CN108358850A - PARP-1和Tankyrase1/2多靶点抑制剂、其制法及用途 - Google Patents

PARP-1和Tankyrase1/2多靶点抑制剂、其制法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有酞嗪‑1(2H)‑酮结构的PARP‑1和tankyrase1/2多靶点抑制剂(I)，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在抗肿瘤方面的用途。

Description

PARP-1和Tankyrase1/2多靶点抑制剂、其制法及用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含有酞嗪-1(2H)-酮结构的PARP-1和tankyrase1/2多靶点抑制剂，它们的制备方法，以及含有这些化合物的药物组合物及其在抗肿瘤方面的用途。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类健康的疾病。近年来，我国恶性肿瘤患者呈现快速增长的趋势，给国家医疗保障，家庭和个人带来了严重的精神负担和经济压力。目前，抗肿瘤药物的研究一直是医药研究的重点。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶，目前该家族已被发现的亚型共18个，其中PARP-1所占比例最大，涉及到对中风、神经退行性疾病、心肌缺血、癌症、炎症和糖尿病等疾病的治疗，在DNA损伤修复中起主导作用。PARP-1抑制剂是一类通过调节DNA损伤修复而发挥细胞毒性的抗肿瘤药物，是21世纪初肿瘤治疗研究领域中最激动人心的成果之一。目前已经有三个PARP抑制剂应用于临床，它们分别是2014年上市的奥拉帕尼(Olaparib)、2016年上市的卢卡帕尼(Rucaparib)和2017年上市的尼拉帕尼(Niraparib)，主要用于乳腺癌、卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的治疗。但随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，PARP-1抑制剂的局限性也进一步呈现。一方面，目前的PARP-1抑制剂单独使用时，只针对存在BRCA1/2缺失的三阴性乳腺癌或卵巢癌有疗效，这就导致了PARP-1抑制剂的适应症较窄；另一方面，PARP-1抑制剂长期使用同样面临耐药性的问题，这些问题都将对PARP-1抑制剂的临床应用产生不利影响。
Tankyrases(TNKSs)也是聚腺苷二磷酸核糖聚合酶家族成员，包括TNKS1和TNKS2两个亚型。TNKS-1(PARP-5a ARTD5)在1998年首次报道，位于端粒上。与其密切相关的同工酶TNKS-2(PARP-5b ARTD6)则于2001年首次报道。TNKS1和TNKS2与PARP1相比较，在PARP催化域内具有高序列相似性。然而，其他蛋白区域则大为不同，尤其是TNKS1和TNKS2包含识别和结合配体蛋白的锚蛋白(ANK)重复序列以及介导蛋白相互作用和自身低聚反应的α模块(SAM)区域。TNKSs作为Wnt信号通路的一部分，有多种不同的细胞功能，主要包括调节Wnt/β-catenin(β-链蛋白，由CTNNB1基因产生)信号、维持端粒长度、控制有丝分裂和葡萄糖摄取。与相应的正常组织/细胞类型相比，TNKSs在多个临床肿瘤细胞系中过度表达，包括乳腺癌。因此，抑制TNKSs可使轴蛋白稳定，并且能够下调β-catenin，继而能够降低核β-catenin水平以及由Wnt/β-catenin引起的肿瘤细胞增殖，从而使癌症得到控制。目前，TNKSs作为新兴的肿瘤治疗靶点受到了越来越多的关注。TNKS抑制剂XAV939、IWR-1/2、JW-74、G007-LK和PJ-34等目前处于临床前研究阶段。
研究表明PARP-1和tankyrase1/2多靶点抑制剂对治疗包括BRCA突变乳腺癌在内的多种癌症有显著的效果。因此开发PARP-1和tankyrase1/2多靶点抑制剂，有可能找到活性强、副作用小的新型抗肿瘤药物。
发明内容
本发明公开了一类通式(I)的化合物，药效学试验结果显示，本发明的化合物能够同时作用于PARP-1和tankyrase1/2多个靶点，可作为肿瘤的单一治疗剂，或者与其它抗肿瘤药物联用，从而达到提高对肿瘤的疗效并降低剂量和毒性的目的。
其中：
R1选自R2选自H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CN、NH2或NO2，R2可以是单取代或多取代。R1优选R2优选F、CH3、OCH3，R2可以是单取代或多取代。
本发明优选的部分化合物如下：
本发明通式(I)化合物的制备方法：
上述反应中，优选加入缩合剂、缚酸剂和反应溶剂条件下进行，所用的缩合剂优选自(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐(PyBOP)、1-羟基苯并三唑(HOBT)/1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或N,N'-羰基二咪唑(CDI)；更优选PyBOP。
缚酸剂优选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、吡啶、乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾；更优选DIEA。
反应溶剂优选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)或二甲亚砜(DMSO)；更优选DMF。
本反应对温度的要求不高，室温即可。
更详细地，从起始原料4-氨基苯甲酸(1)制备的话，则包括：
本发明的另一目的在于提供一种药物组合物，其中包括药物有效剂量的本发明的化合物和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
一般地，本发明的化合物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～1000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
本发明部分化合物的药理学实验及结果如下：
(1)检测化合物在酶水平对PARP-1和tankyrase1/2的抑制活性
实验方法
本实验中所采用的激酶活性测试方法基本相同，只是根据不同的激酶及对应的不同底物，采取不同的浓度以达到最佳的检测范围。
PARP-1抑制活性实验方法：取出已经预包被组蛋白的96孔板中，每孔加入以下酶反应体系及不同浓度的抑制剂，包括：30μL的反应缓冲液(50mM Tris,2mM MgCl2,pH 8.0)，NAD+，生物素标记的活化DNA，PARP-1酶及抑制剂；在室温下反应1小时以后，每孔中加入50μL亲和素标记的HRP，反应30分钟；再加入100μL的HRP底物，在MD SpectraMaxM5仪器上检测化学发光信号，化学发光信号值强度与酶活性抑制成正比。检测到的化学发光信号值，代入如下公式计算酶活性百分率：
酶活性百分率(％)＝(OD值给药孔-OD值本底)/(OD值对照孔-OD值本底)×100％
药物浓度按照三倍浓度梯度稀释，每个浓度均检测两个复孔。将药物浓度作为横坐标，各浓度对应的酶活性百分率为纵坐标，使用Graphpad Prism5做非线性回归，计算得到各测试化合物的IC50值。
Tankyrase1/2抑制活性实验方法：同PARP-1抑制活性实验方法。
实验结果见表1：
表1.受试化合物在10nM浓度下对PARP-1和Tankyrase1/2的抑制活性
表1结果显示：在10nM浓度下，本发明绝大多数化合物对PARP-1保持了较高的抑制活性，抑制率达到了95％以上，与阳性药奥拉帕尼相当；在该浓度下，化合物对tankyrase1/2也显示出一定的抑制活性，部分化合物对tankyrase1/2的抑制率分别达到了约30％和70％，与阳性药XAV939相当；以上结果显示，本发明的化合物对PARP-1和tankyrase1/2均具有抑制活性。
选择部分化合物分别测定其对PARP-1和tankyrase1/2的IC50值，结果见表2.
表2.部分受试化合物对PARP-1和Tankyrase1/2的IC50值
表2结果显示：本发明化合物对PARP-1和Tankyrase1/2均有较高的抑制活性，其中，化合物I-1对PARP-1的IC50＝0.25nM，对Tankyrase1的IC50＝13.5nM，对Tankyrase2的IC50＝4.15nM，对三个靶点显示出了较高的抑制活性。
具体实施方式：
实施例1
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-1)的制备
4-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(IV-1)
将4-氨基苯甲酸(1)(6.9g,50.3mmol)溶于氯化亚砜(30mL)中，加热回流反应1.5小时,减压蒸除过量的氯化亚砜得到4-氨基苯甲酰氯7.2g，收率92.0％，为黄色油状物。
将4-氨基苯甲酰氯(2)(5.0g,32.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，降温至0℃，加入对甲氧基苯胺(III-1)(3.95g,32.1mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，以及三乙胺(3.9g,38.5mmol),室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全，加入少量水，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得粗品。经柱层析分离(淋洗剂：石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得浅灰色固体6.9g，产率88.8％。m.p.114-116℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.66(1H,s,CONH),7.71(2H,d,J＝8.6Hz,ArH),7.65(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),8.90(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),6.60(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),5.76 8.90(2H,brs,NH2),3.75(3H,s,CH3O).
4-((4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)苯基)氨甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(V-1)
将4-氨基-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(IV-1)(5.0g,20.6mmol)溶于30mL无水二氯甲烷中，室温下，依次加入N,N-二异丙基乙胺(6.82mL,41.3mmol)和三光气(2.05g,6.9mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)，降温至0℃反应3小时后，加入N-叔丁氧基羰基哌嗪(3)(5.8g,31.1mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料反应完全，过滤，浓缩得粗品，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得浅黄色固体6.5g，产率69.3％。m.p.132–134℃.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.96(1H,s,CONH),8.90(1H,s,CONH),7.89(2H,d,J＝8.8Hz,ArH),7.68(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),7.62(2H,d,J＝8.8Hz,ArH),6.93(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),3.76(3H,s,CH3O),3.51-3.44(4H,m,CH2N),3.43-3.38(4H,m,CH2N),1.44(9H,s,(CH3)3C).
N-(4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-1)
将V-1(5.0g,11.0mmol)溶解于100mL乙酸乙酯中，室温下滴加饱和氯化氢的乙酸乙酯溶液(10mL)，析出白色固体后，室温搅拌1小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤得白色固体4.1g，产率95.3％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(1H,s,CONH),9.36(2H,brs,NH,HCl),9.19(1H,s,CONH),7.91(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),7.69(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),7.64(2H,d,J＝8.7Hz,ArH),6.93(2H,d,J＝9.0Hz,ArH),4.62-4.37(4H,m,CH2N),3.76(3H,s,OCH3),3.24-3.03(4H,m,CH2N).
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-1)
将2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(1.5g,5.0mmol)和N-(4-((4-甲氧基苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-1)(1.95g,5.0mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入PyBOP(3.1g,6.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.3g,17.8mmol)，室温搅拌过夜后，TLC检测原料反应完全，将反应液缓慢倒入60mL水中搅拌1小时，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体2.7g，产率84.6％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H,CONH),9.97(s,1H,CONH),8.96(s,1H,CONH),8.29(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.01-7.99(m,1H,ArH),7.91-7.85(m,4H,ArH),7.69(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),7.63(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.51-7.45(m,1H,ArH),7.45-7.40(m,1H,ArH),7.27(t,J＝9.1Hz,1H,ArH),6.95(d,J＝9.1Hz,2H,ArH),4.36(s,2H,ArCH2),3.76(s,3H,OCH3),3.72-3.71(m,2H,CH2N),3.61-3.60(m,2H,CH2N),3.45-3.43(m,2H,CH2N),3.30-3.22(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C35H32FN6O5:635.2418,found635.2426.
实施例2
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-2)的制备
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.3g,1.0mmol)和N-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-2)(0.43g,1.0mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体0.6g，产率88.7％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.62(s,1H,CONH),9.94(s,1H,CONH),8.93(s,1H,CONH),8.29(d,1H,J＝7.4Hz,ArH),8.02-7.99(m,1H,ArH),7.95-7.83(m,4H,ArH),7.69(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.63(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.49-7.46(m,1H,ArH),7.46-7.39(m,1H,ArH),7.30(t,J＝9.0Hz,1H,ArH),6.95(d,J＝9.0Hz,2H,ArH),4.35(s,2H,ArCH2),3.77-3.66(m,2H,CH2N),3.63-3.55(m,2H,CH2N),3.48-3.39(m,2H,CH2N),3.30-3.22(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C35H29F4N6O4:673.2186,found673.2190.
实施例3
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((4-氟苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-3)
将2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(1.5g,5.0mmol)和中间体N-(4-((4-氟苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-3)(1.9g,5.0mmol)溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入PyBOP(3.1g,6.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.3g,17.8mmol)，室温搅拌过夜后，TLC检测原料反应完全，将反应液缓慢倒入60mL水中搅拌1小时，析出大量固体，抽滤，滤饼用水洗涤，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得浅粉色固体2.5g，产率83.0％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(1H,s,CONHN),10.13(s,1H,CONH),8.95(s,1H,CONH),8.30(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.04-7.87(m,5H,ArH),7.84-7.77(m,3H,ArH),7.68-7.59(m,3H,ArH),7.26-7.15(m,3H,ArH),4.36(s,2H,ArCH2),3.76-3.65(m,2H,CH2N),3.63-3.54(m,2H,CH2N),3.48-3.40(m,2H,CH2N),3.30-3.22(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C34H29F2N6O4:623.2218,found 623.2215.
实施例4
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((2-甲氧基苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-4)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.45g,1.51mmol)和N-(4-((2-甲氧基苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-4)(0.59g,1.51mmol)为原料，操作同(I-1)的方法。经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)，得橘黄色固体0.86g，产率89.8％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H,CONHN),9.23(s,1H,CONH),8.96(s,1H,CONH),8.29(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.99-7.95(m,1H,ArH),7.92-7.82(m,5H,ArH),7.63(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.47-7.46(m,1H,ArH),7.43-7.41(m,1H,ArH),7.31-7.24(m,1H,ArH),7.20-7.09(m,2H,ArH),7.00-6.95(m,1H,ArH),4.37(s,2H,ArCH2),3.86(s,3H,CH3O),3.72-3.70(m,2H,CH2N),3.69-3.57(m,2H,CH2N),3.47-3.42(m,2H,CH2N),3.28-3.26(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C35H32FN6O5:635.2418,found 635.2421.
实施例5
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((3-甲基苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-5)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.6g,2.0mmol)和N-(4-((3-甲基苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-5)(0.75g,2.0mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得浅黄色固体1.1g，产率88.9％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.62(s,1H,CONHN),10.00(s,1H,CONH),8.95(s,1H,CONH),8.29(d,J＝6.3Hz,1H,ArH),8.01-7.84(m,5H,ArH),7.65-7.53(m,3H,ArH),7.50-7.35(m,3H,ArH),7.30-7.20(m,2H,ArH),6.97-6.86(m,1H,ArH),4.36(s,2H,ArCH2),3.72-3.56(m,6H,CH2N),3.29-3.22(m,2H,CH2N),2.32(3H,s,ArCH3).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd forC35H32FN6O4,619.2469,found 619.2472.
实施例6
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((3-氟苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-6)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.6g,2.0mmol)和N-(4-((3-氟苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-6)(0.76g,2.0mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体1.0g，产率80.0％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H,CONHN),10.26(s,1H,CONH),8.97(s,1H,CONH),8.29(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),8.02-7.98(m,1H,ArH),7.95-7.83(m,4H,ArH),7.78(td,J1＝12.0Hz,J2＝1.9Hz,1H,ArH),7.64(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),7.58(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.51-7.42(m,1H,ArH),7.42-7.34(m,2H,ArH),7.27(t,J＝8.9Hz,1H,ArH),6.97-6.88(m,1H,ArH),4.36(s,2H,ArCH2),3.72-3.62(m,2H,CH2N),3.60-3.55(m,2H,CH2N),3.45-3.42(m,2H,CH2N),3.35-3.24(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd forC34H29F2N6O4:623.2218,found 623.2223.
实施例7
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((2-甲基苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-7)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.6g,2.0mmol)和N-(4-((2-甲基苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-7)(0.75g,2.0mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得浅黄色固体1.0g，产率80.8％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H,CONHN),9.71(s,1H,CONH),8.94(s,1H,CONH),8.29(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),8.00-7.99(m,1H,ArH),7.95-7.83(m,4H,ArH),7.62(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),7.48-7.45(m,1H,ArH),7.43-7.41(m,1H,ArH),7.36-7.34(m,1H,ArH),7.30-7.14(m,4H,ArH),4.37(s,2H,ArCH2),3.72-3.68(m,2H,CH2N),3.60-3.57(m,2H,CH2N),3.45-3.40(m,2H,CH2N),3.29-3.26(m,2H,CH2N),2.25(s,3H,ArCH3).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C35H32FN6O4:619.2469,found 619.2471.
实施例8
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-8)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.6g,2.0mmol)和N-(4-((3-(三氟甲基)苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-8)(0.86g,2.0mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体1.1g，产率81.5％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H,CONHN),10.38(s,1H,CONH),8.99(s,1H,CONH),8.34-8.22(m,2H,ArH),8.07(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),8.03-7.80(m,5H,ArH),7.70-7.56(m,3H,ArH),7.52-7.37(m,3H,ArH),7.27(t,J＝8.7Hz,1H,ArH),4.36(s,2H,ArCH2),3.77-3.66(m,2H,CH2N),3.64-3.55(m,2H,CH2N),3.49-3.41(m,2H,CH2N),3.30-3.22(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C35H29F4N6O4:673.2186,found 673.2191.
实施例9
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((2-氟苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-9)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.75g,2.51mmol)和N-(4-((2-氟苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-9)(0.95g,2.51mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体1.3g，产率83.2％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H,CONHN),9.93(s,1H,CONH),8.96(s,1H,CONH),8.30(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),8.01-7.83(m,5H,ArH),7.63(d,J＝9.2Hz,2H,ArH),7.47-7.41(m,1H,ArH),7.36-7.33(m,1H,ArH),7.33-7.21(m,5H,ArH),4.36(s,2H,ArCH2),3.73-3.68(m,2H,CH2N),3.62-3.57(m,2H,CH2N),3.46-3.42(m,2H,CH2N),3.29-3.24(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C34H29F2N6O4:623.2218,found623.2222.
实施例10
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-((4-甲基苯基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-10)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.75g,2.51mmol)和N-(4-((4-甲基苯基)氨甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-10)(0.94g,2.51mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得橘黄色固体1.2g，产率77.3％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.63(s,1H,CONHN),9.99(s,1H,CONH),8.94(s,1H,CONH),8.30(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.99-7.98(m,1H,ArH),7.92-7.88(m,4H,ArH),7.66(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.62(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.49-7.45(m,1H,ArH),7.43-7.39(m,1H,ArH),7.27(t,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.15(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),4.36(s,2H,ArCH2),3.72-3.68(m,2H,CH2N),3.61-3.58(m,2H,CH2N),3.45-3.43(m,2H,CH2N),3.28-3.25(m,2H,CH2N),2.29(s,3H,ArCH3).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C35H32FN6O4:619.2469,found 619.2469.
实施例11
4-(2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酰基)-N-(4-(喹啉-8-氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-11)
以2-氟-5-((4-氧代-3,4-二氢酞嗪-1-基)甲基)苯甲酸(II)(0.6g,2.0mmol)和N-(4-(喹啉-8-氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺盐酸盐(VI-11)(0.83g,2.0mmol)为原料，操作同(I-1)的方法，经柱层析分离(淋洗剂：二氯甲烷：甲醇＝50:1)得浅褐色固体1.1g，产率83.2％.1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm):12.61(s,1H,CONHN),10.60(s,1H,CONH),9.04(s,1H,CONH),9.01(dd,J1＝1.5 Hz,J2＝4.2 Hz,1H,ArH),8.76(dd,J1＝1.4 Hz,J2＝7.5 Hz,1H,ArH),8.50(d,J＝8.6 Hz,1H,ArH),8.29(d,J＝7.4 Hz,1H,ArH),8.02-7.91(m,4H,ArH),7.91-7.83(m,1H,ArH),7.76-7.64(m,5H,ArH),7.50-7.45(m,1H,ArH),7.44-7.40(m,1H,ArH),7.27(t,J＝8.8 Hz,1H,ArH),4.37(s,2H,ArCH2),3.74-3.70(m,2H,CH2N),3.64-3.60(m,2H,CH2N),3.48-3.43(m,2H,CH2N),3.29-3.26(m,2H,CH2N).HRMS(EI):m/z[M+1]+calcd for C37H31FN7O4:656.2421,found 656.2429。

Claims (8)

1.通式(I)的化合物：
其中：
R1代表：其中R2为H、F、Cl、Br、CH3、CF3、OCH3、CN、NH2或NO2，R2是单取代或多取代。
2.权利要求1的化合物，其中R1为R2为F、CH3或OCH3。
3.权利要求1的化合物的制备方法，包括：
其中R1的定义同权利要求1。
4.权利要求3的制备方法，是在加入缩合剂、缚酸剂和反应溶剂条件下进行，其中缩合剂自(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺或N,N'-羰基二咪唑；缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、乙酸钠、碳酸钠或碳酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
5.权利要求4的制备方法，其中缩合剂为(苯并三唑-1-基-氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐；缚酸剂为N,N-二异丙基乙胺；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的载体。
7.权利要求1的化合物用于制备PARP-1和Tankyrase1/2多靶点抑制剂药物的用途。
8.权利要求7的用途，其中PARP-1和tankyrase1/2多靶点抑制剂用于抗肿瘤。
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