CN113024516A - 双靶点parp/ezh2抑制剂、制备方法及用途 - Google Patents

双靶点parp/ezh2抑制剂、制备方法及用途 Download PDF

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CN113024516A CN202110337356.4A CN202110337356A CN113024516A CN 113024516 A CN113024516 A CN 113024516A CN 202110337356 A CN202110337356 A CN 202110337356A CN 113024516 A CN113024516 A CN 113024516A
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Abstract

本发明公开了如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，本发明的抑制剂对人乳腺癌细胞MDA‑MB‑231和MDA‑MB‑468和MCF‑7抑制效果较好，对人正常乳腺细胞MCF‑10A和人正常肝细胞L02毒性较小，并且保持了良好的对PARP‑1和EZH2的体外抑制活性，有作为抗肿瘤药物的巨大潜力。

Description

双靶点PARP/EZH2抑制剂、制备方法及用途
技术领域
本发明涉及化工医药，特别涉及双靶点PARP/EZH2抑制剂、制备方法及用途。
背景技术
乳腺癌是世界上最常见的癌症之一，也是最常见的疾病。三阴性乳腺癌(TNBC)，雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2蛋白(HER-2)检测均为阴性，占所有乳腺癌的12-20％。目前对TNBC的治疗选择仅限于高毒性和无法治愈的化疗方案。开发有潜力的治疗TNBC的靶向药物对药物化学家来说仍然是一个巨大的挑战。最大的临床突破出现在PARP抑制剂(PARPi)的发现。该类抑制剂已经被批准用于治疗BRCA1/2突变的肿瘤，具有显著的临床效益。但是80％的TNBC患者没有BRCA突变，这些患者只能选择化疗。扩大PARPi的临床应用用于治疗BRCA精通的TNBC具有很重大的意义。
发明内容
发明目的：本发明目的是提供具有优异的抑制作用的双靶点PARP/EZH2抑制剂、制备方法和用途。
技术方案：本发明提供的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，
Figure BDA0002996774890000011
其中，R选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、COCH3、COCH2CH3、COCH(CH3)2或COC(CH3)＝CH2。
进一步地，所述的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，为如下任一种：
Figure BDA0002996774890000021
Figure BDA0002996774890000031
。
进一步地，成盐用的酸为氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
一种药物组合物，其中含有所述的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐及药学上可接受的载体。
如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
一种如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
Figure BDA0002996774890000041
(1)化合物1在催化剂和碳酸钾作用下，和4-(4-boc-1-哌嗪基)苯基硼酸频那醇酯在DMF中回流得到1-1；
(2)化合物1-1在三氟乙酸作用下脱去保护基得到1-2；
(3)化合物1-2在缩合剂HATU作用下与2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应得到化合物1-3；
(4)化合物1-3在LIOH作用下水解甲酯得到1-4；
(5)化合物1-4在缩合剂HATU作用下与3-(氨甲基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮反应得到I，
Figure BDA0002996774890000051
(1)化合物2在催化剂和碳酸钾作用下，和4-(4-boc-1-哌嗪基)苯基硼酸频那醇酯在DMF中回流得到2-1；
(2)化合物2-1在三氟乙酸作用下脱去保护基得到2-2；
(3)化合物2-2在缩合剂HATU作用下与2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应得到化合物2-3；
(4)化合物2-3在LIOH作用下水解甲酯得到2-4；
(5)化合物2-4在缩合剂HATU作用下与3-(氨甲基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮反应得到II。
以下是上述制备方法的优选方案：
在烧瓶中加入不同取代的2-甲基-3-氨基-5-溴苯甲酸甲酯1，4-(4-boc-1-哌嗪基)苯基硼酸频那醇酯，碳酸钾和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，加入DMF溶解并在氮气保护下80℃反应2-4h，监测反应至完全，加入HCl溶液酸化，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，洗涤有机相，干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离，乙酸乙酯/石油醚体系洗脱得目标产物1-1；接下来将1-1溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸反应6h，调节PH后得到化合物1-2；将将化合物1-2和2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸溶解于DCM中，加入DIPEA和HATU，反应2h后得到化合物1-3；然后将1-3溶解于甲醇/水中，加入LiOH反应12h，用1MHCl调节pH至中性，得到化合物1-4；最后，将1-4和3-(氨甲基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮溶于DCM中，加入DIPEA和HATU。反应2h后，用色谱柱分离得到化合物I。
在烧瓶中加入不同取代的2-甲基-3-乙胺基-5-溴苯甲酸甲酯2，4-(4-boc-1-哌嗪基)苯基硼酸频那醇酯，碳酸钾和[1，1&apos；-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，加入DMF溶解并在氮气保护下80℃反应2-4h，监测反应至完全，加入HCl溶液酸化，乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，洗涤有机相，干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离，乙酸乙酯/石油醚体系洗脱得目标产物2-1；接下来将2-1溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸反应6h，调节PH后得到化合物2-2；将将化合物2-2和2-氟-5-((4-氧-3，4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸溶解于DCM中，加入DIPEA和HATU，反应2h后得到化合物2-3；然后将2-3溶解于甲醇/水中，加入LiOH反应12h，用1MHCl调节pH至中性，得到化合物2-4；最后，将2-4和3-(氨甲基)-4，6-二甲基-1H-吡啶-2-酮溶于DCM中，加入DIPEA和HATU。反应2h后，用色谱柱分离得到化合物II。
有益效果：本发明的抑制剂对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和MDA-MB-468和MCF-7抑制效果较好，对人正常乳腺细胞MCF-10A和人正常肝细胞L02毒性较小，并且保持了良好的对PARP-1和EZH2的体外抑制活性，有作为抗肿瘤药物的巨大潜力。本发明可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高现有抗肿瘤药物疗效并降低剂量和毒性的作用。
具体实施方式
实例1
化合物(I-1)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-氨基-2-甲基苯甲酰胺.产率52％.mp：192-194℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(s，1H)，11.48(s，1H)，8.33(d，J＝2.5Hz，1H)，8.27(d，J＝7.5Hz，1H)，8.02(t，J＝2.5Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.5Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.67(d，J＝2.5Hz，1H，5.86(s，1H)，5.04(s，2H)，4.35(s，2H)，4.26(d，J＝7.5Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.20(s，3H)，2.11(s，3H)，2.02(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：164.46，163.98，163.05，159.40，157.75，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.39，147.53，145.00，144.90，138.80，135.59，134.86(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)，133.53，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.60，129.10，129.00(C，d，J C-C-C-F＝2.5Hz)，127.91，126.09，125.81，125.49，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，121.71，118.38，117.23，116.38，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，112.73，111.74，107.41，107.24，46.14，44.98，44.49，41.12，36.44，34.90，18.93，18.19，13.60；HRMS：[M+Na]+calcd for C41H39FN8NaO4749.2971，found749.2971.
实例2
化合物(I-2)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-乙氨基-2-甲基苯甲酰胺.产率：53％.mp：192-194℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(s，1H)，11.47(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.27(t，J＝5.0Hz，1H)，8.04(t，J＝5.0Hz，1H)，7.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.5Hz，1H)，7.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.68(d，J＝9.0Hz，2H)，5.86(s，1H)，4.35(s，2H)，4.27(d，J＝2.5Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.80(d，J＝5.0Hz，3H)，2.69(s，1H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，2.03(s，3H)；13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：169.51，163.98，163.03，159.40，157.74，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.39，147.24，145.23，144.91，142.67，138.63，135.90，135.13，134.86(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)，133.54，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.62，129.10，129.00(C，d，JC-C-C-F＝2.5Hz)，127.91，126.21，126.10，125.50，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，121.69，117.89，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，112.19，107.38，107.25，107.00，48.61，46.13，45.02，44.55，41.11，36.45，34.92，18.94，18.03，16.73，13.66；HRMS：[M+Na]+calcd forC43H43FN8NaO4777.3284，found 777.3293.
实例3
化合物(I-3)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-乙酰胺基-2-甲基苯甲酰胺.产率：50％.mp：220-222℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(s，1H)，11.49(s，1H)，9.44(s，1H)，8.41(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(t，J＝5.0Hz，1H)，7.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.5Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.29(s，1H)，7.25(t，J＝9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.35(s，2H)，4.31(d，J＝2.5Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.20(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，2.08(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：168.59，168.44，163.99，163.02，159.42，157.92，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.58，145.30，144.92，142.78，138.94，137.51，135.78，134.86(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)，134.43，133.55，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.62，129.11，129.00(C，d，JC-C-C-F＝2.5Hz)，128.27，127.91，126.11，125.51，124.65，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，123.41，121.56，121.49，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，107.39，107.28，46.14，44.90，44.42，41.12，36.45，34.97，23.27，18.96，18.21，14.41；HRMS：[M+Na]+calcd for C43H41FN8NaO5 768.3076，found 768.3079.
实例4
化合物(I-4)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-丙酰胺基-2-甲基苯甲酰胺.产率：50％.mp：235-237℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(s，1H)，11.49(s，1H)，9.37(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(m，2H)，7.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.5Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.29(s，1H)，7.25(t，J＝9.0Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.35(s，2H)，4.30(d，J＝2.5Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.37(q，J＝6.5Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H)，2.11(s，3H)，1.12(t，J＝6.5Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：172.15，168.80，163.99，163.01，159.41，157.92，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.57，145.31，144.92，142.78，138.94，137.51，135.78，134.86(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)，134.43，133.55，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.62，129.11，129.00(C，d，JC-C-C-F＝2.5Hz)，128.27，127.91，126.11，125.51，124.65，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，123.41，121.56，121.49，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，107.39，107.28，46.13，44.90，44.42，41.12，36.45，34.96，28.92，18.96，18.21，14.37，9.92；HRMS：[M+Na]+calcd forC44H43FN8NaO5805.3233，found 805.3236.
实例5
化合物(I-5)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-异丁酰胺基-2-甲基苯甲酰胺.产率：46％.mp：270-272℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(s，1H)，11.48(s，1H)，9.34(s，1H)，8.42(d，J＝2.5Hz，1H)，8.28(m，2H)，7.98(d，J＝5.0Hz，1H)，7.92(t，J＝7.5Hz，1H)，7.85(t，J＝7.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.30(s，1H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.35(s，2H)，4.30(d，J＝2.5Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.31-3.28(m，2H)，2.67(m，1H)，2.20(s，3H)，2.14(s，3H)，2.11(s，3H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：175.27，168.57，163.99，163.01，159.40，157.88，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.56，145.26，144.91，142.75，138.93，137.45，135.82，134.86(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)，134.41，133.54，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.62，129.10，129.00(C，d，JC-C-C-F＝2.5Hz)，128.78，127.91，126.11，125.50，124.62，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，123.67，121.60，121.49，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，107.35，107.28，46.12，44.90，44.42，41.11，36.44，34.95，34.31，19.64，18.95，18.20，14.30；HRMS：[M+Na]+calcd forC45H45FN8Nao5819.3389，found 819.3400.
实例6
化合物(II-1)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-乙酰胺基-2-甲基苯甲酰胺.产率：44％.mp：172-174℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.61(s，1H)，11.48(s，1H)，8.51(d，J＝2.5Hz，1H)，8.34(t，J＝5.0Hz，1H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.00(d，J＝5.0Hz，1H)，7.91(t，J＝7.5Hz，1H)，7.84(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.50-7.39(m，4H)，7.26(t，J＝9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.35(s，2H)，4.31(d，J＝2.5Hz，2H)，4.05(d，J＝5.0Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.22(s，3H)，2.14(s，3H)，1.77(s，3H)，1.68(s，3H)，1.03(t，J＝5.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：169.85，168.22，164.05，163.06，159.45，158.06，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.75，149.41，145.60，144.96，142.81，142.25，140.05，135.99，135.87134.88(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)133.59，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.66，131.33，129.12，129.00(C，d，JC-C-C-F＝2.5Hz)，127.92，126.84，126.13，125.54，124.01，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，122.03，121.48，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，107.41，107.28，46.15，44.90，44.41，42.24，41.15，36.47，34.98，22.42，18.87，18.22，14.05，12.74；HRMS：[M+Na]+calcd for C45H45FN8NaO5819.3389，found 819.3396.
实例7
化合物(II-2)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-丙酰胺基-2-甲基苯甲酰胺.产率：43％.mp：280-282℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.59(s，1H)，11.47(s，1H)，8.50(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(t，J＝5.0Hz，1H)，8.27(d，J＝5.0Hz，1H)，8.00(m，2H)，7.91(m，2H)，7.50-7.39(m，4H)，7.25(t，J＝9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.86(s，1H)，4.34(s，2H)，4.29(d，J＝2.5Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.22(s，3H)，2.89(s，3H)，2.73(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(m，4H)，1.03(t，J＝5.0Hz，3H)，0.90(t，J＝5.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：171.98，168.19，164.02，163.01，162.35，159.42，158.05，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.68，145.59，144.92，142.87，141.79，140.07，135.95，135.84，134.86(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)，133.55，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.63，131.41，129.11，129.00(C，d，JC-C-C-F＝2.5Hz)，127.92，126.94，126.11，125.51，123.98，123.79，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，121.49，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，107.39，107.23，46.15，44.90，44.41，42.24，41.15，36.47，34.98，22.42，18.87，18.22，14.05，12.74；HRMS：[M+Na]+calcd forC46H47FN8NaO5833.3546，found 833.3550.
实例8
化合物(II-3)：氮-((4，6-二甲基-2-氧-1，2-二氢吡啶-3)甲基)-3-(6-(4-(2-氟-5-((4-氧-3，4-酞嗪基-1)甲基)苯甲酰基)哌嗪-1-)吡啶-3)-3-甲基丙烯基-2-甲基苯甲酰胺.产率：40％.mp：204-206℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.62(s，1H)，11.50(s，1H)，8.46(d，J＝2.5Hz，1H)，8.33(t，J＝5.0Hz，1H)，8.26(d，J＝5.0Hz，1H)，8.00(m，1H)，7.91(m，3H)，7.50-7.39(m，4H)，7.25(t，J＝9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.96(s，1H)，4.86(s，1H)，4.35(s，2H)，4.29(d，J＝2.5Hz，2H)，3.75-3.73(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.52-3.49(m，2H)，3.09-3.00(m，2H)，2.21(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，1.69(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：170.35，168.19，164.02，163.01，162.35，159.41，158.05，156.42(C，d，JC-F＝202.5Hz)，149.68，145.59，144.91，142.87，142.22，141.79，140.07，135.95，135.84，134.86(C，d，JC-C-C-C-F＝2.5Hz)，133.55，131.73(C，d，JC-C-C-F＝7.5Hz)，131.63，131.41，129.11，129.00(C，d，JC-C-C-F＝2.5Hz)，127.91，126.94，126.10，125.52，123.98，123.79，123.73(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，121.49，115.97(C，d，JC-C-F＝15.0Hz)，107.39，107.23，46.15，44.87，44.36，41.11，36.44，34.97，20.13，18.97，18.20，12.16；HRMS：[M+Na]+calcd for C47H47FN8NaO5845.3546，found 845.3548.
实施例9
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
一、PARP-1，EZH2抑制活性；MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞抑制活性：
实验方法：测定化合物在10nM时对PARP-1抑制活性，采用HT通用化学发光PARP检测试剂盒检测，Olaparib作为阳性对照；测定化合物1-5在50nM时对EZH2抑制活性，采用组蛋白甲基转移酶活性/抑制测定试剂盒检测，Tazemetostat作为阳性对照；MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞抑制活性采用MTT法得到IC50。按照每个化合物设置三个副孔，每个实验重复三次，实验结果表达为平均值±SEM。
表1本发明化合物在10nM对PARP-1抑制率和在50nM对EZH2抑制率；本发明化合对MDA-MB-231和MDA-MB-468细胞抑制活性
Figure BDA0002996774890000101
Figure BDA0002996774890000111
a用三个独立实验的剂量响应曲线的平均SD表示；b处理72h后采用MTT法检测细胞活力；c化合物在10nM处的抑制率；d化合物在50nM处的抑制率。
从表1可知，化合物i-3对两种细胞的抑制活性和对两种酶的抑制活性较好，接下来我们测定I-3对两种酶的半数抑制率，以及对人正常乳腺细胞MCF-10A，人正常肝细胞L02，人乳腺癌细胞MCF-7抑制率。
表2化合物I-3对几种细胞的抑制活性，以及对PARP-1和EZH2的抑制活性
Figure BDA0002996774890000112
a用三个独立实验的剂量响应曲线的平均SD表示；b未检测到。
表2表明化合物I-3对人正常细胞毒性较小，对几种肿瘤细胞抑制作用较好，并且保持了良好的对PARP-1和EZH2的体外抑制活性，有作为抗肿瘤药物的潜力。

Claims (6)

1.一种如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，
Figure FDA0002996774880000011
其中，R选自H、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、COCH3、COCH2CH3、COCH(CH3)2或COC(CH3)＝CH2。
2.根据权利要求1所述的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，为如下任一种：
Figure FDA0002996774880000012
Figure FDA0002996774880000021
3.根据权利要求1如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐，其特征在于：成盐用的酸为氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1～3中任一项所述的如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐及药学上可接受的载体。
5.如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
6.一种如通式(I)和(II)所示结构的双靶点PARP/EZH2抑制剂或其可药用的盐的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
Figure FDA0002996774880000031
(1)化合物1在催化剂和碳酸钾作用下，和4-(4-boc-1-哌嗪基)苯基硼酸频那醇酯在DMF中回流得到1-1；
(2)化合物1-1在三氟乙酸作用下脱去保护基得到1-2；
(3)化合物1-2在缩合剂HATU作用下与2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应得到化合物1-3；
(4)化合物1-3在LIOH作用下水解甲酯得到1-4；
(5)化合物1-4在缩合剂HATU作用下与3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮反应得到I，
Figure FDA0002996774880000041
(1)化合物2在催化剂和碳酸钾作用下，和4-(4-boc-1-哌嗪基)苯基硼酸频那醇酯在DMF中回流得到2-1；
(2)化合物2-1在三氟乙酸作用下脱去保护基得到2-2；
(3)化合物2-2在缩合剂HATU作用下与2-氟-5-((4-氧-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸反应得到化合物2-3；
(4)化合物2-3在LIOH作用下水解甲酯得到2-4；
(5)化合物2-4在缩合剂HATU作用下与3-(氨甲基)-4,6-二甲基-1H-吡啶-2-酮反应得到II。
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