KR102346338B1 - 테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법과 응용 - Google Patents

테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법과 응용 Download PDF

Info

Publication number
KR102346338B1
KR102346338B1 KR1020197009017A KR20197009017A KR102346338B1 KR 102346338 B1 KR102346338 B1 KR 102346338B1 KR 1020197009017 A KR1020197009017 A KR 1020197009017A KR 20197009017 A KR20197009017 A KR 20197009017A KR 102346338 B1 KR102346338 B1 KR 102346338B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sipi
tetrahydroisoquinoline
benzyloxy
methanesulfonamidobenzyl
methoxy
Prior art date
Application number
KR1020197009017A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190040069A (ko
Inventor
메이화 시에
후리 장
타이즈 우
지아리앙 종
Original Assignee
차이나 스테이트 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리
상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201610786957.2A external-priority patent/CN107778232B/zh
Priority claimed from CN201610786945.XA external-priority patent/CN107793356B/zh
Application filed by 차이나 스테이트 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리, 상하이 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리 filed Critical 차이나 스테이트 인스티튜트 오브 파마수티컬 인더스트리
Publication of KR20190040069A publication Critical patent/KR20190040069A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102346338B1 publication Critical patent/KR102346338B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 식 I에 도시된 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체를 공개하며,
Figure 112019031872612-pct00011

상기 염 유도체의 수중 용해도는 3.0nmol/ml 또는 1.8mg/mL 이상이다.

Description

테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법과 응용
본 발명은 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그의 제조방법, 및 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체를 함유한 약물 성분에 관한 것이다.
급성 심장사(SCD)는 심혈관 질병 사망의 주요 원인 중 하나이다. SCD의 발생은 심근의 전기생리학적 불안정으로 인해 규칙적인 심장의 리듬 소실을 초래하며, 가장 위중한 상황은 지속적인 심실빈맥(VT, ventricular tachycardia)과 심실세동(VF, vetricalar fibrillation)이다.
항부정맥제는 4종류로 분류할 수 있다: I류는 나트륨 통로 차단제로서, 그 중 a, b, c 3개의 아류가 있다. Ia류는 나트륨 통로를 적당한 정도로 차단하며, 대표적인 약물로는 퀴니딘(Quinidine) 등이 있다. Ib류는 나트륨 통로를 경미한 정도로 차단하며, 대표적인 약물로는 리도카인(Lidocaine) 등이 있다. Ic류는 나트륨 통로를 확실하게 차단하며, 대표적인 약물로는 플레카이니드(Flecainide) 등이 있다. II류는 β-아드레날린 차단제로서, 대표적인 약물은 프로프라놀롤(Propranolol)이다. III류는 재분극 과정을 선택적으로 연장시키는 약물로서, 이는 활동전위(APD) 및 유효 불응기(ERP)를 연장시키며, 대표적인 약물로는 아미오다론(Amiodarone) 등이 있다. IV류는 칼슘 길항제로서, 대표적인 약물로는 베라파밀(Verapamil) 등이 있다.
이소퀴놀린 알칼로이드는 천연 식물에 광범위하게 존재하며, 그 중 비스벤질 이소퀴놀린 알칼로이드(예를 들어, 베르바민, 다우리신, 테트란드린, 코큘린, 네페린), 모노벤질 이소퀴놀린 알칼로이드(예를 들어 히게나민)와 프로토베르베린 (베르베린) 등은 모두 항부정맥 등의 심혈관 활성을 갖는다. 그 중, 베르베린은 III류 항부정맥 활성을 나타내며, 임상적으로 심실부정맥 치료에 응용된다고 보고되었다.
상하이 의약 공업 연구원의 시에메이화(
Figure 112019031872612-pct00001
) 연구원은 1985년부터 히게나민과 베르베린을 선도 화합물로 하여 구조의 개조를 실시하였고, 천 개에 가까운 유도체를 설계 및 합성하였다. 합성된 상기 천 개에 가까운 신규 화합물 중 항부정맥과 관련된 약효학 선별 시험, Ames 독성 시험 및 급성 독성 평가, 약물대사 파라미터 결합 평가를 거쳐, 최적의 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(이하 SIPI-409로 약칭)을 선별하여 후보 항부정맥 신약으로써 임상 전 개발을 진행하였으며, 그 구조는 식(II)와 같다.
Figure 112019031872612-pct00002
특허 ZL200710181295.7은 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(SIPI-409) 및 SIPI-409 염산염의 구조 및 제조방법과 응용을 공개하였다.
그러나 추가적인 연구 과정에서, SIPI-409 및 SIPI-409 염산염은 수중 용해도가 매우 낮아, 각각 0.07mg/mL(0.15nmol/mL)과 0.51mg/mL(1.05nmol/mL)에 불과하다는 점을 발견하였다. 이와 동시에 초보적인 약물대사동태학적 결과에서, SIPI-409 염산염을 주사투여한 t1/2는 소탈롤(sotalol)과 비슷하고, SD 큰쥐에게 경구투여한 SIPI-409 염산염의 생체이용률은 24%로서, 소탈롤(70%)보다 훨씬 낮은 것으로 나타났으며, 이는 SIPI-409 염산염의 수중 용해도가 너무 낮기 때문이다.
따라서, 본 분야는 수중 용해도가 양호한 상응하는 화합물의 염 유도체를 제공하고, 나아가 그 생체이용률을 개선하여 약효성을 향상시키는 것이 시급히 필요하다.
본 발명의 목적은 수중 용해도가 비교적 양호한 SIPI-409 염 유도체 및 그의 제조방법을 제공하고자 하는데 있다.
본 발명은 첫 번째 방면으로, 식 1에 도시된 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체를 제공한다.
Figure 112019031872612-pct00003
상기 염 유도체의 수중 용해도는 3.0nmol/mL 또는 1.8mg/mL 이상이다.
다른 일 바람직한 실시예에서, HA는 황산, 인산, 니코틴산, 옥살산, 글리콜산, 벤젠술폰산, 또는 오로트산으로부터 선택되며; X는 1/3, 1/2, 또는 1로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 실시예에서, 상기 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체는 결정체이다.
다른 일 바람직한 실시예에서, HA는 황산이고; X는 1/2 또는 1로부터 선택된다.
다른 일 바람직한 실시예에서, HA는 옥살산이고; X는 1/2 또는 1로부터 선택된다.
다른 일 실시예에서, HA가 황산이고, X는 1일 때, 상기 결정체의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 4.9±0.2°, 7.1±0.2°, 8.4±0.2°, 9.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.4±0.2°, 17.0±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.3±0.2°, 20.9±0.2°, 21.6±0.2°, 22.8±0.2°, 23.6±0.2°, 24.6±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°, 30.8±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 130±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서, X가 1이고, HA가 인산일 때, 상기 결정체의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 4.6±0.2°, 7.6±0.2°, 9.8±0.2°, 10.2±0.2°, 13.9±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 18.1±0.2°, 16.8±0.2°, 20.5±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.3±0.2°, 27.1±0.2°와 같이 표현되고; 더욱 바람직하게는, 상기 결정체의 X-분말 회절 패턴은 도 1 에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에서, X가 1이고, HA가 인산일 때, 상기 결정체를 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 201±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 상기 결정체의 DSC 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
다른 바람직한 실시예에서, HA가 니코틴산일 때의 결정체의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 5.0±0.2°, 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 8.2±0.2°, 10.9±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.1±0.2°, 15.5±0.2°, 17.0±0.2°, 17.4±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 19.9±0.2°, 20.5±0.2°, 20.8±0.2°, 21.9±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.1±0.2°, 25.6±0.2°, 27.0±0.2°, 27.6±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 152±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서, HA가 옥살산이고, X가 1일 때, 상기 결정체의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 3.4±0.2°, 4.6±0.2°, 5.5±0.2°, 7.8±0.2°, 9.2±0.2°, 10.2±0.2°, 10.8±0.2°, 11.9°±0.2°, 13.1±0.2°, 13.8±0.2°, 14.6±0.2°, 16.4±0.2°, 17.0±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 20.2±0.2°, 21.9±0.2°, 23.6±0.2°, 25.8±0.2°, 27.3±0.2°, 30.0±0.2°, 31.9±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 161±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하고, 또한 190~210℃ 범위에 비교적 넓은 흡열 피크가 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서, HA가 글리콜산일 때의 결정체의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 4.7±0.2°, 7.5±0.2°, 9.9±0.2°, 10.3±0.2°, 13.7±0.2°, 14.3±0.2°, 14.9±0.2°, 15.3°±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 18.9±0.2°, 19.3±0.2°, 20.4±0.2°, 20.8±0.2°, 21.8±0.2°, 22.5±0.2°, 22.9±0.2°, 24.3±0.2°, 24.9±0.2°, 25.3±0.2°, 25.9±0.2°, 27.7±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 187±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서, HA가 벤젠술폰산일 때의 결정체의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 6.1±0.2°, 6.8±0.2°, 8.2±0.2°, 8.8±0.2°, 11.5±0.2°, 12.7±0.2°, 14.4±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5±0.2°, 16.5±0.2°, 17.0±0.2°, 17.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.7±0.2°, 19.4±0.2°, 19.8±0.2°, 20.3±0.2°, 21.3±0.2°, 21.7±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°, 23.5±0.2°, 24.2±0.2°, 29.1±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 150±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하고, 또한 160℃ 부근에 쇼울더 피크가 존재한다.
다른 바람직한 실시예에서, HA가 오로트산일 때의 결정체의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 9.9±0.2°, 11.2±0.2°, 12.5±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.2±0.2°, 17.0±0.2°, 17.4±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 20.4±0.2°, 21.9±0.2°, 23.5±0.2°, 24.0±0.2°, 24.9±0.2°, 25.9±0.2°, 27.6±0.2°, 29.5±0.2°, 31.0±0.2°, 31.4±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 138±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재한다.
본 발명은 두 번째 방면으로 상기와 같이 본 발명이 제공하는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 제조방법을 제공하며, 이는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 상응하는 산을 HA 반응시켜 염 유도체를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 제조방법은 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 상응하는 산을 유기용제 중에서 반응시켜 염 유도체를 형성하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 제조방법은 HA가 니코틴산, 옥살산, 글리콜산, 벤젠술폰산, 또는 오로트산일 때, 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 유기용제에 용해시킨 후, 상응하는 산을 투입하고, 냉각 후 결정화하여 생성물을 획득하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 제조방법은 HA가 황산 또는 인산일 때, 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 유기용제에 용해시킨 후, 상응하는 산이 함유된 유기용제를 투입하고, 냉각 후 결정화하여 생성물을 획득하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 제조방법은 석출된 결정 또는 침전물을 세척, 건조시키는 단계를 더 포함한다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 반응의 반응 온도는 0-80℃이다.
다른 바람직한 실시예에서, 상기 유기용제는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 2-부타논, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-에테르, 아세토니트릴, 또는 톨루엔이다.
다른 바람직한 실시예에서, HA가 인산일 때, 상기 반응 온도는 10-60℃이며; 40℃인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 세 번째 방면으로, 유효량의 제1항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체와 약학적으로 허용 가능한 하나 이상의 보조제로 조성되는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명은 네 번째 방면으로, 상기와 같이 본 발명이 제공하는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 항부정맥 약물 제조에의 응용을 제공한다.
이에 따르면, 본 발명은 수중 용해도가 양호한 상응한 화합물의 염 유도체를 제공하여 그 생체이용률을 개선하고 약효성을 향상시킬 수 있다.
도 1은 Cu 표적 방사선원 실험 조건하에서의 SIPI-409 인산염 결정체의 XRPD 패턴으로서, 도면 중 횡축은 회절피크 위치(2θ값)이고, 종축은 회절피크 강도이다.
도 2는 SIPI-409 인산염 결정체의 DSC 스펙트럼으로서, 그 중 방향이 아래를 향하는 피크는 흡열 피크를 나타낸다.
도 3은 Cu 표적 방사선원 실험 조건하에서의 SIPI-409 황산염 결정체의 XRPD 패턴으로서, 도면 중 횡축은 회절피크 위치(2θ값)이고, 종축은 회절피크 강도이다.
도 4는 SIPI-409 황산염 결정체의 DSC 스펙트럼으로서, 그 중 방향이 아래를 향하는 피크는 흡열 피크를 나타낸다.
도 5는 Cu 표적 방사선원 실험 조건하에서의 SIPI-409 니코틴산염 결정체의 XRPD 패턴으로서, 도면 중 횡축은 회절피크 위치(2θ값)이고, 종축은 회절피크 강도이다.
도 6은 SIPI-409 니코틴산염 결정체의 DSC 스펙트럼으로서, 그 중 방향이 아래를 향하는 피크는 흡열 피크를 나타낸다.
도 7은 Cu 표적 방사선원 실험 조건하에서의 SIPI-409 옥살산염 결정체의 XRPD 패턴으로서, 도면 중 횡축은 회절피크 위치(2θ값)이고, 종축은 회절피크 강도이다.
도 8은 SIPI-409 옥살산염 결정체의 DSC 스펙트럼으로서, 그 중 방향이 아래를 향하는 피크는 흡열 피크를 나타낸다.
도 9는 Cu 표적 방사선원 실험 조건하에서의 SIPI-409 글리콜산염 결정체의 XRPD 패턴으로서, 도면 중 횡축은 회절피크 위치(2θ값)이고, 종축은 회절피크 강도이다.
도 10은 SIPI-409 글리콜산염 결정체의 DSC 스펙트럼으로서, 그 중 방향이 아래를 향하는 피크는 흡열 피크를 나타낸다.
도 11은 Cu 표적 방사선원 실험 조건하에서의 SIPI-409 벤젠술폰산염 결정체의 XRPD 패턴으로서, 도면 중 횡축은 회절피크 위치(2θ값)이고, 종축은 회절피크 강도이다.
도 12는 SIPI-409 벤젠술폰산염 결정체의 DSC 스펙트럼으로서, 그 중 방향이 아래를 향하는 피크는 흡열 피크를 나타낸다.
도 13은 Cu 표적 방사선원 실험 조건하에서의 SIPI-409 오로트산염 결정체의 XRPD 패턴으로서, 도면 중 횡축은 회절피크 위치(2θ값)이고, 종축은 회절피크 강도이다.
도 14는 SIPI-409 오로트산염 결정체의 DSC 스펙트럼으로서, 그 중 방향이 아래를 향하는 피크는 흡열 피크를 나타낸다.
도 15는 SIPI-409와 14종 산이 반응한 후의 XRPD 패턴과 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴의 비교도로서, 그 중,
A는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 염산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
B는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 숙신산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
C는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 글리콜산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
D는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 옥살산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
E는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 오로트산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
F는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 푸마르산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
G는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 타르타르산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
H는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 에탄디술폰산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
I는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 말산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
J는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 브롬화수소산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
K는 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 인산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
L은 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 니코틴산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
M은 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 황산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이고;
N은 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴 및 그것과 벤젠술폰산의 반응 생성물의 XRPD 패턴이다.
도 16은 SIPI-409 황산염 결정체의 단결정 분자의 입체구조 투영도이다.
도 17은 SIPI-409 표준품을 사용하여 획득된 용해도 표준곡선으로서, R값은 0.000032이다.
도 18은 SIPI-409의 각종 염 유도체 결정체의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴으로서, 그 중
A는 SIPI-409 인산염의 결정형의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴이고;
B는 SIPI-409 니코틴산염의 결정형의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴이고;
C는 SIPI-409 글리콜산염의 결정형의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴이고;
D는 SIPI-409 옥살산염의 결정형의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴이고;
E는 SIPI-409 오로트산염의 결정형의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴이고;
F는 SIPI-409 벤젠술폰산염의 결정형의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴이고;
G는 SIPI-409 황산염의 결정형의 안정성 고찰로 획득된 XRPD 패턴이다.
발명인은 폭넓고 심도 있는 연구를 통해, 구조가 식 I과 같은 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 수중 용해도가 종래의 SIPI-409 및 SIPI-409 염산염보다 현저히 향상되었음을 발견하였고, 추가적인 약물대사동태학적 실험에서 본 발명의 SIPI-409의 염 유도체의 생체이용률이 종래의 SIPI-409 염산에 비해 현저히 개선된 것으로 나타났다. 인산염을 예로 들면, 그 생체이용률은 종래의 SIPI-409 염산염에 비해 329% 향상될 수 있다.
본 발명은 식(I)와 같은 화합물 SIPI-409의 염 유도체를 제공한다.
Figure 112019031872612-pct00004
그 중, SIPI-409와 염을 형성하는 산은 흔히 볼 수 있는 유기산 또는 무기산일 수 있으며; 표 1 중의 상기 산으로부터 선택될 수 있다.
Figure 112019031872612-pct00005
염의 유형에 대한 XRPD의 1차 선별 실험 결과를 이용하여 시험하였으며, SIPI-409와 염산, 숙신산, 푸마르산, L-타르타르산, 에탄디술폰산, 글리콜산, 오로트산, DL-말산, 브롬화수소산, 옥살산, 인산, 니코틴산, 황산, 벤젠술폰산 등이 반응한 후의 XRPD 패턴을 SIPI-409 원료의 XRPD 패턴과 비교한 결과는 도 15를 참조한다. 결과는 상기 14종 반응 생성물의 XRPD 패턴이 회절 도형에서, 회절각의 위치 및 회절 강도가 모두 SIPI-409와 현저한 차이가 있는 것을 보여주며, 상기 14종 산과 SIPI-409에 염 형성 반응이 발생하였다고 초보적으로 판단할 수 있다. 인산, 황산, 니코틴산, 옥살산, 글리콜산, 말산, 또는 오로트산이 SIPI-409와 염을 형성하는 것이 바람직하고; 황산, 인산, 니코틴산, 또는 옥살산이 더욱 바람직하다.
본 발명이 제공하는 SIPI-409 인산염 결정체는, 그 중 SIPI-409와 인산의 비율이 1:1, 2:1 또는 3:1이며, SIPI-409와 인산의 비율이 1:1일 때, 획득된 결정체를 분말 X선 회절을 이용하여 분석하며, Cu 표적 방사선원 실험 조건을 채택 시, 그 2θ의 특징적인 회절 피크는 4.6±0.2°, 7.6±0.2°, 9.8±0.2°, 10.2±0.2°, 13.9±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 18.1±0.2°, 16.8±0.2°, 20.5±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.3±0.2°, 27.1±0.2°이며; 더욱 바람직하게는, 그 XRPD 패턴은 도 1에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 인산염 결정체를 시차주사열량측정 기술로 분석 시, 승온 속도가 10℃/min으로 표현되는 DSC 스펙트럼 중 201±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 그 DSC 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
본 발명이 제공하는 SIPI-409 황산염 결정체는, 그 중 SIPI-409와 황산의 비율이 1:1, 2:1이며, 그 중 SIPI-409와 황산의 비율이 1:1일 때, 획득된 결정체를 분말 X선 회절을 이용하여 분석하고, Cu 표적 방사선원 실험 조건을 채택 시, 그 2θ의 특징적인 회절 피크는 4.9±0.2°, 7.1±0.2°, 8.4±0.2°, 9.7±0.2°, 12.0±0.2°, 15.4±0.2°, 17.0±0.2°, 19.5°±0.2°, 20.3±0.2°, 20.9±0.2°, 21.6±0.2°, 22.8±0.2°, 23.6±0.2°, 24.6±0.2°, 25.4±0.2°, 26.0±0.2°, 30.8±0.2°이며; 더욱 바람직하게는, 그 XRPD 패턴은 도 3에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 황산염 결정체를 시차주사열량측정 기술로 분석 시, 승온 속도가 10℃/min으로 표현되는 DSC 스펙트럼 중 130±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 그 DSC 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 황산염 결정체(C25H28N2O4S·H2SO4)의 단결정은 무색 투명한 괴상(massive)이며, 결정체의 밀도는 1.361g/cm3이고, 공간군은 P-1이며, 단위격자 상수는 a=10.292 Å，b=11.499 Å，c=12.982Å, α=94.86°, β=106.70°, γ=110.95°이고, 단위격자 부피는 V=1343.85Å3이며, 단위격자 내의 비대칭 단위수는 Z=2이다(도 16).
본 발명이 제공하는 SIPI-409 니코틴산염 결정체는, 분말 X선 회절을 이용하여 분석하고, Cu 표적 방사선원 실험 조건을 채택 시, 그 2θ의 특징적인 회절 피크가 5.0±0.2°, 5.9±0.2°, 7.2±0.2°, 8.2±0.2°, 10.9±0.2°, 12.2±0.2°, 13.4±0.2°, 14.4°±0.2°, 15.1±0.2°, 15.5±0.2°, 17.0±0.2°, 17.4±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 19.9±0.2°, 20.5±0.2°, 20.8±0.2°, 21.9±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.8±0.2°, 25.1±0.2°, 25.6±0.2°, 27.0±0.2°, 27.6±0.2°이며; 더욱 바람직하게는, 그 XRPD 패턴은 도 5에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 니코틴산염 결정체를 시차주사열량측정 기술로 분석 시, 승온 속도가 10℃/min으로 표현되는 DSC 스펙트럼 중 152±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 그 DSC 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같다.
본 발명이 제공하는 SIPI-409 옥살산염 결정체는, 그 중 SIPI-409와 옥살산의 비율이 1:1 또는 2:1이며, 그 중 SIPI-409와 옥살산의 비율이 1:1일 때, 획득된 결정체를 분말 X선 회절을 이용하여 분석하고, Cu 표적 방사선원 실험 조건을 채택 시, 그 2θ의 특징적인 회절 피크는 3.4±0.2°, 4.6±0.2°, 5.5±0.2°, 7.8±0.2°, 9.2±0.2°, 10.2±0.2°, 10.8±0.2°, 11.9°±0.2°, 13.1±0.2°, 13.8±0.2°, 14.6±0.2°, 16.4±0.2°, 17.0±0.2°, 18.4±0.2°, 19.0±0.2°, 20.2±0.2°, 21.9±0.2°, 23.6±0.2°, 25.8±0.2°, 27.3±0.2°, 30.0±0.2°, 31.9±0.2°이며; 더욱 바람직하게는, 그 XRPD 패턴은 도 7에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 옥살산염 결정체를 시차주사열량측정 기술로 분석 시, 승온 속도가 10℃/min으로 표현되는 DSC 스펙트럼 중 161±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하고, 또한 190~210℃ 범위에 하나의 비교적 넓은 흡열 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 그 DSC 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같다.
본 발명이 제공하는 SIPI-409 글리콜산염 결정체는, 분말 X선 회절을 이용하여 분석하고, Cu 표적 방사선원 실험 조건을 채택 시, 그 2θ의 특징적인 회절 피크가 4.7±0.2°, 7.5±0.2°, 9.9±0.2°, 10.3±0.2°, 13.7±0.2°, 14.3±0.2°, 14.9±0.2°, 15.3°±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 18.9±0.2°, 19.3±0.2°, 20.4±0.2°, 20.8±0.2°, 21.8±0.2°, 22.5±0.2°, 22.9±0.2°, 24.3±0.2°, 24.9±0.2°, 25.3±0.2°, 25.9±0.2°, 27.7±0.2°이며; 더욱 바람직하게는, 그 XRPD 패턴은 도 9에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 글리콜산염 결정체를 시차주사열량측정 기술로 분석 시, 승온 속도가 10℃/min으로 표현되는 DSC 스펙트럼 중 187±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 그 DSC 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같다.
본 발명이 제공하는 SIPI-409 벤젠술폰산염 결정체는, 분말 X선 회절을 이용하여 분석하고, Cu 표적 방사선원 실험 조건을 채택 시, 그 2θ의 특징적인 회절 피크가 6.1±0.2°, 6.8±0.2°, 8.2±0.2°, 8.8±0.2°, 11.5±0.2°, 12.7±0.2°, 14.4±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5±0.2°, 16.5±0.2°, 17.0±0.2°, 17.4±0.2°, 17.7±0.2°, 18.7±0.2°, 19.4±0.2°, 19.8±0.2°, 20.3±0.2°, 21.3±0.2°, 21.7±0.2°, 22.6±0.2°, 23.0±0.2°, 23.5±0.2°, 24.2±0.2°, 29.1±0.2°이며; 더욱 바람직하게는, 그 XRPD 패턴은 도 11에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 벤젠술폰산염 결정체를 시차주사열량측정 기술로 분석 시, 승온 속도가 10℃/min으로 표현되는 DSC 스펙트럼 중 150±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하고, 또한 160℃ 부근에 하나의 쇼울더 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 그 DSC 스펙트럼은 도 12에 도시된 바와 같다.
본 발명이 제공하는 SIPI-409 오로트산염 결정체는, 분말 X선 회절을 이용하여 분석하고, Cu 표적 방사선원 실험 조건을 채택 시, 그 2θ의 특징적인 회절 피크가 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 9.9±0.2°, 11.2±0.2°, 12.5±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.2±0.2°, 17.0±0.2°, 17.4±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 20.4±0.2°, 21.9±0.2°, 23.5±0.2°, 24.0±0.2°, 24.9±0.2°, 25.9±0.2°, 27.6±0.2°, 29.5±0.2°, 31.0±0.2°, 31.4±0.2°이며; 더욱 바람직하게는, 그 XRPD 패턴은 도 13에 도시된 바와 같다.
상기 SIPI-409 오로트산염 결정체를 시차주사열량측정 기술로 분석 시, 승온 속도가 10℃/min으로 표현되는 DSC 스펙트럼 중 138±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하며; 더욱 바람직하게는, 그 DSC 스펙트럼은 도 14에 도시된 바와 같다.
본 발명이 다루는 SIPI-409 염 유도체 결정체는 단결정을 포함하며, 다결정형도 포함한다.
본 발명은 SIPI-409를 유기용제에 용해시키고, 유기 또는 무기산을 투입하여, 교반 반응시킨 후, 냉각시켜 결정화하여 SIPI-409의 염 유도체 결정체를 획득하는 SIPI-409의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법을 더 제공한다. 상기 용제는 알코올류 용제, 케톤류 용제, 에테르류 용제, 에스테르류 용제, 방향족 탄화수소류 용제, 및 니트릴류 용제를 포함한다. 상기 알코올류 용제는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올을 포함하고; 메탄올인 것이 바람직하며, 상기 케톤류 용제는 아세톤 및 2-부타논을 포함하며; 상기 에테르류 용제는 메틸 테르트 에틸, 테트라하이드로퓨란, 및 2 메틸테트라하이드로퓨란을 포함하고; 상기 에스테르류 용제는 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 및 이소프로필아세테이트를 포함하며; 상기 방향족 탄화수소류 용제는 톨루엔 및 크실렌을 포함하고; 상기 니트릴류 용제는 아세토니트릴이다. 염 생성 반응온도는 0-80℃이고; 10-60℃인 것이 바람직하며; 40℃인 것이 가장 바람직하다. SIPI-409와 산의 비율 및 첨가 방식은 본 발명의 원리를 벗어나지 않는 한 필요한 염 유도체에 따라 적당히 변경할 수 있다.
본 발명이 제공하는 SIPI-409 염 유도체 또는 그 결정체는 일정 정도의 안정성을 지니므로, 활성 성분으로써 경구 투약 제형의 항부정맥 약물로 개발하여 임상에 사용할 수 있다. 흔히 볼 수 있는 경구 투약 형식은 일반 정제, 캡슐, 분산정, 펠렛 등을 포함하며, 상기 제형 중 상기 부형제, 윤활제, 바인더 등 보조제는 모두 상기 분야 내에서 흔히 볼 수 있는 보조제이다.
본 발명에서 언급한 상기 특징, 또는 실시예에서 언급한 특징은 임의의 조합이 가능하다. 본원의 명세서에 공개된 모든 특징은 임의의 조합물 형식으로 병용 가능하며, 명세서에 공개된 각 특징은 동일하거나, 균등하거나 또는 유사한 목적을 제공할 수 있는 임의의 대체성 특징으로 대체될 수 있다. 따라서 특별한 설명이 없는 한, 공개된 특징은 균등하거나 유사한 특징의 일반적인 예에 불과하다.
본 발명의 주요 장점은 다음과 같다. 본 발명이 제공하는 신규 SIPI-409의 염 유도체 및 그 결정체는 수용성이 현저히 높아져, 생체이용률과 약효성을 향상시킬 수 있다.
이하 구체적인 실시예를 결합하여, 본 발명의 좀 더 상세히 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 할 것이다. 하기의 실시예 중 구체적인 조건을 명시하지 않은 실험방법은 통상적으로 상규 조건에 따르거나 또는 제조업체가 건의하는 조건에 따른다. 별도의 설명이 없는 한, 모든 백분율, 비율, 비례, 또는 부수는 중량으로 계산한다. 본 발명 중의 중량 부피 백분비 중의 단위는 본 분야의 기술자가 숙지하는 것이며, 예를 들어 100ml의 용액 중 용질의 중량을 말한다. 별도의 정의가 없는 한, 본문에 사용되는 모든 전문적인 과학 용어는 본 분야의 숙련자가 숙지하는 의미와 동일하다. 또한, 상기 기재 내용과 유사하거나 또는 균등한 임의의 방법 및 재료는 모두 본 발명의 방법에 응용 가능하다. 본문 중의 상기 바람직한 실시방법과 재료는 단지 시범용으로 사용된다.
본 발명과 관련된 실험 중 XRPD 패턴은 Cu 표적 방사선원 실험 조건을 이용하여 획득된다.
본 발명과 관련된 실험 중 DSC 스펙트럼은 승온 속도가 10℃/min인 스펙트럼으로 표현된다.
본 발명과 관련된 SIPI-40 염 유도체의 안정성이란 일정 시간 내에, 상기 염 유도체 결정체의 온도, 습도, 광안정성 및 흡습성에 대한 안정성을 말한다.
실시예 1
SIPI-409 인산염 및 결정체의 제조
SIPI-409 0.5g(0.11mmol)을 취하여, 50mL의 플라스크에 담고, 20mL의 메탄올 용제를 투입하고, 수욕 온도를 40℃로 제어하여, 1M의 인산메탄올 용액 1.3mL(0.13mmol)를 적가하며, 40℃를 계속 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 5~15℃로 냉각시켜 결정화하고, 여과하여 SIPI-409 인산염 백색 고체분말 0.52g을 수득하였다. 수율은 86%이며, 상기 결정체 중 SIPI-409: 인산= 1:1이고, 원소 분석은 표 2와 같다. XRPD 패턴은 도 1에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도 2에 도시된 바와 같다.
Figure 112019031872612-pct00006
표본 원소 분석 측정값과 이론값의 오차는 <0.3%이다.
실시예 2
SIPI-409 황산염 및 결정체의 제조
SIPI-409 0.5g(0.11mmol)을 취하여, 50mL의 플라스크에 담고, 20mL의 메탄올 용제를 투입하고, 수욕 온도를 40℃로 제어하여, 1M의 황산메탄올 용액 1.3mL(0.13mmol)를 적가하며, 40℃를 계속 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 5~15℃로 냉각시켜 결정화하고, 여과하여 SIPI-409 황산염 백색 고체분말 0.54g을 수득하였다. 수율은 90%이며, 상기 결정체 중 SIPI-409: 황산= 1:1이고, 단결정 데이터는 첨부 도면과 같다. XRPD 패턴은 도 3에 도시된 바와 같으며, DSC 스펙트럼은 도 4에 도시된 바와 같다.
실시예 3
SIPI-409 니코틴산염 및 결정체의 제조
SIPI-409 0.5g(0.11mmol)을 취하여, 50mL의 플라스크에 담고, 20mL의 메탄올 용제를 투입하고, 수욕 온도를 40℃로 제어하여, 0.16g의 니코틴산(0.13mmol)을 투입하고, 40℃를 계속 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 5~15℃로 냉각시켜 결정화하고, 여과하여 SIPI-409 니코틴산염 백색 고체분말 0.49g을 수득하였다. 수율은 78%이며, XRPD 패턴은 도 5에 도시된 바와 같고, DSC 스펙트럼은 도 6에 도시된 바와 같다.
실시예 4
SIPI-409 옥살산염 및 결정체의 제조
SIPI-409 0.5g(0.11mmol)을 취하여, 50mL의 플라스크에 담고, 20mL의 메탄올 용제를 투입하고, 수욕 온도를 40℃로 제어하여, 옥살산 0.117g(0.13mmol)을 투입하고, 40℃를 계속 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 5~15℃로 냉각시켜 결정화하고, 여과하여 SIPI-409 옥살산염 백색 고체분말 0.50g을 수득하였다. 수율은 84%이며, XRPD 패턴은 도 7에 도시된 바와 같고, DSC 스펙트럼은 도 8에 도시된 바와 같다.
실시예 5
SIPI-409 글리콜산염 및 결정체의 제조
SIPI-409 0.5g(0.11mmol)을 취하여, 50mL의 플라스크에 담고, 20mL의 메탄올 용제를 투입하고, 수욕 온도를 40℃로 제어하여, 글리콜산 0.098g(0.13mmol)을 투입하고, 40℃를 계속 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 5~15℃로 냉각시켜 결정화하고, 여과하여 SIPI-409 글리콜산염 백색 고체분말 0.47g을 수득하였다. 수율은 81%이며, XRPD 패턴은 도 9에 도시된 바와 같고, DSC 스펙트럼은 도 10에 도시된 바와 같다.
실시예 6
SIPI-409 벤젠술폰산염 및 결정체의 제조
SIPI-409 0.5g(0.11mmol)을 취하여, 50mL의 플라스크에 담고, 20mL의 메탄올 용제를 투입하고, 수욕 온도를 40℃로 제어하여, 벤젠술폰산 0.205g(0.13mmol)을 투입하고, 40℃를 계속 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 5~15℃로 냉각시켜 결정화하고, 여과하여 SIPI-409 벤젠술폰산염 백색 고체분말 0.57g을 수득하였다. 수율은 84%이며, XRPD 패턴은 도 11에 도시된 바와 같고, DSC 스펙트럼은 도 12에 도시된 바와 같다.
실시예 7
SIPI-409 오로트산염 및 결정체의 제조
SIPI-409 0.5g(0.11mmol)을 취하여, 50mL의 플라스크에 담고, 20mL의 메탄올 용제를 투입하고, 수욕 온도를 40℃로 제어하여, 오로트산 일수화물 0.22 6g(0.13mmol)을 투입하고, 40℃를 계속 유지하면서 2시간 동안 교반한 후 5~15℃로 냉각시켜 결정화하고, 여과하여 SIPI-409 오로트산염 백색 고체분말 0.52g을 수득하였다. 수율은 77%이며, XRPD 패턴은 도 13에 도시된 바와 같고, DSC 스펙트럼은 도 14에 도시된 바와 같다.
실시예 8
수중 용해도의 측정
액상크로마토그래프법을 이용하여 SIPI-409 및 그의 염 유도체에 대해 수중 용해도 측정을 실시하였다.
주요 실험 단계: 농도가 각각 5 μg/mL, 10 μg/mL, 50 μg/mL, 100 μg/mL, 200 μg/mL인 SIPI-409 표준품을 배치하여 표준곡선을 제작하였으며, 결과는 도 17을 참조한다.
크로마토그래피 조건:
크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Luna 5u C18(2) 100A 4.6Х200 mm
검출 파장: 210nm
유동상: 아세토니트릴/인산 완충용액(0.68g/L 인산이수소칼륨, 트리에틸아민 pH는 3.0으로 조절)=68/32
컬럼 온도: 30℃
표본량: 10 μL
보유시간: 약 6.3min
표본 처리: 측정할 표본을 과포화 수용액(현탁액)으로 제조하고, 30℃ 조건에서 12h 동안 진탕 후, 초음파분산기로 30s간 처리 후, 여과하고, 적당한 배수로 희석하여 HPLC 분석을 실시하였다. 시험 결과는 표 3을 참조한다.
Figure 112019031872612-pct00007
결과는, 본 발명의 SIPI-409 인산염, SIPI-409 황산염, SIPI-409 니코틴산염, SIPI-409 옥살산염, SIPI-409 글리콜산염, SIPI-409 벤젠술폰산염, SIPI-409 오로트산염의 수중 용해도가 종래의 SIPI-409 및 SIPI-409 염산염보다 현저하게 높아진 것으로 나타났다.
실시예 9
약물대사동력학 연구
수중 용해도의 시험 결과는, SIPI-409 인산염의 수중 용해도가 SIPI-409 및 SIPI-409 염산염보다 대폭 높아졌음을 나타내었으며, 따라서 SIPI-409 인산염에 대해 추가적으로 약물대사동력학 연구를 실시하여, SIPI-409 염산염과 비교하였다.
실험 방법
SIPI-409 염산염, SIPI-409 인산염을 각각 경구투여(PO)하여, 각자 SD 큰쥐 체내의 약물대사동력학 파라미터와 생체이용률을 연구하였다. 액상 크로마토그래피- 질량 스펙트로메트리- 질량 스펙트로메트리(LC-MS/MS)법으로 혈장 중의 SIPI-409 염산염, SIPI-409 인산염의 상이한 시간별 농도를 측정하였다.
데이터 처리
획득된 혈중농도 데이터를 약물동태학 처리 소프트웨어 WinNonlin 5.2 비구획 모델을 이용하여 관련 약물대사동력학 파라미터를 계산하였다.
실험 결과
SIPI-409 염산염, SIPI-409 인산염의 초보적인 약물대사동력학은 표 4를 참조한다.
Figure 112019031872612-pct00008
결과: SD 큰쥐에게 SIPI-409 염산염과 SIPI-409 인산염 결정형 α를 정맥주사한 약물대사 동력학 파라미터는 대체로 비슷하였다. SD 큰쥐에게 SIPI-409 염산염을 경구투여한 생체이용률은 24%이고, SIPI-409 인산염의 생체이용률은 79%였다. 즉 본 발명의 SIPI-409 인산염의 생체이용률이 종래의 SIPI-409 염산염보다 329% 높아진 것으로 나타났다.
실시예 10
안정성 고찰
온도 안정성 고찰
SIPI-409 인산염, 니코틴산염, 글리콜산염, 옥살산염, 오로트산염, 벤젠술폰산염, 황산염을 60℃의 오븐에 넣고, 각각 0일, 5일, 10일, 20일, 30일에 표본을 추출하여 XRPD 테스트를 실시하였다.
습도 안정성 고찰
SIPI-409 인산염, 니코틴산염, 글리콜산염, 옥살산염, 오로트산염, 벤젠술폰산염, 황산염을 92.5%RH(포화 KNO3)에 넣고, 각각 0일, 5일, 10일, 20일, 30일에 표본을 추출하여 XRPD 테스트를 실시하였다.
광 안정성 고찰
SIPI-409 인산염, 니코틴산염, 글리콜산염, 옥살산염, 오로트산염, 벤젠술폰산염, 황산염을 광안정성 시험 챔버에 넣고, 각각 0일, 5일, 10일, 20일, 30일에 표본을 추출하여 XRPD 테스트를 실시하였다.
흡습성 고찰
표본의 흡습성을 좀 더 이해하기 위하여, SIPI-409 인산염, 니코틴산염, 글리콜산염, 옥살산염, 오로트산염, 벤젠술폰산염, 황산염을 동적 수분흡착 분석기(DVS)에 넣어 흡습성 고찰을 실시하였다.
안정성 고찰 결과는 도 18과 표 5를 참조한다.
Figure 112019031872612-pct00009
결과는, 니코틴산염이 열에 대해 불안정하여, 60℃의 고온 조건에서 5일만에 변화가 발생한 것을 제외하고, 기타 염 유도체는 수중 용해성이 양호할 뿐만 아니라, 생각했던 대로 안정성을 나타내는 것으로 밝혀졌으며; 그 중 SIPI-409 인산염의 수중 용해도가 가장 커 9.69mg/mL에 달하였고, 또한 고온, 고습, 광 조사 조건에서 모두 안정적이며, DVS는 최대 흡습량이 0.7%에 불과한 것으로 나타났다.
이상은 단지 본 발명의 바람직한 실시예일뿐이며, 본 발명의 실질적인 기술 내용 범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 본 발명의 실질적 기술 내용은 출원의 청구 범위에 광의적으로 정의하였으며, 타인이 완성한 임의의 기술 실체 또는 방법이 만약 본 출원의 청구 범위에 정의된 것과 완전히 동일하거나, 또는 등가의 변경인 경우, 모두 상기 청구 범위에 포함되는 것으로 간주한다.

Claims (25)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 식 I에 도시된 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염의 결정형에 있어서,
    Figure 112021038953252-pct00051

    X가 1이고, HA가 인산일 때, 상기 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 4.6±0.2°, 7.6±0.2°, 9.8±0.2°, 10.2±0.2°, 13.9±0.2°, 14.4±0.2°, 15.3±0.2°, 18.1±0.2°, 16.8±0.2°, 20.5±0.2°, 20.9±0.2°, 21.9±0.2°, 23.1±0.2°, 23.5±0.2°, 24.3±0.2°, 27.1±0.2°와 같이 표현되는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염의 결정형.
  8. 삭제
  9. 제7항에 있어서,
    X가 1이고, HA가 인산일 때, 상기 결정형을 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 201±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염의 결정형.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 식 I에 도시된 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염의 결정형에 있어서,
    Figure 112021038953252-pct00054

    X는 1/3, 1/2, 또는 1로부터 선택되고, HA가 글리콜산일 때의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 4.7±0.2°, 7.5±0.2°, 9.9±0.2°, 10.3±0.2°, 13.7±0.2°, 14.3±0.2°, 14.9±0.2°, 15.3°±0.2°, 16.1±0.2°, 16.9±0.2°, 17.6±0.2°, 18.1±0.2°, 18.9±0.2°, 19.3±0.2°, 20.4±0.2°, 20.8±0.2°, 21.8±0.2°, 22.5±0.2°, 22.9±0.2°, 24.3±0.2°, 24.9±0.2°, 25.3±0.2°, 25.9±0.2°, 27.7±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 187±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염의 결정형.
  14. 삭제
  15. 식 I에 도시된 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염의 결정형에 있어서,
    Figure 112021038953252-pct00056

    X는 1/3, 1/2, 또는 1로부터 선택되고, HA가 오로트산일 때의 결정형은 X-분말 회절 기술(XRPD)을 통해 측정한 브래그 2θ각(Bragg 2-Theta)의 특징이 5.8±0.2°, 8.7±0.2°, 9.9±0.2°, 11.2±0.2°, 12.5±0.2°, 13.9±0.2°, 14.1±0.2°, 15.2°±0.2°, 16.2±0.2°, 17.0±0.2°, 17.4±0.2°, 17.8±0.2°, 18.7±0.2°, 19.0±0.2°, 20.4±0.2°, 21.9±0.2°, 23.5±0.2°, 24.0±0.2°, 24.9±0.2°, 25.9±0.2°, 27.6±0.2°, 29.5±0.2°, 31.0±0.2°, 31.4±0.2°와 같이 표현되거나; 또는 시차주사열량측정 기술(DSC)로 분석 시, DSC 스펙트럼 중 138±5℃ 부위에 하나의 흡열 피크가 존재하는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염의 결정형.
  16. 식 I에 도시된 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 제조방법에 있어서,
    Figure 112021111994327-pct00057

    (식 I에서, HA는 산이고; X는 HA의 분자 수이다.)
    1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 상응하는 산(HA)을 유기용제 중에서 반응시켜 염 유도체를 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 HA가 글리콜산, 또는 오로트산일 때, 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 유기용제에 용해시킨 후, 상응하는 산을 투입하고, 냉각 후 결정화하여 생성물을 획득하는 단계를 포함하고,
    상기 HA가 인산일 때, 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 유기용제에 용해시킨 후, 상응하는 산이 함유된 유기용제를 투입하고, 냉각 후 결정화하여 생성물을 획득하는 단계를 포함하는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 제조방법.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제16항에 있어서,
    석출된 결정 또는 침전물을 세척, 건조시키는 단계를 더 포함하는 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 제조방법.
  21. 제16항에 있어서,
    상기 반응의 반응 온도는 0-80℃인 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 제조방법.
  22. 제16항에 있어서,
    상기 유기용제는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 2-부타논, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메틸 t-에테르, 아세토니트릴, 또는 톨루엔인 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 제조방법.
  23. 제21항에 있어서,
    HA가 인산일 때, 상기 반응 온도는 10-60℃이거나; 또는 40℃인 1-(3-메탄술폰아미도벤질)-6-메톡시, 7-벤질옥시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체의 제조방법.
  24. 삭제
  25. 삭제
KR1020197009017A 2016-08-31 2017-08-30 테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법과 응용 KR102346338B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610786957.2A CN107778232B (zh) 2016-08-31 2016-08-31 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用
CN201610786945.XA CN107793356B (zh) 2016-08-31 2016-08-31 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用
CN201610786957.2 2016-08-31
CN201610786945.X 2016-08-31
PCT/CN2017/099549 WO2018041112A1 (zh) 2016-08-31 2017-08-30 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190040069A KR20190040069A (ko) 2019-04-16
KR102346338B1 true KR102346338B1 (ko) 2022-01-03

Family

ID=61301254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197009017A KR102346338B1 (ko) 2016-08-31 2017-08-30 테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법과 응용

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10676442B2 (ko)
EP (1) EP3508478B1 (ko)
JP (1) JP6823714B2 (ko)
KR (1) KR102346338B1 (ko)
WO (1) WO2018041112A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113456639B (zh) * 2020-03-31 2024-01-26 江苏康缘药业股份有限公司 一种抗心律失常的药物组合物及制备方法
CN114989162A (zh) 2021-02-02 2022-09-02 江苏康缘药业股份有限公司 一种化合物晶型及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1566098A (zh) * 2003-07-02 2005-01-19 上海医药工业研究院 一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101619038A (zh) * 2008-07-04 2010-01-06 上海医药工业研究院 一类异喹啉化合物或其盐及药物组合物、制备方法和应用
CN104693115B (zh) * 2013-12-06 2017-06-16 上海医药工业研究院 手性四氢异喹啉的衍生物或其盐及其制备方法和用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1566098A (zh) * 2003-07-02 2005-01-19 上海医药工业研究院 一类异喹啉化合物及其盐的制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2018041112A1 (zh) 2018-03-08
EP3508478A4 (en) 2020-04-22
EP3508478B1 (en) 2022-12-21
US10676442B2 (en) 2020-06-09
JP6823714B2 (ja) 2021-02-03
JP2019526594A (ja) 2019-09-19
KR20190040069A (ko) 2019-04-16
EP3508478A1 (en) 2019-07-10
US20190177277A1 (en) 2019-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6542429B2 (ja) Ｎ−（４−｛［６，７−ビス（メチルオキシ）キノリン−４−イル］オキシ｝フェニル）−ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドのリンゴ酸塩およびその結晶質形態
CN107531678B (zh) Egfr抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用
JP2018520205A (ja) レンバチニブメシル酸塩の新規結晶形及びその製造方法
AU2018259089B2 (en) Polymorphs and solid forms of (s)-2-((2-((s)-4-(difluoromethyl)-2-oxooxazolidin-3-yl)-5,6-dihydrobenzo(ƒ)imidazo(1,2-d)(1,4)oxazepin-9-yl)amino)propanamide, and methods of production
JP2018501289A (ja) ネラチニブマレイン酸塩の新規な結晶形及びその製造方法
KR102346338B1 (ko) 테트라하이드로이소퀴놀린의 염 유도체 및 그 결정체의 제조방법과 응용
TW202311259A (zh) 化合物i的新形式及其應用
US20190315723A1 (en) Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
JP2020512379A (ja) （ｓ）−［２−クロロ−４−フルオロ−５−（７−モルホリン−４−イルキナゾリン−４−イル）フェニル］−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）メタノールの結晶性形態
KR20220016949A (ko) Cdk9 억제제의 결정다형 및 이의 제조방법과 용도
KR20180089904A (ko) 싸이에노피리미딘 화합물의 결정형
CN107778232B (zh) 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用
CN107793356B (zh) 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用
US20240116900A1 (en) New crystalline forms of a kras g12c inhibitor compound
US9643950B2 (en) Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2-yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
EP2886543A1 (en) Crystalline form of mastinib mesylate
TWI680977B (zh) ｃ-Ｍｅｔ抑制劑之多晶形式及共晶
US20240116925A1 (en) Salt of nitrogen-containing fused heterocyclic compound or crystal form thereof, and preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
KR20240045269A (ko) Fgfr4 억제제 산성염 및 이의 제조 방법과 응용

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant