las disoluciones oleaginosas son adecuadas
para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea.
La preparación de todas estas disoluciones bajo condiciones
estériles se lleva a cabo de forma sencilla mediante técnicas
farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos con
conocimientos en la técnica.
Como se ha establecido antes, el agente
antipsicótico atípico y el agente antidepresivo SRI pueden ser
formulados en una única composición farmacéutica o,
alternativamente, en composiciones farmacéuticas individuales para
un uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente
invención.
Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con
la presente invención, que contienen tanto un antipsicótico atípico
como un antidepresivo SRI, así como las composiciones usadas para
administrar sólo uno de estos agentes activos, se presentan en
unidades de forma de dosis tales como pastillas, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones, o
supositorios, para administración oral, parenteral o rectal,
mediante inhalación o insuflación o mediante administración a
través de parches transdermales o mediante galletas de absorción en
la cavidad bucal.
Para la preparación de composiciones sólidas
tales como las pastillas, el ingrediente activo principal es
mezclado con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de
empastillado convencionales tales como el almidón de maíz, la
lactosa, la sacarosa, el sorbitol, el talco, el ácido esteárico, el
estearato de magnesio, el fosfato de dicalcio o los cauchos, y otros
diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, el agua, para formar una
composición de preformulación sólida que contiene una mezcla
homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal suya
no tóxica y farmacéuticamente aceptable. Al referirnos a estas
composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el
ingrediente activo está disperso uniformemente a lo largo de la
composición de tal modo que la composición puede ser subdividida
fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tales
como pastillas, píldoras y cápsulas. Esta composición de
preformulación sólida es subdividida a continuación en formas de
dosis unitarias, del tipo descrito antes, que contienen, de forma
típica, entre 0,05 y aproximadamente 500 mg de cada uno de los
agentes terapéuticos contenidos en la composición. Las pastillas o
píldoras de la composición pueden ser recubiertas o compuestas de
algún otro modo para proporcionar una forma de dosis que presente
la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la pastilla o
píldora puede comprender un componente de dosis interior y un
componente de dosis exterior, estando éste último en la forma de un
recubrimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden ser
separados mediante una capa completa que sirve para resistir la
desintegración en el estómago y que permite que el componente
interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se
puede usar una variedad de materiales para dichas capas o
recubrimientos completos, incluyendo dichos materiales una serie de
ácidos poliméricos y de mezclas de ácidos poliméricos con materiales
tales como laca de alcohol de acetilo y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas para
la administración oral o mediante inyección incluyen disoluciones
acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u
oleaginosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales
como el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el
aceite de coco, el aceite de cacahuete o el aceite de soja, así
como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes
dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones
acuosas incluyen los cauchos sintéticos y naturales tales como
tragacantos, acacia, alginato, dextrano, celulosa de
carboximetilsodio, metilcelulosa,
polivinil-pirrolidona o gelatina.
Las composiciones preferidas para la
administración de un agente antipsicótico atípico o de otro agente
terapéutico mediante inyección incluyen aquellas que comprenden el
agente terapéutico asociado a un agente activo superficialmente (o
agente humectante o tensioactivo) o en la forma de una emulsión
(como una emulsión agua-en-aceite o
aceite-en-agua).
Agentes tensioactivos adecuados incluyen, en
particular, los agentes no iónicos, tales como los
polioxietilensorbitanes (por ejemplo, Tween® 20, 40, 60, 80 u 85) y
otros sorbitanes (por ejemplo, Span® 20, 40, 60, 80 u 85). Las
composiciones con un agente tensioactivo comprenderán de forma
conveniente entre 0,05 y 5% del agente tensioactivo, y
preferiblemente entre 0,1 y 2,5%. Se entenderá que se pueden usar
otros ingredientes, por ejemplo manitol u otros vehículos
farmacéuticos aceptables, si es necesario.
Se pueden preparar emulsiones adecuadas usando
emulsiones de grasas disponibles comercialmente, tales como
Intralipid®, Liposyn®, Infonutrol® y Lipiphysan®. El agente
terapéutico puede ser disuelto bien en una composición de emulsión
premezclada o alternativamente puede ser disuelto en un aceite (por
ejemplo, aceite de soja, aceite de alazor, aceite de semilla de
algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendra) y
una emulsión formada mediante la mezcla con un fosfolípido (por
ejemplo, fosfolípidos de huevos, fosfolípidos de soja o lecitina
de soja) y agua. Se entenderá que se pueden añadir otros
ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar el tono
de la emulsión. Las emulsiones adecuadas contendrán típicamente
hasta un 20% de aceite, por ejemplo, entre un 5 y un 20%. La
emulsión de grasa comprenderá preferiblemente gotas de grasa entre
0,1 y 1,0 \mum, particularmente entre
0,1 y 0,5 \mum, y tendrá un pH en el intervalo entre 5,5 y 8,0.
0,1 y 0,5 \mum, y tendrá un pH en el intervalo entre 5,5 y 8,0.
Composiciones para la inhalación o insuflación
incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes
farmacéuticamente aceptables, orgánicos o acuosos, o mezclas de
ellos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden
contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se
ha establecido anteriormente. Preferiblemente, las composiciones son
administradas por ruta oral o respiratoria nasal para efecto local
o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente
aceptables estériles pueden ser nebulizadas mediante el uso de un
gas inerte. Las disoluciones nebulizadas pueden ser respiradas
directamente a partir de un dispositivo nebulizador o el dispositivo
nebulizador puede estar unido a una máscara facial, una tienda o
una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las
composiciones en disolución, suspensión o polvo pueden ser
administradas, preferiblemente de forma oral o nasal, a partir de
dispositivos que administran la formulación de una forma
apropiada.
Las composiciones de la presente invención
también pueden ser presentadas en la forma de parches transdermales
usando tecnología convencional. Las composiciones también pueden
ser administradas a través de la cavidad bucal usando, por ejemplo,
galletas de absorción.
La presente invención además proporciona un
proceso para la preparación de una composición farmacéutica que
comprende un agente antipsicótico atípico y un antidepresivo SRI, o
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, proceso que
comprende asociar un agente antipsicótico atípico y el agente
antidepresivo SRI, o las sales farmacéuticamente aceptables, con un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se comprenderá que la cantidad del agente
antipsicótico atípico y del agente antidepresivo SRI requerida para
el uso en el tratamiento de la depresión variará no sólo con los
compuestos o composiciones particulares seleccionados sino también
con la ruta de administración, con la naturaleza de la condición
que se esté tratando, y con la edad y condición del paciente, y en
última instancia estará a la discreción del farmacéutico o del
médico del paciente.
La actividad in vitro de los compuestos
SRI usados en esta invención en las posiciones de recaptación de
monoaminas individuales puede ser determinada usando sinaptosomas
de rata o células HEK-293 transfectadas con
transportadores de serotonina, dopamina o norepinefrina humanas, de
acuerdo con el siguiente procedimiento adaptado de aquellos
descritos por S. Zinder y col., (Molecular Pharmacology,
1971, 7, 66-80), D. T. Wong y col.,
(Biochemical Pharmacology, 1973, 22,
311-322), H. F. Bradford (Journal of
Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) y D.
J. K. Balfour (European Journal of Pharmacology,
1973, 23, 19-26).
Sinaptosomas: ratas Sprague Dawley macho son
decapitadas y los cerebros son retirados rápidamente. El cortex, el
hipocampo y el corpus striata son extraídos por disección y son
colocados en un tampón de sacarosa fría en hielo, 1 gramo en 20 ml
de tampón (el tampón es preparado usando sacarosa 320 mM que
contiene 1 mg/ml de glucosa, ácido etilendiamintetraacético (EDTA)
0,1 mM, pH ajustado a 7,4 con la base
tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS). Los
tejidos son homogeneizados en un tubo homogeneizador de vidrio con
una mano de mortero de Teflón® a 350 rpm usando un homogeneizador
de alfarero. El homogenato es centrifugado a 1000 x g durante 10
minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante es recentrifugado a 17000
x g durante 20 minutos a 4ºC. La pastilla final es resuspendida en
un volumen apropiado de tampón de sacarosa que dio como resultado
menos de un 10% de recaptación.
Preparación de las células: se cultivan células
HEK-293 transfectadas con los transportadores de
serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina
(DA) humanas en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco, Life
Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD,
catálogo nº 11995-065) complementado con FBS al 10%
dializado (Suero Bovino Fetal, de Life Technologies, catálogo nº
26300-053), L-glutamina 2 mM y 250
\mug/ml de G418 para el transportador de 5 HT y de NE o 2
\mug/ml de puromicina para el transportador de DA, para la
presión de selección. Las células son cultivadas en matraces triples
Gibco, son cosechadas con Disolución Salina Tamponada con Fosfato
(Life Technologies, catálogo nº 14190-136) y
diluidas hasta una cantidad apropiada para dar lugar a menos de un
10% de recaptación.
Ensayo de Recaptación del Neurotransmisor: los
ensayos de recaptación son llevados a cabo en tubos de vidrio que
contienen 50 \mul de disolvente, de inhibidor o de sertralina,
desipramina o nomifensina 10 \muM para el ensayo de
5-HT, NE o DA de recaptación no específica,
respectivamente. Cada tubo contiene 400 \mul de
[3H]5-HT (final 5 nM), [3H]NE (final
10 nM) o [3H]DA (final 5 nM) preparados en disolución de
Krebs modificada que contiene pargilina 100 \muM y glucosa (1
mg/ml). Los tubos son colocados en hielo y se añaden a cada tubo 50
\mul de sinaptosomas o de células. Los tubos son incubados a
continuación a 37ºC durante 7 minutos (5-HT, DA) o
durante 10 minutos (NE). Se finaliza la incubación mediante
filtración (filtros GF/B), usando un Cosechador de Células Brandel
de 96 pocillos, los filtros son lavados con tampón de Krebs
modificado y son contados usando bien un contador de centelleo
Wallac Model 1214 o un Wallac Beta Plate Model 1205.
La determinación de la actividad de inhibición de
la recaptación de serotonina in vivo y de la potencia de
acción de los compuestos de la presente invención puede ser
realizada midiendo la capacidad del compuesto para bloquear la
eliminación de serotonina en el cortex anterior inducida por
(+/-)-para- cloroanfetamina (PCA) en la rata, de
acuerdo con un procedimiento adaptado a partir de R. W. Fuller, H.
D. Snoddy y M. L. Cohen en Neuropharmacology
23:
539-544 (1984).
539-544 (1984).
Generalmente, se asignan ratas Sprague Dawley
macho de color blanco que pesan 160-230 g cada una
bien a los grupos de control (vehículo) o a los grupos de ensayo.
Cuando el compuesto evaluado es administrado subcutáneamente (sc) en
una dosis dada, es coadministrado con 5 mg/kg de
paracloroanfetamina (PCA). Tres horas después de la dosis, los
animales son sacrificados por decapitación y se separan los cortex
anteriores, son envueltos en parafilm y congelados en hielo seco
(-78ºC). Cuando se administran las dosis oralmente (po), las ratas
son puestas en ayuno la noche anterior al experimento y a
continuación son tratadas con el compuesto evaluado en una dosis
dada 30 minutos antes de la administración de la PCA (5 mg/kg, sc).
Después de tres horas, los animales son sacrificados y los tejidos
son separados como se ha indicado antes.
Para determinar los niveles de serotonina
(5-HT), los tejidos congelados son homogeneizados
con un sonicador Branson en 0,5 ml de fase móvil en tubos de
centrífuga Eppendorf. Las muestras son rotadas a 11000 rpm durante
20 minutos en un rotor Sorval SH-MT en una
centrífuga Sorval RC5C. El sobrenadante así obtenido es pipeteado
en viales de HPLC y los niveles de 5-HT son medidos
en HPLC-EC.
La interpretación de los resultados es como
sigue: Cada experimento tiene un conjunto de animales tratados con
vehículo y un conjunto de animales tratados solo con PCA. El valor
medio de 5-HT de los animales PCA se resta del valor
medio de los animales del vehículo. Esta es la señal o ventana de
la respuesta. Se determina el valor medio de 5-HT
de cada grupo de ensayo, se resta la media del grupo PCA, y la
cantidad resultante dividida por la ventana es el porcentaje de
protección del efecto de PCA para esa dosis. Para proporcionar un
ID_{50}, se dibuja una línea matemáticamente a través de los
valores de protección porcentuales y se calcula el valor del 50 por
ciento.
Todos los compuestos de título con fórmula I y II
fueron evaluados in vitro en lo que se refiere a la
inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina y
norepinefrina, y todos tenían valores IC_{50} de aproximadamente
menos o igual a 250 nM para la inhibición de la recaptación de
serotonina, aproximadamente menos o igual a 1000 nM para la
inhibición de la recaptación de dopamina, y aproximadamente menos o
igual a 1000 nM para la inhibición de la recaptación de
norepinefrina.
Cuando se administran en combinación, tanto en
una composición única como en composiciones farmacéuticas separadas,
el agente antipsicótico atípico y el agente antidepresivo SRI, se
presentan en una relación que es consistente con la manifestación
del efecto deseado. En particular, la relación en peso del agente
antipsicótico atípico y del agente antidepresivo SRI de forma
adecuada estará entre 0,001 a 1 y 1000 a 1, y especialmente entre
0,01 a 1 y 100 a 1.
Tal como se usa aquí, el término "mamífero"
incluye animales de importancia económica tales como los animales
bovinos, ovinos, y porcinos, especialmente aquellos que producen
carne, así como animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros),
animales deportivos (por ejemplo, caballos), animales de zoológico,
y humanos, siendo los últimos los preferidos.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la depresión, el desorden compulsivo obsesivo y la
psicosis en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto que
presenta actividad, respectivamente, como un antidepresivo SRI, o
una sal suya farmacéuticamente aceptable; (b) agente antipsicótico
atípico o una sal suya farmacéuticamente aceptable; y (c) un
vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos
(a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen que la
composición sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente,
ansiedad o depresión, desorden compulsivo obsesivo y psicosis, con
eficacia mejorada, y en la que el agente antidepresivo SRI o una sal
suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre compuestos
de fórmula II, tal como se define a continuación, y sus sales
farmacéuticamente aceptables:
en la que el anillo de fenilo A y el anillo de
fenilo B pueden ser sustituidos cada uno, de forma independiente,
por un grupo naftilo, y en la que si el anillo de fenilo A es
sustituido por un grupo naftilo, el oxígeno del grupo éter de la
Fórmula II y el carbono al que están unidos R^{3}, R^{4} y
NR^{1}R^{2}, están unidos a átomos de carbono adyacentes del
anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono
adyacentes del anillo es también adyacente a un átomo de carbono
del anillo unido de dicho grupo
naftilo;
n y m son seleccionados, de forma independiente,
entre uno, dos y tres;
R^{1} y R^{2} son seleccionados, de forma
independiente, entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, y alquinilo
C_{2}-C_{4}, o R^{1} y R^{2}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro
a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, que incluyen
al nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, en el que el
segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar
sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de
1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre
hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son seleccionados, de forma
independiente, entre hidrógeno y un alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con de uno
a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al
que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a
ocho miembros, y en el que dicho anillo puede estar sustituido
opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de uno a tres
sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y
alquilo
\hbox{C _{1} -C _{6} ;}
o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al
que está unido R^{2} y el carbono al que está unido R^{3},
forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene
uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido
R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho
anillo puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de unión
disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma
independiente, entre hidroxi y alquilo
C_{1}-C_{6};
cada X es seleccionado, de forma independiente,
entre grupos fenilo, heteroarilo y heterociclo, y en el que cada X
puede estar sustituido adicionalmente con hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno
a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo,
alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4},
SO_{2}NR^{5}R^{6} y
\hbox{SO _{p} alquilo C _{1} -C _{6} ,}en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos;
cada Y es seleccionado, de forma independiente,
entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno
a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4},
SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son
seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos; y
cada Z es seleccionado de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4};
o las sales derivadas farmacéuticamente
aceptables.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente antipsicótico atípico o una
sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre:
abaperidona
7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona;
belaperidona
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolinediona;
clozapina
8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina;
iloperidona
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperdinil]-3-metoxifenil]etanona;
olanzapina
2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina;
perospirona
cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;
risperidona
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona;
ona;
sertindol
1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona;
tiospirona
8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona;
ziprasidona
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
zotepina
2-[(8-clorodibenzo[b,f][1,4]tiacepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol;
y
blonanserina
2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[b]piridina.
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
Reivindicación 1, en la que el antidepresivo SRI, o una sal suya
farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad de entre
0,05 mg y 1500 mg, y el agente antipsicótico, o una sal suya
farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad de entre
0,5 mg y 1500 mg.
4. El uso de una composición farmacéutica de
acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad o
de la depresión, del desorden compulsivo obsesivo, y de la
psicosis.
5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4, en
el que el antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente
aceptable, está presente en dicho medicamento en una cantidad de
entre 0,05 mg y 1500 mg, y el agente antipsicótico atípico, o una
sal suya farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad
de entre 0,05 mg y 1500 mg.
6. El uso de un antidepresivo SRI, o de una sal
suya farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de la ansiedad o de la depresión,
del desorden compulsivo obsesivo, y de la psicosis, para su
administración a pacientes que reciben de forma simultánea, separada
o secuencial un antipsicótico atípico o una sal suya
farmacéuticamente aceptable, en el que el antidepresivo SRI o una
sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre los
compuestos de fórmula II,
en la que el anillo de fenilo A y el anillo de
fenilo B pueden ser sustituidos cada uno, de forma independiente,
por un grupo naftilo, y en la que si el anillo de fenilo A es
sustituido por un grupo naftilo, el oxígeno del grupo éter de la
Fórmula II y el carbono al que están unidos R^{3}, R^{4} y
NR^{1}R^{2}, están unidos a átomos de carbono adyacentes del
anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono
adyacentes del anillo es también adyacente a un átomo de carbono
del anillo unido de dicho grupo
naftilo;
n y m son seleccionados, de forma independiente,
entre uno, dos y tres;
R^{1} y R^{2} son seleccionados, de forma
independiente, entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, y alquinilo
C_{2}-C_{4}, o R^{1} y R^{2}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro
a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, que incluyen
al nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, en el que el
segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre
oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar
sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de
1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre
hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{4} son seleccionados, de forma
independiente, entre hidrógeno y un alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con de uno
a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al
que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a
ocho miembros, y en el que dicho anillo puede estar sustituido
opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de uno a tres
sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y
\hbox{alquilo C _{1} -C _{6} ;}
o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al
que está unido R^{2} y el carbono al que está unido R^{3},
forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene
uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido
R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es
seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho
anillo puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de unión
disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma
independiente, entre hidroxi y alquilo
C_{1}-C_{6};
cada X es seleccionado, de forma independiente,
entre grupos fenilo, heteroarilo y heterociclo, y en el que cada X
puede estar sustituido adicionalmente con hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con
de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno
a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo,
alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4},
SO_{2}NR^{5}R^{6} y
\hbox{SO _{p} alquilo C _{1} -C _{6} ,}en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos;
cada Y es seleccionado, de forma independiente,
entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno
a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino
C_{1}-C_{4}, di-(alquil
C_{1}-C_{4})amino,
NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4},
SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son
seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo
C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos; y
cada Z es seleccionado de forma independiente
entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}
sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi
C_{1}-C_{4};
o las sales derivadas farmacéuticamente
aceptables.
7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en
el que el antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente
aceptable, está presente en dicho medicamento en una cantidad de
entre 0,05 mg y 1500 mg, y en el agente antipsicótico atípico, o
una sal suya farmacéuticamente aceptable, es administrado al
paciente en una cantidad de entre 0,05 mg al día y 1500 mg al
día.
8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4 o la
Reivindicación 6, en el que el agente antipsicótico atípico o una
sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre:
abaperidona
7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona;
belaperidona
(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolinediona;
clozapina
8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina;
iloperidona
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperdinil]-3-metoxifenil]etanona;
olanzapina
2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina;
perospirona
cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;
risperidona
3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona;
ona;
sertindol
1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona;
tiospirona
8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona;
ziprasidona
5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;
zotepina
2-[(8-clorodibenzo[b,f][1,4]tiacepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol;
y
blonanserina
2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[b]piridina.
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