CN1317963A - 新型组合物 - Google Patents

新型组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1317963A
CN1317963A CN99811007A CN99811007A CN1317963A CN 1317963 A CN1317963 A CN 1317963A CN 99811007 A CN99811007 A CN 99811007A CN 99811007 A CN99811007 A CN 99811007A CN 1317963 A CN1317963 A CN 1317963A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
treatment
compositions
pharmaceutical preparation
fluorophenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99811007A
Other languages
English (en)
Inventor
J·埃文登
S·O·托尔贝里
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1317963A publication Critical patent/CN1317963A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及含有第一种成分(a)(R)－3－N,N－二环丁基氨基－8－氟－3,4－二氢－2H－1－苯并吡喃－5－甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物和第二种成分(b)游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1－[3－(二甲基氨基)丙基]－1－(对－氟苯基)－5－氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的组合物、其制备方法、含有所述组合物的药物制剂、用所述组合物治疗情感障碍例如心境障碍和焦虑的用途和方法以及含有所述组合物的药盒。

Description

新型组合物
发明领域
本发明涉及含有第一种成分(a)(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物和第二种成分(b)游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈(phthalancarbonitrile)的外消旋体或其对映体的组合物。本发明还涉及本发明组合物的制备方法、含有所述组合物的药物制剂以及通过合并给药或分别给药所述组合物来改善情感障碍如抑郁、焦虑、强迫症(OCD)等的治疗的用途。
发明背景
目前，普遍认为抗抑郁剂需要2-4周的时间才能达到全部的临床效果。相反，副作用却会立即出现。因此，抗抑郁剂的起效缓慢会使患者经历一段有药物的副作用但却没有治疗效果的脆弱时期。主治医师通常需要花很多功夫来劝说患者在这段时间内继续接受治疗。此外，在自杀性患者中，由于作用的起效是逐步的，在症状没有得到完全逆转之前可能会再次产生自杀动机，因此仍存在自杀的危险性并且需要反复住院。起效较快的抗抑郁剂不仅有利于症状的更迅速减轻，而且对于患者和医生来讲也更容易接受，并且还可以减少住院的需要以及住院的时间。在治疗其它情感障碍例如焦虑和OCD时，同样需要很长的时间来达到全部的临床效果。
现有技术
在WO96/33710中公开了化合物(R)-5-氨基甲酰基-8-氟-3-N,N-二环丁基氨基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃，该化合物对5-HT受体具有高亲和性并且可以拮抗5-HT1A介导的反应，导致用血清素再摄取抑制剂治疗的抑郁患者迅速改善。
发明概述
本发明涉及新的组合物，该组合物含有第一种成分(a)：特异性的5-HT1A拮抗剂(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物和第二种成分(b)：游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体(其为5-HT再摄取抑制剂)。所述组合物能够较为迅速地起效，从而可以更有效地治疗患有情感障碍、特别是抑郁的患者。
在动物研究中证实，急性给药选择性的5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)可以通过负反馈反应减少5-HT神经元内的电脉冲传播，所述负反馈反应可能是由侧突5-HT轴索在核缝释放5-HT所介导的。通过在核缝中抑制躯体树状(somatodendritic)5-HT1A自身受体，选择性拮抗剂抵消了由5-HT再摄取抑制剂所引起的传播的减少。这表明，选择性地阻断躯体树状自身受体、即5-HT1A拮抗剂可能具有改善5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)之效力的临床潜力并使情感障碍的治疗效果、例如抗抑郁剂的作用产生新的、合理的迅速起效。
本文公开的化合物(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物(NAD299)作为选择性的5-HT1A受体拮抗剂记载于《药理学和实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.),283,216-225,(1997)。
(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物对CNS中特异性的5-HT1A受体亚组具有高亲和性并可对作为拮抗剂对该5-HT1A受体起作用，而且在口服给药后还显示良好的生物利用度。
游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体是5-HT再摄取抑制剂(SSRI)。外消旋形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈被称为西酞普兰，该物质可以购买到。本文所公开的对映体(+)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈记载于US4,943,590。
外消旋或对映体形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的可药用盐可以是盐酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、草酸盐、富马酸盐等，它们也包括在本发明的组合物范围内。此外还包括溶剂化物形式，例如水合物和半水合物。
本发明的组合物可以是含有成分(a)和成分(b)的单一药物制剂的形式，或是一种含有成分(a)的制剂和一种含有成分(b)的制剂这样两种不同药物制剂的形式。药物制剂可以是片剂或胶囊、散剂、混合物、溶液剂或其它适宜的药物制剂形式例如贴剂和鼻制剂的形式。
本发明的组合物可以通过以例如常规的方式混合而制成将成分(a)和成分(b)掺入到同一药物制剂中的形式。
本发明还包括通过将含有(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物和游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的组合物合并给药来改善治疗作用起效的方法。
本发明的另一个实施方案是含有(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物的剂量单位和游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的剂量单位的药盒，其中还可以选择性地含有使用说明书。药物制剂
根据本发明，组合物中的化合物通常以在可药用剂量形式中含有活性成分的药物制剂的形式口服、直肠、经皮、经鼻或通过注射给药。剂量形式可以是固体、半固体或液体的制剂。通常，活性成分在注射用的制剂中可以占制剂重量的0.1至99％，特别是占制剂重量的0.5至20％，在适用于口服给药的制剂中占制剂重量的0.2至50％。
药物制剂含有活性成分以及任意选择性地含有辅剂、赋形剂例如稀释剂和/或惰性载体。
为了生产口服应用的剂量单位形式的本发明组合物的药物制剂，可将选定的化合物与固体赋形剂如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物、粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂如淀粉甘醇酸钠、交联PVP和交联羧甲基纤维素钠(cross-caramellose sodium)和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等以及抗粘剂例如滑石或胶态二氧化硅混合，然后压制成片剂。如果需要包衣片剂，可将按照上述方法制得的片芯用本领域技术人员已知的聚合物例如HPMC、HC或其它纤维素衍生物或PVP包衣，其中，将聚合物溶于水或易挥发的有机溶剂或有机溶剂的混合物中。或者，可将片剂用浓缩的糖溶液包衣，所述糖溶液可以含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石、二氧化钛等。可以向这些包衣中加入染料例如以便于区分含有不同活性成分或不同量的活性化合物的片剂。
对于软明胶胶囊制剂，可将活性成分与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以含有用上述片剂赋形剂例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如土豆淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物、增塑剂、聚乙二醇、蜡、类脂或明胶制成的活性成分的颗粒。也可将药物的液体或半固体填充到硬明胶胶囊中。
用于直肠给药的剂量单位可以是溶液或混悬液，或者可以制成在中性脂肪基质中含有活性成分的栓剂形式或是含有活性成分与植物油或石蜡油的明胶直肠胶囊。口服应用的液体制剂可以是溶液、糖浆或混悬液的形式，例如含有约0.2％至约20％(重量)本文所述的活性成分的溶液，其余的物质为糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。所述液体制剂还可以任意选择性地含有着色剂、矫味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
用于通过注射进行胃肠外应用的溶液剂可以制成活性成分的水溶性可药用盐的水溶液形式，优选浓度为约0.5％至约10％(重量)。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓冲剂，并且可以以各种剂量单位的安瓿的形式方便地提供。
在对人进行治疗时，本发明组合物中活性化合物的适宜每日剂量在口服给药时为约0.01-100mg/kg体重，在胃肠外给药时为0.001-100mg/kg体重。活性成分(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物的每日剂量可以和活性成分游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的每日剂量有很大的不同，但两种活性成分的剂量也可以相同。医学和药物应用
另一方面，本发明提供了含有第一种成分(a)(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物和第二种成分(b)游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的组合物和在治疗5-羟色胺介导的疾病、例如情感障碍中的用途。情感障碍的例子是CNS的疾病例如心境障碍(抑郁、大抑郁发作、心境恶劣、季节性情感障碍、双重障碍的抑郁期)、焦虑症(强迫症、有或没有广场恐怖的恐慌症、社交恐怖症、特异性恐慌、全面焦虑、创伤后的紧张状态)、人格障碍(冲动控制障碍、拔毛癖)和睡眠障碍。其它CNS障碍例如饮食障碍(肥胖、厌食、食欲过盛)、经前期综合征、性欲障碍、酗酒、烟草滥用、孤独症、注意力缺陷、多动症、偏头痛、记忆力障碍(与衰老有关的记忆力损伤、早老性和老年性痴呆例如阿耳茨海默氏病)、病理学的攻击、精神分裂症、内分泌障碍(例如高摧乳素血症)、中风、运动障碍、帕金森氏症、体温调节障碍、疼痛和高血压也可以用本文所述的联用形式进行治疗。其它由羟基色胺介导的障碍的例子是尿失禁、血管痉挛和肿瘤(例如肺癌)生长的控制，也可以用本文所述的联用形式对其进行治疗。药理学使用(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物(NAD 299)对西酞普兰的5-HT的5-HT1A自身受体阻断作用的增效作用材料和方法动物
研究用雄性Sprague Dawley大鼠(290-450g；B&K Univesal,Sollentuna,Sweden)进行。在得到动物后将其饲养至少3周然后再用于实验。
方法
研究通过大脑内微量透析法在清醒的大鼠中进行。为了评估推定的受后缝和中缝神经支配的5-HT投射区域之间的区域性差异，将透析探针同时植入到额皮层(FCX)和后海马(DH)内。微量透析
将大鼠用盐酸氯胺酮(67mg/kg，腹膜内(IP)；Ketalar,Park-Davis)和盐酸甲苯噻嗪(13mg/kg IP；Rompun,Bayer-Leverkusen)的混合物麻醉。将U型微量透析探针(总透析纤维长度为4mm,OD220μm)立体定位性地植入到额皮层(FCx)和后海马(DH)内；探针尖分别位于前囟和硬脑膜表面的AP+3.5,ML-3.0,DV-4.2和-4.3,ML+2.5,DV-4.2(Paxinos等，《立体定位性坐标中的大鼠大脑》(The Rat Brain in Stereotaxic Coorinnates)，第2版，Academic Press,San Diego(1996))。微量透析研究在经过40-48小时的恢复期后在清醒的动物中进行，在恢复期内将动物单独放置。在随后的实验部分所用的塑料笼内，允许动物随意获取食物和水。在实验当天，将探针入口与注射器输注泵(CMA/100；CMA MicrodialysisAB,Sweden)连接，以1.3μl/分钟的速度输注人工CSF(Hjorth,S.,《神经化学杂志》(J.Neurochem.)60:776-779(1993))。从探针出口管收集20分钟透析液馏份，然后立即通过常规HPLC-EC方法对5-HT和5-HIAA进行分析。灌注开始后，在用药物处理前空出2-3小时的时间以建立稳定的5-HT基线透析液水平。用西酞普兰(5.0mg/kgSC)在时间零点对两组大鼠进行注射。60分钟后，对一组给予氯化钠(对照)，对另一组给予NAD299(0.3mg/kg SC)。额皮层(FXC)中5-HT的透析液水平用相应的注射前基线的％表示(如图所示)。结果：
与对照(接受西酞普兰+NaCl)相比，在给药西酞普兰(5mg/kg SC)60分钟后给药NAD299(0.3mg/kg SC)可以显著增强西酞普兰升高5-HT水平的作用。结论
图中所列的数据表明，(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物(NAD299)显示强的5HT1A自身受体阻断特性，表现为其拮抗由西酞普兰引起的内源性激动剂(5-HT)在5HT1A自身受体的紧张性增加的能力，由此可以增强西酞普兰引起的5-HT在额皮层的升高。通过阻断5HT1A自身受体，(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物可在临床上用于治疗5-HT介导的疾病、特别是心境障碍。
以下非限定性实施例用来说明本发明。
实施例
在单一剂量形式中含有第一种成分(a)和第二种成分(b)的适宜的药物组合物含有如下成分：组成                 mg/片活性药物成分(a)      5活性药物成分(b)      20微晶纤维素           100玉米淀粉             40聚烯吡酮             4水                   50淀粉甘醇酸钠         8硬脂酸镁             1
权利要求书
按照条约第19条的修改
1、含有第一种成分(a)(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物和第二种成分(b)游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的组合物。
2、权利要求1的组合物，其中的第二种成分(b)是外消旋形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈。
3、权利要求1的组合物，其中的第二种成分(b)是(+)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈。
4、权利要求1-3中任意一项所述的组合物在生产用于治疗由5-HT所介导之疾病的药物中的用途。
5、权利要求4的用途，用于生产治疗情感障碍的药物。
6、权利要求5的用途，用于生产治疗心境障碍的药物。
7、权利要求6的用途，用于生产治疗抑郁的药物。
8、权利要求4的用途，用于生产预防或治疗尿失禁的药物。
9、治疗由5-HT介导的疾病的方法，该方法包括向患有该疾病的患者施用权利要求1-3中任意一项所定义的组合物。
10、权利要求9的方法，用于治疗情感障碍。
11、权利要求10的方法，用于治疗心境障碍。
12、权利要求11的方法，用于治疗抑郁。
13、权利要求9的方法，用于预防或治疗尿失禁。
14、通过合并给药权利要求1-3中任意一项所定义的组合物来改善治疗作用起效的方法。
15、药物制剂，其中的活性成分为权利要求1-3中任意一项所定义的组合物中的活性成分，还任意选择性地含有辅剂、赋形剂和/或惰性载体。
16、权利要求15的药物制剂，其中，第一种成分(a)与第二种成分(b)合并给药。
17、权利要求15-16中任意一项所述的药物制剂用于治疗5-HT介导的疾病。
18、权利要求15-16中任意一项所述的药物制剂用于治疗情感障碍。
19、权利要求15-16中任意一项所述的药物制剂用于治疗心境障碍。
20、权利要求15-16中任意一项所述的药物制剂用于治疗抑郁。
21、权利要求15-16中任意一项所述的药物制剂用于治疗尿失禁。
22、权利要求1-3中任意一项所述组合物的制备方法，该方法包括，将第一种成分(a)和第二种成分(b)掺入到同一药物制剂中。
23、权利要求1-3中任意一项所述组合物的制备方法，其中，第一种成分(a)在一种药物制剂中并与在另一种不同药物制剂中的第二种成分(b)合并。
24、含有第一种成分(a)(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物的剂量单位和第二种成分(b)游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的剂量单位的药盒，其中还可以任意选择性地含有使用说明书。

Claims (21)

1、含有第一种成分(a)(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物和第二种成分(b)游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的组合物。
2、权利要求1的组合物，其中的第二种成分(b)是外消旋形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈。
3、权利要求1的组合物，其中的第二种成分(b)是(+)-1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈。
4、权利要求1-3中任意一项所述的组合物在生产用于治疗由5-HT所介导之疾病的药物中的用途。
5、权利要求4的用途，用于生产治疗情感障碍的药物。
6、权利要求5的用途，用于生产治疗心境障碍的药物。
7、权利要求6的用途，用于生产治疗抑郁的药物。
8、治疗由5-HT介导的疾病的方法，该方法包括向患有该疾病的患者施用权利要求1-3中任意一项所定义的组合物。
9、权利要求8的方法，用于治疗情感障碍。
10、权利要求9的方法，用于治疗心境障碍。
11、权利要求10的方法，用于治疗抑郁。
12、通过合并给药权利要求1-3中任意一项所定义的组合物来改善治疗作用起效的方法。
13、药物制剂，其中的活性成分为权利要求1-3中任意一项所定义的组合物中的活性成分，还任意选择性地含有辅剂、赋形剂和/或惰性载体。
14、权利要求13的药物制剂，其中，第一种成分(a)与第二种成分(b)合并给药。
15、权利要求13-14中任意一项所述的药物制剂用于治疗5-HT介导的疾病。
16、权利要求13-14中任意一项所述的药物制剂用于治疗情感障碍。
17、权利要求13-14中任意一项所述的药物制剂用于治疗心境障碍。
18、权利要求13-14中任意一项所述的药物制剂用于治疗抑郁。
19、权利要求1-3中任意一项所述组合物的制备方法，该方法包括，将第一种成分(a)和第二种成分(b)掺入到同一药物制剂中。
20、权利要求1-3中任意一项所述组合物的制备方法，其中，第一种成分(a)在一种药物制剂中并与在另一种不同药物制剂中的第二种成分(b)合并。
21、含有第一种成分(a)(R)-3-N,N-二环丁基氨基-8-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺(2R,3R)酒石酸氢盐一水合物的剂量单位和第二种成分(b)游离碱或其可药用盐和/或溶剂化物形式的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(对-氟苯基)-5-氧化邻二甲苯甲腈的外消旋体或其对映体的剂量单位的药盒，其中还可以任意选择性地含有使用说明书。
CN99811007A 1998-09-16 1999-09-13 新型组合物 Pending CN1317963A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803157A SE9803157D0 (sv) 1998-09-16 1998-09-16 A new composition
SE9803157-8 1998-09-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1317963A true CN1317963A (zh) 2001-10-17

Family

ID=20412628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99811007A Pending CN1317963A (zh) 1998-09-16 1999-09-13 新型组合物

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1121119A1 (zh)
JP (1) JP2002524509A (zh)
KR (1) KR20010099648A (zh)
CN (1) CN1317963A (zh)
AR (1) AR023657A1 (zh)
AU (1) AU6378199A (zh)
BR (1) BR9913765A (zh)
CA (1) CA2342585A1 (zh)
CZ (1) CZ2001962A3 (zh)
EE (1) EE200100156A (zh)
HU (1) HUP0103569A3 (zh)
ID (1) ID28359A (zh)
IL (1) IL141520A0 (zh)
IS (1) IS5877A (zh)
NO (1) NO20011313L (zh)
PL (1) PL346769A1 (zh)
SE (1) SE9803157D0 (zh)
SK (1) SK3272001A3 (zh)
TR (1) TR200100769T2 (zh)
WO (1) WO2000015219A1 (zh)
ZA (1) ZA200101951B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR021155A1 (es) 1999-07-08 2002-06-12 Lundbeck & Co As H Tratamiento de desordenes neuroticos
ATE334979T1 (de) * 2000-10-13 2006-08-15 Neurosearch As Behandlung affektiver störungen durch kombinierte wirkung eines nikotinischen rezeptoragonisten und einer monoaminergischen substanz
WO2006038217A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-13 Strides Acrolab Limited An improved drug delivery system of citalopram hydrobromide and process for producing the same
EP1901714A2 (en) 2005-05-20 2008-03-26 Aurobindo Pharma Limited Pharmaceutical dosage forms comprising escitalopram in form of granules
TW200812993A (en) * 2006-05-02 2008-03-16 Lundbeck & Co As H New uses of escitalopram

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9501567D0 (sv) * 1995-04-27 1995-04-27 Astra Ab A new combination

Also Published As

Publication number Publication date
AU6378199A (en) 2000-04-03
NO20011313L (no) 2001-05-16
WO2000015219A1 (en) 2000-03-23
CA2342585A1 (en) 2000-03-23
PL346769A1 (en) 2002-02-25
JP2002524509A (ja) 2002-08-06
EP1121119A1 (en) 2001-08-08
IS5877A (is) 2001-03-05
HUP0103569A3 (en) 2002-03-28
ID28359A (id) 2001-05-17
KR20010099648A (ko) 2001-11-09
HUP0103569A2 (hu) 2002-02-28
IL141520A0 (en) 2002-03-10
TR200100769T2 (tr) 2001-11-21
ZA200101951B (en) 2002-06-10
SK3272001A3 (en) 2001-09-11
CZ2001962A3 (cs) 2001-08-15
BR9913765A (pt) 2001-06-05
EE200100156A (et) 2002-08-15
NO20011313D0 (no) 2001-03-15
AR023657A1 (es) 2002-09-04
SE9803157D0 (sv) 1998-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU773188B2 (en) Method of treating eating disorders
JPH08208471A (ja) 薬物反応の増強作用
US6184218B1 (en) Composition and methods employing it for the treatment of 5-HT-mediated disorders
BG104568A (bg) Фармацевтичен състав, съдържащ сибутрамин и орлистат
KR101816953B1 (ko) １-[２-(２,４-디메틸-페닐술파닐)페닐]-피페라진의 치료적 용도
CN1317963A (zh) 新型组合物
AU773489B2 (en) Method of treating sleep apnoea
AU3757800A (en) Method of controlling weight gain associated with therapeutic drugs
CN1317964A (zh) 新型组合物
US20080058345A1 (en) Combination Therapy with Mecamylamine for the Treatment of Mood Disorders
AU6378299A (en) A new composition
AU2001264806A1 (en) Stable liquid and solid formulations
JP2002524507A (ja) 新規組成物
WO2000056312A1 (en) Treatment of pulmonary hypertension
EP1165060A1 (en) Treatment of gallstones
MXPA02011629A (es) Formulaciones estables, liquidas y solidas.

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication