ES2217239T3 - Combinacion de un inhibidor de la recaptacion de serotonina y un antipsicotico atipico para usar en depresion, trastornos obsesivo compulsivo y psicosis. - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, el desorden compulsivo obsesivo y la psicosis en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto que presenta actividad, respectivamente, como un antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente aceptable; (b) agente antipsicótico atípico o una sal suya farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos (a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente, ansiedad o depresión, desorden compulsivo obsesivo y psicosis, con eficacia mejorada, y en la que el agente antidepresivo SRI o una sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre compuestos, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Combinación de un inhibidor de la recaptación de serotonina y un antipsicótico atípico para usar en depresión, trastorno obsesivo compulsivo y psicosis.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a un método para tratar con eficacia mejorada la depresión, el desorden compulsivo obsesivo (OCD, del inglés "obsessive compulsive disorder") y la psicosis en un mamífero, incluyendo un humano, administrando al mamífero un agente antipsicótico atípico en combinación con un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI, del inglés "serotonin reuptake inhibitor") seleccionado entre los compuestos de fórmula II tal y como se define en las reivindicaciones anexas. También se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un vehículo farmacéuticamente aceptable, un agente antipsicótico atípico y un inhibidor de la recaptación de serotonina (SRI) seleccionado entre los compuestos de fórmula II tal y como se define en las reivindicaciones anexas.

La depresión severa se caracteriza por sentimientos de profunda tristeza y desesperación, pérdida de agilidad mental y de concentración, preocupaciones pesimistas, agitación y autodesprecio. También se pueden producir cambios físicos, especialmente en la depresión severa o "melancólica". Estos incluyen insomnio o hipersomnio, anorexia y pérdida de peso (o a veces exceso de apetito), energía y líbido disminuidas, y trastornos de los ritmos circadianos normales de actividad, temperatura corporal, y muchas funciones endocrinas.

Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (SSRIs, del inglés "Serotonin Selective Reuptake Inhibitors") proporcionan actualmente un tratamiento eficaz del desorden depresivo severo (MDD, del inglés "major depressive disorder"), y generalmente son percibidos por los psiquiatras y por los médicos de atención primaria como tratamientos eficaces, bien tolerados y fácilmente administrados. Sin embargo, son asociados con características no deseadas, tales como una alta incidencia de disfunción sexual, un comienzo retardado de la acción y un nivel de no respuesta que se estima que es de hasta el 30% (véase M. J. Gitlin, Journal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413 y R. T. Segraves, Journal of Clinical Psychiatry, 1992, 10 (2), 4-10). Evidencias clínicas y preclínicas han indicado que la disfunción sexual asociada con la terapia de SSRI puede ser reducida mediante el uso de inhibidores de la recaptación de monoamina (SRI, del inglés "monoamine reuptake inhibitors") y de inhibidores de la recaptación de dopamina (DRIs, del inglés "dopamine reuptake inhibitors"), tales como la bupropiona (véase A. K. Ashton, Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59 (3), 112-115). Además, la combinación de SRI y DRI puede acelerar el comienzo de la acción así como puede ofrecer alivio en pacientes refractarios, posiblemente a través de un mecanismo sinérgico (véase R. D. Marshall y col.), Journal of Psychopharmacology, 1995, 9 (3), 284-286), y presenta beneficios en el tratamiento del abuso de sustancias y del desorden de déficit de atención y de hiperactividad (ADHD, del inglés "attention deficit hyperactivity disorder") de acuerdo con Barrickman y col., Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychology, 1995, 34 (5), 649 y Shekim y col., Journal of Nervous and Mental Disease, 1989, 177 (5), 296. Su utilidad en el OCD se deduce de D. J. Stein y col., Journal of Clinical Psychiatry, 1997, 58 (3), 119.

La solicitud de patente europea EP0830864 describe terapias de combinación para el tratamiento de psicosis, que comprenden administrar a los pacientes un inhibidor de la recaptación de serotonina en combinación con un antipsicótico atípico.

La solicitud PCT WO 0024399 describe composiciones farmacéuticas que comprenden fluoxetina y un agente antipsicótico para su uso en desórdenes psicóticos, depresión y ansiedad.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, el OCD y la psicosis que comprende los componentes (a), (b) y (c) tal como se definen en las reivindicaciones anexas, en la que los ingredientes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente, OCD, psicosis, y depresión refractaria al tratamiento con terapias antidepresivas tradicionales por sí solas.

Esta invención también se refiere a un método para tratar el OCD, la psicosis y la depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, respectivamente, antidepresiva, anti-OCD o antipsicótica como se ha definido anteriormente; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente, OCD, psicosis, y depresión con una mejora en la eficacia obtenida con cualquier componente de forma individual.

Esta invención también se refiere a un método para tratar el OCD, la psicosis y la depresión en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero: los componentes (a) y (b) tal como se han definido; en el que los ingredientes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que la combinación de los dos agentes sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente, OCD, psicosis y depresión con una mejora en la eficacia obtenida con cualquier componente de forma individual en el tratamiento de OCD, depresión, especialmente depresión refractaria, y psicosis.

Se tendrá en cuenta que cuando se usa un método de combinación de la presente invención, referido inmediatamente antes, tanto el agente antipsicótico atípico como el agente antidepresivo SRI serán administrados a un paciente dentro de un intervalo de tiempo razonable. Los compuestos pueden estar en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por tanto, pueden ser administrados simultáneamente. Pueden estar en diferentes vehículos farmacéuticos tales como formas de dosis orales convencionales que son ingeridas simultáneamente. El término combinación, como se ha usado anteriormente, también se refiere al caso en el que los compuestos son proporcionados en formas de dosis diferentes y son administrados secuencialmente. Por lo tanto, a modo de ejemplo, el agente antidepresivo SRI puede ser administrado como una pastilla y a continuación, dentro de un periodo de tiempo razonable, el agente antipsicótico atípico puede ser administrado bien como una forma de dosis oral tal como una pastilla, o bien como una forma de dosis de disolución rápida. Con la expresión "formulación oral de disolución rápida" se quiere decir una forma de administración oral que cuando es colocada en la lengua de un paciente se disuelve en unos segundos.

Las composiciones de la presente invención que contienen un agente antipsicótico atípico y un antidepresivo SRI son útiles en el tratamiento de OCD, depresión, especialmente depresión refractaria, o psicosis, especialmente esquizofrenia. Tal como se usa aquí, el término "depresión" incluye desórdenes depresivos, por ejemplo, desórdenes depresivos severos de un único episodio o recurrentes, y desórdenes distímicos, neurosis depresiva, y depresión neurótica; depresión melancólica que incluye anorexia, pérdida de peso, insomnio y despertar temprano en la mañana, y retardo psicomotriz; depresión atípica (o depresión reactiva) que incluye apetito incrementado, hipersomnio, agitación psicomotriz o irritabilidad, ansiedad y fobias, desorden afectivo estacional, o desórdenes bipolares o depresión manic, por ejemplo, desorden bipolar I, desorden bipolar II, desorden ciclotímico y OCD.

Otros desórdenes del humor abarcados por el término "depresión" incluyen el desorden distímico con inicio temprano o tardío y con o sin características atípicas; demencia del tipo de Alzheimer, con inicio temprano o tardío, con humor deprimido; la demencia vascular con humor deprimido, desórdenes inducidos por el alcohol, las anfetaminas, la cocaína, los alucinógenos, los inhalantes, los opioides, la fenilciclidina, los sedantes, los hipnóticos, los anxiolíticos y otras sustancias; el desorden esquizoafectivo del tipo depresivo; y el desorden de ajuste con humor deprimido.

Las composiciones de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento de la depresión, especialmente la depresión refractaria, en la que generalmente se prescribe el uso de un antidepresivo. Mediante el uso de una combinación de un agente antipsicótico atípico y un agente antidepresivo SRI de acuerdo con la presente invención, es posible tratar la depresión, especialmente la depresión refractaria, en pacientes para los cuales la terapia antidepresiva convencional podría no ser completamente satisfactoria o en los que el OCD o la psicosis, especialmente la esquizofrenia, están presentes.

Ejemplos de Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (SRI) que pueden ser usados en el método y en las composiciones farmacéuticas de esta invención son los compuestos de fórmula

1

en la que el anillo de fenilo A y el anillo de fenilo B pueden ser sustituidos cada uno, de forma independiente, por un grupo naftilo, y en la que si el anillo de fenilo A es sustituido por un grupo naftilo, el oxígeno del grupo éter de la Fórmula II y el carbono al que están unidos R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2}, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es también adyacente a un átomo de carbono del anillo unido de dicho grupo naftilo;

n y m son seleccionados, de forma independiente, entre uno, dos y tres;

R^{1} y R^{2} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, y alquinilo C_{2}-C_{4}, o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, que incluyen al nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} y R^{4} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y en el que dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo

\hbox{C _{1} -C _{6} ;}

o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que está unido R^{2} y el carbono al que está unido R^{3}, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};

cada X es seleccionado, de forma independiente, entre grupos fenilo, heteroarilo (por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, tetrazol, piridina, pirimidina, piracina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, benzotiofeno, benzofurano, bencimidazol, bencisoxazol, bencisotiazol e indol) o heterociclo (por ejemplo, imidazolidina, oxazolidina, tiazolidina, pirrolidina, piperidina, morfolina) como se definen más adelante, y pueden estar sustituidos con hidrógeno, halógeno (es decir, flúor, cloro, bromo, yodo), alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor,

\hbox{alcoxi
C _{1} -C _{4} }

sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos;

cada Y es seleccionado, de forma independiente, entre hidrógeno, halógeno (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, NR^{5}(C=O)alquilo
C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos; y

cada Z es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, halógeno (es decir, cloro, flúor, bromo o yodo), alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4};

y las sales derivadas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula II, y sus sales farmacéuticamente aceptables, presentan actividad en la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina, y norepinefrina.

En una realización, el anillo B es fenilo, no sustituido por un grupo naftilo. En otra realización, el anillo fenilo B en los compuestos de fórmula II es sustituido por un grupo naftilo.

En una realización preferida si el anillo B es fenilo, cada Y es hidrógeno o halógeno. En una realización aún más preferida, m es 1 ó 2, y cada Y es cloro.

En otra realización, los compuestos de fórmula II, o sus sales farmacéuticamente aceptables, son los descritos anteriormente, pero en los que X es seleccionado entre furano, tiofeno, pirrol y 1,2,3-triazol, y en los que X puede ser sustituida aún más.

En otra realización, los compuestos de fórmula II o las sales derivadas son los descritos anteriormente, pero en los que cada Z es seleccionado entre hidrógeno y halógeno. Preferiblemente, Z es hidrógeno.

En una realización más, los compuestos de fórmula II o las sales derivadas son los descritos anteriormente, en los que R^{3} y R^{4} son seleccionados de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} sin sustituir. Preferiblemente, uno o ambos, R^{1} y R^{2}, son hidrógeno.

En una realización adicional, la fórmula II o sus sales derivadas, en la que R^{1} y R^{2} son seleccionados de forma independiente entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4} sin sustituir. Preferiblemente, uno de R^{1} o R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4}. Más preferiblemente, uno de R^{1} y R^{2} es hidrógeno y el otro de R^{1} y R^{2} es metilo.

Los métodos y las composiciones farmacéuticas de esta invención también se refieren a las sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II. Ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula II son las sales de ácido clorhídrico, de ácido p-toluensulfónico, de ácido fumárico, de ácido cítrico, de ácido succínico, de ácido salicílico, de ácido oxálico, de ácido bromhídrico, de ácido fosfórico, de ácido metilsulfónico, de ácido tartárico, de ácido maleico, de ácido di-p-toluoiltartárico, de ácido acético, de ácido sulfúrico, de ácido yodhídrico y de ácido mandélico.

A no ser que se indique otra cosa, el término "halógeno", tal como se usa aquí, incluye fluoro, cloro, bromo e yodo.

A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilo", tal como se usa aquí, puede ser lineal, ramificado o cíclico, y puede incluir restos lineales y cíclicos así como restos ramificados y cíclicos.

Cuando se hace se referencia a SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, y p es dos, esto indica una sulfota, en otras palabras,
S(=O)_{2}alquilo C_{1}-C_{6}.

El término "tratamiento", tal como se usa aquí, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el desorden o la condición a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicha condición o de dicho desorden. El término "tratamiento", tal como se usa aquí, se refiere al acto de tratar, puesto que "tratar" es definido inmediatamente antes.

Cuando se hace referencia aquí a un desorden o a una condición que puede ser tratado/a inhibiendo la recaptación de serotonina, dopamina, o norepinefrina, esto significa que el desorden o condición tiene como factor contributivo la neurotransmisión mediada por al menos una entre serotonina, dopamina, o norepinefrina. El desorden o condición puede tener como factor contributivo uno, dos, o los tres tipos de neurotransmisión mencionados. Además, un factor o factores distintos a la neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina también pueden contribuir al desorden o condición. Los desórdenes o condiciones a los que contribuye neurotransmisión mediada por serotonina, dopamina o norepinefrina pueden ser averiguados por aquellos con conocimientos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, la adicción y el abuso de sustancias, la depresión, y las fobias.

Los compuestos de fórmula II pueden tener centros ópticos y por tanto pueden existir en diferentes configuraciones enantioméricas. La invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros, y otros esteroisómeros de dichos compuestos de fórmula II, así como la mezcla racémica y otras mezclas derivadas.

Los compuestos de fórmula II también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos recitados en la fórmula II, excepto por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferentes a la masa atómica o al número másico normalmente presentes en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo, y cloro, tales como ^{3}H, ^{11}C, ^{14}C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de esta invención. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como el ^{3}H y el ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de tejidos de sustratos y/o fármacos. Los isótopos tritio, es decir, ^{3}H, y ^{14}C son particularmente preferidos por su facilidad para la preparación y la detección. Aún más, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede permitir determinadas ventajas terapéuticas procedentes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo periodo de semidesintegración in vivo incrementado o requerimientos de dosis reducidos y, por lo tanto, pueden ser preferidos en determinadas circunstancias.

"Dependencia química", tal como se usa aquí, significa un ansia o deseo anormal por un fármaco, o una adición a él. Dichos fármacos son administrados generalmente al individuo afectado por cualquiera de una variedad de medios de administración, que incluyen oral, parenteral, nasal o por inhalación. Ejemplos de dependencias químicas tratables por los métodos de la presente invención son las dependencias del alcohol, de la nicotina, de la cocaína, de la heroína, de Phenobarbital, de benzodiacepinas (por ejemplo, el Valium (marca registrada)). "Tratar una dependencia química", tal como se usa aquí, significar reducir o aliviar dicha dependencia.

Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula II incluyen los siguientes compuestos con la fórmula II y sus sales farmacéuticamente aceptables:

[4-(3,4-Diclorofenoxi)-bifenil-3-ilmetil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-tiofen-3-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-3-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-furan-2-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-furan-2-ilbencil]-metilamina;

N-[4'-(3,4-Diclorofenoxi)-3'-metilaminometil-bifenil-3-il]-acetamida;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-tiofen-2-ilbencil]-metilamina;

[4-(3,4-Diclorofenoxi)-4'-fluoro-bifenil-3-ilmetil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(1,2,3)triazol-1-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(1,2,3)triazol-2-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-2-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-3-ilbencil]-metilamina;

1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometilfenil]-1H-pirazol-3-ilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-piridin-4-ilbencil]-metilamina;

[3-(3,4-Diclorofenoxi)-bifenil-4-ilmetil]-metilamina;

[4-(3,4-Diclorofenoxi)-4'-metil-bifenil-3-ilmetil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-4-tiofen-2-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-pirimidin-2-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-pirimidin-4-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-bencil]-metilamina;

{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metilpirimidin-4-il)-fenil]-etil}-metilamina;

4-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-fenil]-2-metilpirimidina;

[2-(4-Clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-bencil]-dimetilamina;

[5-(1-metil-1H-pirrol-3-il)-2-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-dimetilamina;

[5-Imidazol-1-il-2-(naftalen-2-iloxi)-bencil]-dimetilamina;

1,5,5-Trimetil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona;

1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidina-2,4-diona;

3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tiazolidina-2,4-diona;

3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-oxazolidina-2,4-diona;

3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-oxazolidin-2-ona;

3-[3-Metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tiazolidin-2-ona;

1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-imidazolidin-2-ona;

1-Metil-3-[3-metilaminometil-4-(naftalen-2-iloxi)-fenil]-tetrahidro-pirimidin-2-ona;

1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-3-metil-tetrahidropirimidin-2-ona;

1-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-3-metilimidazolidin-2-ona;

3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-tiazolidin-2-ona;

3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-oxazolidin-2-ona;

3-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-3-metilaminometil-fenil]-tiazolidin-2-ona;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2-metiloxazol-4-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiloxazol-4-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,5-dimetiltiazol-4-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1,2,3]oxadiazol-4-il-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(5-metil-[1,2,3]tiadiazol-4-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(2,4-dimetiloxazol-5-il)-bencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-1-ilbencil]-metilamina;

[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencil]-metilamina;

[2-(4-Clorofenoxi)-5-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-bencil]-metilamina;

[2-(4-Clorofenoxi)-5-tetrazol-1-ilbencil]-metilamina;

[2-(4-Clorofenoxi)-5-(5-metiltetrazol-1-il)-bencil]-dimetilamina;

[2-(4-Clorofenoxi)-5-[1,2,4]triazol-4-ilbencil]-dimetilamina;

[2-(4-Clorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-bencil]-dimetilamina; y

{1-[2-(3,4-Diclorofenoxi)-5-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]-etil}-dimetilamina.

Clases adecuadas de un agente antipsicótico atípico que pueden ser usadas en las composiciones y métodos de esta invención incluyen los siguientes compuestos:

abaperidona

7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona;

belaperidona

(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolinediona;

clozapina

8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina;

iloperidona

1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperdinil]-3-metoxifenil]etanona;

olanzapina

2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina;

perospirona

cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;

risperidona

3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona;

sertindol

1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona;

tiospirona

8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona;

ziprasidona

5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;

\newpage

zotepina

2-[(8-clorodibenzo[b,f][1,4]tiacepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol; y

blonanserina

2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[b]piridina.

Descripción detallada de la invención

Las siguientes referencias se refieren a nuevos derivados de éter de biarilo útiles como inhibidores de la recaptación de monoamina que presentan actividad como inhibidor de recaptación de serotonina y que pueden ser usados, en combinación con un antipsicótico atípico en las composiciones farmacéuticas y en los métodos de esta invención, y también se refieren a métodos para preparas los mismos: solicitud PCT Nº PCT/IB00/01373 presentada el 27 de Septiembre de 2000 y la solicitud PCT Nº PCT/IB00/00108 presentada el 2 de febrero de 2000. La Patente de Estados Unidos Nº 4018830, publicada el 19 de abril de 1997, se refiere a feniltioaralquilaminas y 2-feniltiobencilaminas que son activas como antiarrítmicos.

El documento WO 97/17325, Fecha de Publicación Internacional 15 de mayo de 1997, se refiere a derivados de N,N-dimetil-2-(ariltio)bencilamina que influyen de forma selectiva en el transporte de serotonina en el sistema nervioso central y son útiles como antidepresivos.

La Patente de Estados Unidos nº 5190965, publicada el 2 de marzo de 1993, y la Patente de Estados Unidos nº 5430063, publicada el 4 de julio de 1995, se refiere a derivados de fenoxifenilo que tienen utilidad en el tratamiento de la depresión.

La Patente de Estados Unidos nº 4161529, publicada el 17 de julio de 1979, se refiere a derivados de pirrolidina que poseen actividad anticolesterémica e hipolipémica.

La Solicitud Provisional de Estados Unidos nº 60/121313, publicada el 23 de febrero de 1999, se refiere a éteres de biarilo que tienen actividad en inhibir la recaptación tanto de serotonina como de dopamina.

Los antidepresivos SRI de fórmula I pueden ser preparados como se describe en la siguiente solicitud de patente, que está referida a la anterior solicitud PCT Nº PCT/IB00/01373 presentada el 27 de septiembre de 2000. Los antidepresivos SRI de fórmula II pueden ser preparados como se describe en la siguiente solicitud de patente, que está referida a la anterior solicitud PCT Nº PCT/IB00/00108 presentada el 2 de febrero de 2000.

Los agentes antipsicóticos atípicos que pueden ser usados, junto con un agente antidepresivo SRI en las composiciones farmacéuticas y en los métodos de esta invención son aquellos compuestos y sales farmacéuticamente aceptables descritos en las siguientes referencias:

abaperidona

7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona; Patente de Estados Unidos Nº 5736588 publicada el 7 de abril de 1998;

belaperidona

(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolindiona; Patente de Estados Unidos Nº 5475105 publicada el 12 de diciembre de 1995;

clozapina

(8-cloro-11-(4-metil-1-piperacinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina; Patente de Estados Unidos Nº 3539573 publicada el 10 de noviembre de 1970;

iloperidona

1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]-3-metoxifenil]etanona; EP-402644, concedida el 19 de diciembre de 1990;

olanzapina

2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina; Patente de Estados Unidos Nº 5229382 publicada el 20 de julio de 1993;

\newpage

perospirona

cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona; Patente de Estados Unidos Nº 4745117 publicada el 17 de mayo de 1988;

risperidona

3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona; Patente de Estados Unidos Nº 4804663 publicada el 14 de febrero de 1989;

sertindola

1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona; Patentes de Estados Unidos Nº 4710500; 5112838; y 5238945 que fueron publicadas el 1 de diciembre de 1987, el 12 de mayo de 1992 y el 24 de agosto de 1992;

tiospirona

8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona; Patente de Estados Unidos Nº 4411901 publicada el 25 de octubre de 1983;

ziprasidona

5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona; Patente de Estados Unidos Nº 4831031 publicada el 16 de mayo de 1989;

zotepina

2-[(8-clorodibenzo[b,f]tiepin-10-il)oxi]-N,N-dimetil-etanamina; Patente de Estados Unidos Nº 3704245 publicada el 28 de noviembre de 1972;

quetiapina

5-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol; Patente de Estados Unidos Nº 4879288 publicada el 7 de noviembre de 1989; y

blonanserina

2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[b]piridina; Patente de Estados Unidos Nº 5021421 publicada el 4 de junio de 1991.

Esta invención se refiere tanto a usos en la depresión, el desorden compulsivo obsesivo (OCD) y la psicosis en los que el agente antipsicótico atípico y el agente antidepresivo SRI, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son administrados conjuntamente, como parte de la misma composición farmacéutica, como a usos en los que estos dos agentes activos son administrados de forma separada como parte de un régimen de dosis apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosis apropiado, la cantidad de cada dosis administrada, y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerán del sujeto que se esté tratando y de la gravedad de la condición. Generalmente, para llevar a cabo los métodos de la presente invención, el agente antipsicótico atípico será administrado a un humano adulto en una cantidad que oscila entre 0,05 y 1500 mg por día, en dosis únicas o divididas, preferiblemente entre 5 y 200 mg/día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces por día, especialmente 2 veces por día y más especialmente una vez al día. Un nivel de dosis adecuado para el agente antidepresivo SRI es de 0,5 a 1500 mg por día, preferiblemente aproximadamente de 2,5 a 1000 mg por día, y especialmente de aproximadamente 2,5 a 500 mg por día. Los compuestos pueden ser administrados en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente de 1 a 4 veces al día, especialmente de 2 veces al día y más especialmente de una vez diaria. En cualquier caso, se pueden producir variaciones dependiendo de la especie animal que se esté tratando y de su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y del periodo de tiempo y el intervalo en el que se lleva a cabo dicha administración. En algunos ejemplos, los niveles de dosis por debajo del límite inferior del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear dosis incluso mayores sin causar nido efecto secundario dañino, siempre que dichas dosis mayores sean divididas primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día.

Los agentes antipsicóticos atípicos y sus sales farmacéuticamente aceptables, y los agentes antidepresivos y sus sales farmacéuticamente aceptables que son empleados en las composiciones farmacéuticas y en los métodos de esta invención también son denominados de aquí en adelante "agentes terapéuticos". Los agentes terapéuticos pueden ser administrados tanto por vía oral como por ruta parenteral. Las composiciones que contienen tanto un agente antipsicótico atípico y un agente antidepresivo SRI, o sales farmacéuticamente aceptables de uno o de ambos agentes terapéuticos, generalmente serán administradas oral o parenteralmente de forma diaria, en dosis únicas o divididas, de tal modo que la cantidad total de cada agente activo administrado se encuentre dentro los parámetros generales anteriores.

Los agentes terapéuticos pueden ser administrados solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las rutas indicadas previamente, y dicha administración puede ser llevada a cabo en dosis sencillas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención pueden ser administrados en una amplia variedad de diferentes formas de dosis, es decir, pueden ser combinados con varios vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de pastillas, cápsulas, grajolas, troches, caramelos duros, supositorios, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y otros parecidos. Dichos vehículos incluyen diluyentes o rellenos sólidos, medios acuosos estériles y varios disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser endulzadas y/o aromatizadas de forma adecuada. En general, los agentes terapéuticos de esta invención, cuando son administrados de forma separada (es decir, no en la misma composición farmacéutica), están presentes en dichas formas de dosis con niveles de concentración que oscilan entre 5,0% y 70% en peso.

Para la administración oral, se pueden emplear pastillas que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con varios desintegrantes como el almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y determinados silicatos compuestos, junto con ligantes de granulación como la polivinilpirrolidona, la sacarosa, la gelatina y la acacia. Adicionalmente, los agentes lubricantes tales como el estearato de magnesio, el laurilsulfato de sodio y el talco son a menudo muy útiles para fines de empastillado. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina; en este caso los materiales preferidos también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el ingrediente activo puede ser combinado con varios agentes edulcorantes y aromatizantes, materia colorante o colorantes, y, si se desea, también agentes emulsificantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como el agua, el etanol, el propilenglicol, la glicerina y varias combinaciones de ellos.

Para la administración parenteral, se pueden emplear disoluciones de un agente terapéutico tanto en aceite de sésamo como en aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deberían ser tamponadas de forma adecuada si es necesario y el diluyente líquido debería hacerse isotónico primero. Estas disoluciones acuosas son adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleaginosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo de forma sencilla mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos con conocimientos en la técnica.

Como se ha establecido antes, el agente antipsicótico atípico y el agente antidepresivo SRI pueden ser formulados en una única composición farmacéutica o, alternativamente, en composiciones farmacéuticas individuales para un uso simultáneo, separado o secuencial de acuerdo con la presente invención.

Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la presente invención, que contienen tanto un antipsicótico atípico como un antidepresivo SRI, así como las composiciones usadas para administrar sólo uno de estos agentes activos, se presentan en unidades de forma de dosis tales como pastillas, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, disoluciones o suspensiones, o supositorios, para administración oral, parenteral o rectal, mediante inhalación o insuflación o mediante administración a través de parches transdermales o mediante galletas de absorción en la cavidad bucal.

Para la preparación de composiciones sólidas tales como las pastillas, el ingrediente activo principal es mezclado con un vehículo farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de empastillado convencionales tales como el almidón de maíz, la lactosa, la sacarosa, el sorbitol, el talco, el ácido esteárico, el estearato de magnesio, el fosfato de dicalcio o los cauchos, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, el agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal suya no tóxica y farmacéuticamente aceptable. Al referirnos a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso uniformemente a lo largo de la composición de tal modo que la composición puede ser subdividida fácilmente en formas de dosis unitarias igualmente efectivas tales como pastillas, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida es subdividida a continuación en formas de dosis unitarias, del tipo descrito antes, que contienen, de forma típica, entre 0,05 y aproximadamente 500 mg de cada uno de los agentes terapéuticos contenidos en la composición. Las pastillas o píldoras de la composición pueden ser recubiertas o compuestas de algún otro modo para proporcionar una forma de dosis que presente la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la pastilla o píldora puede comprender un componente de dosis interior y un componente de dosis exterior, estando éste último en la forma de un recubrimiento sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados mediante una capa completa que sirve para resistir la desintegración en el estómago y que permite que el componente interior pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos completos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos y de mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como laca de alcohol de acetilo y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden ser incorporadas para la administración oral o mediante inyección incluyen disoluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleaginosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de coco, el aceite de cacahuete o el aceite de soja, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen los cauchos sintéticos y naturales tales como tragacantos, acacia, alginato, dextrano, celulosa de carboximetilsodio, metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.

Las composiciones preferidas para la administración de un agente antipsicótico atípico o de otro agente terapéutico mediante inyección incluyen aquellas que comprenden el agente terapéutico asociado a un agente activo superficialmente (o agente humectante o tensioactivo) o en la forma de una emulsión (como una emulsión agua-en-aceite o aceite-en-agua).

Agentes tensioactivos adecuados incluyen, en particular, los agentes no iónicos, tales como los polioxietilensorbitanes (por ejemplo, Tween® 20, 40, 60, 80 u 85) y otros sorbitanes (por ejemplo, Span® 20, 40, 60, 80 u 85). Las composiciones con un agente tensioactivo comprenderán de forma conveniente entre 0,05 y 5% del agente tensioactivo, y preferiblemente entre 0,1 y 2,5%. Se entenderá que se pueden usar otros ingredientes, por ejemplo manitol u otros vehículos farmacéuticos aceptables, si es necesario.

Se pueden preparar emulsiones adecuadas usando emulsiones de grasas disponibles comercialmente, tales como Intralipid®, Liposyn®, Infonutrol® y Lipiphysan®. El agente terapéutico puede ser disuelto bien en una composición de emulsión premezclada o alternativamente puede ser disuelto en un aceite (por ejemplo, aceite de soja, aceite de alazor, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de maíz o aceite de almendra) y una emulsión formada mediante la mezcla con un fosfolípido (por ejemplo, fosfolípidos de huevos, fosfolípidos de soja o lecitina de soja) y agua. Se entenderá que se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo glicerol o glucosa, para ajustar el tono de la emulsión. Las emulsiones adecuadas contendrán típicamente hasta un 20% de aceite, por ejemplo, entre un 5 y un 20%. La emulsión de grasa comprenderá preferiblemente gotas de grasa entre 0,1 y 1,0 \mum, particularmente entre
0,1 y 0,5 \mum, y tendrá un pH en el intervalo entre 5,5 y 8,0.

Composiciones para la inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes farmacéuticamente aceptables, orgánicos o acuosos, o mezclas de ellos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se ha establecido anteriormente. Preferiblemente, las composiciones son administradas por ruta oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables estériles pueden ser nebulizadas mediante el uso de un gas inerte. Las disoluciones nebulizadas pueden ser respiradas directamente a partir de un dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar unido a una máscara facial, una tienda o una máquina de respiración de presión positiva intermitente. Las composiciones en disolución, suspensión o polvo pueden ser administradas, preferiblemente de forma oral o nasal, a partir de dispositivos que administran la formulación de una forma apropiada.

Las composiciones de la presente invención también pueden ser presentadas en la forma de parches transdermales usando tecnología convencional. Las composiciones también pueden ser administradas a través de la cavidad bucal usando, por ejemplo, galletas de absorción.

La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende un agente antipsicótico atípico y un antidepresivo SRI, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, proceso que comprende asociar un agente antipsicótico atípico y el agente antidepresivo SRI, o las sales farmacéuticamente aceptables, con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Se comprenderá que la cantidad del agente antipsicótico atípico y del agente antidepresivo SRI requerida para el uso en el tratamiento de la depresión variará no sólo con los compuestos o composiciones particulares seleccionados sino también con la ruta de administración, con la naturaleza de la condición que se esté tratando, y con la edad y condición del paciente, y en última instancia estará a la discreción del farmacéutico o del médico del paciente.

La actividad in vitro de los compuestos SRI usados en esta invención en las posiciones de recaptación de monoaminas individuales puede ser determinada usando sinaptosomas de rata o células HEK-293 transfectadas con transportadores de serotonina, dopamina o norepinefrina humanas, de acuerdo con el siguiente procedimiento adaptado de aquellos descritos por S. Zinder y col., (Molecular Pharmacology, 1971, 7, 66-80), D. T. Wong y col., (Biochemical Pharmacology, 1973, 22, 311-322), H. F. Bradford (Journal of Neurochemistry, 1969, 16, 675-684) y D. J. K. Balfour (European Journal of Pharmacology, 1973, 23, 19-26).

Sinaptosomas: ratas Sprague Dawley macho son decapitadas y los cerebros son retirados rápidamente. El cortex, el hipocampo y el corpus striata son extraídos por disección y son colocados en un tampón de sacarosa fría en hielo, 1 gramo en 20 ml de tampón (el tampón es preparado usando sacarosa 320 mM que contiene 1 mg/ml de glucosa, ácido etilendiamintetraacético (EDTA) 0,1 mM, pH ajustado a 7,4 con la base tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS). Los tejidos son homogeneizados en un tubo homogeneizador de vidrio con una mano de mortero de Teflón® a 350 rpm usando un homogeneizador de alfarero. El homogenato es centrifugado a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sobrenadante resultante es recentrifugado a 17000 x g durante 20 minutos a 4ºC. La pastilla final es resuspendida en un volumen apropiado de tampón de sacarosa que dio como resultado menos de un 10% de recaptación.

Preparación de las células: se cultivan células HEK-293 transfectadas con los transportadores de serotonina (5-HT), norepinefrina (NE) o dopamina (DA) humanas en DMEM (Medio Eagle Modificado de Dulbecco, Life Technologies Inc., 9800 Medical Center Dr., Gaithersburg, MD, catálogo nº 11995-065) complementado con FBS al 10% dializado (Suero Bovino Fetal, de Life Technologies, catálogo nº 26300-053), L-glutamina 2 mM y 250 \mug/ml de G418 para el transportador de 5 HT y de NE o 2 \mug/ml de puromicina para el transportador de DA, para la presión de selección. Las células son cultivadas en matraces triples Gibco, son cosechadas con Disolución Salina Tamponada con Fosfato (Life Technologies, catálogo nº 14190-136) y diluidas hasta una cantidad apropiada para dar lugar a menos de un 10% de recaptación.

Ensayo de Recaptación del Neurotransmisor: los ensayos de recaptación son llevados a cabo en tubos de vidrio que contienen 50 \mul de disolvente, de inhibidor o de sertralina, desipramina o nomifensina 10 \muM para el ensayo de 5-HT, NE o DA de recaptación no específica, respectivamente. Cada tubo contiene 400 \mul de [3H]5-HT (final 5 nM), [3H]NE (final 10 nM) o [3H]DA (final 5 nM) preparados en disolución de Krebs modificada que contiene pargilina 100 \muM y glucosa (1 mg/ml). Los tubos son colocados en hielo y se añaden a cada tubo 50 \mul de sinaptosomas o de células. Los tubos son incubados a continuación a 37ºC durante 7 minutos (5-HT, DA) o durante 10 minutos (NE). Se finaliza la incubación mediante filtración (filtros GF/B), usando un Cosechador de Células Brandel de 96 pocillos, los filtros son lavados con tampón de Krebs modificado y son contados usando bien un contador de centelleo Wallac Model 1214 o un Wallac Beta Plate Model 1205.

La determinación de la actividad de inhibición de la recaptación de serotonina in vivo y de la potencia de acción de los compuestos de la presente invención puede ser realizada midiendo la capacidad del compuesto para bloquear la eliminación de serotonina en el cortex anterior inducida por (+/-)-para- cloroanfetamina (PCA) en la rata, de acuerdo con un procedimiento adaptado a partir de R. W. Fuller, H. D. Snoddy y M. L. Cohen en Neuropharmacology 23:
539-544 (1984).

Generalmente, se asignan ratas Sprague Dawley macho de color blanco que pesan 160-230 g cada una bien a los grupos de control (vehículo) o a los grupos de ensayo. Cuando el compuesto evaluado es administrado subcutáneamente (sc) en una dosis dada, es coadministrado con 5 mg/kg de paracloroanfetamina (PCA). Tres horas después de la dosis, los animales son sacrificados por decapitación y se separan los cortex anteriores, son envueltos en parafilm y congelados en hielo seco (-78ºC). Cuando se administran las dosis oralmente (po), las ratas son puestas en ayuno la noche anterior al experimento y a continuación son tratadas con el compuesto evaluado en una dosis dada 30 minutos antes de la administración de la PCA (5 mg/kg, sc). Después de tres horas, los animales son sacrificados y los tejidos son separados como se ha indicado antes.

Para determinar los niveles de serotonina (5-HT), los tejidos congelados son homogeneizados con un sonicador Branson en 0,5 ml de fase móvil en tubos de centrífuga Eppendorf. Las muestras son rotadas a 11000 rpm durante 20 minutos en un rotor Sorval SH-MT en una centrífuga Sorval RC5C. El sobrenadante así obtenido es pipeteado en viales de HPLC y los niveles de 5-HT son medidos en HPLC-EC.

La interpretación de los resultados es como sigue: Cada experimento tiene un conjunto de animales tratados con vehículo y un conjunto de animales tratados solo con PCA. El valor medio de 5-HT de los animales PCA se resta del valor medio de los animales del vehículo. Esta es la señal o ventana de la respuesta. Se determina el valor medio de 5-HT de cada grupo de ensayo, se resta la media del grupo PCA, y la cantidad resultante dividida por la ventana es el porcentaje de protección del efecto de PCA para esa dosis. Para proporcionar un ID_{50}, se dibuja una línea matemáticamente a través de los valores de protección porcentuales y se calcula el valor del 50 por ciento.

Todos los compuestos de título con fórmula I y II fueron evaluados in vitro en lo que se refiere a la inhibición de la recaptación de serotonina, dopamina y norepinefrina, y todos tenían valores IC_{50} de aproximadamente menos o igual a 250 nM para la inhibición de la recaptación de serotonina, aproximadamente menos o igual a 1000 nM para la inhibición de la recaptación de dopamina, y aproximadamente menos o igual a 1000 nM para la inhibición de la recaptación de norepinefrina.

Cuando se administran en combinación, tanto en una composición única como en composiciones farmacéuticas separadas, el agente antipsicótico atípico y el agente antidepresivo SRI, se presentan en una relación que es consistente con la manifestación del efecto deseado. En particular, la relación en peso del agente antipsicótico atípico y del agente antidepresivo SRI de forma adecuada estará entre 0,001 a 1 y 1000 a 1, y especialmente entre 0,01 a 1 y 100 a 1.

Tal como se usa aquí, el término "mamífero" incluye animales de importancia económica tales como los animales bovinos, ovinos, y porcinos, especialmente aquellos que producen carne, así como animales domésticos (por ejemplo, gatos y perros), animales deportivos (por ejemplo, caballos), animales de zoológico, y humanos, siendo los últimos los preferidos.

Claims (8)

1. Una composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión, el desorden compulsivo obsesivo y la psicosis en un mamífero, que comprende: (a) un compuesto que presenta actividad, respectivamente, como un antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente aceptable; (b) agente antipsicótico atípico o una sal suya farmacéuticamente aceptable; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en el que los agentes activos (a) y (b) anteriores están presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz en el tratamiento de, respectivamente, ansiedad o depresión, desorden compulsivo obsesivo y psicosis, con eficacia mejorada, y en la que el agente antidepresivo SRI o una sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre compuestos de fórmula II, tal como se define a continuación, y sus sales farmacéuticamente aceptables:

2

en la que el anillo de fenilo A y el anillo de fenilo B pueden ser sustituidos cada uno, de forma independiente, por un grupo naftilo, y en la que si el anillo de fenilo A es sustituido por un grupo naftilo, el oxígeno del grupo éter de la Fórmula II y el carbono al que están unidos R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2}, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es también adyacente a un átomo de carbono del anillo unido de dicho grupo naftilo;

n y m son seleccionados, de forma independiente, entre uno, dos y tres;

R^{1} y R^{2} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, y alquinilo C_{2}-C_{4}, o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, que incluyen al nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} y R^{4} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y en el que dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo

\hbox{C _{1} -C _{6} ;}

o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que está unido R^{2} y el carbono al que está unido R^{3}, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};

cada X es seleccionado, de forma independiente, entre grupos fenilo, heteroarilo y heterociclo, y en el que cada X puede estar sustituido adicionalmente con hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y

\hbox{SO _{p} alquilo
C _{1} -C _{6} ,}

en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos;

cada Y es seleccionado, de forma independiente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos; y

cada Z es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4};

o las sales derivadas farmacéuticamente aceptables.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el agente antipsicótico atípico o una sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre:

abaperidona

7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona;

belaperidona

(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolinediona;

clozapina

8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina;

iloperidona

1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperdinil]-3-metoxifenil]etanona;

olanzapina

2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina;

perospirona

cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;

risperidona

3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona;

sertindol

1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona;

tiospirona

8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona;

ziprasidona

5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;

zotepina

2-[(8-clorodibenzo[b,f][1,4]tiacepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol; y

blonanserina

2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[b]piridina.

3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 1, en la que el antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad de entre 0,05 mg y 1500 mg, y el agente antipsicótico, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad de entre 0,5 mg y 1500 mg.

4. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad o de la depresión, del desorden compulsivo obsesivo, y de la psicosis.

5. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4, en el que el antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, está presente en dicho medicamento en una cantidad de entre 0,05 mg y 1500 mg, y el agente antipsicótico atípico, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, está presente en una cantidad de entre 0,05 mg y 1500 mg.

6. El uso de un antidepresivo SRI, o de una sal suya farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad o de la depresión, del desorden compulsivo obsesivo, y de la psicosis, para su administración a pacientes que reciben de forma simultánea, separada o secuencial un antipsicótico atípico o una sal suya farmacéuticamente aceptable, en el que el antidepresivo SRI o una sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre los compuestos de fórmula II,

3

en la que el anillo de fenilo A y el anillo de fenilo B pueden ser sustituidos cada uno, de forma independiente, por un grupo naftilo, y en la que si el anillo de fenilo A es sustituido por un grupo naftilo, el oxígeno del grupo éter de la Fórmula II y el carbono al que están unidos R^{3}, R^{4} y NR^{1}R^{2}, están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo del grupo naftilo y ninguno de dichos átomos de carbono adyacentes del anillo es también adyacente a un átomo de carbono del anillo unido de dicho grupo naftilo;

n y m son seleccionados, de forma independiente, entre uno, dos y tres;

R^{1} y R^{2} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, y alquinilo C_{2}-C_{4}, o R^{1} y R^{2}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, que incluyen al nitrógeno al que están unidos R^{1} y R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{3} y R^{4} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y un alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con de uno a tres átomos de flúor, o R^{3} y R^{4} junto con el carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico saturado de cuatro a ocho miembros, y en el que dicho anillo puede estar sustituido opcionalmente en posiciones de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y

\hbox{alquilo C _{1} -C _{6} ;}

o R^{2} y R^{3}, junto con el nitrógeno al que está unido R^{2} y el carbono al que está unido R^{3}, forman un anillo saturado de cuatro a ocho miembros que contiene uno o dos heteroátomos, incluyendo el nitrógeno al que está unido R^{2}, en el que el segundo heteroátomo, si está presente, es seleccionado entre oxígeno, nitrógeno y azufre, y en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido en posiciones de unión disponibles con de uno a tres sustituyentes seleccionados, de forma independiente, entre hidroxi y alquilo C_{1}-C_{6};

cada X es seleccionado, de forma independiente, entre grupos fenilo, heteroarilo y heterociclo, y en el que cada X puede estar sustituido adicionalmente con hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, hidroxi, carbonilo, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y

\hbox{SO _{p} alquilo
C _{1} -C _{6} ,}

en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos;

cada Y es seleccionado, de forma independiente, entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1}-C_{4}, di-(alquil C_{1}-C_{4})amino, NR^{5}(C=O)alquilo C_{1}-C_{4}, SO_{2}NR^{5}R^{6} y SO_{p}alquilo C_{1}-C_{6}, en el que R^{5} y R^{6} son seleccionados, de forma independiente, entre hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{6}, y p es cero, uno o dos; y

cada Z es seleccionado de forma independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} sustituido opcionalmente con de uno a tres átomos de flúor, alcoxi C_{1}-C_{4};

o las sales derivadas farmacéuticamente aceptables.

7. El uso de acuerdo con la Reivindicación 6, en el que el antidepresivo SRI, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, está presente en dicho medicamento en una cantidad de entre 0,05 mg y 1500 mg, y en el agente antipsicótico atípico, o una sal suya farmacéuticamente aceptable, es administrado al paciente en una cantidad de entre 0,05 mg al día y 1500 mg al día.

8. El uso de acuerdo con la Reivindicación 4 o la Reivindicación 6, en el que el agente antipsicótico atípico o una sal suya farmacéuticamente aceptable es seleccionado entre:

abaperidona

7-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(hidroximetil)-4H-1-benzopiran-4-ona;

belaperidona

(1\alpha,5\alpha,6\alpha)-3-[2-[6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]-hept-3-il]etil]-2,4(1H,3H)quinazolinediona;

clozapina

8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diacepina;

iloperidona

1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperdinil]-3-metoxifenil]etanona;

olanzapina

2-metil-4-(4-metil-1-piperacinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiacepina;

perospirona

cis-2-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona;

risperidona

3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-
ona;

sertindol

1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil-1H-indol-3il]-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona;

tiospirona

8-[4-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]butil]-8-azaspiro[4.5]decano-7,9-diona;

ziprasidona

5-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperacinil]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona;

zotepina

2-[(8-clorodibenzo[b,f][1,4]tiacepin-11-il-1-piperacinil)etoxi]etanol; y

blonanserina

2-(4-etil-1-piperacinil)-4-(4-fluorofenil)-5,6,7,8,9,10-hexahidro-cicloocta[b]piridina.