KR20170036107A - 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20170036107A
KR20170036107A KR1020177007190A KR20177007190A KR20170036107A KR 20170036107 A KR20170036107 A KR 20170036107A KR 1020177007190 A KR1020177007190 A KR 1020177007190A KR 20177007190 A KR20177007190 A KR 20177007190A KR 20170036107 A KR20170036107 A KR 20170036107A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
amino
cancer
pharmaceutically acceptable
methoxy
Prior art date
Application number
KR1020177007190A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101937704B1 (ko
Inventor
시아오윈 주
밍위 지앙
아이닝 지
Original Assignee
창저우 러너 바이올로지컬 테크놀로지 씨오., 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 창저우 러너 바이올로지컬 테크놀로지 씨오., 엘티디 filed Critical 창저우 러너 바이올로지컬 테크놀로지 씨오., 엘티디
Publication of KR20170036107A publication Critical patent/KR20170036107A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101937704B1 publication Critical patent/KR101937704B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

본 발명은 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도를 공개한다. 상기 약물 조성물은 치료 유효량의 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 함유한다. 본 발명은 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 암을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 더 공개한다. 본발명의 화합물은 비교적 높은 물 용해도, 비교적 높은 삼투성, 및/또는 비교적 낮은 혈장 단백질 결합 능력을 갖는 동시에, 비교적 낮은 독성 특성과 비교적 높은 항 종양 활성을 갖는다.

Description

2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도{2-(2,4,5-substituted aniline) pyrimidine derivative, pharmaceutical composition and use thereof}
본 발명은 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
본원 발명은 출원일자가 2014년 8월 15일인 중국 특허 출원 CN201410401604.7의 우선권을 주장한다. 본원 발명은 상기 중국 특허 출원의 모든 내용을 인용한다.
표피 생장 인자 수용체(EGFR)는 erbB 수용체 패밀리의 막 관통 프로테아제 키나아제 맴버이다. 생장 인자 리간드(예를 들어, 표피 생장 인자(EGF))와 결합할 때, 수용체는 부가된 표피 생장 인자 수용체 분자와 호모 이합체화될 수 있거나, 다른 패밀리 맴버 (예를 들어 erbB2(HER2), erbB3(HER3) 또는 erbB4(HER4))와 헤테로 이합체화될 수 있다.
erbB 패밀리의 신호 전달이 균형을 잃으면 증식, 침입, 전이, 혈관 생성과 종양 세포의 생존을 촉진하며, 수많은 인류의 암 (폐암, 두경부암과 유방암을 포함함)에서 설명되었다. 따라서, erbB 패밀리가 항암 약물을 대표하여 개발된 합리적인 타켓, 표피 생장 인자 수용체 또는 erbB2를 타겟팅으로 하는 수많은 약제들을 현재 임상에서 사용할 수 있는데, 제피티닙, 에를로티닙, 라파티닙을 포함한다.
2004년에 (Science[2004] 제304기, 1497-500과 New England Journal of medicine[2004] 제350기, 2129-39) 비소세포성 폐암(NSCLC) 중 제피티닙 치료에 대한 반응에 관련된 표피 생장 인자 수용체의 활성화 돌연변이를 보도하였다. 가장 보편적인 표피 생장 인자 수용체 활성화 돌연변이(L858R과 delE746_A750)는, 야생형(WT) 표피 생장 인자 수용체에 대하여, 작은 분자 티로신 키나아제 억제제(예를 들어 제피티닙과 에를로티닙)의 친화력 증가, 및 아데노신 삼인산(ATP) 친화력의 저하를 야기한다. 마지막으로, 제피티닙 또는 에를로티닙 치료에 대한 획득성 내성을 발생하는 바, 예를 들어 게이트 키퍼 잔기T790M의 돌연변이로 인해, 50%의 임상 내약품성 환자에서 해당 돌연변이가 검출되었다고 보도되었다. 해당 돌연변이는 공간상에서 제피티닙 또는 에를로티닙와 표피 생장 인자 수용체의 결합을 방해하는 것으로 인식되지 않고, 다만 ATP의 친화력을 야생형 표피 생장 인자 수용체의 수준까지 변화시킨다.
이러한 돌연변이가 표피 생장 인자 수용체를 타켓팅으로 하는 기존 요법의 내성에서의 중요성에서 보아, 게이트 키퍼 유전자가 돌연변이한 것을 포함하는 표피 생장 인자 수용체를 억제할 수 있는 약물이 암 치료에서 특히 유용하다고 인식하고 있다. 활성화 돌연변이체 형식의 표피 생장 인자 수용체(예를 들어 L858R 표피 생장 인자 수용체 돌연변이체, 또는 delE746 A750돌연변이체 또는 ExoN19결실 표피 생장 인자 수용체 돌연변이체) 및/또는 내성 돌연변이체 형식의 표피 생장 인자 수용체(예를 들어 T790M 표피 생장 인자 수용체 돌연변이체)에 대하여, 야생형 표피 생장 인자 수용체에 대한 유리한 효능 특성, 및/또는 기타 효소 수용체에 대한 선택성을 나타내는 화합물을 여전히 수요로 하고 있으며, 상술한 선택성은 특히 이러한 화합물이 치료제로 개발되도록 할 수 있다.
중국 특허 제201280033773호는 식(II) 화합물 AZD9291을 공개하는 바, T790M 표피 생장 인자 수용체 돌연변이체 종양에 대하여 효과적이지만, 이는 체내에서 쉽게 대사되어 탈메틸기를 진행함으로써, 간장 대사의 부담을 증가시켜, 간 독성을 유발하고, 대사 산물의 독성을 증가시키며, 체내에서의 약물 성분의 반감기를 감소시키고, 최종적으로 약물의 항암 활성에 영향을 준다.
Figure pct00001
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 선행기술 중의 표피 생장 인자 수용체/표피 생장 인자 수용체 돌연변이체 억제제의, 활성을 억제하는 것이 이상적이지 못하고 독성이 비교적 높은 등 결함을 극복하기 위하여, 신규의 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도를 제공한다.
본 발명의 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체는 비교적 높은 물 용해도, 비교적 높은 삼투성, 및/또는 비교적 낮은 혈장 단백질 결합 능력을 갖는 동시에, 비교적 낮은 독성 특성과 비교적 높은 항 종양 활성을 갖는다.
본 발명은 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하였는 바,
Figure pct00002
R1은 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고;
R2는 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이며;
R3은 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고;
R4는 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이며;
R5는 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고;
R1, R2, R3, R4와 R5 중의 적어도 어느 하나는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이다.
상기 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기는 3중수소화 메틸기인 것이 바람직하다.
상기 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은,
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-(D3-메틸)아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
N-(2-{2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 중 임의의 화합물인 것이 바람직하다.
상기 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산염과 유기산염을 포함한다. 상기 무기산염은 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염, 이황화수소염 등이다. 상기 유기산염은 예를 들어 파라톨루엔술폰산염, 살리실산염, 주석산염, 주석산수소염, 아스코르브산염, 말레산염, 벤젠술폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 포름산염, 글루탐산염, 메탄 술폰산염, 에탄 술폰산염, 벤젠술폰산염, 락트산염, 옥살산염, p-브로모 벤젠 술폰산염, 탄산염, 시트르산염, 벤조산염, 사과산염, 아세트산염 등이며, 바람직하게는 메탄 술폰산염이다.
본 발명은, 치료 유효량의 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 함유하는 약물 조성물을 더 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 약물 조성물로 여러가지 유형의 약물 투여 단위 제형을 제조할 수 있는 바, 예를 들어 정제, 환제, 분말제, 액체, 서스펜션(suspension), 에멀전, 과립제, 캡슐, 좌제와 주사제(용액 및 서스펜션) 등을 제조할 수 있고, 바람직하게는 액체, 서스펜션, 에멀전, 좌제와 주사제(용액 및 서스펜션) 등을 제조할 수 있다.
정제 형식의 약물 조성물을 성형시키기 위하여, 본 분야의 임의의 이미 알려져 널리 사용되고 있는 부형제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 락토스, 백설탕, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 고령토, 결정 셀룰로오스와 규산 등과 같은 담체; 물, 에탄올, 프로판올, 일반적인 시럽, 포도당 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸 셀룰로오스, 셸락, 메틸 셀룰로오스와 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 접착제; 마른 전분, 알긴산나트륨, 아가 분말과 다시마 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리에틸렌 탈수 솔비톨의 지방산에스터, 소듐라우릴설페이트, 스테리아린산 모노스테아린, 전분과 락토스 등과 같은 붕괴제; 백설탕, 글리세릴트리스테아레이트, 코코넛 오일과 수소화 오일과 같은 붕괴 억제제; 4차 암모늄염과 소듐라우릴설페이트 등과 같은 흡착 촉진제; 글리세린, 전분 등과 같은 습윤제; 전분, 락토스, 고령토, 벤토나이트와 교질 규산 등과 같은 흡착제; 및 순수한 탈크, 스테리아린산염, 보론산 분말과 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 윤활제가 있다. 또한 수요에 따라 통상적인 코팅 재료로 당의 정제, 젤라틴 막 코팅 정제, 케이싱 정제, 막 코팅 정제, 이중층 막 정제 및 다층 정제를 제조할 수 있다.
환제 형식의 약물 조성물을 성형시키기 위하여, 본 분야의 임의의 이미 알려져 널리 사용되고 있는 부형제, 예를 들어, 락토스, 전분, 코코넛 오일, 경화 식물유, 고령토와 탈크 분말 등과 같은 담체; 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 고무 분말, 젤라틴과 에탄올 등과 같은 접착제; 아가와 다시마 분말 등과 같은 붕괴제가 있다.
좌제 형식의 약물 조성물을 성형시키기 위하여, 본 분야의 임의의 이미 알려져 널리 사용되고 있는 부형제로, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 오일, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르, 젤라틴과 반합성한 글리세롤 에스터 등이 있다.
주사제 형식의 약물 조성물을 성형시키기 위하여, 용액 또는 서스펜션을 소독한 후(바람직하게는 적량의 염화나트륨, 포도당 또는 글리세린 등을 넣음), 혈액과 등삼투압(isosmotic pressure)의 주사제를 제조할 수 있다. 주사제를 제조할 때, 본 분야 내의 임의의 통상적인 담체를 사용할 수도 있다. 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌글리콜, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화된 이소스테아릴 알코올과 폴리에틸렌 탈수 솔비톨의 지방산에스터 등이 있다. 이 외에, 통상적인 용해제, 완충제와 진통제 등을 더 넣을 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약물 조성물 중의 활성 성분의 함량에 대하여 특별한 제한이 없는 바, 광범위한 범위 내에서 선택할 수 있으며, 통상적으로 질량 백분율의 10~90%이고, 바람직하게는 질량 백분율의 30~80%이다.
본 발명에 있어서, 상기 약물 조성물의 약물 투여 방법에 대하여 특별한 제한이 없다. 환자의 연령, 성별과 기타 조건 및 증상에 따라, 여러 제형의 제제를 선택하여 약물 투여할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 용액, 서스펜션, 에멀전, 과립제 또는 캡슐는 경구 투여되고; 주사제는 단독으로 약물 투여될 수 있거나, 주사용 수송액(예를 들어 포도당 용액 및 아미노산 용액)과 혼합하여 정맥 주사할 수 있으며; 좌제는 직장에 약물 투여된다.
상기 약물 조성물은 기타 약물 활성 성분을 더 포함할 수 있어, 이는 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 결합되어 사용되도록 한다. 상기 기타 약물 활성 성분은 현재 이미 알려진 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 제피티닙, 에를로티닙, 파조파닙, 아파티닙, 세툭시맙 또는 베바시주맙 등과 같은 항암 등 효과를 지닌 약물 활성 성분일 수 있다.
본 발명은 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 약물 조성물이 암을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도를 제공한다.
상기 암은 난소암, 자궁경암, 결장 직장암, 유방암, 방광암, 뇌종양, 췌장암, 성상 세포종, 간암, 신경교종, 교모 세포종, 흑색종, 전립선암, 자궁경부암, 흉선암, 간암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위장관 간질 종양(GIST), 갑상선암, 갑상선 수질암, 신경해면종, 신경 모세포종, 담관암, 자궁 내막암, 신장 종양, 신장암, 두경부암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병(AML), 다발성 골수종, 흑색종, 중피종으로부터 선택되고; 바람직하게는 폐암이며, 더 바람직하게는 비소세포성 폐암이다.
도1은 10mg/kg/Day로 연속 10일 동안 실시예 화합물3B과 AZD9291를 체내 종양을 가지고 있는 마우스에 투여한 종양의 생장 억제 시험 결과이다.
도2는 25mg/kg의 AZD9291(식(II))과 실시 화합물3B를 위내 직접 투여한 후의 평균 약물 시간 그래프이다(n=6).
도3은 25mg/kg의 AZD9291과 실시 화합물3B를 위내 직접 투여한 후 래트 체내 인돌 탈 메틸기 대사 산물의 평균 약물 시간 그래프이다(n=6).
실시예1A
N-(2-{2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드
Figure pct00003
아이스 배스 조건하에서 THF(200mL)과 물(20mL)에서 N1-(2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체1, 20g)에 6.9g의 수산화나트륨을 넣는다. 교반한 용액에 4.05g의 아크릴로일 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하며, 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 끝난 것을 확인한 후, 반응액에 200mL의 물과 20mL의 암모니아수를 넣어, 고체를 석출하고, 여과한다. 얻은 고체를 수집하고, 물로 세척하며, 50℃에서 8시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻는다(수율은 86%임).
lH-NMR: 2.70(3H, s), 2.84(3H, s), 3. 37(4H, s), 3. 86 (3H, s), 3. 92 (3H, s), 5. 76(1H, d), 6. 28(1H, d), 6.66(1H, dd), 7.04-7. 25(2H, m),7. 29(1H, t), 7.44(1H, d), 7. 59(1H, d), 8. 25 (2H, s), 8. 83(1H, s), 9.45(1H, s), 9. 54(1H, s).
ESI+: [M+H+] 503.29
실시예1B
N-(2-{2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 메탄 술폰산염
실시예1A에서 얻은 20.5g(1.0eq)의 N-(2-{2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드를 500mL의 3구 플라스크에 넣고, 120mL의 에탄올과 80mL의 아세트산에틸에 용해시키며, 실온에서 4.1g의 메탄 술폰산(1.05eq)+40mL의 아세트산에틸을 적가하고, 약 1시간이면 적가가 끝나며, 적가 끝난 후 해당 온도에서 1.5~2시간 동안 보온하고, 다음 천천히 실온까지 냉각시켜 여과하며, 필터 케이크를 아세트산에틸/에탄 용액(2:1, v/v)으로 한번 세척한 후, 여과하고, 건조시켜 18.0g의 산물을 얻으며, 수율은 83%이다.
실시예2A
N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드
Figure pct00004
아이스 배스 조건하에서 THF(200mL)와 물(20mL)에서 N1-(2-[디(D3-메틸)아미노]에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체2, 20g)에 6.9g의 수산화나트륨을 넣는다. 교반한 용액에 4.05g의 아크릴로일 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하며, 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 끝난 것을 확인한 후, 반응액에 200mL의 물과 20mL의 암모니아수를 넣어, 고체를 석출하고, 여과한다. 얻은 고체를 수집하고, 물로 세척하며, 50℃에서 8시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻는다(수율은 88%임).
lH-NMR: 2.72(3H, s), 3. 35(4H, s), 3. 88 (3H, s), 3. 921(3H, s), 5. 78(1H, d), 6. 26(1H, d), 6.67(1H, dd), 7.04-7. 24(2H, m),7. 30(1H, t), 7.43(1H, d), 7. 58(1H, d), 8. 24 (2H, s), 8. 84(1H, s), 9.44(1H, s), 9. 55(1H, s).
ESI+: [M+H+] 506.30
실시예2B
N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 메탄 술폰산염
실시예2A에서 얻은 20.5g(1.0eq)의 N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드를 500mL의 3구 플라스크에 넣고, 120mL의 에탄올과 80mL의 아세트산에틸에 용해시켜며, 실온에서 4.1g의 메탄 술폰산(1.05eq)+40mL의 아세트산에틸을 적가하고, 약 1시간이면 적가가 끝나며, 적가 끝난 후 해당 온도에서 1.5~2시간 동안 보온하고, 다음 천천히 실온까지 냉각시켜 여과하며, 필터 케이크를 아세트산에틸/에탄 용액(2:1, v/v)으로 한번 세척한 후, 여과하고, 건조시켜, 황색의 고체를 얻으며, 수율은 85%이다.
실시예3A
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드
Figure pct00005
아이스 배스 조건하에서 THF(200mL)와 물(20mL)에서 N1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-[D3-메틸인돌]-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체3, 20g)에 6.9g의 수산화나트륨을 넣는다. 교반한 용액에 4.05g의 아크릴로일 클로라이드를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하며, 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 끝난 것을 확인한 후, 반응액에 200mL의 물과 20mL의 암모니아수를 넣어, 고체를 석출하고, 여과한다. 얻은 고체를 수집하고, 물로 세척하며, 50℃에서 8시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻는다(수율은 87%임).
lH-NMR: 2.70(3H, s), 2.88(6H, d), 3. 35(4H, s), 3. 92 (3H, s), 5. 77(1H, d), 6. 27(1H, d), 6.67(1H, dd), 7.04-7. 25(2H, m),7. 28(1H, t), 7.46(1H, d), 7. 59(1H, d), 8. 23 (2H, s), 8. 85(1H, s), 9.45(1H, s), 9. 55(1H, s).
ESI+: [M+H+] 503.29
실시예3B
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 메탄 술폰산염
실시예3A에서 얻은 20.5g(1.0eq)의 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드를 500mL의 3구 플라스크에 넣고, 120mL의 에탄올과 80mL의 아세트산에틸에 용해시키며, 실온에서 4.1g의 메탄 술폰산(1.05eq)+40mL의 아세트산에틸을 적가하고, 약 1시간이면 적가가 끝나며, 적가 끝난 후 해당 온도에서 1.5~2시간 동안 보온하고, 다음 천천히 실온까지 냉각시켜 여과하며, 필터 케이크를 아세트산에틸/에탄 용액(2:1, v/v)으로 한번 세척한 후, 여과하고, 건조시켜, 황색의 고체를 얻으며, 수율은 81%이다.
실시예4A
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드
Figure pct00006
아이스 배스 조건하에서 THF(200mL)와 물(20mL)에서 N1-(2-디메틸아미노에틸)-5-(D3-메톡시)-N1-메틸-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체4, 20g)에 6.9g의 수산화나트륨을 넣는다. 교반한 용액에 4.05g의 아크릴로일 클로라이드를 가하고, 실온에서 30분 동안 교반하며, 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 끝난 것을 확인한 후, 반응액에 200mL의 물과 20mL의 암모니아수를 넣어, 고체를 석출하고, 여과한다. 얻은 고체를 수집하고, 물로 세척하며, 50℃에서 8시간 동안 건조시켜, 표제 화합물을 얻는다(수율은 85%임).
lH-NMR: 2.70(3H, s), 2.88(6H, d), 3. 35(4H, s), 3. 86 (3H, s), 5. 77(1H, d), 6. 27(1H, d), 6.67(1H, dd), 7.04-7. 25(2H, m),7. 28(1H, t), 7.46(1H, d), 7. 59(1H, d), 8. 23 (2H, s), 8. 85(1H, s), 9.45(1H, s), 9. 55(1H, s).
ESI+: [M+H+] 503.29
실시예4B
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴 아미드메탄 술폰산염
실시예4A에서 얻은 20.5g(1.0eq)의 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드를 500mL의 3구 플라스크에 넣고, 120mL의 에탄올과 80mL의 아세트산에틸에 용해시키며, 실온에서 4.1g의 메탄 술폰산(1.05eq)+40mL의 아세트산에틸을 적가하고, 약 1시간이면 적가가 끝나며, 적가 끝난 후 해당 온도에서 1.5~2시간 동안 보온하고, 다음 천천히 실온까지 냉각시켜 여과하며, 필터 케이크를 아세트산에틸/에탄 용액(2:1, v/v)으로 한번 세척한 후, 여과하고, 건조시켜, 황색의 고체를 얻으며, 수율은 88%이다.
실시예5A
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-(D3-메틸)아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드
Figure pct00007
제조 방법은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드의 제조 방법과 동일하며, 구별점은 단지, 반응물이 N1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N1-(D3-메틸)-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민이고, 수율이 70%인 것이다.
ESI+: [M+H+] 503.29
실시예5B
N-(2-{2-디메틸아미노에틸-(D3-메틸)아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 메탄 술폰산염
제조 방법은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 메탄 술폰산염의 제조 방법과 동일하며, 구별점은 단지, 반응물이 실시예5A에서 제조하여 얻은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-(D3-메틸)아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드이고, 황색의 고체이며, 수율이 79%인 것이다.
실시예6A
N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드
Figure pct00008
제조 방법은 화합물 2A인 N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드의 제조 방법과 동일하며, 구별점은 단지, 반응물이 N1-(2-디(D3-메틸)아미노에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-[D3-메틸인돌]-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민인 것이다.
ESI+: [M+H+] 509.34
실시예6B
N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 메탄 술폰산염
제조 방법은 N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 메탄 술폰산염과 동일하며, 구별점은 단지, 반응물이 실시예6A에서 제조하여 얻은 N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드이고, 황색의 고체이며, 수율이 59%인 것이다.
실시예7
중간체1: N1-(2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민(중간체1)
N'-(2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민(44g), 철(31g)과 NH4Cl(1.9g)를 에탄올(120mL)과 물(40mL)의 혼합물에서 3.5시간 동안 가열 환류시킨다. SCX 칼럼의 이온교환 크로마토그래피를 사용하여 해당 조혼합물을 정제한다. 메탄올-암모니아로 칼럼으로부터 세척하고, 진공 농축하여, 미색의 표제 화합물을 얻는다(90%).
중간체2: N1-(2-[디(D3-메틸)아미노]에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민
중간체3: N1-(2-디메틸아미노에틸)-5-메톡시-N1-메틸-N4-[4-(1-[D3-메틸인돌]-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민
중간체3의 제조는 중간체1의 제조 방법을 참조하되 하기와 같다. 중간체8과 2,4-디클로로피리미딘을 반응시켜 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-(D3-메틸)인돌을 얻고, 다음 파라톨루엔술폰산의 조건하에서 얻은 산물을 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린과 반응시켜 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-([D3-메틸인돌]-3-일)피리미딘-2-아민을 얻으며, DIPEA 조건하에서 산물을 다시 N,N'-디메틸-N'-메틸에탄과 반응시켜 N'-(2-[디메틸아미노]에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-([D3-메틸인돌]-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민을 얻으며, 산물을 철분, 암모늄클로라이드로 환원시켜 중간체3을 얻는다.
중간체4: N1-(2-디메틸아미노에틸)-5-(D3-메톡시)-N1-메틸-N4-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]벤젠-1,2,4-트리아민
중간체2~중간체4의 제조 방법은 중간체1과 동일하며, 구별점은 단지 사용한 반응물이 각 중간체에 대응되는 반응물이고, 중간체2의 반응물은 N'-([디(D3-메틸)아미노]에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민이고, 중간체3의 반응물은 N'-(2-[디메틸아미노]에틸)-2-메톡시-N'-메틸-N-[4-(1-[D3-메틸인돌]-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민이며, 중간체4의 반응물은 N'-(디메틸아미노에틸)-2-(D3-메톡시)-N'-메틸-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민인 것이다.
중간체5: N'-(2-디메틸아미노에틸)-2-메톡시-N'-(D3-메틸)-N-[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]-5-니트로벤젠-1,4-디아민
500mL의 3구 플라스크에, 190mL의 DMA, 16.9g의 N,N'-디메틸-N'-(D3-메틸)-에탄, 23.1g의 DIPEA를 넣고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 47g의 N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민(중간체6)을 넣은 다음, 고체 액체 현탁물을 85℃까지 승온시켜 2~3시간 동안 반응시키며, TLC와 질량 스펙트럼으로 반응이 완성되었음을 확인한 후, 식기 전에 여과한다. 용액에 300mL의 아세토니트릴을 넣고, 5℃ 정도까지 온도를 낮춘 후, 이때 대량의 적색 산물이 석출되며, 여과하고, 50℃에서 감압 건조시켜, 51g의 산물을 얻으며, 수율은 90%이며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
중간체6: N-(4-플루오로-2-메톡시-5-니트로페닐)-4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-아민
기계적 교반기가 구비된 1L의 3구 플라스크에, 500mL의 1,4-디옥산, 30g의 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌(중간체7)을 넣고, 교반하는 조건하에서 30g의 파라톨루엔술폰산과 46g의 4-플루오로-2-메톡시-5-니트로아닐린을 넣은 다음, 고체 액체 현탁물을 95~102℃까지 승온시켜 3시간 동안 반응시키며, TLC로 반응이 완성되었음을 확인한 다음, 60℃까지 온도를 낮추고, 희석한 농 암모니아수를 적가하여, pH를 조절한 다음, 다시 10~15℃까지 온도를 낮춰 30분 동안 교반한 후 여과하며, 필터 케이크를 5%의 탄산수소나트륨 용액으로 한번 세척하고, 차가운 에탄올로 다시 한번 세척하며, 여과한 후 50℃에서 건조시켜, 47g의 산물을 얻는 바, 수율은 74%이며, 정제할 필요 없이 직접 다음 단계 반응에 사용된다.
중간체7: 3-(2-클로로피리미딘-4-일)-1-메틸인돌
1L의 3구 플라스크에 40g의 2,4-디클로로피리미딘, 200mL의 DME를 넣고, 교반하여 용해시킨 후, 10~15℃까지 온도를 낮추며, 45g의 무수 염화제2철을 차수를 나누어 신속히 넣고, 온도가 35℃ 미만으로 유지시키며, 매번 다 넣고 15분 동안 교반을 유지시킨다. 52.8g의 1-메틸인돌을 상기 반응 체계에 적가한 다음, 다시 천천히 50℃까지 승온시키고, 하룻밤 교반하며, TLC로 반응이 완료되었음을 확인한다. 5~10℃까지 온도를 낮추고, 천천히 메탄올 수용액(1:2, v/v)을 약 300mL 적가하며, 이때 대량의 진득진득한 고체가 석출되고, 여과하며, 필터 케이크를 메탄올로 두번 세척하고, 여과한 후 50℃에서 감압 건조시키며, 수율은 85%이다.
중간체8: 1-(D3-메틸)인돌
5g의 인돌을 20mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0.5g의 탄산칼륨을 넣어, 아이스 배스하에서 2mL의 중수소화 아이오도메테인 디클로로메탄 용액을 적가하고, 실온에서 3시간 동안 반응시키고, TLC로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 아황산나트륨 용액을 넣고, 추출하고 회전 건조시켜, 산물을 얻는 바, 수율은 95%이다.
효과 실시예1
R&D Systems DuoSet IC Human Phospho-EGF R ELISA(R&D Systems 목록 번호 #DYC1095)에서 설명한 방안에 따라, 세포 분해액 중의 내인성 p-표피 생장 인자 수용체의 세포 인산화를 측정하는 테스트를 실행한다. 본원 발명은 해당 문헌의 모든 내용을 인용한다.
테스트1: ExoN19 결실 표피 생장 인자 수용체(단일 돌연변이체 활성화) 세포 인산화 테스트.
인간 폐 세포계 PC9(ExoN19 결실 표피 생장 인자 수용체)(중국 약과 대학으로부터 구매함)를 10%의 소 태아 혈청과 2mM의 글루타민을 함유한 RPMI1640에 유지시킨다. 세포가 5%의 CO2가 있는 37℃의 가습 인큐베이터에서 생장하도록 한다. 40μL의 세포(10000세포/웰)를 코닝(Corning) 흑색의 투명한 밑판인 384웰 플레이트인 생장 배지에 이식하고, 37℃의 5%의 CO2에서 하룻밤 배양한다. Echo555 음파를 사용하여 조제량을 정하고(acoustically dosed), 100%의 DMSO에서 연속적으로 희석한 대기 테스트 화합물을 세포에 넣는다. 배양 플레이트를 2시간 더 배양하고, 부드럽게 배지를 혼합한 후, 각 웰에 40μL의 분해 완충액을 넣는다. 포획 항체로 그레이너(Greiner) 흑색 고결합력의 384웰 플레이트를 피복한 다음, 3%의 BSA로 밀봉한다. 이어서 밀봉액을 제거하고, 15μL의 분해액을 그레이너 흑색 고결합력의 384웰 플레이트에 전이시켜, 2시간 동안 배양한다. 부드럽게 혼합하고 PBS로 배양 플레이트를 세척한 후, 20μL의 검출 항체를 첨가하고, 2시간 동안 배양한다. 부드럽게 혼합하고 PBS로 배양 플레이트를 세척한 후, 20μL의 QuantaBlu 형광 과산화물 효소 기질(써모피셔사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))을 첨가하고, 1시간 동안 배양한다. 20μL의 QuantaBlu 중지 용액을 배양 플레이트에 첨가하고, 352nm의 여기 파장과 460nm의 방사 파장(emission wavelength)의 Envision 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 형광을 읽는다. 각 대기 테스트 화합물에서 얻은 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지에 입력하여 곡선 맞춤 분석을 실행한다. 상기 데이터에 기반하여 계산을 통해 얻은 50%의 효과에 수요되는 화합물의 농도에 의해 IC50 값을 결정한다.
테스트2: L858R/T790M 표피 생장 인자 수용체(이중 돌연변이체) 세흉 인산화 테스트
인간 폐 세포계 NCI-H1975(중국 약과 대학으로부터 구매함)를 10%의 소 태아 혈청과 2mM의 글루타민을 함유한 RPMI1640에 유지시킨다. 세포가 5%의 CO2가 있는 37℃의 가습 인큐베이터에서 생장하도록 한다. 40μL의 세포(10000세포/웰)를 코닝(Corning) 흑색의 투명한 밑판인 384웰 플레이트인 생장 배지에 이식하고, 37℃의 5%의 CO2에서 하룻밤 배양한다. Echo555 음파를 사용하여 조제량을 정하고(acoustically dosed), 100%의 DMSO에서 연속적으로 희석한 대기 테스트 화합물을 세포에 넣는다. 배양 플레이트를 2시간 더 배양하고, 부드럽게 배지를 혼합한 후, 각 웰에 40μL의 분해 완충액을 넣는다. 포획 항체로 그레이너 흑색 고결합력의 384웰 플레이트를 피복한 다음, 3%의 BSA로 밀봉한다. 이어서 밀봉액을 제거하고, 15μL의 분해액을 그레이너 흑색 고결합력의 384웰 플레이트에 전이시켜, 2시간 동안 배양한다. 부드럽게 혼합하고 PBS로 배양 플레이트를 세척한 후, 20μL의 검출 항체를 첨가하고, 2시간 동안 배양한다. 부드럽게 혼합하고 PBS로 배양 플레이트를 세척한 후 , 20μL의 QuantaBlu 형광 과산화물 효소 기질(써모피셔사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))을 첨가하고, 1시간 동안 배양한다. 20μL의 QuantaBlu 중지 용액을 배양 플레이트에 첨가하고, 352nm의 여기 파장과 460nm의 방사 파장의 Envision 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 형광을 읽는다. 각 대기 테스트 화합물에서 얻은 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지에 입력하여 곡선 맞춤 분석을 실행한다. 상기 데이터에 기반하여 계산을 통해 얻은 50%의 효과에 수요되는 화합물의 농도에 의해 IC50 값을 결정한다.
테스트3: 야생형 표피 생장 인자 수용체 세포 인산화 시험
인간 결장 세포계 LoVo(중국 약과 대학으로부터 구매함)를 3%의 박리한(Cstripped) 소 태아 혈청과 2mM의 글루타민을 함유한 RPMI1640에 보존시킨다. 세포가 5%의 CO2가 있는 37℃의 가습 인큐베이터에서 생장하도록 한다. 40μL의 세포(10000세포/웰)를 코닝(Corning) 흑색의 투명한 밑판인 384웰 플레이트인 생장 배지에 이식하고, 37℃의 5%의 CO2에서 하룻밤 배양한다. Echo555 음파를 사용하여 조제량을 정하고(acoustically dosed), 100%의 DMSO에서 연속적으로 희석한 대기 테스트 화합물을 세포에 넣는다. 배양 플레이트를 2시간 더 배양하고, 부드럽게 배지를 혼합한 후, 각 웰에 40μL의 분해 완충액을 넣는다. 포획 항체로 그레이너 흑색 고결합력의 384웰 플레이트를 피복한 다음, 3%의 BSA로 밀봉한다. 이어서 밀봉액을 제거하고, 15μL의 분해액을 그레이너 흑색 고결합력의 384웰 플레이트에 전이시켜, 2시간 동안 배양한다. 부드럽게 혼합하고 PBS로 배양 플레이트를 세척한 후, 20μL의 검출 항체를 첨가하고, 2시간 동안 배양한다. 부드럽게 혼합하고 PBS로 배양 플레이트를 세척한 후, 20μL의 QuantaBlu 형광 과산화물 효소 기질(써모피셔사이언티픽(Thermo Fisher Scientific))을 첨가하고, 1시간 동안 배양한다. 20μL의 QuantaBlu 중지 용액을 배양 플레이트에 첨가하고, 352nm의 여기 파장과 460nm의 방사 파장의 Envision 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 형광을 읽는다. 각 대기 테스트 화합물에서 얻은 데이터를 적합한 소프트웨어 패키지에 입력하여 곡선 맞춤 분석을 실행한다. 상기 데이터에 기반하여 계산을 통해 얻은 50%의 효과에 수요되는 화합물의 농도에 의해 IC50 값을 결정한다.
본 특허 출원 실시예 중의 검출 테이터(μM)는 하기 표와 같고, 일정한 수량의 유효 수자로 검출 데이터를 서술할 것이지만, 데이터가 유효 수자의 수 만큼 정확하다고 이미 결정된 것을 나타내는 것으로 인식되어서는 아니된다.
표1은 테스트1~테스트3에서 얻은 각 화합물의 IC50 값이다.
실시예 번호 테스트1 테스트2 테스트3
1B 0.01973 0.01270 6.533**
2B 0.01974 0.01269 8.500**
3B 0.01961 0.01175 2.532*
4B 0.01988 0.01299 4.498*
5B 0.01971 0.01271 5.535*
6B 0.01991 0.01338 3.253*
AZD9291 0.01975 0.01271 1.443
실시예군과 대조군을 비교하면, *P<0.05이면 현저한 차이가 있고; **P<0.01이면 매우 현저한 차이가 있다.
결과는, 모든 실시예 화합물과 대조 약물 AZD9291은 단일 돌연변이와 이중 돌연변이체 세포에 대하여 동등한 활성이 있고; 야생형 표피 생장 인자 수용체 세포에 대하여 더 바람직한 선택성이 있으며, 선행기술보다 더 현저한 진보가 있다고 나타났다.
테스트4: 인체 간장 마이크로솜에서의 화합물의 안정성 평가
실시예1B~6B에서 제조하여 얻은 화합물의 간장 마이크로솜의 안정성과 AZD9291을 비교한다.
측정 시스템: 본 발명의 화합물의 대사 안정성은 남녀 혼합한 간장 마이크로솜(치 사이언티픽(CHI Scientific,Inc.))을 이용하여 1mM의 NADPH로 시험한다. 샘플은 질량 분석기로 분석한다. HRMS로 피크 면적 응답 비율(시험 화합물 또는 대조물에 대응되는 피크 면적을 내부 표준을 분석하는 피크 면적으로 나눔)을 결정하고 표준 그래프를 운행하지 않는다. 모든 가능성의 대사 산물을 검출하기 위하여, 적합한 m/z 범위 내에서 HRMS 스캔을 진행한다.
측정 조건: 해당 측정은 한 차례의 부화(N=1)로 진행한다. 시험 화합물을 37℃에서 0.5μg/μL의 간장 마이크로솜 단백질을 함유한 PBS 완충액에서 부화시킨다. 보조 인자 NADPH(ROS)를 넣어 반응을 일으키고, 0, 8, 16, 24, 32, 48시간대에서 샘플을 취하며, 평해되게 양성 대조물(5μM의 테스토스테론, 알라딘)을 부화시키고 0, 8, 16, 24, 32, 48시간대에서 샘플을 취한다.
측정 질량 제어: 대조 화합물 테스토스테론을 평행으로 진행하여 (간장) 마이크로솜의 효소 청결성(the enzyme detergent)을 실증한다. 최종 기간대 이후, 형광 측정법으로 반응 혼합물에 NADPH를 첨가한 것을 확인한다. 대조물의 T1/2는 허용 가능한 내부 표준을 만족시킨다.
분석 방법:
액체 크로마토그래피 컬럼: Thermo BDS Hypersil C18 30X2.0mm, 3μm, 보호 칼럼M. P.를 구비하고, 완충액: 25mM의 포름산암모늄 완충액이고, pH는 3.5이며;
액상(A): 90%의 물, 10%의 완충액;
유기상(B): 90%의 아세토니트릴, 10%의 완충액;
유속: 300μL/분
자동 샘플러: 주사 체적 10μL
구배 프로세스:
시간(분) %A %B
0.0 100 0
1.5 0 100
2.0 0 100
2.1 100 0
3.5 100 0
인체 간장 마이크로솜 중에서의 안정성 결과
화합물 나머지 백분율(%) 반감기
0h 8h 16h 24h 32h 48h
실시예1B 100 93 86 77 70 67 >48h
실시예2B 100 97 90 82 75 81 >48h
실시예3B 100 90 82 73 64 55 >48h
실시예4B 100 89 81 72 63 51 >48h
실시예5B 100 91 84 75 69 66 >48h
실시예6B 100 92 80 76 65 58 >48h
AZD9291 100 82 61 48 34 14 24h
결과는, 화합물AZD9291을 참조하여 비교하면, 반감기가 48시간 이상(AZD9291반감기는24hr임)이며, 이들은 의료 조제량을 감소시키고 투여 시간 간격을 확대시키는 잠재력을 갖고 있는 것으로 나타났다.
테스트5: NCI-H1975를 이식한 누드 마우스 체내의 효과 평가
NCI-H1975를 이식한 누드 마우스에 대하여, 한 군에 매일 한번씩 3.6μg/g(화합물/누드 마우스 중량)을 투여하고; 다른 한 군은 매일 한번씩 7.2μg/g을 투여하며, 연속 10일 투여한 후 종양 크기의 변화를 관찰한다.
실시예 번호 조제량7.2μg/g 조제량3.6μg/g
종양 크기 종양 크기
0일째 11일째 0일째 11일째
1B 13mm 5mm 12mm 6mm
2B 12mm 4mm 12mm 5mm
3B 13mm 7mm 14mm 9mm
4B 11mm 6mm 13mm 8mm
5B 14mm 8mm 11mm 10mm
AZD9291 12mm 8mm 13mm 13mm
실험 결과는, 높은 조제량하에서 실시예 화합물은 AZD9291보다 모두 더 우수한 종양 생장 억제 작용을 구비하고 있는 것으로 나타났다. 낮은 조제량하에서 AZD9291가 종양 증장을 억제하는 활성이 많이 낮지만, 실시예 화합물이 낮은 조제량하에서 종양 증장을 억제하는 활성은 AZD9291보다 현저한 우세가 있다.
테스트6:
종양을 가지고 있는 누드 마우스를 매 하나의 군에 각 세마리씩(자성 마우스) 두개 군으로 나누고, 실시예 화합물3B과 AZD9291을 투여하며, 조제량은 10mg/kg/일이고, 연속 10일 투여하며, 정상적으로 물과 음식을 주고, 투여 방식은 위내 직접 투여이다. 종양 생장 억제 시험 결과는 도1에서 도시한 바와 같다.
효과 실시예2
시험에 수요되는 주요 기기, 기계
기기 명칭 제조업체 모델
LC/MS/MS 미국 AB/일본 도진 API4000+/ LC-20AD
원심 분리기 Sorvall Biofuge Stratos
전자 저울 일본 Shimadzu AUW120D
2. 실험 방안
2.1. 실험 동물의 군 나누기:
SD래트 24마리이고, 자성 웅성 각각 반반이다. 임의로 한개 군에 6마리씩 4개 군으로 나누고, 자성 웅성 각각 반반이다.
각 군은 각각: (1) 위내 직접 투여 테스트군(화합물3B) NO.1~3 웅성, NO.4~6 자성
(2) 위내 직접 투여 대조군(AZD9291) NO.7~9 웅성, NO.10~12 자성
2.2. 실험 시약과 약물 투여 방식
위내 직접 투여:
25mg/kg의 화합물3B을 5mg/ml의 용액으로 조제하고, 생리 식염수에 용해시켜, 약 10ml를 조제하고, 임시 사용되는 것은 직접 조제한다.
25mg/kg의 AZD9291를 5mg/ml의 용액으로, 생리 식염수에 용해시켜, 약 10ml를 조제하고, 임시 사용되는 것은 직접 조제한다.
2.3. 시험 절차
1. 래트를 일주일 동안 사육하여 적응시키고, 약물 투여 전에 12시간 동안 금식시키며;
2. 래트를 군 나누고 무게를 재며;
3. 각각 화합물3B과 AZD-9291을 25mg/kg씩 위내 직접 투여하고, 15min, 30min, 1h, 2h, 3h, 4h, 6h, 8h, 12h, 24h, 36h, 48h, 72h, 96h 시간대에서 눈언저리에서 200μl의 혈을 취하며;
5. 혈액을 원심 분리하여, 상청을 취하고, 처리하여 분석한다. 테스트 결과 도2와 도3과 같다.
도2로부터 알 수 있는 바, 본 발명의 화합물3B은 비교적 우수한 약물 대사 파라미터를 구비하는 바, 즉 본 발명의 화합물은 짧은 시간 내에 비교적 높은 혈액 약물 농도에 도달할 수 있고, 비교적 긴 시간 내에 비교적 높은 혈액 약물 농도를 유지할 수 있으며, 본 발명의 화합물이 비교적 높은 삼투성과 비교적 우수한 체내 안정성이 있는 것으로 구현되며; 도3으로부터 알 수 있는 바, 본 발명의 화합물은 동일한 시간 내에 대조 약물보다 대사 산물이 비교적 적어, 간장의 대사 부담을 감소시켰고, 약물의 독성 부작용을 감소시켰으며, 보다 지속적인 약효를 구비하고 있다.
본 분야의 기술자들에게 있어서, 본 발명은 전술한 설명성 실시예에 한정되지 않고, 필수 속성을 벗어나지 않는 정황하에서 기타 특정 형식으로 구현될 수 있다. 따라서, 모든 방면은 모두 설명성이지 한정성인 것이 아니고, 첨부된 청구항에 참조하기 위한 실시예이지 전술한 실시예가 아니며, 인용 문헌은 단지 첨부된 청구항에 대한 것이지 상기 실시예에 대한 것이 아니고, 및 청구항에 포함된 등가적 함의와 범위 내의 모든 변화는 여기에 포함되어야 한다고 인식하기 바란다.
본 명세서에서 예를 든 모든 특허, 특허 출원과 참조 문헌의 모든 내용은 참조로서 원용된다. 일치하지 않을 경우, 정의를 포함하는 본 발명은 설득력이 있을 것이다.
이상에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 설명하였지만, 본 분야의 기술자들은, 상기 실시형태들은 단지 예를 들어 설명한는 것이고, 본 발명의 원리와 실질을 벗어나지 않는 전제하에서, 이러한 실시형태에 대하여 여러가지의 변경하거나 보정을 진행할 수 있는 것으로 이해해야 된다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 첨부된 청구항에 의해 한정된다.

Claims (10)

  1. 식I로 표시되는2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00009

    R1은 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고;
    R2는 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이며;
    R3은 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고;
    R4는 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이며;
    R5는 메틸기 또는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기이고;
    R1, R2, R3, R4와 R5 중 적어도 하나는 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기인 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 1개 내지 3개의 중수소 원자에 의해 치환된 메틸기가 3중수소화 메틸기인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
    N-(2-{2-디메틸아미노에틸-메틸아미노}-4-(D3-메톡시)-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
    N-(2-{2-디메틸아미노에틸-(D3-메틸)아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
    N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
    N-(2-{2-[메틸(D3-메틸)아미노]에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-메틸인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드;
    N-(2-{2-디(D3-메틸)아미노에틸-메틸아미노}-4-메톡시-5-{[4-(1-(D3-메틸)인돌-3-일)피리미딘-2-일]아미노}페닐)프로필-2-아크릴아미드 중 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산염과 유기산염을 포함하고; 상기 무기산염은 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 황산염, 인산염 또는 이황화수소염이며; 상기 유기산염은 파라톨루엔술폰산염, 살리실산염, 주석산염, 주석산수소염, 아스코르브산염, 말레산염, 벤젠술폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 포름산염, 글루탐산염, 메탄 술폰산염, 에탄 술폰산염, 벤젠술폰산염, 락트산염, 옥살산염, p-브로모 벤젠 술폰산염, 탄산염, 시트르산염, 벤조산염, 사과산염 또는 아세트산염인 것을 특징으로 하는 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 치료 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 보조 재료를 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    기타 약물 활성 성분을 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 기타 약물 활성 성분은 5-플루오로우라실, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 제피티닙, 에를로티닙, 파조파닙, 아파티닙, 세툭시맙 또는 베바시주맙인 것을 특징으로하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 식I로 표시되는 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 용매화물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 약물 조성물이 암을 치료하는 약물을 제조하는데 있어서의 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 난소암, 자궁경암, 결장 직장암, 유방암, 방광암, 뇌종양, 췌장암, 성상 세포종, 간암, 신경교종, 교모 세포종, 흑색종, 전립선암, 자궁경부암, 흉선암, 간암, 백혈병, 림프종, 비호지킨 림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위장관 간질 종양, 갑상선암, 갑상선 수질암, 신경해면종, 신경 모세포종, 담관암, 자궁 내막암, 신장 종양, 신장암, 두경부암, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 흑색종 또는 중피종으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 폐암은 비소세포성 폐암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020177007190A 2014-08-15 2015-07-31 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도 KR101937704B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410401604.7 2014-08-15
CN201410401604.7A CN104140418B (zh) 2014-08-15 2014-08-15 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
PCT/CN2015/085714 WO2016023422A1 (zh) 2014-08-15 2015-07-31 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物、其药物组合物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20170036107A true KR20170036107A (ko) 2017-03-31
KR101937704B1 KR101937704B1 (ko) 2019-01-14

Family

ID=51849768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020177007190A KR101937704B1 (ko) 2014-08-15 2015-07-31 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10414756B2 (ko)
EP (1) EP3181559B8 (ko)
JP (1) JP6418622B2 (ko)
KR (1) KR101937704B1 (ko)
CN (1) CN104140418B (ko)
AU (1) AU2015303641B2 (ko)
CA (1) CA2958095C (ko)
WO (1) WO2016023422A1 (ko)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104140418B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 常州润诺生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途
CN105237515B (zh) * 2014-10-10 2018-06-05 益方生物科技（上海）有限公司 氘代嘧啶类化合物、其制备方法、药物组合物和用途
KR102589982B1 (ko) * 2014-10-11 2023-10-17 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 Ｅｇｆｒ 억제제, 및 이의 제조 및 적용
CN111170998B (zh) * 2014-11-05 2023-04-11 益方生物科技(上海)股份有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
CN105712998B (zh) * 2014-12-05 2019-12-13 上海润诺生物科技有限公司 氮杂吲哚类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN105001208A (zh) * 2015-08-06 2015-10-28 南京雷科星生物技术有限公司 一种表皮生长因子受体egfr抑制剂及其制备方法与用途
CN105153122B (zh) * 2015-08-27 2018-07-20 上海圣考医药科技有限公司 [(吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基苯基丙-2-烯酰胺衍生物及盐、制备方法、应用
EP3345906B1 (en) * 2015-08-31 2022-05-25 Wuxi Shuangliang Biotechnology Co., Ltd. 2-arylamino pyridine, pyridine or triazine derivative, preparation method and use thereof
CN110483485A (zh) * 2015-09-02 2019-11-22 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
AU2016380190B2 (en) * 2015-12-27 2019-03-14 NeuForm Pharmaceuticals, Inc. Deuterated compounds for treating cancer and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof
CN106995435B (zh) * 2016-01-22 2018-06-08 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
CN107043369A (zh) * 2016-02-06 2017-08-15 焦玉奇 2‑(2,4,5‑取代苯胺)嘧啶衍生物
CN112645933B (zh) * 2016-03-22 2022-02-11 江苏豪森药业集团有限公司 Egfr抑制剂游离碱或其酸式盐的多晶型、其制备方法和应用
AR110038A1 (es) 2016-05-26 2019-02-20 Kalyra Pharmaceuticals Inc Compuestos inhibidores de egfr; composición farmacéutica que lo comprende; métodos para mejorar o tratar un cáncer; método para inhibir la replicación de un crecimiento maligno o un tumor; métodos para inhibir la actividad del egfr; y usos de los compuestos
CN109689657B (zh) * 2016-09-19 2021-06-11 南京创特医药科技有限公司 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基衍生物及其应用
CN108129342A (zh) * 2016-11-30 2018-06-08 浙江九洲药物科技有限公司 一种奥希替尼中间体及其制备方法
CN108047205B (zh) * 2016-12-14 2019-08-27 河南真实生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯氨基)嘧啶衍生物、其制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN106957304B (zh) * 2017-04-25 2017-12-01 孔令廷 一种石墨烯负载FeCl3催化剂的制备方法及其在制备抗癌药物中间体的用途
CN107192773B (zh) * 2017-05-17 2019-09-27 张家港威胜生物医药有限公司 一种检测奥希替尼含量和有关物质的高效液相法
CN108929311B (zh) * 2017-05-22 2020-07-28 焦玉奇 2-(2,4,5-取代苯胺)嘧啶衍生物
US10882845B2 (en) 2017-05-24 2021-01-05 TYK Medicines Inc. Crystal form of deuterated AZD9291, preparation method therefor, and use thereof
CN108467385A (zh) * 2017-06-27 2018-08-31 浙江同源康医药股份有限公司 一种氘代奥斯替尼衍生物及其应用
TWI702205B (zh) * 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
CN107954918B (zh) * 2017-11-30 2022-01-25 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种n-氘代甲基吲哚类化合物的合成方法
CN108047207A (zh) * 2018-01-30 2018-05-18 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-2-氟代丙烯酰胺氘代物及应用
CN110272420A (zh) * 2018-03-16 2019-09-24 江苏正大丰海制药有限公司 氘代3-(4,5-取代氨基嘧啶)苯基化合物单甲磺酸盐晶型及其制备方法
CN110950847B (zh) * 2018-09-27 2022-11-01 浙江同源康医药股份有限公司 氘代azd9291化合物的新晶型及其用途
CN110003183A (zh) * 2019-04-09 2019-07-12 河南真实生物科技有限公司 2-（2，4，5-取代苯氨基）嘧啶衍生物及其晶形b
CN111909135A (zh) * 2020-08-15 2020-11-10 天津大学 一种azd9291氘代物甲磺酸盐新盐型及其制备方法
UY39600A (es) * 2020-12-30 2022-05-31 Biocad Joint Stock Co Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico
CN113387935B (zh) * 2021-07-23 2022-06-10 苏州雅深智慧科技有限公司 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
CN113582976B (zh) * 2021-08-24 2023-03-17 郑州大学 氘代2-取代苯胺-4-吲哚基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2736091A1 (en) * 2008-09-03 2010-03-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. 2-oxo-1,2-dihydro-quinoline modulators of immune function
CN101676266B (zh) * 2008-09-19 2011-10-26 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的ω-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的药物组合物
RS60190B1 (sr) * 2011-07-27 2020-06-30 Astrazeneca Ab 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za lečenje raka
CN104140418B (zh) * 2014-08-15 2016-08-24 常州润诺生物科技有限公司 2-(2，4，5-取代苯胺)嘧啶衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US10414756B2 (en) 2019-09-17
CA2958095A1 (en) 2016-02-18
CA2958095C (en) 2023-09-26
AU2015303641B2 (en) 2018-04-12
US20180016258A1 (en) 2018-01-18
JP2017523247A (ja) 2017-08-17
JP6418622B2 (ja) 2018-11-07
AU2015303641A1 (en) 2017-03-23
EP3181559B1 (en) 2018-10-03
CN104140418B (zh) 2016-08-24
EP3181559A4 (en) 2017-06-21
CN104140418A (zh) 2014-11-12
EP3181559A1 (en) 2017-06-21
EP3181559B8 (en) 2018-11-14
KR101937704B1 (ko) 2019-01-14
WO2016023422A1 (zh) 2016-02-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101937704B1 (ko) 2-(2,4,5-치환 아닐린)피리미딘 유도체, 이의 약물 조성물 및 이의 용도
USRE49556E1 (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CA3087089C (en) Fused ring compounds
US12049460B2 (en) EGFR inhibitor compounds
KR20180098361A (ko) 아실아닐리드 유도체, 이의 제조 방법 및 약학에서의 적용
BR112012011287A2 (pt) compostos inibidores de cinase, sua formulação farmacêutica e seus usos
KR20220128590A (ko) 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체
EP3697416A1 (en) Inhibitors of mutant egfr family tyrosine-kinases

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant