WO2016023422A1 - 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其药物组合物及其用途。所述药物组合物含有治疗有效量的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。本发明还公开了2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症药物中的用途。本发明的化合物具有较高的水溶解度、较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合能力，同时具有较低的毒性特征和较高的抗肿瘤活性。

Description

2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其药物组合物及其用途
本申请要求申请日为2014年8月15日的中国专利申请CN201410401604.7的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其药物组合物及其用途。
背景技术
EGFR是erbB受体家族的跨膜蛋白酶氨酸激酶成员。当与生长因子配体(例如，表皮生长因子(EGF))结合时，受体可以与附加的EGFR分子发生同源二聚，或者与另一家族成员(例如erbB2(HER2)、erbB3(HER3)、或者erbB4(HER4))发生异源二聚。
erbB家族信号传导的失调促进增殖、侵入、转移、血管生成、和肿瘤细胞生存，并且己在许多人类癌症(包括肺癌、头颈部癌和乳腺癌)中得到描述。因此，erbB家族代表抗癌药物开发的合理靶点，靶向EGFR或erbB2的许多药剂现在是临床上可用的，包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼。
2004年有报道(Science[2004]第304期，1497-500和New England Journalof medicine[2004]第350期，2129-39)在非小细胞肺癌(NSCLC)中EGFR的激活突变与对吉非替尼治疗的反应有关。最普遍的EGFR激活突变(L858R和delE746_A750)导致相对于野生型(WT)EGFR而言，对小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如吉非替尼和厄洛替尼)的亲和力增加、以及对三磷酸腺苷(ATP)亲和力下降。最后，产生对吉非替尼或厄洛替尼泊疗的获得性抗性，例如由于看门残基T790M的突变，据报道在50％的临床耐药性患者中检测到该突变。该突变不被认为是在空间上阻碍吉非替尼或厄洛替尼与EGFR的结合，仅将对ATP的亲和力改变到相当于WTEGFR的水平。
鉴于这种突变在靶向EGFR的现有疗法的抗性中的重要性，认为可以抑制包含看门基因突变的EGFR的药物在癌症的治疗中特别有用。相对于激活突变体形式的EGFR(例如L858R EGFR突变体、或者delE746A750突变体或Exon19缺失EGFR突变体)和/或抗性突变体形式的EGFR(例如T790M EGFR突变体)，对于可表现出对WT EGFR的有利效能特性、和/或相对其它酶受体的选择性的化合物仍然存在着需求，所述选择性使得这些化合物特别有希望被开发成治疗剂。
中国专利201280033773公开了式(II)化合物AZD9291，对T790M EGFR突变体肿瘤有效，但其在体内容易被代谢脱甲基，增加了增加肝脏代谢负担，引起肝毒性，代谢产物毒性增加，且造成体内药代性质半衰期较短，并最终影响药物抗癌活性。
Figure PCTCN2015085714-appb-000001
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中EGFR/EGFR突变体抑制剂的抑制活性不理想，毒性较高等缺陷，提供了一种新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其药物组合物及其用途。本发明的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物具有较高的水溶解度、较高的渗透性、和/或较低的血浆蛋白结合能力，同时具有较低的毒性特征和较高的抗肿瘤活性。
本发明提供了一种如式I所示的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2015085714-appb-000002
其中：
R1为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
R2为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
R3为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
R4为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
R5为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为被1至3个氘原子取代的甲基。
所述的被1至3个氘原子取代的甲基优选3氘代甲基。
所述的如式I所示的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，较佳地为如下任意化合物：
N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-(2-{2-二甲氨基乙基-(D3-甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-(2-{2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺。
所述的如式I所示的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐中，所述的药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐。所述的无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二硫化氢盐等。所述的有机酸盐，如对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、酒石氢酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、草酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、乙酸盐等，优选甲磺酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有：治疗有效量的所述的如式I所示的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明中，所述的药物组合物可制成各种类型的给药单位剂型，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及 润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的药物组合物中的活性成分的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的10～90％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述的药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
所述的药物组合物还可以包含其他药物活性成分，使其与所述的如式I所示的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐进行联用。所述的其他药物活性成分可为目前已知的具有抗癌等效果的药物 活性成分，例如5-氟脲嘧啶、顺铂、奥沙利铂、吉非替尼、厄洛替尼、帕唑帕尼、阿法替尼、西妥昔单抗或贝伐单抗等。
本发明还提供了所述的如式I所示的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途。
所述的癌症可以选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、脑瘤、胰腺癌、星细胞瘤、肝癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、子宫颈癌、胸腺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤(GIST)、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、成神经胶质瘤、成神经细胞瘤、胆管癌、子宫内膜癌、肾脏肿瘤、肾癌、头颈癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病(AML)、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、间皮瘤；优选肺癌，进一步优选非小细胞肺癌。
附图说明
图1为10mg/kg/Day连续给药10天，实施例化合物3B与AZD9291体内荷瘤小鼠，肿瘤生长抑制试验结果。
图2为灌胃给予25mg/kg AZD9291(式(II))与实施化合物3B后的平均药时曲线(n＝6)。
图3为灌胃给予25mg/kg AZD9291与实施化合物3B后大鼠体内吲哚脱甲基代谢物的平均药时曲线(n＝6)。
具体实施方式
实施例1A
N-(2-{2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure PCTCN2015085714-appb-000003
于冰浴条件下向N1-(2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(中间体1，20g)在THF(200mL)和水(20mL)中加入6.9g氢氧化钠。经搅拌溶液中添加丙烯酰氯4.05g，室温搅拌30min，将该混合物于室温下搅拌1小时。TLC检测反应结束后，反应液加入200mL水和20mL氨水，固体析出，过滤。收集所得固体，用水清洗，于50℃下干燥8小时，得标题化合物(收率86％).
lH-NMR:2.70(3H,s),2.84(3H,s),3.37(4H,s),3.86(3H,s),3.92(3H,s),5.76(1H,d),6.28(1H,d),6.66(1H,dd),7.04-7.25(2H,m),7.29(1H,t),7.44(1H,d),7.59(1H,d),8.25(2H,s),8.83(1H,s),9.45(1H,s),9.54(1H,s).
ESI+:[M+H+]503.29
实施例1B
N-(2-{2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
将实施例1A得到的N-(2-{2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺20.5g(1.0eq)加入到500mL三口瓶中，溶于120mL乙醇和80mL乙酸乙酯，室温下滴加4.1g甲磺酸(1.05eq)+40mL乙酸乙酯，约1小时滴完，滴完后于该温度保温1.5～2小时，然后缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯/乙醇溶液(2:1，v/v)洗涤1次后，过滤，烘干，得到18.0g产品，收率83％。
实施例2A
N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure PCTCN2015085714-appb-000004
于冰浴条件下向N1-(2-[二(D3-甲基)氨基]乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(中间体2，20g)在THF(200mL)和水(20mL)中加入6.9g氢氧化钠。经搅拌溶液中添加丙烯酰氯4.05g，室温搅拌30min，将该混合物于室温下搅拌1小时。TLC检测反应结束后，反应液加入200mL水和20mL氨水，固体析出，过滤。收集所得固体，用水清洗，于50℃下干燥8小时，得标题化合物(收率88％).
lH-NMR:2.72(3H,s),3.35(4H,s),3.88(3H,s),3.921(3H,s),5.78(1H,d),6.26(1H,d),6.67(1H,dd),7.04-7.24(2H,m),7.30(1H,t),7.43(1H,d),7.58(1H,d),8.24(2H,s),8.84(1H,s),9.44(1H,s),9.55(1H,s).
ESI+:[M+H+]506.30
实施例2B
N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
将实施例2A得到的N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺20.5g(1.0eq)加入到500mL三口瓶中，溶于120mL乙醇和80mL乙酸乙酯，室温下滴加4.1g甲磺酸(1.05eq)+40mL乙酸乙酯，约1小时滴完，滴完后于该温度保温1.5～2小时，然后缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯/乙醇溶液(2:1，v/v)洗涤1次后，过滤，烘干，得到黄色固体，收率85％。
实施例3A
N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure PCTCN2015085714-appb-000005
于冰浴条件下向N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-[D3-甲基吲哚]-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(中间体3，20g)在THF(200mL)和水(20mL)中加入6.9g氢氧化钠。经搅拌溶液中添加丙烯酰氯4.05g，室温搅拌30min，将该混合物于室温下搅拌1小时。TLC检测反应结束后，反应液加入200mL水和20mL氨水，固体析出，过滤。收集所得固体，用水清洗，于50℃下干燥8小时，得标题化合物(收率87％).
lH-NMR:2.70(3H,s),2.88(6H,d),3.35(4H,s),3.92(3H,s),5.77(1H,d),6.27(1H,d),6.67(1H,dd),7.04-7.25(2H,m),7.28(1H,t),7.46(1H,d),7.59(1H,d),8.23(2H,s),8.85(1H,s),9.45(1H,s),9.55(1H,s).
ESI+:[M+H+]503.29
实施例3B
N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
将实施例3A得到的N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺20.5g(1.0eq)加入到500mL三口瓶中，溶于120mL乙醇和80mL乙酸乙酯，室温下滴加4.1g甲磺酸(1.05eq)+40mL乙酸乙酯，约1小时滴完，滴完后于该温度保温1.5～2小时，然后缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯/乙醇溶液(2:1，v/v)洗涤1次后，过滤，烘干，得到黄色固体，收率81％。
实施例4A
N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure PCTCN2015085714-appb-000006
于冰浴条件下向N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-(D3-甲氧基)-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(中间体4，20g)在THF(200mL)和水(20mL)中加入6.9g氢氧化钠。经搅拌溶液中添加丙烯酰氯4.05g，室温搅拌30min，将该混合物于室温下搅拌1小时。TLC检测反应结束后，反应液加入200mL水和20mL氨水，固体析出，过滤。收集所得固体，用水清洗，于50℃下干燥8小时，得标题化合物(收率85％).
lH-NMR:2.70(3H,s),2.88(6H,d),3.35(4H,s),3.86(3H,s),5.77(1H,d),6.27(1H,d),6.67(1H,dd),7.04-7.25(2H,m),7.28(1H,t),7.46(1H,d),7.59(1H,d),8.23(2H,s),8.85(1H,s),9.45(1H,s),9.55(1H,s).
ESI+:[M+H+]503.29
实施例4B
N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
将实施例4A得到的N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺20.5g(1.0eq)加入到500mL三口瓶中，溶于120mL乙醇和80mL乙酸乙酯，室温下滴加4.1g甲磺酸(1.05eq)+40mL乙酸乙酯，约1小时滴完，滴完后于该温度保温1.5～2小时，然后缓慢冷却至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯/乙醇溶液(2:1，v/v)洗涤1次后，过滤，烘干，得到黄色固体，收率88％。
实施例5A
N-(2-{2-二甲氨基乙基-(D3-甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure PCTCN2015085714-appb-000007
制备方法与N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺相同，区别仅在于，反应物为N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-(D3-甲基)-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺，收率70％。
ESI+:[M+H+]503.29
实施例5B
N-(2-{2-二甲氨基乙基-(D3-甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
制备方法与N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐相同，区别仅在于，反应物为实施例5A制备得到的N-(2-{2-二甲氨基乙基-(D3-甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，黄色固体，收率79％。
实施例6A
N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺
Figure PCTCN2015085714-appb-000008
制备方法与化合物2AN-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺相同，区别仅在于， 反应物为N1-(2-二(D3-甲基)氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-[D3-甲基吲哚]-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺。
ESI+:[M+H+]509.34
实施例6B
N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐
制备方法与N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺甲磺酸盐相同，区别仅在于，反应物为实施例6A制备得到的N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺，黄色固体，收率59％。
实施例7
中间体1：N1-(2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺(中间体1)
将N'-(2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基)-2-甲氧基-N'-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺(44g)、铁(31g)和NH4Cl(1.9g)在乙醇(120mL)和水(40mL)中的混合物加热回流3.5小时。通过使用SCX柱的离子交换层析法对该粗混合物进行纯化。用甲醇-氨从柱中洗脱，进行真空浓缩，得米黄色标题化合物(90％).
中间体2：N1-(2-[二(D3-甲基)氨基]乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺
中间体3：N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-[D3-甲基吲哚]-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺
中间体3的制备参照中间体1制备方法：中间体8与2，4-二氯嘧啶反应得到3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-(D3-甲基)吲哚，得到的产物然后在对甲苯磺酸条件下与4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯 基)-4-([D3-甲基吲哚]-3-基)嘧啶-2-胺，产物再与N,N’-二甲基-N’-甲基乙烷在DIPEA条件下反应得到N'-(2-[二甲基氨基]乙基)-2-甲氧基-N'-甲基-N-[4-([D3-甲基吲哚]-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺，产物铁粉、氯化铵还原得到中间体3。
中间体4：N1-(2-二甲基氨基乙基)-5-(D3-甲氧基)-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]苯-1，2，4-三胺
中间体2～中间体4的制备方法与中间体1相同，区别仅在于使用的反应物为各中间体所对应的反应物，中间体2的反应物为N'-([二(D3-甲基)氨基]乙基)-2-甲氧基-N'-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺，中间体3的反应物为N'-(2-[二甲基氨基]乙基)-2-甲氧基-N'-甲基-N-[4-(1-[D3-甲基吲哚]-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺，中间体4的反应物为N'-(二甲基氨基乙基)-2-(D3-甲氧基)-N'-甲基-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺。
中间体5：N'-(2-二甲基氨基乙基)-2-甲氧基-N'-(D3-甲基)-N-[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]-5-硝基苯-1，4-二胺
500mL三口瓶中，加入190mL DMA，16.9g N,N’-二甲基-N’-(D3-甲基)-乙烷，23.1g DIPEA，于室温搅拌30分钟后，加入47g N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(中间体6)，然后将此固液悬浮物升温至85℃反应2-3小时，TLC和质谱监控反应完全后，趁热过滤。滤液中加入300mL乙腈，降温至5℃左右后，此时会有大量红色产品析出，过滤，在50℃减压烘干，得到51g产品，收率90％，无需纯化，直接用于下步反应。
中间体6：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-胺
在装好机械搅拌的1L三口瓶中，加入500mL 1,4-二氧六环，30g 3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(中间体7)，搅拌下加入30g对甲苯磺酸和46g 4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，然后将此固液混悬物升温至95-102℃反应3小时，TLC监控反应完全，然后降温至60℃，滴加稀释过的浓氨水，调节pH，然 后再降温至10～15℃搅拌30分钟后过滤，滤饼用5％碳酸氢钠溶液洗涤一次，再用冷的乙醇洗涤1次，过滤后于50℃烘干，得到47g产品，收率74％，无需纯化，直接用于下步反应。
中间体7：3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚
在1L三口瓶中加入40g 2，4-二氯嘧啶，200mL DME，搅拌溶解后，降温至10～15℃，分批迅速加入45g无水三氯化铁，保持温度不超过35℃，每批加完保持搅拌15分钟。52.8g 1-甲基吲哚滴加到上述反应体系中，然后再缓慢升温至50℃，搅拌过夜，TLC监控基本反应完全。降温至5～10℃，缓慢滴加甲醇水溶液(1:2，v/v)约300mL，此时会有大量粘稠固体析出，过滤，滤饼用甲醇洗涤2次，过滤后于50℃减压烘干，收率85％.
中间体8：1-(D3-甲基)吲哚
5g吲哚溶于20mL二氯甲烷，加入0.5g碳酸钾，冰浴下滴加2mL氘代碘甲烷二氯甲烷溶液，室温反应3小时，TLC检测反应结束。加入亚硫酸钠溶液，萃取旋干，得到产品，收率95％。
效果实施例1
依照R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA(R&D Systems目录号#DYC1095)中描述的方案，来执行测量细胞裂解液中内源性p-EGFR的细胞磷酸化的测验。本申请要引用该文献的全文。
测试1：Exon19缺失EGFR(激活单突变体)细胞磷酸化测试。
将人肺细胞系PC9(Exon19缺失EGFR)(从中国药科大学购得)维持在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在有5％CO2的加湿培养箱中于37度生长。将40μL细胞播种(10000细胞/孔)于Corning黑色透明底384孔板中的生长培养基中，于37度下在5％CO2中培养过夜。使用Echo555声波定剂量(acoustically dosed)，将100％DMSO中连续稀释的待测化合物加至细胞。将培养板再培养2小时，轻柔混合培养基之后，将40μL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗 体覆盖，然后用3％BSA进行封闭。接着去除封闭液，将15μL裂解液转移到Greiner黑色高结合力384孔板中，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20μL检测抗体，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20μL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物(Thermo Fisher Scientific)，培养1小时。将20μL QuantaBlu终止溶液添加到培养板中，在采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各待测化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试2：L858R/T790M EGFR(双突变体)细胸磷酸化测试
将人肺细胞系NCI-H1975(从中国药科大学购得)维持在含有10％胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在有5％CO2的加湿培养箱中于37度生长。将40uL细胞播种(10000细胞/孔)于Corning黑色透明底384孔板中的生长培养基中，于37度下在5％CO2中培养过夜。使用Echo555声波定剂量(acoustically dosed)，将100％DMSO中连续稀释的化合物加至细胞。将培养板再培养2小时，轻柔混合培养基之后，将40uL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖，然后用3％BSA进行封闭。接着去除封闭液，将15μL裂解液转移到Greiner黑色高结合力384孔板中，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL检测抗体，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物(Thermo Fisher Scientific)，培养1小时。将20uL QuantaBlu终止溶液添加到培养板中，在采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
测试3：野生型EGFR细胞磷酸化试验
将人结肠细胞系LoVo(从中国药科大学购得)保存在含有3％剥离的 Cstripped)胎牛血清和2mM谷氨酰胺的RPMI1640中。使细胞在有5％CO2的加湿培养箱中于37度生长。将40uL细胞播种(10000细胞/孔)于Corning黑色透明底384孔板中的生长培养基中，于37度下在5％CO2中培养过夜。使用Echo555声波定剂量(acoustically dosed)，将100％DMSO中连续稀释的化合物加至细胞。将培养板再培养2小时，轻柔混合培养基之后，将40uL裂解缓冲液添加到各孔中。将Greiner黑色高结合力384孔板用捕捉抗体覆盖，然后用3％BSA进行封闭。接着去除封闭液，将15μL裂解液转移到Greiner黑色高结合力384孔板中，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL检测抗体，培养2小时。轻柔混合和用PBS清洗培养板之后，添加20uL QuantaBlu荧光过氧化物酶底物(Thermo Fisher Scientific)，培养1小时。将20uL QuantaBlu终止溶液添加到培养板中，在采用352nm激发波长和460nm发射波长的Envision微孔板检测仪读出荧光。将各化合物获得的数据输入合适的软件包以执行曲线拟合分析。基于此数据并通过计算获得50％效果所需的化合物浓度来确定IC50值。
将本专利申请实施例中的检测数据(μM)显示于下表中，虽然用一定数量的有效数字来陈述检测数据，但不应该认为表示数据己确定精确为有效数字的数。
表1为测试1～测试3得到的各化合物IC50值
实施例编号 测试1 测试2 测试3
1B 0.01973 0.01270 6.533**
2B 0.01974 0.01269 8.500**
3B 0.01961 0.01175 2.532*
4B 0.01988 0.01299 4.498*
5B 0.01971 0.01271 5.535*
6B 0.01991 0.01338 3.253*
AZD9291 0.01975 0.01271 1.443
实施例组与对照组比较，*P<0.05有显著性差异；**P<0.01有极显著性差异。
结果显示，所有实施例化合物与对照药AZD9291针对于单突变和双突变体细胞有相当的活性；对野生型EGFR细胞具有更好的选择性，与现有技术相比较有显著性进步。
测试4：在人体肝脏微粒体中化合物稳定性的评价
将实施例1B-6B制备得到的化合物的肝脏微粒体稳定性和AZD9291进行比较。
测定系统：本发明化合物的代谢稳定性利用由男女混合的肝脏微粒体(江阴齐氏生物科技有限公司)用1mM NADPH进行试验。样品使用质谱仪进行分析。将HRMS用于确定峰面积响应比率(对应于试验化合物或对照物的峰面积除以分析内标的峰面积)而不运行标准曲线。为了检测到所有的可能代谢物，在适当的m/z范围内进行HRMS扫描。
测定条件：该测定用一次孵育(N＝1)进行。将试验化合物在37度下在含有0.5毫克/毫升肝脏微粒体蛋白的PBS缓冲液中孵育。通过加入辅因子NADPH(罗氏)引发反应，并于0、8、16、24、32、48小时取样，平行孵育阳性对照物(5μM辜丸素，阿拉丁)并于0、8、16、24、32、48小时取样。
测定质量控制：平行进行对照化合物辜丸素以证实(肝脏)微粒体的酶洁性。最终时间点后，利用荧光测定法来确认NADPH添加到反应混合物中。对照物的T1/2满足可接受的内标。
分析方法:
液相色谱柱:Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm，3μm，具有保护柱M.P.，缓冲液:25mM甲酸铵缓冲液，pH 3.5；
水相(A)：90％水，10％缓冲液；
有机相(B)：90％乙腈，10％缓冲液；
流速：300微升/分钟
自动进样器：注射体积10微升
梯度程序:
时间(分钟) ％A ％B
0.0 100 0
1.5 0 100
2.0 0 100
2.1 100 0
3.5 100 0
人体肝脏微粒体中的稳定性结果如下：
Figure PCTCN2015085714-appb-000009
结果显示，与参照化合物AZD9291比较，半衰期在48小时以上 (AZD9291半衰期24hr)，它们具有降低医疗剂量和扩大给药时间间隔的潜能。
测试5：在NCI-H1975种植的裸鼠体内的效果评价
对NCI-H1975种植的裸鼠，一组每天一次给药3.6μg/g(化合物/裸鼠重量)；和另一组每天一次给药7.2μg/g，连续给药10天后观察肿瘤尺寸变化。
Figure PCTCN2015085714-appb-000010
实验结果显示，高剂量下实施例化合物比AZD9291均具有更优的抑制肿瘤生长的作用。低剂量下AZD9291抑制肿瘤增长的活性很低，但实施例化合物低剂量下抑制肿瘤增长的活性较AZD9291具有明显的优势。
测试6：
荷瘤裸鼠分两组，每组各三只(雌鼠)，给药实施例化合物3B与AZD9291，剂量10mg/kg/Day，连续给药10天，常规给水给食，给药方式，灌胃。肿瘤生长抑制试验结果如图1所示。
效果实施例2
试验所需主要仪器、器械
Figure PCTCN2015085714-appb-000011
Figure PCTCN2015085714-appb-000012
2实验方案
2.1实验动物分组：
SD大鼠，24只，雌雄各半。随机分成4组，每组6只，雌雄各半
各组分别为：(1)供试灌胃组(化合物3B)NO.1～3雄，NO.4～6雌
            (2)对照灌胃组(AZD9291)NO.7～9雄，NO.10～12雌
2.2实验试剂与给药方式
灌胃：
25mg/kg化合物3B配成5mg/ml溶液，生理盐水溶解，约10ml，临用现配。
25mg/kg AZD9291配成5mg/ml溶液，生理盐水溶解，约10ml，临用现配。
2.3试验流程
1、大鼠适应喂养一周，给药前禁食12h；
2、大鼠分组与称重；
3、分别灌胃给药化合物3B与AZD-9291，25mg/kg，于15min，30min，1h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h，36h，48h，72h，96h时间点眼眶取血200μl；
5、对血样进行离心，取上清，处理，分析。测试结果见图2和图3
从图2中可知，本发明化合物3B具有较优的药代参数，即本发明的化合物在较短时间内就能够达到较高的血药浓度，并且在较长时间内都能持续在较高的血药浓度上，体现了本发明化合物具有较高的渗透性和较优的体内稳定性；从图3可知，本发明的化合物相对于对照药物，在相同时间下代谢产物较少，减少了肝脏的代谢负担，降低了药物的毒副作用，具有更持久的药效。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离 其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些仅是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前提下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

  1. 一种如式I所示的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2015085714-appb-100001
    其中：
    R1为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
    R2为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
    R3为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
    R4为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
    R5为甲基或被1至3个氘原子取代的甲基；
    且R1、R2、R3、R4和R5中至少有一个为被1至3个氘原子取代的甲基。
  2. 如权利要求1所述的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的被1至3个氘原子取代的甲基为3氘代甲基。
  3. 如权利要求1或2所述的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：其为如下任一化合物：
    N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
    N-(2-{2-二甲氨基乙基-甲氨基}-4-(D3-甲氧基)-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
    N-(2-{2-二甲氨基乙基-(D3-甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基) 嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
    N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
    N-(2-{2-[甲基(D3-甲基)氨基]乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺；
    N-(2-{2-二(D3-甲基)氨基乙基-甲氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-(D3-甲基)吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺。
  4. 如权利要求1～3中至少一项所述的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的药学上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐；所述的无机酸盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐或二硫化氢盐；所述的有机酸盐为对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、酒石氢酸盐、抗坏血酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、乳酸盐、草酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐或乙酸盐。
  5. 一种药物组合物，其含有：治疗有效量的如权利要求1～4任一项所述的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
  6. 如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：还含有其他药物活性成分。
  7. 如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述的其他药物活性成分为5-氟脲嘧啶、顺铂、奥沙利铂、吉非替尼、厄洛替尼、帕唑帕尼、阿法替尼、西妥昔单抗或贝伐单抗。
  8. 如权利要求1～4任一项所述的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其溶剂化物，或其药学上可接受的盐，或如权利要求5～7任一项所述的药物组合 物在制备治疗癌症药物中的用途。
  9. 如权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的癌症选自卵巢癌、宫颈癌、结肠直肠癌、乳腺癌、膀肮癌、脑瘤、胰腺癌、星细胞瘤、肝癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、前列腺癌、子宫颈癌、胸腺癌、肝癌、白血病、淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胃癌、肺癌、肝细胞癌、胃肠道间质瘤、甲状腺癌、甲状腺髓样癌、成神经胶质瘤、成神经细胞瘤、胆管癌、子宫内膜癌、肾脏肿瘤、肾癌、头颈癌、间变性大细胞淋巴瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、黑色素瘤或间皮瘤。
  10. 如权利要求9所述的用途，其特征在于：所述的肺癌选自非小细胞肺癌。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9968606B2 (en) * 2015-12-27 2018-05-15 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating cancer and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof
US10179784B2 (en) 2014-11-05 2019-01-15 Inventisbio Shanghai Ltd. Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
KR20190046875A (ko) * 2016-09-19 2019-05-07 난징 추앙트어 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘) 페닐 유도체 및 그의 응용
US10513509B2 (en) 2016-05-26 2019-12-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
CN110950847A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 浙江同源康医药股份有限公司 氘代azd9291化合物的新晶型及其用途
JP2020521003A (ja) * 2017-05-24 2020-07-16 ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッドＴｙｋ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｉｎｃ． 重水素化ａｚｄ９２９１の結晶形、製造方法および使用

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104140418B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 常州润诺生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
CN105237515B (zh) * 2014-10-10 2018-06-05 益方生物科技（上海）有限公司 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
EP3205650B1 (en) * 2014-10-11 2021-08-04 Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. Egfr inhibitor, and preparation and application thereof
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途
CN105153122B (zh) * 2015-08-27 2018-07-20 上海圣考医药科技有限公司 [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
WO2017035753A1 (zh) * 2015-08-31 2017-03-09 无锡双良生物科技有限公司 2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物及其制备方法和用途
CN106478605A (zh) * 2015-09-02 2017-03-08 上海页岩科技有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN108530429B (zh) * 2016-01-22 2021-04-27 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
CN107043369A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 焦玉奇 2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物
JP7007287B2 (ja) * 2016-03-22 2022-01-24 ジエンス ハンセン ファーマセウティカル グループ カンパニー リミテッド Ｅｇｆｒ阻害薬フリー塩基または酸性塩の多結晶形、その製造方法、および応用
CN108129342A (zh) * 2016-11-30 2018-06-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种奥希替尼中间体及其制备方法
CN108047205B (zh) * 2016-12-14 2019-08-27 河南真实生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106957304B (zh) * 2017-04-25 2017-12-01 孔令廷 一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体的用途
CN107192773B (zh) * 2017-05-17 2019-09-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种检测奥希替尼含量和有关物质的高效液相法
CN108929311B (zh) * 2017-05-22 2020-07-28 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
CN108467385A (zh) * 2017-06-27 2018-08-31 浙江同源康医药股份有限公司 一种氘代奥斯替尼衍生物及其应用
TWI702205B (zh) * 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
CN107954918B (zh) * 2017-11-30 2022-01-25 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
CN110272420A (zh) * 2018-03-16 2019-09-24 江苏正大丰海制药有限公司 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法
CN110003183A (zh) * 2019-04-09 2019-07-12 河南真实生物科技有限公司 2-（2，4，5-取代苯氨基）嘧啶衍生物及其晶形b
CN111909135A (zh) * 2020-08-15 2020-11-10 天津大学 一种azd9291氘代物甲磺酸盐新盐型及其制备方法
TW202241890A (zh) * 2020-12-30 2022-11-01 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體之抑制劑
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
CN113582976B (zh) * 2021-08-24 2023-03-17 郑州大学 氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN104140418A (zh) * 2014-08-15 2014-11-12 朱孝云 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ591315A (en) * 2008-09-03 2012-08-31 Teva Pharma 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
CN101676266B (zh) * 2008-09-19 2011-10-26 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103702990A (zh) * 2011-07-27 2014-04-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物作为egfr调谐子用于治疗癌症
CN104140418A (zh) * 2014-08-15 2014-11-12 朱孝云 新的2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10179784B2 (en) 2014-11-05 2019-01-15 Inventisbio Shanghai Ltd. Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
US11498921B1 (en) 2014-11-05 2022-11-15 InventisBio Co., Ltd. Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
US11203589B2 (en) 2014-11-05 2021-12-21 InventisBio Co., Ltd. Pyrimidine or pyridine compounds, preparation method therefor and pharmaceutical uses thereof
US9968606B2 (en) * 2015-12-27 2018-05-15 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating cancer and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof
US11098030B2 (en) 2016-05-26 2021-08-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
US12049460B2 (en) 2016-05-26 2024-07-30 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
US10513509B2 (en) 2016-05-26 2019-12-24 Recurium Ip Holdings, Llc EGFR inhibitor compounds
EP3498708A4 (en) * 2016-09-19 2019-08-21 Nanjing Chuangte Pharmaceutical Technology Co., Ltd DERIVED PHENYL 3- (4,5-SUBSTITUTED PYRIMIDINAMINE) DERIVATIVES AND THEIR APPLICATIONS
KR102245280B1 (ko) * 2016-09-19 2021-04-27 난징 추앙트어 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘) 페닐 유도체 및 그의 응용
JP2019529551A (ja) * 2016-09-19 2019-10-17 南京創特医薬科技有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｈｕａｎｇｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ 重水素化３−（４，５−置換アミノピリミジン）フェニル誘導体及びその使用
KR20190046875A (ko) * 2016-09-19 2019-05-07 난징 추앙트어 파마슈티컬 테크놀로지 컴퍼니 리미티드 중수소화 3-(4,5-치환 아미노피리미딘) 페닐 유도체 및 그의 응용
JP2020521003A (ja) * 2017-05-24 2020-07-16 ティーワイケー メディシンズ インコーポレーテッドＴｙｋ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ｉｎｃ． 重水素化ａｚｄ９２９１の結晶形、製造方法および使用
CN110950847A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 浙江同源康医药股份有限公司 氘代azd9291化合物的新晶型及其用途
CN110950847B (zh) * 2018-09-27 2022-11-01 浙江同源康医药股份有限公司 氘代azd9291化合物的新晶型及其用途

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