JP2013151530A - Ｂｃｒ−ａｂｌ／ｃ−ｋｉｔ／ｐｄｇｆ−ｒｔｋ阻害剤を含む、がんの処置用の組合せ剤 - Google Patents

Ｂｃｒ−ａｂｌ／ｃ−ｋｉｔ／ｐｄｇｆ−ｒｔｋ阻害剤を含む、がんの処置用の組合せ剤 Download PDF

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ポール・ダブリュー・マンリー
Richard William Versace
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Abstract

【課題】抗腫瘍動態を上昇させるＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤との新規な組み合わせ剤、及び前記組み合わせ剤を含む医薬組成物の提供。
【解決手段】Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤と、１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤；前記組合せ剤を含む医薬組成物；前記組合せ剤を含む処置方法；前記組合せ剤の製造方法；および前記組合せ剤を含む商品パッケージ。
【選択図】なし

Description

本発明は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤と、１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤；前記組合せ剤を含む医薬組成物；前記組合せ剤を含む処置方法；前記組合せ剤の製造方法；および前記組合せ剤を含む商品パッケージに関する。
発明の背景
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は特定の細胞性タンパク質のセリン、スレオニンまたはチロシンのリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および／または分化を制御するスイッチとして作用する。異常または過剰なＰＫ活性は、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において観察されている。多くの場合、増殖性疾患のような疾患を、ＰＫ阻害剤をインビトロおよびインビボで用いることによって処置することが可能である。
有効成分の異なる組合せが抗腫瘍動態を上昇させ得ることも知られている。したがって、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、とりわけ４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドの新規な組合せが引き続き必要とされている。
発明の要約
本発明は、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
（ｂ）１種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤に関する。
本発明はさらに、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；
（ｂ）１種以上の薬学的に活性な薬剤；および
（ｃ）薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の医薬製剤；と
（ｂ）薬学的に活性な薬剤の医薬製剤
を含む、同時、並行、個別または逐次使用のための商品パッケージまたは製品に関する。
組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を、一緒に、次々に、または個別に、１個の組合せ単位投与形態でまたは２個の別個の単位投与形態で投与することができる。単位投与形態は固定された組合せ剤であってもよい。
本発明はさらに、哺乳類、とりわけヒトにおける増殖性疾患または難治性血管形成に関連するもしくはそれによって引き起こされる疾患を、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
（ｂ）１種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤で予防または処置する方法に関する。
図面の簡単な説明
図１：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとビンデシンの組合せについての、８１点、９×９用量マトリックスでＡ５４９細胞における阻害率を示す。 図２：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとビンデシンの組合せについての、各用量点でのＡ５４９細胞におけるＬｏｅｗｅ相加モデルと比較した相乗効果を示す。 図３：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとビンデシンの組合せについての、Ａ５４９細胞における２０％阻害でのアイソボログラム曲線を示す。 図４：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとスタウロスポリンの組合せについての、８１点、９×９用量マトリックスでＡ５４９細胞における阻害率を示す。 図５：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとスタウロスポリンの組合せについての、各用量点でのＡ５４９細胞におけるＬｏｅｗｅ相加モデルと比較した相乗効果を示す。 図６：４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとスタウロスポリンの組合せについての、Ａ５４９細胞における４０％阻害でのアイソボログラム曲線を示す。
発明の詳細な説明
Ｉ．Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤
本発明のＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）
Figure 2013151530
 〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；
そしてＲ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；
または式中、Ｒ１とＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
の化合物およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である。
本明細書で用いる一般的な用語は、特に記載が無い限り、好ましくはこの開示の文脈内で、下記の意味を有する：
「低級」なる接頭語は、最大７個、とりわけ最大４個の炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖状、または１個もしくは複数の分枝を有する分枝鎖状である。
複数形が化合物、塩等に用いられているとき、これは１個の化合物、塩等も意味していると理解される。
あらゆる不斉炭素原子は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。したがって化合物は、異性体または純粋な異性体、好ましくはエナンチオマー的に純粋なジアステレオマーとして存在し得る。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の可能性のある互変異性体に関する。
低級アルキルは、１〜７個、好ましくは１〜４個を含み、そして直鎖状または分枝鎖状であるアルキルであり；好ましくは、低級アルキルはブチル、例えばｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、例えばｎ−プロピルまたはイソプロピル、エチルまたはメチルである。好ましくは低級アルキルはメチル、プロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アシルは好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、とりわけアセチルである。
アリール基は基の芳香環炭素原子に位置する結合を介して分子と結合している芳香族性基である。好ましい態様において、アリールは６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性基、とりわけフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルまたはフェナントレニルであり、そして非置換であるか、または１個以上、好ましくは３個まで、とりわけ１または２個の、とりわけアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、低級アルキル、置換低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、ベンゾイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、スルホ、低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルスルフィニル、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルキルスルホニル、低級アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えばとりわけトリフルオロメタンスルホニル、ジヒドロキシボロ（−Ｂ（ＯＨ）２）、ヘテロシクリル、環の隣接するＣ原子で結合している単環式−もしくは二環式ヘテロアリール基および低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシである。アリールは、最も好ましくはフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルであり、これは各々の場合、非置換であるか、または独立して１個以上のハロゲン、とりわけフッ素、塩素または臭素；ヒドロキシ；低級アルキル、例えばメチル、ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル、またはフェニルでエーテル化されたヒドロキシ；２個の隣接するＣ原子と結合している低級アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシ、低級アルキル、例えばメチルまたはプロピル；ハロゲン−低級アルキル、例えばトリフルオロメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えばヒドロキシメチルまたは２−ヒドロキシ−２−プロピル；低級アルコキシ−低級アルキル；例えばメトキシメチルまたは２−メトキシエチル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、例えばメトキシカルボニルメチル；低級アルキニル、例えば１−プロピニル；エステル化カルボキシ、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニル；Ｎ−モノ−置換カルバモイル、とりわけ低級アルキル、例えばメチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルで置換されたカルバモイルモノ；アミノ；低級アルキルアミノ、例えばメチルアミノ；ジ−低級アルキルアミノ、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノ；低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノ、アシルアミノ、例えばアセチルアミノまたはベンゾイルアミノ；低級アルキルスルホニル、例えばメチルスルホニル；スルファモイル；またはフェニルスルホニルを含む基から選択される置換基で置換されている。
シクロアルキル基は、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、そして非置換であるか、または１個以上、とりわけ１または２個の、上記アリールについての置換基で定義の基から選択される置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、またはヒドロキシで、そしてさらにオキソで置換されているか、またはベンゾ環、例えばベンズシクロペンチルまたはベンズシクロヘキシルと縮合している。
置換アルキルは、上記定義のアルキル、とりわけ低級アルキル、好ましくはメチルであり；ハロゲン、とりわけフッ素、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、およびフェニル−低級アルコキシカルボニルから選択される、１個以上、とりわけ３個までの置換基が存在していてもよい。トリフルオロメチルがとりわけ好ましい。
モノ−もしくはジ置換アミノは、とりわけ低級アルキル、例えばメチル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば２−ヒドロキシエチル；低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル；フェニル−低級アルキル、例えばベンジルまたは２−フェニルエチル；低級アルカノイル、例えばアセチル；ベンゾイル；置換ベンゾイル（ここで、フェニル基はとりわけ１個以上、好ましくは１または２個のニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される置換基で置換されている）；およびフェニル−低級アルコキシカルボニル（ここで、フェニル基は非置換であるか、またはとりわけ、１個以上、好ましくは１または２個の、ニトロ、アミノ、ハロゲン、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルおよびカルバモイルから選択される置換基で置換されている）から互いに独立して選択される１または２個の基で置換されているアミノであり；そして好ましくはＮ−低級アルキルアミノ、例えばＮ−メチルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、例えば２−ヒドロキシエチルアミノまたは２−ヒドロキシプロピル、低級アルコキシ低級アルキル、例えばメトキシエチル、フェニル−低級アルキルアミノ、例えばベンジルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、例えばアセチルアミノであるか、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノ（ここで、フェニル基は各々の場合、非置換であるか、またはとりわけニトロもしくはアミノで、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、カルバモイルもしくはアミノカルボニルアミノで置換されている）を含む群から選択される基である。ジ置換アミノはまた、低級アルキレン−アミノ、例えばピロリジノ、２−オキソピロリジノまたはピペリジノ；低級オキサアルキレン−アミノ、例えばモルホリノ、または低級アザアルキレン−アミノ、例えばピペラジノまたはＮ−置換ピペラジノ、例えばＮ−メチルピペラジノまたはＮ−メトキシカルボニルピペラジノである。
ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素、塩素または臭素である。
エーテル化ヒドロキシは、とりわけＣ８−Ｃ２０アルキルオキシ、例えばｎ−デシルオキシ、低級アルコキシ（好ましい）、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシ、フェニル−低級アルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルオキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシまたは１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、または１または２個の窒素原子を含む単環式−もしくは二環式ヘテロアリールで置換されている低級アルコキシ、好ましくはイミダゾリルで置換されている低級アルコキシ、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ピロリル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−または４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、インドリルまたはチアゾリルである。
エステル化ヒドロキシは、とりわけ低級アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、またはフェニル−低級アルコキシカルボニルオキシ、例えばベンジルオキシカルボニルオキシである。
エステル化カルボキシは、とりわけ低級アルコキシカルボニル、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル、フェニル−低級アルコキシカルボニルまたはフェニルオキシカルボニルである。
アルカノイルは第１に、アルキルカルボニル、とりわけ低級アルカノイル、例えばアセチルである。
Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイルは、とりわけ１または２個の低級アルキル、フェニル−低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキル、または低級アルキレン、オキサ低級アルキレンまたは所望により末端窒素原子で置換されているアザ低級アルキレンから独立して選択される置換基で置換されている。
０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）は、ヘテロアリール基が式（Ｉ）における分子の残りと結合している環において、不飽和であるヘテロ環式基を意味しており、該結合環、または所望によりいずれかの縮合された環において、少なくとも１個の炭素原子が窒素、酸素および硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されており；結合環は好ましくは５〜１２個、より好ましくは５または６個の環原子を有しており；そしてこれは非置換であるか、または１個以上、とりわけ１または２個の、上記アリールについての置換基で定義の基から選択される置換基、最も好ましくは低級アルキル、例えばメチル、低級アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシ、またはヒドロキシで置換されている。好ましくは、単環式−もしくは二環式ヘテロアリール基は、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キノリニル、プテリジニル、インドリジニル、３Ｈ−インドリル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラザニル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニルおよびフラニルから選択される。より好ましくは、単環式−もしくは二環式ヘテロアリール基は、ピロリル、イミダゾリル、例えば１Ｈ−イミダゾール−１−イル、ベンゾイミダゾリル、例えば１−ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、とりわけ５−インダゾリル、ピリジル、とりわけ２−、３−もしくは４−ピリジル、ピリミジニル、とりわけ２−ピリミジニル、ピラジニル、イソキノリニル、とりわけ３−イソキノリニル、キノリニル、とりわけ４−もしくは８−キノリニル、インドリル、とりわけ３−インドリル、チアゾリル、ベンゾ［ｄ］ピラゾリル、チエニル、およびフラニルから成る群から選択される。本発明の１つの好ましい態様において、ピリジル基は窒素原子に対してオルト位でヒドロキシによって置換されており、したがって少なくとも部分的に、ピリジン−（１Ｈ）２−オンである対応する互変異性体の形態で存在する。他の好ましい態様において、ピリミジニル基は２および４位のいずれもにおいてヒドロキシで置換されており、したがって、複数の互変異性型、例えばピリミジン−（１Ｈ、３Ｈ）２，４−ジオンで存在する。
ヘテロシクリルは、とりわけ窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される１または２個のヘテロ原子を有する５、６または７員ヘテロ環式系であって、これは不飽和または完全もしくは部分飽和であり、そして非置換であるか、またはとりわけ低級アルキル、例えばメチル、フェニル−低級アルキル、例えばベンジル、オキソ、またはヘテロアリール、例えば２−ピペラジニルで置換されていてもよく；ヘテロシクリルは、とりわけ２−もしくは３−ピロリジニル、２−オキソ−５−ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−ベンジル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−４−ピペリジニル、Ｎ−低級アルキル−ピペラジニル、モルホリニル、例えば２−もしくは３−モルホリニル、２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル、２−テトラヒドロフラニル、または２−メチル−１，３−ジオキソラズ−２−イルである。
塩は、とりわけ式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
とりわけ好ましい他の化合物は、下記のものである：
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアニリド、
４−メチル−Ｎ−（３−ピリジニル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
２（Ｒ）−および２（Ｓ）−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイルアミノ］プロパン酸、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（８−キノリニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−［トリフルオロメトキシ］フェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（２−ピロリジノエチル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−ピロリジノフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（１−［２−ピリミジニル］−４−ピペリジニル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジ−［２−メトキシエチル］アミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−［１Ｈ−イミダゾリル］−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（２−ピロリジノ−５−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジメチルアミノブチル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−トリフルオロメチルフェニル］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−（４−フェニル−３−トリフルオロメチルフェニル）−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾリル）−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
メチル２（Ｒ）−および２（Ｓ）−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンゾイルアミノ（amio）］−３−［４−ヒドロキシフェニル］プロパノエート、
Ｎ−［２−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル）フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−［３−［２−（１Ｈ−イミダゾリル）エトキシ］フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−モルホリノ−５−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（４−ピロリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（４−ピペリジノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［４−モルホリノ−３−トリフルオロメチルフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−エチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（２−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−トリフルオロメチルフェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
Ｎ−（４−ジエチルアミノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（３−ピリジニル）−５−トリフルオロフェニル］ベンズアミド、
Ｎ−［３−［３−（１Ｈ−イミダゾリル）プロポキシ］フェニル］−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（３−ピリジニル）−３−トリフルオロフェニル］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−トリフルオロフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−メチルカルバモイル−５−トリフルオロフェニル］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［３−メチルカルバモイル−５−モルホリノ］−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］ベンズアミド。
とりわけ好ましいさらなる化合物は、下記のものである：
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロポキシ］−フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（エチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（ジエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
（±）−４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１−ピペリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１−ピロリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−フェニル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［４−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）−５−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−［（メチルアミノ）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（３−ピリジニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−モルホリニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド、および
４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド。
本発明はまた、４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸および３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］安息香酸；本発明の好ましいアミドの形成のための中間体に関する。
ＩＩ．薬学的に活性な薬剤
「薬学的に活性な薬剤」なる用語は、異なる作用機構を有する多くの薬学的に活性な薬剤を含む広いものである。これらのいくつかとＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ剤は、がん治療における改善をもたらし得る。一般的に、薬学的に活性な薬剤は作用機構に従って分類される。多くの利用可能な薬剤は、様々な腫瘍の増殖経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のＤＮＡと反応する。トポイソメラーゼＩおよびトポイソメラーゼＩＩのような酵素を阻害するか、あるいは抗分裂剤である薬剤も存在する。
「薬学的に活性な薬剤」なる用語は、とりわけＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤またはその誘導体以外のあらゆる薬学的に活性な薬剤を意味する。これらに限定されないが、下記のものが含まれる：
ｉ． アポトーシスタンパク質の阻害剤；
ｉｉ． ステロイド；
ｉｉｉ． アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
ｉｖ． アジュバント；
ｖ． 副腎皮質アンタゴニスト；
ｖｉ． ＡＫＴ経路阻害剤；
ｖｉｉ． アルキル化剤；
ｖｉｉｉ． 血管形成阻害剤；
ｉｘ． 抗アンドロゲン剤；
ｘ． 抗エストロゲン剤；
ｘｉ． 抗高カルシウム血症剤；
ｘｉｉ． 代謝拮抗剤；
ｘｉｉｉ． アポトーシス誘導剤；
ｘｉｖ． オーロラキナーゼ阻害剤；
ｘｖ． ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
ｘｖｉ． カルシニューリン阻害剤；
ｘｖｉｉ． ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
ｘｖｉｉｉ． ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
ｘｉｘ． ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤阻害剤；
ｘｘ． ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉ． ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを制御するための調節剤；
ｘｘｉｉ． シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｉｉ． ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
ｘｘｉｖ． サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
ｘｘｖ． システインプロテアーゼ阻害剤；
ｘｘｖｉ． ＤＮＡ挿入剤；
ｘｘｖｉｉ． ＤＮＡストランドブレーカー；
ｘｘｖｉｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
ｘｘｉｘ． 内分泌系ホルモン；
ｘｘｘ． 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；
ｘｘｘｉ． ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉ． ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｖ． グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
ｘｘｘｖ． ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
ｘｘｘｖｉ． ＨＳＰ９０阻害剤；
ｘｘｘｖｉｉ．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
ｘｘｘｖｉｉｉ．インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｘｘｉｘ． ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
ｘｌ． 微小管結合剤；
ｘｌｉ． マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
ｘｌｉｉ． ＭＤＭ２阻害剤；
ｘｌｉｉｉ． ＭＥＫ阻害剤；
ｘｌｉｖ． マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
ｘｌｖ． ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；
ｘｌｖｉ． ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
ｘｌｖｉｉ． ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｖｉｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
ｘｌｉｘ． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
ｌ． ホスファターゼ阻害剤；
ｌｉ． プラチナ薬剤；
ｌｉｉ． プロテインホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
ｌｉｉｉ． ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
ｌｉｖ． ポリアミン合成阻害剤；
ｌｖ． プロテオソーム阻害剤；
ｌｖｉ． ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
ｌｖｉｉ． タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む；
ｌｖｉｉｉ． レチノイド；
ｌｉｘ． ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；
ｌｘ． セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
ｌｘｉ． ステロール生合成阻害剤；
ｌｘｉｉ． トポイソメラーゼ阻害剤；
ｌｘｉｉｉ． ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。
「アポトーシスタンパク質の阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｓｍａｃタンパク質のアポトーシス阻害タンパク質（ＩＡＰ）への結合を阻害する化合物を意味する。「アポトーシスタンパク質の阻害剤」の例には、これらに限定されないが、化合物が含まれる。本発明は、式（Ｉ）
Figure 2013151530
 〔式中、
Ｒ１はＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルケニル；Ｃ１−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、これらは置換もしくは非置換であり；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルケニル；Ｃ１−Ｃ４アルキニルまたはＣ３−Ｃ１０シクロアルキルであり、これらは置換もしくは非置換であり；
Ｒ３はＨ；−ＣＦ３；−Ｃ２Ｆ５；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルケニル；Ｃ１−Ｃ４アルキニル；−ＣＨ２−Ｚであるか、またはＲ２とＲ３は窒素と一体となって、ｈｅｔ環を形成し；
ＺはＨ；−ＯＨ；Ｆ；Ｃｌ；−ＣＨ３；−ＣＦ３；−ＣＨ２Ｃｌ；−ＣＨ２Ｆまたは−ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４はＣ１−Ｃ１６直鎖または分枝鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ１６アルケニル；Ｃ１−Ｃ１６アルキニル；または−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル；−（ＣＨ２）１−６−Ｚ１；−（ＣＨ２）０−６−アリールフェニル；および−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔであり；ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは置換もしくは非置換であり；
Ｚ１は−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであり；ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは置換もしくは非置換であり；
ｈｅｔはＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１−４個のヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環であるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む少なくとも１個の５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系であって、ヘテロ環式環または縮合環系は非置換であるか、もしくは炭素または窒素原子上で置換されており；
Ｒ８はＨ；−ＣＨ３；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｃｌであり；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−フェニルであり；ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは置換もしくは非置換であるか、またはＲ９とＲ１０は窒素と一体となってｈｅｔを形成し；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ１０−アルキル；アリール；フェニル；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−アリール；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−４ＣＨ−（（ＣＨ２）１−４−フェニル）２；−（ＣＨ２）０−６−ＣＨ（フェニル）２；−インダニル； −Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ（Ｏ）−フェニル；−（ＣＨ２）０−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであるか；またはＲ５はアミノ酸残基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は置換もしくは非置換であり；
Ｕは構造ＩＩ
Figure 2013151530
 ｛式中、
ｎ＝０−５；
Ｘは−ＣＨまたはＮであり；
ＲａおよびＲｂは独立してＯ、ＳもしくはＮ原子、またはアルキル鎖の１個以上の炭素原子がＯ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、そしてアルキルが置換もしくは非置換であり得るＣ０−８アルキルであり；
Ｒｄは：
（ａ） −Ｒｅ−Ｑ−（Ｒｆ）ｐ（Ｒｇ）ｑ；または
（ａ） （ｂ） Ａｒ１−Ｄ−Ａｒ２；または
Ａｒ１−Ｄ−Ａｒ２；
から選択され；
ＲｃはＨであるか、またはＲｃとＲｄは一体となってシクロアルキルまたはｈｅｔを形成してもよく；ＲｄとＲｃがシクロアルキルまたはｈｅｔを形成するとき、Ｒ５は形成された環とＣまたはＮ原子で結合しており；
ｐおよびｑは独立して０または１であり；
ＲｅはＣ１−８アルキルまたはアルキリデンであり、そしてＲｅは置換もしくは非置換であってもよく；
ＱはＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は置換もしくは非置換アリールまたはｈｅｔであり；
ＲｆおよびＲｇは各々独立して、存在しないか、またはＨ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ１−Ｃ１０アルキルアリール；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；アリール；フェニル−フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ１１； −Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｓ−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２；Ｓ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；アリール−Ｃ１−Ｃ４アルキル；ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（アルキル、シクロアルキル、ｈｅｔおよびアリールは置換もしくは非置換である）；−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ２アルキルフェニル；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルであるか；またはＲｇとＲｆはｈｅｔまたはアリールから選択される環を形成し；
Ｄは−ＣＯ−；−Ｃ（Ｏ）−；Ｃ１−７アルキレンまたはアリーレン；−ＣＦ２−；−Ｏ−；または−Ｓ（Ｏ）ｎｒ（ここで、ｒｎは０−２である）；１，３−ジオキサラン（dioaxolane）；またはＣ１−７アルキル−ＯＨであり；ここでアルキル、アルキレンまたはアリーレンは非置換であるか、またはハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３の１個以上で置換されていてもよく；あるいはＤは−Ｎ（Ｒｈ）であり、ここでＲｈはＨ；Ｃ１−７アルキル（置換もしくは非置換）；アリール；−Ｏ（Ｃ１−７シクロアルキル）（置換もしくは非置換）；Ｃ（Ｏ）−Ｃ１ｏ−Ｃ１０アルキル；Ｃ（Ｏ）−Ｃｏ−Ｃ１０アルキル−アリール；Ｃ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ−Ｏ−Ｃｏ−Ｃ１０アルキル−アリールまたはＳＯ２−Ｃ１ｏ−Ｃ１０−アルキル；ＳＯ２−（Ｃｏ−Ｃ１０−アルキルアリール）であり；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ’６およびＲ’７は各々独立して、Ｈ；−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ；アリール−Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ；−ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；フェニル；−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｏ−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−ＯＲ１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）；−Ｓ−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１１；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１１Ｒ１２；−ＮＲ１１−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２であり；ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは置換もしくは非置換であり；そしてＲ６、Ｒ７、Ｒ’６およびＲ’７は一体となって環系を形成することができ；
Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−（ＣＨ２）０−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−（ＣＨ２）０−６−（ＣＨ）０−１（アリール）１−２；−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔ；−Ｃ（Ｓ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキル；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−Ｏ−フルオレニル；−Ｃ（Ｓ）−ＮＨ−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）０−６−アリール；−Ｃ（Ｓ）−（ＣＨ２）１−６−ｈｅｔであり；ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは置換もしくは非置換であるか；またはＲ１１およびＲ１２は、細胞膜を通過する分子の移動を促進する置換基であるか；またはＲ１１とＲ１２は窒素原子と一体となってｈｅｔを形成し；
ここでＲ１１およびＲ１２のアルキル置換基は非置換であるか、またはＣ１−Ｃ１０アルキル、ハロゲン、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２の置換されたシクロアルキル置換基は、Ｃ１−Ｃ１０アルケン；Ｃ１−Ｃ６アルキル；ハロゲン；ＯＨ；−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３から選択される１個以上の置換基で置換されており；そして
Ｒ１１およびＲ１２の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン；ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；Ｃ１−Ｃ４アルコキシ；ニトロ；−ＣＮ；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アリールから選択される１個以上の置換基で置換されている｝
に示すとおりである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族性基であり、これは縮合または非縮合であってよく、そしてこれは非置換であるか、または１個以上、好ましくは１または２個の下記定義の置換基で置換されている。好ましい「アリール」は、フェニル、ナフチルまたはインダニルである。
「Ｈｅｔ」は、ヘテロアリールおよびヘテロ環式環、ならびに芳香族性および非芳香族性ヘテロ環式環を含む縮合環を意味する。「Ｈｅｔ」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む５−７員ヘテロ環式環であるか、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む少なくとも１個の５−７員ヘテロ環式環を含む８−１２員縮合環系である。適当なｈｅｔ置換基には、置換および非置換ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサチアパン、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾリル、オキサジアゾール、チオフェン、イミダゾール、ピロリジン、ピロリドン、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル、ピラジン、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリン等が含まれる。ｈｅｔ置換基は、非置換であるか、または炭素原子上で、ハロゲン、とりわけフッ素または塩素、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルおよびエチル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、とりわけメトキシおよびエトキシ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルで、あるいは窒素上でＣ１−Ｃ４アルキル、とりわけメチルまたはエチル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばカルボメトキシもしくはカルボエトキシで置換されている。
２個の置換基が共に結合している窒素と一体となってｈｅｔであるとき、得られたヘテロ環式環は窒素含有環、例えばアジリジン、アゼチジン、アゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルフィリン、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソオキサゾリル等であると理解される。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、とりわけフッ素および塩素である。
特に記載がない限り、「アルキル」には、直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび分枝鎖ペンチル、ｎ−ヘキシルおよび分枝鎖ヘキシル等が含まれる。
「シクロアルキル」基は、３〜８個の環炭素原子を有するＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり得る。好ましくは、シクロアルキルはシクロヘプチルである。シクロアルキル基は非置換であるか、または下記定義の置換基のいずれか、好ましくはハロ、ヒドロキシまたはＣ１−Ｃ４アルキル、例えばメチルで置換されていてもよい。
好ましい式Ｉの化合物は、下記のものである：
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−アセトアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（８−オキソ−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−カルボニル）−プロピル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（８−オキソ−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−｛２−メチル−１−［５−（３−メチル−ヘキサ−３，５−ジエニル）−６−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１−カルボニル］−プロピル｝−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−プロピオンアミド；
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（３−メチル−７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−（４−ベンジルオキシ−７−オキソ−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（８−オキソ−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（８−オキソ−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；および
２−メチルアミノ−Ｎ−［２−メチル−１−（８−オキソ−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（３−ベンジル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（３−ベンジル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（Ｓ）−２−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（Ｒ）−２−［３−（メチル−フェニル−アミノ）−フェニル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｒ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｒ）−２−（３−フェニルスルファニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェニルスルファニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（３−ベンゼンスルホニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［２−（ベンジルオキシイミノ）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［２−（（Ｓ）−フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−メチル−１−［２−（（Ｓ）−フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−ブチルアミド；
Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−｛（Ｓ）−２−［（エチル−インダン−２−イル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−（（Ｓ）−メチルアミノ）−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（２−｛［（Ｓ）−インダン−２−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛２−［（（Ｓ）−シクロヘキシル−フェネチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−｛２−［（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛２−［（（Ｓ）−フラン−２−イルメチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−｛［（Ｓ）−フェネチル−（４−フェニル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−（２−｛［（Ｓ）−メチル−（４−フェニル−ブチル）−アミノ］−メチル｝−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［（Ｓ）−１−（Ｓ）−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｒ）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−アセトアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（Ｓ）−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｒ）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（（Ｒ）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−２−メチルアミノ−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１−（（３ａＲ，７ａＳ）−６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）−プロピル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛（３ａＲ，７ａＳ）−６−［２−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−｛（３ａＲ，７ａＳ）−６−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−５−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−オキソ−５−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−オキソ−５−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−オキソ−５−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−オキソ−５−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロル−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（Ｒ）−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｓ）−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（Ｓ）−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（（Ｒ）−８−オキソ−７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（２−（３−フェノキシ−フェニル）ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（７−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−１−イル）−エチル］−２−メチルアミノプロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（エチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−
３−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛２−［２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
Ｎ−｛２−［２−ベンジルオキシイミノ−メチル）−ピロリジン−１−イル｝−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェノキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−［（Ｓ）−２−（３−フェニルスルファニル−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−プロピオンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピロリジン−１−イル］−１−シクロヘキシル−２−オキソ−エチル｝−２−メチルアミノ−ブチルアミド；およびその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の範囲内の好ましい化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2013151530
 のＮ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミドである。
「ステロイド」なる用語は、本明細書において使用するときプレドニゾンを意味する。
「アデノシン−キナーゼ−阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝産物を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物を意味する。アデノシン−キナーゼ−阻害剤の例には、これらに限定されないが、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても知られている５−ロドツベルシジンが含まれる。
「アジュバント」なる用語は、本明細書において使用するとき、５−ＦＵ−ＴＳ結合を上昇させる化合物、ならびにアルカリホスファターゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。アジュバントの例には、これらに限定されないが、ロイコボリンおよびレバミソールが含まれる。
「副腎皮質アンタゴニスト」なる用語は、本明細書において使用するとき、副腎皮質の活性を標的とし、減少させるまたは阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させて１７−ヒドロキシコルチコステロイドを減少させる化合物に関する。副腎皮質アンタゴニストの例には、これらに限定されないが、ミトタンが含まれる。
「ＡＫＴ経路阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、細胞増殖を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物を意味する。プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）、セリン／スレオニンキナーゼとしても知られているＡｋｔは、糖尿病に関係する様々なシグナル伝達経路において重要な酵素である。細胞におけるＡｋｔの重要な役割は、増殖因子介在性細胞生存を促進し、アポトーシス性細胞死を阻止することである。ＡＫＴ経路阻害剤の標的には、これらに限定されないが、Ｐｉ３Ｋ／ＡＫＴが含まれる。ＡＫＴ経路阻害剤の例には、これらに限定されないが、３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン，１３、１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−（７ａＳ、１３ａＳ）−（９Ｃｌ）としても知られているデグエリン；および１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン，１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても知られているトロシリビンが含まれる。
「アルキル化剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＤＮＡのアルキル化を引き起こしてＤＮＡ分子および二本鎖の架橋を破壊し、かくしてＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写に緩衝する化合物に関する。アルキル化剤の例には、これらに限定されないが、クロラムブシル、シクロホスファミド、デカルバジン、ロムスチン、プロカルバジン、チオテパ、メルファラン、テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ）、カルムスチン、イフォスファミド、ミトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、マクロレタミンヒドロクロライド、ニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）、ストレプトゾシン、およびエストラムスチンが含まれる。シクロホスファミドは、例えばＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で；；イフォスファミドはＨＯＬＯＸＡＮとして、投与することができる。
「血管形成阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、新血管の形成を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。血管形成阻害剤の標的には、これらに限定されないが、メチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼが含まれる。血管形成阻害剤の間接的な標的には、これらに限定されないが、ｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２、およびコラーゲン合成が含まれる。血管形成阻害剤の例には、これらに限定されないが、２，４，６，８−デカテトラエンジオン酸，モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているフマギリン；１，４−ナフタレンジオン，５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても知られているシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−（９Ｃｌ）としても知られているトラニラスト；ウルソル酸；スラミン；およびサリドマイドが含まれる。
「抗アンドロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および睾丸起源のアンドロゲンの作用を阻止する化合物に関する。抗アンドロゲン剤の例には、これらに限定されないが、ニルタミド；例えば米国特許第４，６３６，５０５に記載の通りに製剤することができるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）が含まれる。
「抗エストロゲン剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、エストロゲンの効果とエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。抗エストロゲン剤の例には、これらに限定されないが、トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェンサイトレート；エキセメスタン；フレストラント；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドが含まれる。タモキシフェンは、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸとして市販されている形態で；そしてラロキシフェンヒドロクロライドはＥＶＩＳＴＡとして市販されている形態で投与することができる。フルベストラントは、米国特許第４，６５９，５１６に記載の通りに製剤することができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸとして市販されている。抗エストロゲン剤である薬学的に活性な薬剤を含む本発明の組合せ剤は、とりわけエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳がんの処置に有用である。
「抗高カルシウム血症剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、高カルシウム血症の処置に使用される化合物を意味する。抗高カルシウム血症剤の例には、これらに限定されないが、ガリウム（ＩＩＩ）ニトレート水和物；およびパミドロネート２ナトリウムが含まれる。
「代謝拮抗剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＤＮＡの合成を阻害または中断させて細胞死をもたらす化合物に関する。代謝拮抗剤の例には、これらに限定されないが、６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フレキシウリジン；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキセート；クラドリビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；チオグアニン；ヒドロキシウレア；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；エダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト、例えばこれらに限定されないがペメトレキセドが含まれる。カペシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡの商品名で；そしてゲムシタビンはＧＥＭＺＡＲとして、例えば市販されている形態で投与することができる。
「アポトーシス誘導剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、細胞におけるその死を誘導する通常の連続事象を誘導する化合物に関する。本発明のアポトーシス誘導剤は、哺乳類のＸ連鎖アポトーシス抑制タンパク質ＸＩＡＰを選択的に誘導し得る。本発明のアポトーシス誘導剤は、ＢＣＬ−ｘＬを下方制御し得る。アポトーシス誘導剤の例には、これらに限定されないが、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボグ酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン，２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても知られているエムベリン；およびアルセニックトリオキシドが含まれる。
「オーロラキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｇ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂および後期有糸分裂チェックポイントまでの全体を通じて、細胞サイクルの後期段階を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。オーロラキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、メタンイミダミドＮ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても知られているビヌクレイン２が含まれる。
「ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＢＴＫ阻害剤の例には、これらに限定されないが、テルレ酸が含まれる。
「カルシニューリン阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｔ細胞活性化経路を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。カルシニューリン阻害剤の標的には、プロテインホスファターゼ２Ｂが含まれる。カルシニューリン阻害剤の例には、これらに限定されないが、シクロプロパンカルボン酸，３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても知られているシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸，３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル，（１Ｒ，３Ｒ）−（９Ｃｌ）としても知られているデルタメトリン；ベンゼン酢酸，４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル（９Ｃｌ）としても知られているフェンバレレート；およびチルホスチン８が含まれる。
「ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＣａＭキナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣａＭキナーゼはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連した酵素のファミリーを構成する。最もよく研究されている多機能酵素の１つであるＣａＭキナーゼＩＩは、神経シナプスにおいて、および脳のある領域において見出され、これは全タンパク質含有量の２％以下を構成し得る。ＣａＭキナーゼＩＩの活性化は、脊椎動物の神経系における記憶および学習プロセスに関連している。ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤の標的には、ＣａＭキナーゼＩＩが含まれる。ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤の例には、これらに限定されないが、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；およびベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）が含まれる。
「ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、様々な炎症性および免疫障害の処置に用いられるＳｒｃ−ファミリータンパク質チロシンキナーゼの調節性ｐＴｙｒ残基の脱リン酸化を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
「ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、腫瘍における脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼの過剰発現を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤の例には、１，４−ナフタレンジオン，２，３−ビス［（２−ヒドロエチル）チオ］−（９Ｃｌ）が含まれる。
「ＣＨＫキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、デブロモヒメニアルジシンが含まれる。
「ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを制御するための調節剤」の例には、これらに限定されないが、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）−（９Ｃｌ）としても知られているダイドゼイン；イソオロモウシン、およびチルホスチン１が含まれる。
「シクロオキシゲナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤を含む。「ＣＯＸ−２阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、酵素ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＣＯＸ−２阻害剤の例には、これらに限定されないが、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブが含まれる。
「ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｅ−セレクチンおよびＴＮＦによって誘導される血管接着分子−１を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル制御キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ＲＡＦ１が含まれる。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
「サイクリン依存性キナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、哺乳類の細胞サイクルの制御に関連するサイクリン依存性キナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。細胞サイクル進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化および不活性化を含む一連の連続事象によって制御されている。Ｃｄｋは制御サブユニット、サイクリンと結合することによって活性なヘテロダイマー複合体を形成させるセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータ、およびＥＲＫが含まれる。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸，２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても知られているプルバラノールＢ；ロアスコビチン；２Ｈ−インドール−２−オン，３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られているインジルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン，９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても知られているカンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−，（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているプルバラノールＡ；およびインジルビン−３’−モノオキシムが含まれる。
「システインプロテアーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、哺乳類細胞の代謝回転およびアポトーシスに深く関与しているシステインプロテアーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。システインプロテアーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
「ＤＮＡ挿入剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＤＮＡと結合してＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質の合成を阻害する化合物に関する。ＤＮＡ挿入剤の例には、これらに限定されないが、プリカマイシンおよびダクチノマイシンが含まれる。
「ＤＮＡストランドブレーカー」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＤＮＡストランド切断を引き起こして、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をもたらす化合物に関する。ＤＮＡストランドブレーカーの例には、これらに限定されないが、ブレオマイシンが含まれる。
「Ｅ３リガーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害し、プロテアソーム中での分解のためにそれらに印しをつけるＥ３リガーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。Ｅ３リガーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミドが含まれる。
「内分泌系ホルモン」なる用語は、本明細書において使用するとき、下垂体で主として作用することによって哺乳類におけるホルモンの抑制を引き起こし、正味の影響はテストステロンの去勢レベルへの減少である化合物に関する。メスにおいては、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲンいずれもの合成が阻害される。内分泌系ホルモンの例には、これらに限定されないが、ロイプロリドおよびメゲストロールアセテートが含まれる。
「上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物」なる用語は、本明細書において使用するとき、受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物、例えば上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、およびとりわけ、ＷＯ ９７／０２２６６に一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質、モノクローナル抗体、例えばＥＰ ０ ５６４ ４０９、ＷＯ ９９／０３８５４、ＥＰ ０５２０７２２、ＥＰ ０ ５６６ ２２６、ＥＰ ０ ７８７ ７２２、ＥＰ ０ ８３７ ０６３、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ ９８／１０７６７、ＷＯ ９７／３００３４、ＷＯ ９７／４９６８８、ＷＯ ９７／３８９８３および、とりわけＷＯ ９６／３０３４７に記載の化合物、例えばＣＰ ３５８７７４として知られている化合物、ＷＯ ９６／３３９８０、例えば化合物ＺＤ １８３９；およびＷＯ ９５／０３２８３、例えば化合物ＺＭ１０５１８０、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ １０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、およびＷＯ ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブおよびゲフィチニブである。エルロチニブは、例えばＴＡＲＣＥＶＡとして、ゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡ（ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体）として、市販されている形態で、投与することができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定されないが、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）およびＨＥＲ２が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の他の例には、これらに限定されないが、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびチルホスチンＡＧ ８２５が含まれる。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の他の例には、これらに限定されないが、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−，（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡｇ １４７８；ラベンヅスチンＡ；および３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）−（９Ｃｌ）が含まれる。ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、チルホスチン４６が含まれる。
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、がんにおいて共通して異常な活性であるＲａｓタンパク質を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸，２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−１−メチルエチルエステル，（２Ｓ）−（９ｃｌ）；およびマヌマイシンＡが含まれる。
「Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤には、これに限定されないが、ＫＤＲが含まれる。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−，（２Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれる。
「グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウプロテインキナーゼＩ）、高度に保存された偏在的に発現しているセリン／スレオニンプロテインキナーゼは、様々な細胞プロセスのシグナル伝達カスケードに関与する。これは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管凝集／脱凝集およびアポトーシスを含む細胞機能の様々な配列の制御に関与すると考えられている。ＧＳＫ３阻害剤の例には、これに限定されないが、インジルビン−３’−モノオキシムが含まれる。
「ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これらに限定されないが、ＷＯ ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。さらに、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；ブチル酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシンおよびトラポキシンが含まれる。他の例には、デプデシン；シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても知られているＨＣトキシン；ナトリウムフェニルブチレート、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；およびトリコスタチンＡが含まれる。
「ＨＳＰ９０阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；ＨＳＰ９０クライエントタンパク質をユビキチンプロテオソーム経路を介して分解する、標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＨＳＰ９０阻害剤の潜在的な間接的な標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン，１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−（９Ｃｌ）；およびゲルダナマイシンが含まれる。
「Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＮＦ−カッパＢを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＩＫＫ阻害剤の例には、これに限定されないが、２−プロペンニトリル，３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれる。
「インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節する化合物に関する。インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸が含まれる。
「ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。セリン指向性タンパク質キナーゼであるＪｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）は、ｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関与し、そして代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシスに重要な役割を果たしている。ＪＮＫ キナーゼ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ＤＮＭＴが含まれる。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ピラゾラントロンおよび／またはエピガロカテチンガラートが含まれる。
「微小管結合剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、有糸分裂および中間期の細胞機能に重要である微小管ネットワークを破壊する作用を有する化合物に関する。微小管結合剤の例には、これらに限定されないが、ビンブラスチンサルフェート；ビンクリスチンサルフェート；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビン；ディスコデルモリド；コヒチンおよびそのエポチロン誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体が含まれる。パクリタキセルは、ＴＡＸＯＬとして；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥとして；ビンブラスチンサルフェートはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐとして；そしてビンクリスチンサルフェートはＦＡＲＭＩＳＴＩＮとして、市販されている。一般的な形態のパクリタキセルならびに様々な投与形態のパクリタキセルも含まれる。パクリタキセルの一般的な形態には、これに限定されないが、ベタキソロールヒドロクロライドが含まれる。様々な投与形態のパクリタキセルには、これらに限定されないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥとして市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセル；ＯＮＸＯＬ、ＣＹＴＯＴＡＸが含まれる。ディスコデルモリドを例えば、米国特許第５，０１０，０９９号に記載の通りに得ることができる。米国特許第６，１９４，１８１号、ＷＯ ９８／１０１２１、ＷＯ ９８／２５９２９、ＷＯ ９８／０８８４９、ＷＯ ９９／４３６５３、ＷＯ ９８／２２４６１およびＷＯ ００／３１２４７に記載されているエポチロン誘導体も含まれる。エポチロンＡおよび／またはＢがとりわけ好ましい。
「マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、マイトジェン活性化タンパク質を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、様々な細胞外刺激に応答して活性化される、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループである。それらは、炎症、アポトーシス細胞死、発がん形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含む、様々な生理的および病理的細胞現象を制御する。ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）が含まれる。
「ＭＤＭ２阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＤＭ２阻害剤の例には、これに限定されないが、トランス−４−ヨード，４’−ボラニル−カルコンが含まれる。
「ＭＥＫ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＭＡＰキナーゼ、ＭＥＫのキナーゼ活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＥＫ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ＥＲＫが含まれる。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的には、これに限定されないが、サイクリンＤ１が含まれる。ＭＥＫ阻害剤の例には、これに限定されないが、ブタンジニトリル，ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）が含まれる。
「ＭＭＰ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラス、例えば腫瘍周辺の組織構造の喪失の促進および腫瘍増殖、血管形成および転移の促進に関与する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＭＰ阻害剤の標的には、これに限定されないが、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれる。ＭＭＰ阻害剤の例には、これらに限定されないが、ブタンジアミド，Ｎ４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているアクチノニン；エピガロカテチンガラート；コラーゲンペプチド模倣薬および非ペプチド模倣阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤バチマスタット；およびその経口的に利用可能なアナログ、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
「ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、これらに限定されないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣが含まれる。間接的な標的はＲＡＦ１の発現を阻害する。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、チルホスチンＡＧ ８７９が含まれる。
「ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＭＡＰＫファミリーメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化によって活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは多くの細胞ストレスおよび炎症性刺激によってリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症性応答のような重要な細胞応答の制御に関与していると考えられている。ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、フェノール，４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）が含まれる。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、ベンズアミド，３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）が含まれる。
「ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｔ細胞成長および活性化に重要なリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素である、ｐ５６チロシンキナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、これに限定されないが、Ｌｃｋが含まれる。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８の細胞質ドメイン、およびＩＬ−２受容体のベータ鎖に関連し、ＴＣＲ介在性Ｔ細胞活性化の初期段階に関与していると考えられている。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ−（９Ｃｌ）としても知られているダムナカンタル、および／またはチルホスチン４６が含まれる。
「ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物に関し、ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞の生存の制御において、ならびにがん、アテローム性動脈硬化症および繊維性疾患のような様々な疾患状態において、中心的な役割を果たしている。ＰＤＧＦファミリーは、２ｔの受容体チロシンキナーゼと特異的に結合することによってそれらの細胞性効果を発揮する、二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）を構成する。ＰＤＧＦＲ−およびＰＤＧＦＲ−βは、１７０および１８０ｋＤａの分子量をそれぞれ有する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが含まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、チルホスチンＡＧ １２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）；イマチニブおよびＩＲＥＳＳＡが含まれる。
「ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＰＩ３−キナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＰＩ３−キナーゼ活性は、様々なホルモン性および増殖因子刺激、例えばインシュリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子に応答して上昇することが知られており、細胞増殖および形質転換に関するプロセスに関与していると考えられている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例には、これに限定されないが、Ｐｉ３ｋが含まれる。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、３Ｈ−フロ［４，３，２−デ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン，１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても知られているウォルトマンニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；および／またはクエルセチン２水和物が含まれる。
「ホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ホスファターゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、タンパク質を本来の脱リン酸化状態に回復させる。したがって、リン酸化−脱リン酸サイクルを分子の「オン−オフ」スイッチと見なすことができる。ホスファターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、カンタリド酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド，Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれる。
「プラチナ薬剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、白金を含み、ＤＮＡ分子のストランド内およびストランド間に架橋を形成することによってＤＮＡ合成を阻害する化合物に関する。プラチナ薬剤の例には、これらに限定されないが、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチナム；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３のようなプラチナム薬剤が含まれる。カルボプラチンは、例えばＣＡＲＢＯＰＬＡＴとして；そしてオキサリプラチンはＥＬＯＸＡＴＩＮとして、例えば市販されている形態で投与することができる。
「プロテインホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテインホスファターゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。「ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｓｅｒ／Ｔｈｒプロテインホスファターゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１（Ｉ−１）および阻害剤−２（Ｉ−２）として知られている２種の熱安定タンパク質によって阻害され得る。それらは選択的にホスホリラーゼキナーゼの□−サブユニットを脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは自発的にホスファターゼの活性クラス（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋−依存性クラス（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ２＋−依存性クラス（ＰＰ２Ｃ）にさらに分類される。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、これらに限定されないが、カンタリド酸および／またはカンタリジンが含まれる。「チロシンホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、チロシンホスファターゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられている。それらはリン酸基をタンパク質のリン酸化チロシン残基から除去する。ＰＴＰは様々な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能の制御に深く関与している。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼ、および／またはプロスタット酸ホスファターゼが含まれる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキサレート；２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；およびベンジルホスホン酸が含まれる。
「ＰＫＣ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテインキナーゼＣおよびそのアイソザイムを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、ユビキタス、リン脂質依存性酵素は、細胞増殖、分化、およびアポトーシスに関するシグナル伝達に関与している。ＰＫＣ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢが含まれる。ＰＫＣ阻害剤の例には、これらに限定されないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデセン−１，３−ジオール，２−アミノ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オン，２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているスタウロスポリン；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−オプクラ］ペリレン−７，１４−ジオン，１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても知られているハイペリシンが含まれる。
「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは常套のＰＫＣアイソザイムであり、そしてＣａ２＋−依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、２−プロペン−１−オン，１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているロトレリンが含まれる。
「ポリアミン合成阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ポリアミンスペルミジンを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは、細胞増殖に極めて重要であるが、それらの正確な作用機構は不明である。腫瘍細胞は、生合成酵素の活性の上昇を反映してポリアミンホメオスタシスが変化しており、ポリアミン貯蔵量が上昇している。ポリアミン合成阻害剤の例には、これらに限定されないが、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られているＤＭＦＯ；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌが含まれる。
「プロテオソーム阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、プロテアソームを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼＩが含まれる。プロテオソーム阻害剤の例には、これらに限定されないが、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；またはベルカードが含まれる。
「ＰＴＰ１Ｂ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であるＰＴＰ１Ｂを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＰＴＰ１Ｂ阻害剤の例には、これに限定されないが、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）−（９Ｃｌ）が含まれる。
「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の制御に重要な役割を果たす。それらは受容体ＰＴＫと、非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは膜貫通セグメントを有する１ポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端には、高親和性リガンド結合ドメインが含まれるが、細胞質末端には触媒核および制御配列が含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲおよび／またはＦＬＴ３が含まれる。間接的な標的の例には、これらに限定されないが、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１および／またはＥ−セレクチンが含まれる。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、チルホスチンＡＧ １２６；チルホスチンＡｇ １２８８；チルホスチンＡｇ １２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが含まれる。
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。それらは細胞質および核に存在する。それらは異なるキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御も、様々なヒトの疾患に関与する。
「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＳＲＣを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても知られているＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても知られているＰＰ２が含まれる。
「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｓｙｋを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３および／またはＳＴＡＴ５が含まれる。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、１，２−ベンゼンジオール，４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても知られているピセアタノールが含まれる。
「Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ｊａｎｕｓチロシンキナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病薬を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的には、これに限定されないが、ＣＤＫ２が含まれる。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、チルホスチンＡＧ ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが含まれる。
「レチノイド」なる用語は、本明細書において使用するとき、レチノイド依存性受容体を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。これらに限定されないが、例えばイソトレチノインおよびトレチノインが含まれる。
「ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＣＨＯ細胞におけるインシュリン刺激性核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；カゼインキナーゼＩＩに依存し得るＲＮＡポリメラーゼＩＩを標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；およびウシ卵母細胞における卵核胞崩壊を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物に関する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤の例には、これに限定されないが、５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾールが含まれる。
「セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、セリン／スレオニンキナーゼを阻害する化合物に関する。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、これに限定されないが、ｄｓＲＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＲ）が含まれる。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例には、これらに限定されないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８，ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれる。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、１Ｈ−プリン−２−アミン（９Ｃｌ）としても知られている２−アミノプリンが含まれる。
「ステロール生合成阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、コレステロールのようなステロールの生合成を阻害する化合物に関する。ステロール生合成阻害剤の標的の例には、これらに限定されないが、スクアレンエポキシダーゼおよびＣＹＰ２Ｄ６が含まれる。ステロール生合成阻害剤の例には、これに限定されないが、テルビナジンが含まれる。
「トポイソメラーゼ阻害剤」なる用語は、トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ ９９／１７８０４の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；イダルビシンヒドロクロライド；テニポシド；トポテカンヒドロクロライド；ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；およびダウノルビシンヒドロクロライドが含まれる。イリノテカンは、例えばＣＡＭＰＴＯＳＡＲの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えばＨＹＣＡＭＴＩＮの商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、これに限定されないが、アントラサイクリン、例えばリポソーム製剤を含むドキソルビシン、例えばＣＡＥＬＹＸ、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳとして；テニポシドはＶＭ ２６−ＢＲＩＳＴＯＬとして；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮとして；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮとして；イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳとして；そしてミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮとして、市販されている。
「ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、既知の血管形成増殖因子、ならびに正常および病的新血管形成の調節に関与しているサイトカインを、標的とし、減少させるおよび／または阻害する化合物に関する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］が血管形成およびリンパ管形成プロセスの様々な面で決定的かつ必須の役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、これに限定されないが、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが含まれる。
各々の場合において、特許出願または科学文献の記載、とりわけそれぞれの化合物および実施例の最終生成物に関する記載が存在するとき、最終生成物、医薬組成物および請求項の主題を、これらの文献の記載を参照して本明細書の一部とする。同様に、それらに記載されている対応する立体異性体、ならびに対応する結晶修飾物、例えば溶媒和物および多形も含まれる。本明細書に記載の組合せ剤において有効成分として使用される化合物を、文献に記載の通りに、それぞれ製造および投与することができる。
コード番号、一般名または商品名で同定されている活性薬剤の構造は、標準的な概説書「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えばPatents International、例えばIMS World Publications、または本明細書に記載の文献から得ることができる。それらの対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。
成分（ａ）および（ｂ）についての記載は、任意の活性物質の薬学的に許容される塩も意味していることが理解される。成分（ａ）および／または（ｂ）に含まれる活性物質が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩は、所望によりさらなる塩基性中心を有するように形成することもできる。酸性基、例えばＣＯＯＨを有する活性物質は、塩基との塩を形成することができる。成分（ａ）および／または（ｂ）またはそれらの薬学的に許容される塩に含まれる活性物質は、水和物または結晶化のために用いられる他の溶媒を含む形態で使用することもできる。４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドは、最も好ましい組合せパートナー（ａ）である。
ＩＩＩ．組合せ剤
本発明は、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
（ｂ）薬学的に活性な薬剤
の組合せ剤に関する。
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
（ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤を提供する：アデノシン−キナーゼ−阻害剤；アジュバント；副腎皮質アンタゴニスト；ＡＫＴ経路阻害剤；アルキル化剤；血管形成阻害剤；抗アンドロゲン剤；抗エストロゲン剤；抗高カルシウム血症剤；代謝拮抗剤；アポトーシス誘導剤；オーロラキナーゼ阻害剤；ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；カルシニューリン阻害剤；ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤阻害剤；ＣＨＫキナーゼ阻害剤；ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを制御するための調節剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；システインプロテアーゼ阻害剤；ＤＮＡ挿入剤；ＤＮＡストランドブレーカー；Ｅ３リガーゼ阻害剤；内分泌系ホルモン；上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ＨＳＰ９０阻害剤；Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；微小管結合剤；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；ＭＤＭ２阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ホスファターゼ阻害剤；プラチナ薬剤；プロテインホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；ポリアミン合成阻害剤；プロテオソーム阻害剤；ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む；レチノイド；ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；ステロール生合成阻害剤；トポイソメラーゼ阻害剤；およびＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤。
他の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
（ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤を提供する：５−ロドツベルシジン；ロイコボリン；レバミソール；ミトタン；デグエリン；トルシリビン；クロラムブシル；シクロホスファミド；デカルバジン；ロムスチン；プロカルバジン；チオテパ；メルファラン；テモゾロミド；カルムスチン；イフォスファミド；ミトマイシン；アルトレタミン；ブスルファン；マクロレタミンヒドロクロライド；ニトロソウレア；ストレプトゾシン；エストラムスチン；フマギリン；シコニン；トラニラスト；ウルソル酸；スラミン；サリドミド；ニルタミド；ビカルタミド；トレミフェン；レトロゾール；テストラクトン；アナストロゾール；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェンサイトレート；エキセメスタン；フレストラント；フルベストラント；ラロキシフェン；ラロキシフェンヒドロクロライド；ガリウム（ＩＩＩ）ニトレート水和物；パミドロネート２ナトリウム；６−メルカプトプリン；シタラビン；フルダラビン；フレキシウリジン；フルオロウラシル；カペシタビン；ラルチトレキセド；メトトレキセート；クラドリビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；チオグアニン；ヒドロキシウレア；５−アザシチジン；デシタビン；エダトレキセート；ペメトレキセド；エタノール２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］−（９Ｃｌ）；ガンボグ酸；エムベリン；アルセニックトリオキシド；ビヌクレイン２；テルレ酸；シペルメトリン；デルタメトリン；フェンバレレート；チルホスチン８；５−イソキノリンスルホン酸４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；およびベンゼンスルホンアミドＮ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）；ホスホン酸［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］−（９Ｃｌ）；１，４−ナフタレンジオン２，３−ビス［（２−ヒドロエチル）チオ］−（９Ｃｌ）；デブロモヒメニアルジシン；ダイドゼイン；１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−（９Ｃｌ）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブ；５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；セレコキシブ；３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドール−２−オン；
ベンズアミド３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）；Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；プルバラノールＢ；ロアスコビチン；インジルビン；カンパウロン；プルバラノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム；４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］−（９Ｃｌ）；プリカマイシン；ダクチノマイシン；ブレオマイシン；Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド；ロイプロリド；メゲストロールアセテート；トラスツズマブ；セツキシマブ；イレッサ；ＯＳＩ−７７４；ＣＩ １０３３；ＥＫＢ−５６９；ＧＷ−２０１６；エルロチニブ；ゲフィチニブ；チルホスチン２３；チルホスチン２５；チルホスチン４７；チルホスチン５１；チルホスチンＡＧ ８２５；２−プロペンアミド２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡｇ １４７８；ラベンヅスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリルα−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−（αＺ）−（９Ｃｌ）；チルホスチン４６；ａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル（２Ｓ）−（９ｃｌ）；マヌマイシンＡ；２−プロペンアミド２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；インジルビン−３’−モノオキシム；Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド；スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；ブチル酸；ピロキサミド；トリコスタチンＡ；オキサムフラチン；アピシジン；デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン；シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）；ナトリウムフェニルブチレート、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；トリコスタチンＡ；１７−アリルアミノ，１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；ラジシコール；ゲルダナマイシン１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）−（９Ｃｌ）；
ゲルダナマイシン；２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）−（９Ｃｌ）；ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸；ピラゾラントロン；エピガロカテチンガラート；ビンブラスチンサルフェート；ビンクリスチンサルフェート；ビンデシン；ビノレルビン；ドセタキセル；パクリタキセル；ビノレルビン；ディスコデルモリド；コヒチンエポチロンおよびその誘導体；エポチロンＢおよびその誘導体；ベンゼンスルホンアミドＮ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−（９Ｃｌ）；トランス−４−ヨード４’−ボラニルカルコン；ブタンジニトリルビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］−（９Ｃｌ）；アクチノニン；エピガロカテチンガラート；バチマスタット；マリマスタット；プリノマスタット；メタスタット；ＢＭＳ２７９２５１ｌ；ＢＡＹ１２−９５６６；ＴＡＡ２１１；ＭＭＩ２７０Ｂ；ＡＡＪ９９６；チルホスチンＡＧ８７９；フェノール４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−（９Ｃｌ）；ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］−（９Ｃｌ）；２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ−（９Ｃｌ）、チルホスチン４６；チルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−（９Ｃｌ）；イマチニブ；イレッサ；ウォルトマンニン；クエルセチン２水和物；カンタリド酸；カンタリジン；Ｌ−ロイシンアミド，Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）−（９Ｃｌ）；カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；
シスプラチナム；サトラプラチン、ＺＤ０４７３；Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキサレート；２（５Ｈ）−フラノン４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−（５Ｒ）−（９Ｃｌ）；ベンジルホスホン酸；１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−（９Ｃｌ）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；スフィンゴシン；スタウロスポリン；チルホスチン５１；ハイペリシン；ロトレリン；ＤＭＦＯ；アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルカード；Ｌ−ロイシンアミドＮ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）−（９Ｃｌ）；チルホスチンＡＧ １２６；チルホスチンＡｇ １２８８；チルホスチンＡｇ １２９５；ゲルダナマイシン；ゲニステイン；ＰＰ１；ＰＰ２；１，２−ベンゼンジオール４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）；チルホスチンＡＧ ４９０；２−ナフチルビニルケトン；イソトレチノイン；トレチノイン；５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール；２−アミノプリン；テルビナジン；トポテカン；ギマテカン；イリノテカン；９−ニトロカンプトテシン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；エトポシド；イダルビシンヒドロクロライド；イリノテカンヒドロクロライド；テニポシド；トポテカンヒドロクロライド；ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；ダウノルビシンヒドロクロライド；ドキソルビシン；エピルビシン；イダルビシン；ネモルビシン；ミトキサントロン；ロソキサントロン；エトポシド；テニポシドおよび３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノン。
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）
Figure 2013151530
 〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
式中、Ｒ１とＲ２は一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩；と
（ｂ）アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、プラチナ薬剤および微小管結合剤から成る群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）式（Ｉ）
Figure 2013151530
 〔式中、
Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
式中、Ｒ１とＲ２は一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のＢｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤化合物およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩；と
（ｂ）プレドニゾン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）、プリカマイシン；硫酸ビンデシン；シスプラチン；スタウロスポリン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；および塩酸ミトキサントロンから成る群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤を提供する。
好ましい態様において、本発明は、
（ａ）４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；と
（ｂ）アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、プラチナ薬剤および微小管結合剤から成る群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤を提供する。
他の好ましい態様において、本発明は、
（ａ）４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミド；および
（ｂ）プレドニゾン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）、プリカマイシン；硫酸ビンデシン；シスプラチン；スタウロスポリン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；および塩酸ミトキサントロンから成る群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤を提供する。
成分（ａ）と（ｂ）のあらゆる組合せ剤、これらの２つの成分を投与することを含む温血動物の処置方法、これらの２つの成分を含む、同時、個別または逐次使用のための医薬組成物、増殖性疾患の進行の遅延または処置のための、あるいはこれらの目的用の医薬組成物の製造のための組合せ剤の使用、または成分（ａ）と（ｂ）の組合せを含む商業製品、上記のとおりまたは上記定義のとおりである全てのものについて、以後本発明の組合せ剤と称する（この用語はこれらの態様の各々を意味し、したがってこの用語を適当なとき置き換えることができる）。
ＩＶ．投与
同時投与は、例えば２種以上の有効成分を有する１個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤された２種以上の有効成分を投与することによって、行うことができる。逐次使用（投与）は、好ましくは組合せ剤の１種（またはそれ以上）の成分をある時点で投与し、他の成分を異なる時点で投与する、すなわち時間が異なるように、好ましくは組合せが１種の化合物の独立した投与よりもより効果を示す（とりわけ相乗効果を示す）ように投与することを意味する。個別使用（投与）は、好ましくは互いに異なる時点で独立して組合せ剤の成分を投与すること、好ましくは、オーバーラップ方法において（同時で）成分（ａ）と（ｂ）を両化合物の測定可能な血中レベルのオーバーラップが存在しないことを意味する。
２種以上の組合せ剤の逐次、個別および同時投与、好ましくは組合せ成分薬剤が組合せ成分薬剤をそれらの治療効果に対して相互効果を示さない時間間隔で独立して用いたときに見出される効果を超える共同的治療効果を示す（とりわけ相乗効果が好ましい）ような投与も可能である。
「進行の遅延」なる用語は、本明細書において使用するとき、処置される原発疾患または再発疾患の前段階または初期段階にある患者に組合せ剤を投与することであって、患者が、例えば対応する疾患の前形態であると診断されるか、または、対応する疾患が発症する可能性のある、例えば医療処置中の状態または事故に起因する状態に患者があることを意味する。
「共同的に治療上活性」または「共同的な治療効果」は、化合物を個別に（時間を違えて、とりわけ順序特異的な方法で）、ある時間間隔で投与して、それらが好ましくは処置する温血動物、とりわけヒトにおいてなおも（好ましくは相乗的）相互作用（共同的な治療効果）を示すことを意味する。これがその場合であるかは、とりわけ、血中レベルを追跡し、両方の化合物が処置するヒトの血中に少なくともある時間間隔の間存在することを示すことによって決定することができる。
「治療上有効」は、好ましくは治療的、またはより広い意味において増殖性疾患の進行に対して予防的効果である量を意味する。
Ｖ．商品パッケージ
「商品パッケージ」または「製品」なる用語は、本明細書において使用するとき、とりわけ上記定義の成分（ａ）および（ｂ）を独立して、または異なる量の成分（ａ）および（ｂ）を含む異なる固定された組合せ剤の使用によって、すなわち同時または異なる時点で投与することができるという意味における「パーツのキット」と定義される。さらに、これらの用語は有効成分として成分（ａ）と（ｂ）を、増殖性疾患の進行の遅延または処置におけるそれらの同時、逐次（異なる時間で、時間特異的な順序で、好ましい）、または（やや好ましくない）個別使用のための指示書と共に含んで成る商品パッケージを含む。パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間を違えて、すなわち異なる時点で、そして等しいまたは異なる時間間隔で任意のパーツのキットのパーツを投与することができる。極めて好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置される疾患に対する効果が組合せパートナー（ａ）および（ｂ）のいずれかのみの使用によって得られる効果よりも大きいように選択される（標準的な方法によって決定することができる）。組合せ製剤において投与される組合せパートナー（ｂ）に対する組合せパートナー（ａ）の総重量比は、処置する患者亜集団のニーズまたは患者の具体的な疾患、年齢、性別体重等のためであり得る１人の患者の異なるニーズに従うために、変化し得る。好ましくは、少なくとも１つの有利な効果、例えば組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の効果の相互上昇、とりわけ相加効果以上が存在し、したがって、組合せ剤なし個々の薬剤のみでの処置の場合に耐用であるよりも、それぞれの組合せ薬剤の用量を低減することができ、さらなる有利な効果、例えばより少ない副作用または１種または組合せパートナー（成分）（ａ）および（ｂ）の両方の非効果的投与量での組合せ治療効果、および極めて好ましくは組合せパートナー（ａ）および（ｂ）の強い相乗効果を生み出す。
成分（ａ）および（ｂ）の組合せ剤、および商品パッケージの使用の場合において、同時、逐次および個別使用のあらゆる組合せが可能であり、成分（ａ）と（ｂ）をある時点で同時に、その後１つの成分のみを低い宿主毒性で経時的に、例えば３−４週間以上の１日用量で投与し、後の時点で続けて他の成分または両方の成分の組合せ剤を更に後の時点で（最適な抗腫瘍効果のための続く薬剤組合せ処置コースにおいて）投与すること等を意味する。
本発明の組合せ剤は、他の処置、例えば外科的介入、温熱療法、および／または放射線治療と組み合わせて適用することもできる。
ＩＶ．医薬組成物および製剤
本発明の医薬組成物を常套の方法で製造することができ、それらはヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適しており、治療上有効量のＶＥＧＦ阻害剤と、少なくとも１種の薬学的に活性な薬剤を単独で、または１種以上の薬学的に許容される担体、とりわけ経腸または非経腸適用に適したものとの組合せで含んでいる。
医薬組成物は約０．００００２〜約１００％、とりわけ例えば輸液希釈液（使用準備されている）の場合、０．０００１〜０．０２％、または例えば、注射または輸液、とりわけ非経腸製剤濃度の場合、とりわけ約０．１％〜約９５％、好ましくは約１％〜約９０％、より好ましくは約２０％〜約６０％含む。本発明の医薬組成物を、例えば単位投与形態、例えばアンプル、バイアル、糖衣錠、錠剤、輸液バッグまたはカプセル剤のような形態であり得る。
本発明の製剤において用いる各組合せパートナーの有効投与量は、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。通常の知識を有する医師、臨床医または獣医は状態の予防、処置または進行の阻止のために必要な有効成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
経腸または非経腸投与のための組合せ治療のための医薬製剤は、例えば糖衣錠、カプセル剤または座薬およびさらにアンプルのような単位投与形態のものである。特に記載がない限り、これらの製剤を常套の方法で、例えば常套の混合、造粒、糖コーティング、溶解または凍結乾燥プロセスによって製造する。必要な有効量を複数の投与単位の投与によって達成することができるため、各投与形態の個々の投与量に含まれる組合せパートナーの単位含有量がそれ自体で有効量を構成する必要がないことが理解される。当業者は、適当な組合せ成分の薬学的有効量を決定する能力を有する。
好ましくは、化合物またはその薬学的に許容される塩を、錠剤、カプセル剤またはシロップの形態で経口医薬製剤として；または適当であれば非経腸的注射剤として投与する。
経口投与用製剤の製造において、あらゆる薬学的に許容される媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤を使用することができる。薬学的に許容される担体には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤が含まれる。
有効成分の溶液および懸濁液、とりわけ等張水溶液または懸濁液が有効成分の非経腸投与に有用であり、これは例えば、有効成分を単独でまたは薬学的に許容される担体、例えばマンニトールを含む、使用の前にかかる溶液または懸濁液を製造するための凍結乾燥組成物の場合に可能である。医薬組成物を滅菌することが可能であり、および／または医薬組成物は賦形剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／またはバッファーを含むことができ、自体公知の方法で、例えば常套の溶解または凍結乾燥プロセスによって製造される。溶液または懸濁液は、増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。油中懸濁液は油成分として注射の目的で常套の植物油、合成油または半合成油を含む。
等張剤は当業者に既知のもの、例えばマンニトール、デキストロース、グルコースおよび塩化ナトリウムから選択され得る。輸液製剤を水性媒体で希釈し得る。希釈剤として用いる水性媒体の量は、輸液溶液中の有効成分の所望の濃度によって選択される。輸液溶液は静脈内投与の製剤において一般的に使用される他の賦形剤、例えば抗酸化剤を含み得る。
本発明はさらに、「組合せ製剤」に関する。これは、本明細書において使用するとき、とりわけ上記定義の組合せパートナー（ａ）と（ｂ）を独立してまたは異なる量の組合せパートナー（ａ）および（ｂ）を含む異なる固定された組合せ剤の使用によって、すなわち同時または異なる時点で投与することができるという意味での「パーツのキット」を意味する。パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間を違えて、すなわち異なる時点で、そして等しいまたは異なる時間間隔で任意のパーツのキットのパーツを投与することができる。組合せ製剤において投与される組合せパートナー（ｂ）に対する組合せパートナー（ａ）の総重量比は、処置する患者亜集団のニーズまたは患者が有するあらゆる副作用の重症度に応じて１人の患者の異なるニーズに従うために、変化し得る。
本発明はとりわけ、
（ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の１種以上の単位投与形態；と
（ｂ）薬学的に活性な薬剤の１種以上の単位投与形態
を含む組合せ製剤に関する。
ＶＩＩ．処置する疾患
本発明の組成物は、増殖性疾患または難治性血管形成に関連するもしくはそれによって引き起こされる疾患の処置に有用である。
増殖性疾患は、主として腫瘍疾患（またはがん）（および／またはあらゆる転移がん）である。本発明の組成物は、乳がん、泌尿生殖器がん、黒色腫、神経膠腫、卵巣がん、膵臓がん、神経芽腫、頭部および／または頸部がん、または膀胱がん、あるいはより広い意味において、腎臓がん、脳がん、または胃腸管がんにとりわけ有用である。
とりわけ本発明の組成物は、
（ｉ）乳がん；肺がん、例えば小細胞性もしくは非小細胞性肺がん；黒色腫；または
（ｉｉ） （ｉｉ）他の化学療法での処置に難治性である増殖性疾患；または
（ｉｉｉ）（ｉｉｉ）多剤抵抗性のために他の化学療法での処置に難治性である腫瘍；
の処置にとりわけ有用である。
腫瘍、腫瘍疾患、癌腫またはがんについて言及しているとき、本来の臓器もしくは組織における、および／またはあらゆる他の位置における転移も、腫瘍および／または転移の位置が何であれ、代替としてまたは追加して意図される。
組成物は、ヒトがん細胞、例えばがん性腫瘍において選択的毒性または正常細胞よりも急速増殖細胞により毒性であり、当該組成物は顕著な抗増殖効果を有し、そして分化、例えば細胞サイクル停止およびアポトーシスを促進する。
下記実施例は４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドを含む組合せ剤について説明し、これは相乗効果を示す。全ての組合せ剤を、本共同研究の一部として３つの異なる細胞系：非小細胞性肺がんモデル、Ａ５４９；卵巣がんモデル、ＳＫＯＶ−３；および悪性黒色腫モデル、ＳＫＭＥＬ−２８において試験した。
１つの例は、Ａ５４９細胞において４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとビンデシンの間で観察された相乗効果である。
他の例は、Ａ５４９細胞において４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ］−Ｎ−［５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズアミドとスタウロスポリンの間で観察された相乗効果である。
全ての組合せ剤を同じ方法で試験のために製造した。
アッセイ条件およびプロトコル
１日目：細胞の調製
細胞をＴ−１７５フラスコ内で、完全培地（ＲＰＭＩ−１６４０、１０％ ＦＢＳ、１％ Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ）中で、３７℃、５％ ＣＯ２で培養した。細胞を０．２５％トリプシンで短時間処理して、フラスコから取り出した。トリプシンを培地で不活性化し、細胞数を適当に調節した。細胞を３８４ウェルマイクロタイタープレート（３５μＬ）に１５００（Ａ５４９）または３，０００（ＳＫＯＶ−３、ＳＫＭＥＬ−２８）細胞／ウェルで、マルチドロップを用いて播種し、１６−２４時間後に一般的なスクリーニングのために化合物を加えた。播種したプレートを一晩インキュベート（３７℃／５％ ＣＯ２）して回復させ、再付着させた。
２日目：化合物添加
希釈プレートを、１００μＬ／ウェルの完全培地非細胞培養物処理ポリプロピレン３８４−ウェルプレートで調製した。化合物を希釈プレートに、Ｍｉｎｉ−Ｔｒａｋを用いて１：１０１希釈となるように加え（１μＬ添加）、混合した。１薬剤用量応答曲線のために、希釈プレート由来の５μＬ アリコートをアッセイプレートに加えて、１１点用量応答曲線を作成した（最終体積４０μＬ）。最終希釈は〜１：８０８、全溶媒濃度〜０．１％であった。組合せ剤マトリックスのために、直交的に検量したマスタープレートの希釈プレート由来の４．５μＬ アリコートを、同じアッセイプレートに加えて、用量応答マトリックスを作成した（最終体積４４μＬ）。各化合物の最終希釈は、〜１：９８８、全溶媒濃度〜０．２％であった。化合物を加えた後、プレートを３７℃／５％ ＣＯ２で７２時間インキュベートした。
５日目：細胞生存率の測定
５％ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｂｌｕｅ（Promega）生存率染料の完全培地溶液を、マルチドロップまたは３８４ウェルピペッターを用いてアッセイプレートに分散させた。適当な体積を加えて最終染料濃度２．５％とした。生存率反応を、細胞タイプに応じて４−６時間、３７℃／５％ ＣＯ２でインキュベートして行い、生存率染料を減少させた。プレートを室温に１時間冷却した後、励起波長 ５４０ｎｍで、蛍光強度を５９０ｎｍにおいて、そしてＷａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ−Ｖプレートリーダーで測定した。
Figure 2013151530
 *:基本培地に１０％ＦＢＳ、ペニシリン／ストレプトマイシン（１：１００）を補って完全培地を製造する。ＡＴＣＣ培地を受領後３ヶ月以内に使用するとき、Ｌ−グルタミンの添加は必要でない。
ＱＣ基準
１次プレートＱＣ状態
ｃＨＴＳプレートフォーマットは、自動品質管理に用いられる正および負のプレート内対照ウェルのグループを含む。全てのアッセイプレートにデータ収集後のＬＩＭシステムによって自動ＱＣ値を割り当てる。自動品質管理コールを、標準的な係数 Ｚ＝１−３（＿Ｖ＋＿Ｕ）／（Ｖ−Ｕ）（ここで、Ｖ、Ｕは平均ビークル（処置）および培地（処置せず）対照レベルであり、＿Ｖ、＿Ｕは対応する標準偏差見積もりである）を用いてプレート内対照を用いて計算したＺ係数に基づいて行う。プレートを３つのクラスにグループ分けするようにＺ係数閾値を経験に基づきセットする：自動的に許可（Ｚ＞０．６）、自動的に拒否（Ｚ＜０．４）および視覚的に評価する必要がある未決定プレート（０．４＜Ｚ＜０．６）。必要であれば、許可プレートのＱＣ状態を、プレート品質の視覚的調査、トランスファー対照または他の２次ＱＣ基準に基づき拒否状態に再割り当てすることができる。自動的にまたは視覚的調査によって拒否されるプレートをさらなる分析から除外し、反復に組み込む。
トランスファー対照
正の対照化合物（Gentian Violet）は全てのマスタープレートに含まれる。これは、スクリーニングする科学者に、行および列のマスターからアッセイプレートへの化合物の移動を確認するための視覚的チェックを提供する。
２次ＱＣ
２次ＱＣは、プレート品質の視覚的調査およびトランスファー対照、データスパイクの作成および１薬剤の動態に適当な細胞系のチェックを含むデータ品質のさらなる手動チェックを含む。許可されないプレートグラジエントを示す１次ＱＣから許可状態のプレートは拒否状態に調整され、反復のために列に加えられる。また、プレートを、偶発的な悪性ウェルまたは（同じ処置クラス内の）すぐ隣と極めて異なるデータ値を有する「スパイク」について、視覚的にも調査する。これらのデータスパイクは、データベース内に通知され、続く分析から除外される。最終的に、過去の経験と不一致である１薬剤活性を含む用量応答マトリックスは、拒否状態でマークされ、反復のために列に加えられる。カットオフ閾値に達しなかったデータブロックはデータベース内で通知され、続く分析から除外され、必要であれば反復のために列に加えられる。
抗増殖活性の測定
効果の尺度はアラマーブルー生存率アッセイを用いた、未処理レベル（ビークルのみ）と比較した細胞生存率の阻害であった。未処理および処理レベルＵおよびＴについて、阻害率（Ｉ＝１−Ｔ／Ｕ）を計算した。阻害は０％（未処理レベル）から１００％（Ｔ＝０のとき）の範囲である。
各処理レベルＴを、プレート上に並んだ未処理対照におけるアラマーブルーレベル中央値（および上記したそれに関する不確実性）を見出すことにより各プレートについて決定した未処理レベル中央値Ｕ±σＵと比較した。標準誤差伝播法則をＩについての表現に適用し、予測される標準誤差σＩ〜（σＵ／Ｕ）ｓｑｒｔ（１−Ｉ）。
誤差見積もりをさらに増加させて反復組合せブロックと最小推定不確定率＿ｍｉｎ〜３％の変化を考慮する。したがって阻害についての標準誤差見積もりはσＩ〜ｓｑｒｔ｛（σＵ／Ｕ）２（１−Ｉ）＋σｒｅｐ２＋σｍｉｎ ２となる。
中央値および誤差見積もり
コンセンサスに対する偶発的な異常値の影響を減少させるために、平均よりも中央値を用いた。中央値は異常値に対してより強固であるが、それらは〜３０％以上の偏差をもたらす統計的ノイズに対してより感受性である。標準偏差は中央絶対偏差（ＭＡＤ）から見積もられ、正規分布の場合、サンプル偏差σｄａｔ〜１．５ＭＡＤである。中央値の標準誤差自体は、与えられたＮデータ値で、σｍｅｄ〜σｄａｔ／ｓｑｒｔ（Ｎ−１）である。
１薬剤応答曲線
１薬剤活性は、ダウンヒルシンプレックスアルゴリズムを用いた最小二乗平均で、式Ｉ＝Ｉｍａｘ／［１＋（Ｃ／ＥＣ５０）σ］のシグモイド関数にフィットさせることによって特徴付けられる。ここで、Ｃは濃度であり、ＥＣ５０は５０％阻害での有効濃度であり、そしてσはシグモイド性である。各フィットパラメーターの不確実性を、低く見積もられるσＩ誤差を考慮して、減少キー２乗χ２の変化が１未満であるか、または最小値が１を超えるとき最小減少χ２未満である範囲から見積もった。最適濃度を確保するため、ＥＣ５０および提案した増殖アッセイの各々における最大効果レベルを決定した。３８４ウェルプレートを用いて、３−７桁の規模に及ぶよう、用量比ｆ＝２、３または４での１２ステップ希釈２連の用量応答曲線を得た。
最適濃度の選択
本発明者らは、１薬剤曲線データを用いて、組合せスクリーニングに用いるための各化合物の希釈シリーズを定義する。１薬剤曲線のシグモイド性に応じて希釈倍率ｆ ２、３または４を用い、フィットしたＥＣ５０付近の中心濃度で５つの用量レベルを選択する。検出可能な１薬剤活性がない化合物については、到達できる最高濃度から出発してｆ＝４を用いる。
組合せ用量マトリックスおよび参照モデル
ｃＨＴＳスクリーニングによって、０を含む濃度のシリーズで２つの１薬剤の全ての対をなす組合せを含む用量マトリックスを作成する。各用量マトリックスは、組合せ効果の参考として用いる１薬剤曲線の内部コピーを含む。対応するデータ点の中央値を取って反復の用量マトリクスを融合させることができ、そして濃度シリーズが異なるとき、対応する値を双線の内挿を用いて見出す。上記式を用いて標準誤差を各阻害値についてコンピュータで求めた。組合せ効果は、最も容易には、各データ点の阻害と１薬剤曲線に由来する組合せ参照モデルのものとを比較することによって特徴付けられた。３つのモデルを一般的に用いる：（１）最も高い１薬剤モデル ＩＨＳＡ（ＣＸ，ＣＹ）＝ｍａｘ（ＩＸ，ＩＹ）は単純な参照モデルであり、ここでＣＸ、Ｙは化合物ＸおよびＹの濃度であり、そしてＩＸ、ＹはＣＸ、Ｙでの１薬剤の阻害である；（２）Ｂｌｉｓｓ独立 ＩＢｌｉｓｓ（ＣＸ，ＣＹ）＝ＩＸ＋ＩＹ−ＩＸＩＹは、独立した競合阻害剤についての統計的期待値を意味する；および（３）Ｌｏｅｗｅ相加性、ここでＩＬｏｅｗｅ（ＣＸ，ＣＹ）は（ＣＸ／ＥＣＸ）＋（ＣＹ／ＥＣＹ）＝１を満足する阻害であり、ＥＣＸ、ＹはＩＬｏｅｗｅでの１薬剤曲線についての有効濃度である。Ｌｏｅｗｅ相加効果は、ＸとＹが同じ化合物であるときに形成される組合せ応答を意味するため、一般的に受け入れられている相乗効果についての参照である［４］。ＩＨＳＡおよびＩＢｌｉｓｓはいずれもＩＸ、Ｙから容易に計算されるが、ＩＬｏｅｗｅの決定は内挿および数値の根の発見を必要とする。
９×９再試験のための組合せ選択
高分解９×９用量マトリックスを用いた反復アッセイに望ましい腫瘍学的組合せ剤を選択するために、３つの重要な点を評価した：（１）相加モデルを超える顕著な相乗効果；（２）相乗効果が発生するとき、実質的な活性；そして（３）十分な効能シフト。「相乗性スコア」を、Ｓ＝ｌｏｇ ｆＸ ｌｏｇ ｆＹ＿Ｉｄａｔａ（Ｉｄａｔａ−ＩＬｏｅｗｅ）によって、全ての非１薬剤濃度ペアにわたって合計して用いた。ここで、ｌｏｇ ｆＸ、Ｙは、各１薬剤について用いた希釈倍率の自然対数である。これは、高阻害に加重し、希釈倍率の変化について補正して、測定値とＬｏｅｗｅ相加の応答曲面間の体積を効果的に計算する。この体積スコアは、組合せ剤の全体の相乗または拮抗効果を強調し、したがって範囲外のデータスパイクの影響を最小にし、広範囲の濃度にわたって高い効果レベルで強固な相乗効果を有する組合せ剤を同定する。Ｓはほとんどの相乗的組合せで正であり、拮抗作用で負である。相乗効果および拮抗作用の両方が異なる濃度で存在する場合、加重は高い阻害レベルでの効果に有利である。不確実性σＳを各相乗スコアについて、Ｉｄａｔａ値および標準誤差伝播について測定した誤差に基づいて計算する。相乗スコアおよびその誤差を用いて適当な選択的カットオフを定義した。例えば、Ｓ＞２＿Ｓの組合せ剤は、正規分布であると仮定して、〜９５％の確度で有意である。また、十分な効能シフトを確認するため、選択された効果レベルでの組合せ指数ＣＩ＝（ＣＸ／ＥＣＸ）＋（ＣＹ／ＥＣＹ）は、有用な相乗効果を意味する程度に低い。現在使用されている臨床的組合せについてインビトロで観察されるＣＩ測定（ＣＩ〜０．５−０．７）を、カットオフ設定の指標として用いることができる。
下記表は｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミンと最良の相乗効果を示す組合せ剤を列記している。
Figure 2013151530

Claims (35)

  1. 増殖性疾患の予防または処置において同時、並行、個別または逐次使用のための、
    （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
    （ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤：
    ｉ． アポトーシスタンパク質の阻害剤；
    ｉｉ． ステロイド；
    ｉｉｉ． アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｉｖ． アジュバント；
    ｖ． 副腎皮質アンタゴニスト；
    ｖｉ． ＡＫＴ経路阻害剤；
    ｖｉｉ． アルキル化剤；
    ｖｉｉｉ． 血管形成阻害剤；
    ｉｘ． 抗アンドロゲン剤；
    ｘ． 抗エストロゲン剤；
    ｘｉ． 抗高カルシウム血症剤；
    ｘｉｉ． 代謝拮抗剤；
    ｘｉｉｉ． アポトーシス誘導剤；
    ｘｉｖ． オーロラキナーゼ阻害剤；
    ｘｖ． ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
    ｘｖｉ． カルシニューリン阻害剤；
    ｘｖｉｉ． ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
    ｘｖｉｉｉ． ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
    ｘｉｘ． ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤阻害剤；
    ｘｘ． ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉ． ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを制御するための調節剤；
    ｘｘｉｉ． シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｉｉ． ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｖ． サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
    ｘｘｖ． システインプロテアーゼ阻害剤；
    ｘｘｖｉ． ＤＮＡ挿入剤；
    ｘｘｖｉｉ． ＤＮＡストランドブレーカー；
    ｘｘｖｉｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｘ． 内分泌系ホルモン；
    ｘｘｘ． 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；
    ｘｘｘｉ． ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｉ． ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｖ． グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
    ｘｘｘｖ． ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
    ｘｘｘｖｉ． ＨＳＰ９０阻害剤；
    ｘｘｘｖｉｉ．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
    ｘｘｘｖｉｉｉ．インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｘ． ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
    ｘｌ． 微小管結合剤；
    ｘｌｉ． マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
    ｘｌｉｉ． ＭＤＭ２阻害剤；
    ｘｌｉｉｉ． ＭＥＫ阻害剤；
    ｘｌｉｖ． マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
    ｘｌｖ． ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｘｌｖｉ． ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
    ｘｌｖｉｉ． ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｌｖｉｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｌｉｘ． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
    ｌ． ホスファターゼ阻害剤；
    ｌｉ． プラチナ薬剤；
    ｌｉｉ． プロテインホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
    ｌｉｉｉ． ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
    ｌｉｖ． ポリアミン合成阻害剤；
    ｌｖ． プロテオソーム阻害剤；
    ｌｖｉ． ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
    ｌｖｉｉ． タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む；
    ｌｖｉｉｉ． レチノイド；
    ｌｉｘ． ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；
    ｌｘ． セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
    ｌｘｉ． ステロール生合成阻害剤；
    ｌｘｉｉ． トポイソメラーゼ阻害剤；
    ｉ． ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；およびそれらの混合物。
  2. Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤が、式（Ｉ）
    Figure 2013151530
     〔式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを意味し；
    Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
    式中、Ｒ１とＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
    Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
    のもの、およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の組合せ剤。
  3. １種以上の薬学的に活性な薬剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤；およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１に記載の組合せ剤。
  4. 請求項１に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
  5. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項４に記載の方法。
  6. 増殖性疾患の予防または処置において同時、並行、個別または逐次使用のための、
    （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
    （ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤：
    プレドニゾン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）、プリカマイシン；硫酸ビンデシン；シスプラチン；スタウロスポリン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン。
  7. Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2013151530
     〔式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
    Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
    式中、Ｒ１とＲ２は一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
    Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
    のもの、およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
  8. 請求項６に記載の組合せ剤を含む増殖性疾患の予防または処置方法。
  9. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項８に記載の方法。
  10. （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
    （ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む医薬組成物：
    ｉ． アポトーシスタンパク質の阻害剤；
    ｉｉ． ステロイド；
    ｉｉｉ． アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｌｘｉｉｉ． アジュバント；
    ｌｘｉｖ． 副腎皮質アンタゴニスト；
    ｌｘｖ． ＡＫＴ経路阻害剤；
    ｌｘｖｉ． アルキル化剤；
    ｌｘｖｉｉ． 血管形成阻害剤；
    ｌｘｖｉｉｉ．抗アンドロゲン剤；
    ｌｘｉｘ． 抗エストロゲン剤；
    ｌｘｘ． 抗高カルシウム血症剤；
    ｌｘｘｉ． 代謝拮抗剤；
    ｌｘｘｉｉ． アポトーシス誘導剤；
    ｌｘｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；
    ｌｘｘｉｖ． ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
    ｌｘｘｖ． カルシニューリン阻害剤；
    ｌｘｘｖｉ． ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
    ｌｘｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
    ｌｘｘｖｉｉｉ．ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤阻害剤；
    ｌｘｘｉｘ． ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
    ｌｘｘｘ． ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを制御するための調節剤；
    ｌｘｘｘｉ． シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
    ｌｘｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
    ｌｘｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
    ｌｘｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；
    ｌｘｘｘｖ． ＤＮＡ挿入剤；
    ｌｘｘｘｖｉ．ＤＮＡストランドブレーカー；
    ｌｘｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
    ｌｘｘｘｖｉｉｉ．内分泌系ホルモン；
    ｌｘｘｘｉｘ．上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；
    ｘｃ． ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｃｉ． ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
    ｘｃｉｉ． Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
    ｘｃｉｉｉ． グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
    ｘｃｉｖ． ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
    ｘｃｖ． ＨＳＰ９０阻害剤；
    ｘｃｖｉ． Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
    ｘｃｖｉｉ． インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｃｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
    ｘｃｉｘ． 微小管結合剤；
    ｃ． マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
    ｃｉ． ＭＤＭ２阻害剤；
    ｃｉｉ． ＭＥＫ阻害剤；
    ｃｉｉｉ． マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
    ｃｉｖ． ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｃｖ． ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
    ｃｖｉ． ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｃｖｉｉ． ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｃｖｉｉｉ． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
    ｃｉｘ． ホスファターゼ阻害剤；
    ｃｘ． プラチナ薬剤；
    ｃｘｉ． プロテインホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
    ｃｘｉｉ． ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
    ｃｘｉｉｉ． ポリアミン合成阻害剤；
    ｃｘｉｖ． プロテオソーム阻害剤；
    ｃｘｖ． ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
    ｃｘｖｉ． タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む；
    ｃｘｖｉｉ． レチノイド；
    ｃｘｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；
    ｃｘｉｘ． セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
    ｃｘｘ． ステロール生合成阻害剤；
    ｃｘｘｉ． トポイソメラーゼ阻害剤；
    ｃｘｘｉｉ． ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤、およびそれらの混合物。
  11. Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2013151530
     〔式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
    Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
    式中、Ｒ１とＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）；Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
    のもの、およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. １種以上の薬学的に活性な薬剤がアポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤；およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  13. 請求項１０に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
  14. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項１３に記載の方法。
  15. （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
    （ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤を含む医薬組成物：
    プレドニゾン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）、プリカマイシン；硫酸ビンデシン；シスプラチン；スタウロスポリン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；およびそれらの混合物。
  16. Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2013151530
     〔式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
    Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
    Ｒ１とＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
    Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
    のもの、およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 請求項１５に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
  18. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項１７に記載の方法。
  19. （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
    （ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法：
    ｉ． アポトーシスタンパク質の阻害剤
    ｉｉ． ステロイド；
    ｉｉｉ． アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｉｖ． アジュバント；
    ｖ． 副腎皮質アンタゴニスト；
    ｖｉ． ＡＫＴ経路阻害剤；
    ｖｉｉ． アルキル化剤；
    ｖｉｉｉ． 血管形成阻害剤；
    ｉｘ． 抗アンドロゲン剤；
    ｘ． 抗エストロゲン剤；
    ｘｉ． 抗高カルシウム血症剤；
    ｘｉｉ． 代謝拮抗剤；
    ｘｉｉｉ． アポトーシス誘導剤；
    ｘｉｖ． オーロラキナーゼ阻害剤；
    ｘｖ． ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
    ｘｖｉ． カルシニューリン阻害剤；
    ｘｖｉｉ． ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
    ｘｖｉｉｉ． ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
    ｘｉｘ． ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤阻害剤；
    ｘｘ． ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉ． ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを制御するための調節剤；
    ｘｘｉｉ． シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｉｉ． ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｖ． サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
    ｘｘｖ． システインプロテアーゼ阻害剤；
    ｘｘｖｉ． ＤＮＡ挿入剤；
    ｘｘｖｉｉ． ＤＮＡストランドブレーカー；
    ｘｘｖｉｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｘ． 内分泌系ホルモン；
    ｘｘｘ． 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；
    ｘｘｘｉ． ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｉ． ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｖ． グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
    ｘｘｘｖ． ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
    ｘｘｘｖｉ． ＨＳＰ９０阻害剤；
    ｘｘｘｖｉｉ．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
    ｘｘｘｖｉｉｉ．インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｘ． ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
    ｘｌ． 微小管結合剤；
    ｘｌｉ． マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
    ｘｌｉｉ． ＭＤＭ２阻害剤；
    ｘｌｉｉｉ． ＭＥＫ阻害剤；
    ｘｌｉｖ． マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
    ｘｌｖ． ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｘｌｖｉ． ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
    ｘｌｖｉｉ． ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｌｖｉｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｌｉｘ． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
    ｌ． ホスファターゼ阻害剤；
    ｌｉ． プラチナ薬剤；
    ｌｉｉ． プロテインホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
    ｌｉｉｉ． ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
    ｌｉｖ． ポリアミン合成阻害剤；
    ｌｖ． プロテオソーム阻害剤；
    ｌｖｉ． ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
    ｌｖｉｉ． タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む；
    ｌｖｉｉｉ． レチノイド；
    ｌｉｘ． ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；
    ｌｘ． セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
    ｌｘｉ． ステロール生合成阻害剤；
    ｌｘｉｉ． トポイソメラーゼ阻害剤；
    ｉ． ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；およびそれらの混合物。
  20. Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2013151530
     〔式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
    Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
    Ｒ１とＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
    Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
    のもの、およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の方法。
  21. １種以上の薬学的に活性な薬剤がアポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤；およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項１９に記載の方法。
  22. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項１９に記載の方法。
  23. （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤；と
    （ｂ）下記群から選択される１種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法：
    プレドニゾン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）、プリカマイシン；硫酸ビンデシン；シスプラチン；スタウロスポリン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；およびそれらの混合物。
  24. Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2013151530
     〔式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
    Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
    Ｒ１とＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
    Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
    のもの、およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項２３に記載の方法。
  25. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項２３に記載の方法。
  26. （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の医薬組成物；
    （ｂ）下記群から選択される薬学的に活性な薬剤化合物の医薬組成物：
    を含む商品パッケージであって、（ａ）および（ｂ）を一緒に、次々に、または個別に、１個の組合せ単位投与形態でまたは２個の別個の単位投与形態で投与するための商品パッケージ：
    ｉ． アポトーシスタンパク質の阻害剤；
    ｉｉ． ステロイド；
    ｉｉｉ． アデノシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｉｖ． アジュバント；
    ｖ． 副腎皮質アンタゴニスト；
    ｖｉ． ＡＫＴ経路阻害剤；
    ｖｉｉ． アルキル化剤；
    ｖｉｉｉ． 血管形成阻害剤；
    ｉｘ． 抗アンドロゲン剤；
    ｘ． 抗エストロゲン剤；
    ｘｉ． 抗高カルシウム血症剤；
    ｘｉｉ． 代謝拮抗剤；
    ｘｉｉｉ． アポトーシス誘導剤；
    ｘｉｖ． オーロラキナーゼ阻害剤；
    ｘｖ． ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；
    ｘｖｉ． カルシニューリン阻害剤；
    ｘｖｉｉ． ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；
    ｘｖｉｉｉ． ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；
    ｘｉｘ． ＣＤ２５ホスファターゼ阻害剤阻害剤；
    ｘｘ． ＣＨＫキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉ． ゲニステイン、オロモウシン（olomucine）および／またはチルホスチンを制御するための調節剤；
    ｘｘｉｉ． シクロオキシゲナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｉｉ． ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｖ． サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
    ｘｘｖ． システインプロテアーゼ阻害剤；
    ｘｘｖｉ． ＤＮＡ挿入剤；
    ｘｘｖｉｉ． ＤＮＡストランドブレーカー；
    ｘｘｖｉｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；
    ｘｘｉｘ． 内分泌系ホルモン；
    ｘｘｘ． 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物；
    ｘｘｘｉ． ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｉ． ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｖ． グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
    ｘｘｘｖ． ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；
    ｘｘｘｖｉ． ＨＳＰ９０阻害剤；
    ｘｘｘｖｉｉ．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；
    ｘｘｘｖｉｉｉ．インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｘｘｉｘ． ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；
    ｘｌ． 微小管結合剤；
    ｘｌｉ． マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；
    ｘｌｉｉ． ＭＤＭ２阻害剤；
    ｘｌｉｉｉ． ＭＥＫ阻害剤；
    ｘｌｉｖ． マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；
    ｘｌｖ． ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；
    ｘｌｖｉ． ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含む；
    ｘｌｖｉｉ． ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｌｖｉｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；
    ｘｌｉｘ． ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；
    ｌ． ホスファターゼ阻害剤；
    ｌｉ． プラチナ薬剤；
    ｌｉｉ． プロテインホスファターゼ阻害剤、ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む；
    ｌｉｉｉ． ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤；
    ｌｉｖ． ポリアミン合成阻害剤；
    ｌｖ． プロテオソーム阻害剤；
    ｌｖｉ． ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；
    ｌｖｉｉ． タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含む；
    ｌｖｉｉｉ． レチノイド；
    ｌｉｘ． ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；
    ｌｘ． セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；
    ｌｘｉ． ステロール生合成阻害剤；
    ｌｘｉｉ． トポイソメラーゼ阻害剤；
    ｌｘｉｉｉ． ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；およびそれらの混合物。
  27. 単位投与形態が固定された組合せ剤である、請求項２６に記載の商品パッケージ。
  28. Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤が式（Ｉ）
    Figure 2013151530
     〔式中、
    Ｒ１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し；
    Ｒ２は水素、所望により１個以上の同一または異なる基Ｒ３で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味し；そして
    Ｒ３はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または０、１、２または３個の環窒素原子と、０または１個の酸素原子と、０または１個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基（これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている）を意味するか；または
    Ｒ１とＲ２は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、４、５または６個の炭素原子を有するアルキレン；４または５個の炭素原子を有するベンズアルキレン；１個の酸素と３または４個の炭素原子を有するオキサアルキレン；または１個の窒素と３または４個の炭素原子を有するアザアルキレン（ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている）を意味し；
    Ｒ４は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
    のもの、およびかかる化合物のＮ−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の商品パッケージ。
  29. １種以上の薬学的に活性な薬剤がアポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＤＮＡインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤；およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項２６に記載の組合せ剤。
  30. 請求項２８に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
  31. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項３０に記載の方法。
  32. （ａ）Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ｃ−ＫｉｔおよびＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の医薬組成物；
    （ｂ）プレドニゾン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−オキソ−２−（６−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−エチル］−２−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）、プリカマイシン；硫酸ビンデシン；シスプラチン；スタウロスポリン；１０−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；塩酸ミトキサントロン；およびそれらの混合物から成る群から選択される薬学的に活性な薬剤化合物の医薬組成物：
    を含む商品パッケージであって、（ａ）および（ｂ）を一緒に、次々に、または個別に、１個の組合せ単位投与形態でまたは２個の別個の単位投与形態で投与するための商品パッケージ。
  33. 単位投与形態が固定された組合せ剤である、請求項３２に記載の商品パッケージ。
  34. 請求項３２に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
  35. 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項３４に記載の方法。
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