JP2009532499A - Bcr−abl/c−kit/pdgf−rtk阻害剤を含む、がんの処置用の組合せ剤 - Google Patents
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Abstract
Description
プロテインキナーゼ(PK)は特定の細胞性タンパク質のセリン、スレオニンまたはチロシンのリン酸化を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質の翻訳後修飾は、細胞増殖、活性化および/または分化を制御するスイッチとして作用する。異常または過剰なPK活性は、良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において観察されている。多くの場合、増殖性疾患のような疾患を、PK阻害剤をインビトロおよびインビボで用いることによって処置することが可能である。
本発明は、
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)1種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤に関する。
本発明はさらに、
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;
(b)1種以上の薬学的に活性な薬剤;および
(c)薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤の医薬製剤;と
(b)薬学的に活性な薬剤の医薬製剤
を含む、同時、並行、個別または逐次使用のための商品パッケージまたは製品に関する。
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)1種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤で予防または処置する方法に関する。
図1:4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとビンデシンの組合せについての、81点、9×9用量マトリックスでA549細胞における阻害率を示す。
図2:4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとビンデシンの組合せについての、各用量点でのA549細胞におけるLoewe相加モデルと比較した相乗効果を示す。
図3:4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとビンデシンの組合せについての、A549細胞における20%阻害でのアイソボログラム曲線を示す。
図5:4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとスタウロスポリンの組合せについての、各用量点でのA549細胞におけるLoewe相加モデルと比較した相乗効果を示す。
図6:4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドとスタウロスポリンの組合せについての、A549細胞における40%阻害でのアイソボログラム曲線を示す。
I.Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤
本発明のBcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤は、式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;
そしてR3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;
または式中、R1とR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
の化合物およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である。
「低級」なる接頭語は、最大7個、とりわけ最大4個の炭素原子を有する基を意味し、当該基は直鎖状、または1個もしくは複数の分枝を有する分枝鎖状である。
本発明はまた、式(I)の化合物の可能性のある互変異性体に関する。
低級アシルは好ましくはホルミルまたは低級アルキルカルボニル、とりわけアセチルである。
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアニリド、
4−メチル−N−(3−ピリジニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
2(R)−および2(S)−[4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾイルアミノ]プロパン酸、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(8−キノリニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−[トリフルオロメトキシ]フェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノエチル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−ピロリジノフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(1−[2−ピリミジニル]−4−ピペリジニル)ベンズアミド、
N−(4−ジ−[2−メトキシエチル]アミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−[1H−イミダゾリル]−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(2−ピロリジノ−5−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルベンジル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
N−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−ジメチルアミノブチル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−3−トリフルオロメチルフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−(4−フェニル−3−トリフルオロメチルフェニル)−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾリル)−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−[2−(N−シクロヘキシル−N−メチルアミノメチル)フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−[3−[2−(1H−イミダゾリル)エトキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−モルホリノ−5−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピロリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(4−ピペリジノ−3−トリフルオロメチルフェニル)ベンズアミド、
4−メチル−N−[4−モルホリノ−3−トリフルオロメチルフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−エチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−(3−トリフルオロメトキシフェニル)ベンズアミド、
N−[4−(2−ヒドロキシプロピルアミノ)−3−トリフルオロメチルフェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
N−(4−ジエチルアミノ−3−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(3−ピリジニル)−5−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
N−[3−[3−(1H−イミダゾリル)プロポキシ]フェニル]−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(3−ピリジニル)−3−トリフルオロフェニル]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−トリフルオロフェニル]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド、
4−メチル−N−[3−メチルカルバモイル−5−モルホリノ]−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド。
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]−フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[2−(1H−イミダゾール−1−イル)エトキシ]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(エチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(ジエチルアミノ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
(±)−4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[(2−ヒドロキシプロピル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピペリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1−ピロリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−フェニル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[4−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[4−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−モルホリニル)−5−[(メチルアミノ)カルボニル]フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−[(メチルアミノ)カルボニル]−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(3−ピリジニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−モルホリニル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(5−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[3−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド、および
4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[2−(1−ピロリジニル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド。
「薬学的に活性な薬剤」なる用語は、異なる作用機構を有する多くの薬学的に活性な薬剤を含む広いものである。これらのいくつかとBcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤の組合せ剤は、がん治療における改善をもたらし得る。一般的に、薬学的に活性な薬剤は作用機構に従って分類される。多くの利用可能な薬剤は、様々な腫瘍の増殖経路の代謝拮抗剤であるか、または腫瘍細胞のDNAと反応する。トポイソメラーゼIおよびトポイソメラーゼIIのような酵素を阻害するか、あるいは抗分裂剤である薬剤も存在する。
i. アポトーシスタンパク質の阻害剤;
ii. ステロイド;
iii. アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iv. アジュバント;
v. 副腎皮質アンタゴニスト;
vi. AKT経路阻害剤;
vii. アルキル化剤;
viii. 血管形成阻害剤;
ix. 抗アンドロゲン剤;
x. 抗エストロゲン剤;
xi. 抗高カルシウム血症剤;
xii. 代謝拮抗剤;
xiii. アポトーシス誘導剤;
xiv. オーロラキナーゼ阻害剤;
xv. ブルートンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xvi. カルシニューリン阻害剤;
xvii. CaMキナーゼII阻害剤;
xviii. CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xix. CD25ホスファターゼ阻害剤阻害剤;
xx. CHKキナーゼ阻害剤;
xxi. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを制御するための調節剤;
xxii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxiii. cRAFキナーゼ阻害剤;
xxiv. サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxv. システインプロテアーゼ阻害剤;
xxvi. DNA挿入剤;
xxvii. DNAストランドブレーカー;
xxviii.E3リガーゼ阻害剤;
xxix. 内分泌系ホルモン;
xxx. 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物;
xxxii. ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xxxiii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xxxiv. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xxxv. ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xxxvi. HSP90阻害剤;
xxxvii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
xxxviii.インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
xxxix. c−Jun N末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
xl. 微小管結合剤;
xli. マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ−阻害剤;
xlii. MDM2阻害剤;
xliii. MEK阻害剤;
xliv. マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
xlv. NGFRチロシン−キナーゼ−阻害剤;
xlvi. p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
xlvii. p56チロシンキナーゼ阻害剤;
xlviii.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xlix. ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
l. ホスファターゼ阻害剤;
li. プラチナ薬剤;
lii. プロテインホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
liii. PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
liv. ポリアミン合成阻害剤;
lv. プロテオソーム阻害剤;
lvi. PTP1B阻害剤;
lvii. タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含む;
lviii. レチノイド;
lix. RNAポリメラーゼII伸長阻害剤;
lx. セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
lxi. ステロール生合成阻害剤;
lxii. トポイソメラーゼ阻害剤;
lxiii. VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤。
R1はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これらは置換もしくは非置換であり;
R2はH;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニルまたはC3−C10シクロアルキルであり、これらは置換もしくは非置換であり;
R3はH;−CF3;−C2F5;C1−C4アルキル;C1−C4アルケニル;C1−C4アルキニル;−CH2−Zであるか、またはR2とR3は窒素と一体となって、het環を形成し;
ZはH;−OH;F;Cl;−CH3;−CF3;−CH2Cl;−CH2Fまたは−CH2OHであり;
R4はC1−C16直鎖または分枝鎖アルキル;C1−C16アルケニル;C1−C16アルキニル;または−C3−C10シクロアルキル;−(CH2)1−6−Z1;−(CH2)0−6−アリールフェニル;および−(CH2)0−6−hetであり;ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは置換もしくは非置換であり;
hetはN、OおよびSから成る群から選択される1−4個のヘテロ原子を含む5−7員ヘテロ環式環であるか、またはN、OおよびSから選択される1、2または3個のヘテロ原子を含む少なくとも1個の5−7員ヘテロ環式環を含む8−12員縮合環系であって、ヘテロ環式環または縮合環系は非置換であるか、もしくは炭素または窒素原子上で置換されており;
R8はH;−CH3;−CF3;−CH2OHまたは−CH2Clであり;
R9およびR10は各々独立して、H;C1−C4アルキル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−(CH2)0−6−フェニルであり;ここでアルキル、シクロアルキルおよびフェニルは置換もしくは非置換であるか、またはR9とR10は窒素と一体となってhetを形成し;
R5はH;C1−C10−アルキル;アリール;フェニル;C3−C7シクロアルキル;−(CH2)1−6−C3−C7シクロアルキル;−C1−C10アルキル−アリール;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−4CH−((CH2)1−4−フェニル)2;−(CH2)0−6−CH(フェニル)2;−インダニル; −C(O)−C1−C10アルキル;−C(O)−(CH2)1−6−C3−C7−シクロアルキル;−C(O)−(CH2)0−6−フェニル;−(CH2)0−6−C(O)−フェニル;−(CH2)0−6−het;−C(O)−(CH2)1−6−hetであるか;またはR5はアミノ酸残基であり、ここでアルキル、シクロアルキル、フェニルおよびアリール置換基は置換もしくは非置換であり;
n=0−5;
Xは−CHまたはNであり;
RaおよびRbは独立してO、SもしくはN原子、またはアルキル鎖の1個以上の炭素原子がO、SまたはNから選択されるヘテロ原子で置換されていてもよく、そしてアルキルが置換もしくは非置換であり得るC0−8アルキルであり;
(a) −Re−Q−(Rf)p(Rg)q;または
(a) (b) Ar1−D−Ar2;または
Ar1−D−Ar2;
から選択され;
RcはHであるか、またはRcとRdは一体となってシクロアルキルまたはhetを形成してもよく;RdとRcがシクロアルキルまたはhetを形成するとき、R5は形成された環とCまたはN原子で結合しており;
pおよびqは独立して0または1であり;
ReはC1−8アルキルまたはアルキリデンであり、そしてReは置換もしくは非置換であってもよく;
QはN、O、S、S(O)またはS(O)2であり;
Ar1およびAr2は置換もしくは非置換アリールまたはhetであり;
RfおよびRgは各々独立して、存在しないか、またはH;−C1−C10アルキル;C1−C10アルキルアリール;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;アリール;フェニル−フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−OR11; −C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12;S−C1−C10アルキル;アリール−C1−C4アルキル;het−C1−C4−アルキル(アルキル、シクロアルキル、hetおよびアリールは置換もしくは非置換である);−SO2−C1−C2アルキル;−SO2−C1−C2アルキルフェニル;−O−C1−C4アルキルであるか;またはRgとRfはhetまたはアリールから選択される環を形成し;
R6、R7、R’6およびR’7は各々独立して、H;−C1−C10アルキル;−C1−C10アルコキシ;アリール−C1−C10アルコキシ;−OH;−O−C1−C10アルキル;−(CH2)0−6−C3−C7シクロアルキル;−O−(CH2)0−6−アリール;フェニル;−(CH2)1−6−het;−O−(CH2)1−6−het;−OR11;−C(O)−R11;−C(O)−N(R11)(R12);−N(R11)(R12);−S−R11;−S(O)−R11;−S(O)2−R11;−S(O)2−NR11R12;−NR11−S(O)2−R12であり;ここでアルキル、シクロアルキルおよびアリールは置換もしくは非置換であり;そしてR6、R7、R’6およびR’7は一体となって環系を形成することができ;
ここでR11およびR12のアルキル置換基は非置換であるか、またはC1−C10アルキル、ハロゲン、OH、−O−C1−C6アルキル、−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12の置換されたシクロアルキル置換基は、C1−C10アルケン;C1−C6アルキル;ハロゲン;OH;−O−C1−C6アルキル;−S−C1−C6アルキルまたは−CF3から選択される1個以上の置換基で置換されており;そして
R11およびR12の置換フェニルまたはアリールは、ハロゲン;ヒドロキシ;C1−C4アルキル;C1−C4アルコキシ;ニトロ;−CN;−O−C(O)−C1−C4アルキルおよび−C(O)−O−C1−C4−アリールから選択される1個以上の置換基で置換されている}
に示すとおりである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。
特に記載がない限り、「アルキル」には、直鎖または分枝鎖アルキル、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチルおよび分枝鎖ペンチル、n−ヘキシルおよび分枝鎖ヘキシル等が含まれる。
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−アセトアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(7−オキソ−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(7−オキソ−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(8−オキソ−7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−カルボニル)−プロピル]−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(7−オキソ−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−ブチルアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(7−オキソ−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−ブチルアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(8−オキソ−7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−カルボニル)−プロピル]−ブチルアミド;
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(7−オキソ−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−{2−メチル−1−[5−(3−メチル−ヘキサ−3,5−ジエニル)−6−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロール−1−カルボニル]−プロピル}−プロピオンアミド;
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(3−メチル−7−オキソ−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−プロピオンアミド;
N−[1−(4−ベンジルオキシ−7−オキソ−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−2−メチル−プロピル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(8−オキソ−7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(8−オキソ−7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;および
2−メチルアミノ−N−[2−メチル−1−(8−オキソ−7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−カルボニル)−プロピル]−ブチルアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(R)−2−(3−ベンジル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(3−ベンジル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−((S)−2−メチル−1−{(S)−2−[3−(メチル−フェニル−アミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−カルボニル}−プロピル)−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[3−(メチル−フェニル−アミノ)−フェニル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(R)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェノキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(R)−2−(3−フェニルスルファニル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェニルスルファニル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(R)−2−(3−ベンゼンスルホニル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[2−(ベンジルオキシイミノ)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−メチル−1−[2−((S)−フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボニル]−プロピル}−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−{(S)−2−メチル−1−[2−((S)−フェニルメタンスルホニルアミノ−メチル)−ピロリジン−1−カルボニル]−プロピル}−ブチルアミド;
N−(1−シクロヘキシル−2−{(S)−2−[(エチル−インダン−2−イル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−((S)−メチルアミノ)−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−(2−{[(S)−インダン−2−イル−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{2−[((S)−シクロヘキシル−フェネチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−2−{2−[((S)−tert−ブチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{2−[((S)−フラン−2−イルメチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(2−{[(S)−フェネチル−(4−フェニル−ブチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−(2−{[(S)−メチル−(4−フェニル−ブチル)−アミノ]−メチル}−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(S)−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((R)−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−メチル−1−((R)−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−2,2−ジメチル−1−((R)−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−2−メチルアミノ−N−[(S)−2−メチル−1−((R)−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−ブチルアミド;
(S)−N−[(S)−2,2−ジメチル−1−((3aR,7aS)−6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−カルボニル)−プロピル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{(3aR,7aS)−6−[2−(2−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−{(3aR,7aS)−6−[2−(3−トリフルオロメトキシ−フェニル)−エチル]−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル}−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aR,6aR)−5−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6aS)−5−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6aS)−5−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(R)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6aS)−6−オキソ−5−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
(S)−N−[(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6aS)−6−オキソ−5−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(R)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((3aS,6aS)−6−オキソ−5−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−b]ピロル−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(R)−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((S)−7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−[(S)−1−(S)−シクロヘキシル−2−オキソ−2−((R)−8−オキソ−7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(2−(3−フェノキシ−フェニル)ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(7−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]アゼピン−1−イル)−エチル]−2−メチルアミノプロピオンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロヘキシル−2−{(2S,3R)−2−[(エチル−フェネチル−アミノ)−メチル]−
3−メチル−ピロリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
N−{2−[2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
N−{2−[2−ベンジルオキシイミノ−メチル)−ピロリジン−1−イル}−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−[(S)−2−(3−フェニルスルファニル−フェニル)−ピロリジン−1−イル]−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(2−ベンジル−2H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−ブチルアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−プロピオンアミド;
(S)−N−{(S)−2−[(S)−2−(1−ベンジル−1H−テトラゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−1−シクロヘキシル−2−オキソ−エチル}−2−メチルアミノ−ブチルアミド;およびその薬学的に許容される塩。
「アデノシン−キナーゼ−阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝産物を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物を意味する。アデノシン−キナーゼ−阻害剤の例には、これらに限定されないが、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、5−ヨード−7−β−D−リボフラノシル−(9Cl)としても知られている5−ロドツベルシジンが含まれる。
本発明は、
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)薬学的に活性な薬剤
の組合せ剤に関する。
好ましい態様において、本発明は、
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤を提供する:アデノシン−キナーゼ−阻害剤;アジュバント;副腎皮質アンタゴニスト;AKT経路阻害剤;アルキル化剤;血管形成阻害剤;抗アンドロゲン剤;抗エストロゲン剤;抗高カルシウム血症剤;代謝拮抗剤;アポトーシス誘導剤;オーロラキナーゼ阻害剤;ブルートンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;カルシニューリン阻害剤;CaMキナーゼII阻害剤;CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;CD25ホスファターゼ阻害剤阻害剤;CHKキナーゼ阻害剤;ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを制御するための調節剤;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;cRAFキナーゼ阻害剤;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;システインプロテアーゼ阻害剤;DNA挿入剤;DNAストランドブレーカー;E3リガーゼ阻害剤;内分泌系ホルモン;上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物;EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;Flk−1キナーゼ阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;HSP90阻害剤;I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;c−Jun N末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;微小管結合剤;マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ−阻害剤;MDM2阻害剤;MEK阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;NGFRチロシン−キナーゼ−阻害剤;p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;p56チロシンキナーゼ阻害剤;PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;ホスファターゼ阻害剤;プラチナ薬剤;プロテインホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;ポリアミン合成阻害剤;プロテオソーム阻害剤;PTP1B阻害剤;タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含む;レチノイド;RNAポリメラーゼII伸長阻害剤;セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;ステロール生合成阻害剤;トポイソメラーゼ阻害剤;およびVEGFRチロシンキナーゼ阻害剤。
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤を提供する:5−ロドツベルシジン;ロイコボリン;レバミソール;ミトタン;デグエリン;トルシリビン;クロラムブシル;シクロホスファミド;デカルバジン;ロムスチン;プロカルバジン;チオテパ;メルファラン;テモゾロミド;カルムスチン;イフォスファミド;ミトマイシン;アルトレタミン;ブスルファン;マクロレタミンヒドロクロライド;ニトロソウレア;ストレプトゾシン;エストラムスチン;フマギリン;シコニン;トラニラスト;ウルソル酸;スラミン;サリドミド;ニルタミド;ビカルタミド;トレミフェン;レトロゾール;テストラクトン;アナストロゾール;ビカルタミド;フルタミド;タモキシフェンサイトレート;エキセメスタン;フレストラント;フルベストラント;ラロキシフェン;ラロキシフェンヒドロクロライド;ガリウム(III)ニトレート水和物;パミドロネート2ナトリウム;6−メルカプトプリン;シタラビン;フルダラビン;フレキシウリジン;フルオロウラシル;カペシタビン;ラルチトレキセド;メトトレキセート;クラドリビン;ゲムシタビン;ゲムシタビンヒドロクロライド;チオグアニン;ヒドロキシウレア;5−アザシチジン;デシタビン;エダトレキセート;ペメトレキセド;エタノール2−[[3−(2,3−ジクロロフェノキシ)プロピル]アミノ]−(9Cl);ガンボグ酸;エムベリン;アルセニックトリオキシド;ビヌクレイン2;テルレ酸;シペルメトリン;デルタメトリン;フェンバレレート;チルホスチン8;5−イソキノリンスルホン酸4−[(2S)−2−[(5−イソキノリニルスルホニル)メチルアミノ]−3−オキソ−3−(4−フェニル−1−ピペラジニル)プロピル]フェニルエステル(9CI);およびベンゼンスルホンアミドN−[2−[[[3−(4−クロロフェニル)−2−プロペニル]メチル]アミノ]メチル]フェニル]−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシ−(9Cl);ホスホン酸[[2−(4−ブロモフェノキシ)−5−ニトロフェニル]ヒドロキシメチル]−(9Cl);1,4−ナフタレンジオン2,3−ビス[(2−ヒドロエチル)チオ]−(9Cl);デブロモヒメニアルジシン;ダイドゼイン;1H−インドール−3−アセトアミド、1−(4−クロロベンゾイル)−5−メトキシ−2−メチル−N−(2−フェニルエチル)−(9Cl);5−アルキル置換2−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブ;5−メチル−2−(2’−クロロ−6’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブ;セレコキシブ;3−(3,5−ジブロモ−4−ヒドロキシベンジリデン)−5−ヨード−1,3−ジヒドロインドール−2−オン;
(a)式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
式中、R1とR2は一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のBcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩;と
(b)アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼI阻害剤、PKC阻害剤、HDAC阻害剤、DNAインターカレーター、プラチナ薬剤および微小管結合剤から成る群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤を含む組合せ剤を提供する。
(a)式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
式中、R1とR2は一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のBcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤化合物およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩;と
(b)プレドニゾン、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(αS,2S)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9CI)、プリカマイシン;硫酸ビンデシン;シスプラチン;スタウロスポリン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;塩酸ドキソルビシン;塩酸エピルビシン;および塩酸ミトキサントロンから成る群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤を提供する。
(a)4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;と
(b)アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼI阻害剤、PKC阻害剤、HDAC阻害剤、DNAインターカレーター、プラチナ薬剤および微小管結合剤から成る群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤を提供する。
(a)4−メチル−3−[[4−(3−ピリジニル)−2−ピリミジニル]アミノ]−N−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド;および
(b)プレドニゾン、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(αS,2S)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9CI)、プリカマイシン;硫酸ビンデシン;シスプラチン;スタウロスポリン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;塩酸ドキソルビシン;塩酸エピルビシン;および塩酸ミトキサントロンから成る群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤
を含む組合せ剤を提供する。
同時投与は、例えば2種以上の有効成分を有する1個の固定された組合せ剤の形態で、または独立して製剤された2種以上の有効成分を投与することによって、行うことができる。逐次使用(投与)は、好ましくは組合せ剤の1種(またはそれ以上)の成分をある時点で投与し、他の成分を異なる時点で投与する、すなわち時間が異なるように、好ましくは組合せが1種の化合物の独立した投与よりもより効果を示す(とりわけ相乗効果を示す)ように投与することを意味する。個別使用(投与)は、好ましくは互いに異なる時点で独立して組合せ剤の成分を投与すること、好ましくは、オーバーラップ方法において(同時で)成分(a)と(b)を両化合物の測定可能な血中レベルのオーバーラップが存在しないことを意味する。
「商品パッケージ」または「製品」なる用語は、本明細書において使用するとき、とりわけ上記定義の成分(a)および(b)を独立して、または異なる量の成分(a)および(b)を含む異なる固定された組合せ剤の使用によって、すなわち同時または異なる時点で投与することができるという意味における「パーツのキット」と定義される。さらに、これらの用語は有効成分として成分(a)と(b)を、増殖性疾患の進行の遅延または処置におけるそれらの同時、逐次(異なる時間で、時間特異的な順序で、好ましい)、または(やや好ましくない)個別使用のための指示書と共に含んで成る商品パッケージを含む。パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間を違えて、すなわち異なる時点で、そして等しいまたは異なる時間間隔で任意のパーツのキットのパーツを投与することができる。極めて好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用において処置される疾患に対する効果が組合せパートナー(a)および(b)のいずれかのみの使用によって得られる効果よりも大きいように選択される(標準的な方法によって決定することができる)。組合せ製剤において投与される組合せパートナー(b)に対する組合せパートナー(a)の総重量比は、処置する患者亜集団のニーズまたは患者の具体的な疾患、年齢、性別体重等のためであり得る1人の患者の異なるニーズに従うために、変化し得る。好ましくは、少なくとも1つの有利な効果、例えば組合せパートナー(a)および(b)の効果の相互上昇、とりわけ相加効果以上が存在し、したがって、組合せ剤なし個々の薬剤のみでの処置の場合に耐用であるよりも、それぞれの組合せ薬剤の用量を低減することができ、さらなる有利な効果、例えばより少ない副作用または1種または組合せパートナー(成分)(a)および(b)の両方の非効果的投与量での組合せ治療効果、および極めて好ましくは組合せパートナー(a)および(b)の強い相乗効果を生み出す。
本発明の医薬組成物を常套の方法で製造することができ、それらはヒトを含む哺乳類への経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適しており、治療上有効量のVEGF阻害剤と、少なくとも1種の薬学的に活性な薬剤を単独で、または1種以上の薬学的に許容される担体、とりわけ経腸または非経腸適用に適したものとの組合せで含んでいる。
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤の1種以上の単位投与形態;と
(b)薬学的に活性な薬剤の1種以上の単位投与形態
を含む組合せ製剤に関する。
本発明の組成物は、増殖性疾患または難治性血管形成に関連するもしくはそれによって引き起こされる疾患の処置にゆうようである。
増殖性疾患は、主として腫瘍疾患(またはがん)(および/またはあらゆる転移がん)である。本発明の組成物は、乳がん、泌尿生殖器がん、黒色腫、神経膠腫、卵巣がん、膵臓がん、神経芽腫、頭部および/または頸部がん、または膀胱がん、あるいはより広い意味において、腎臓がん、脳がん、または胃腸管がんにとりわけ有用である。
(i)乳がん;肺がん、例えば小細胞性もしくは非小細胞性肺がん;黒色腫;または
(ii) (ii)他の化学療法での処置に難治性である増殖性疾患;または
(iii)(iii)多剤抵抗性のために他の化学療法での処置に難治性である腫瘍;
の処置にとりわけ有用である。
全ての組合せ剤を同じ方法で試験のために製造した。
1日目:細胞製造
細胞をT−175フラスコ内で、完全培地(RPMI−1640、10% FBS、1% Penn/Strep)中で、37℃、5% CO2で培養した。細胞を0.25%トリプシンで短時間処理して、フラスコから取り出した。トリプシンを培地で不活性化し、細胞数を適当に調節した。細胞を384ウェルマイクロタイタープレート(35μL)に1500(A549)または3,000(SKOV−3、SKMEL−28)細胞/ウェルで、マルチドロップを用いて播種し、16−24時間後に一般的なスクリーニングのために化合物を加えた。播種したプレートを一晩インキュベート(37℃/5% CO2)して回復させ、再付着させた。
希釈プレートを、100μL/ウェルの完全培地非細胞培養物処理ポリプロピレン384−ウェルプレートで調製した。化合物を希釈プレートに、Mini−Trakを用いて1:101希釈となるように加え(1μL添加)、混合した。1薬剤用量応答曲線のために、希釈プレート由来の5μL アリコートをアッセイプレートに加えて、11点用量応答曲線を作成した(最終体積40μL)。最終希釈は〜1:808、全溶媒濃度〜0.1%であった。組合せ剤マトリックスのために、直交的に検量したマスタープレートの希釈プレート由来の4.5μL アリコートを、同じアッセイプレートに加えて、用量応答マトリックスを作成した(最終体積44μL)。各化合物の最終希釈は、〜1:988、全溶媒濃度〜0.2%であった。化合物を加えた後、プレートを37℃/5% CO2で72時間インキュベートした。
5% CellTiter−Blue(Promega)生存率染料の完全培地溶液を、マルチドロップまたは384ウェルピペッターを用いてアッセイプレートに分散させた。適当な体積を加えて最終染料濃度2.5%とした。生存率反応を、細胞タイプに応じて4−6時間、37℃/5% CO2でインキュベートして行い、生存率染料を減少させた。プレートを室温に1時間冷却した後、励起波長 540nmで、蛍光強度を590nmにおいて、そしてWallac Victor−Vプレートリーダーで測定した。
1次プレートQC状態
cHTSプレートフォーマットは、自動品質制御に用いられる正および負のプレート内制御ウェルのグループを含む。全てのアッセイプレートにデータ収集のためのLIMシステムによって自動QC値を割り当てる。自動品質制御コールを、標準的な係数 Z=1−3(_V+_U)/(V−U)(ここで、V、Uは平均ビークル(処置)および培地(処置せず)コントロールレベルであり、_V、_Uは対応する標準偏差見積もりである)を用いてプレート間制御を用いて計算したZ係数に基づいて作成する。Z係数閾値を実験的に3つのグループプレートに3クラスにセットする:自動的に許可(Z>0.6)、自動的に拒否(Z<0.4)および視覚的に評価する必要がある未決定プレート(0.4<Z<0.6)。必要であれば、許可プレートのQC状態をプレート品質の視覚的調査に基づき拒否状態に再割り当てすることができ、コントロールまたは他の2次QC基準に移動する。自動的にまたは視覚的調査によって拒否されるプレートをさらなる分析から除外し、反復に組み込む。
陽性対照化合物(Gentian Violet)は全てのマスタープレートに含まれる。これは行および列のマスターからアッセイプレートに化合物が移動するのを確認するための科学者のスクリーニングのための視覚的チェックを提供する。
2次QCにはデータ品質のさらなる手動チェック:プレート品質の視覚的調査および移動制御、データスパイクの作成、および1薬剤の動態に適当な細胞系のチェックが含まれる。許可されなかったプレートグラジエントを示す1次QCから許可された状態を有するプレートを調節して、拒否状態に調節し、反復のために列にする。プレートを偶発的な悪性ウェルまたはそれらのすぐ隣(同じ処置クラス内の)と極めて異なるデータ値を有する「スパイク」について視覚的にも調査する。これらのデータスパイクは、データベースに警告し、続く分析から除外される。最終的に、過去の実験と不一致である1薬剤活性を含む用量応答マトリックスは、拒否状態でマークされ、反復のために列にする。カットオフ閾値を達成しなかったデータブロックはデータベースで警告され、続く分析から除外されて必要であれば反復のために列にする。
効果の測定はアラマーブルー生存率アッセイを用いた、未処理レベル(ビークルのみ)と比較した細胞生存率の阻害であった。未処理および処理レベルUおよびTについて、阻害率(I=1−T/U)を計算した。阻害は0%(未処理レベル)から100%(T=0のとき)の範囲である。
各処理レベルTを未処理レベル中央値U±σUと比較して、プレートを介してアレンジした未処理対照におけるアラマーブルーレベル中央値(および上記それに関する不確実性)を見出して各プレートについて決定する。標準誤差伝播法則をIについての実験に適用して、予測される標準誤差σI〜(σU/U)sqrt(1−I)。
誤差見積もりをさらに増加させて反復組合せブロックと最小推定不確定率_min〜3%の変化を考慮する。したがって阻害についての標準誤差見積もりはσI〜sqrt{(σU/U)2(1−I)+σrep2+σmin 2となる。
偶発的な異常値の影響を減少させるために一貫して平均よりも中央値を用いた。中央値は異常値により強固であるが、それらは〜30%以上の偏差をもたらす統計的ノイズにより感受性である。標準偏差は、正規分布であり、サンプル偏差σdat〜1.5MADの場合には中央絶対偏差(MAD)から見積もる。中央値の標準誤差それ自体がσmed〜σdat/sqrt(N−1)であり、データ値Nを得る。
1薬剤活性は、ダウンヒルシンプレックスアルゴリズムを用いた最小二乗平均で、式I=Imax/[1+(C/EC50)σ]のシグモイド関数にフィットさせることによって特徴付けられる。ここで、Cは濃度であり、EC50は50%阻害での有効濃度であり、そしてσはシグモイド性である。各フィットパラメーターの不確実性を、σI誤差を低く見積もることが可能であるため、減少キー2乗χ2の変化が1未満であるか、または最小値が1を超えるとき最小減少χ2未満である範囲から見積もった。
最適濃度を確保するため、EC50および提案した増殖アッセイの各々における最大効果レベルを決定した。384ウェルプレートを用いて、3−7オーダーのマグニチュードを対照とするため、用量比f=2、3または4での12ステップ希釈2連の用量応答曲線を得た。
本発明者らは、1薬剤曲線データを用いて組合せスクリーニングに用いるための各化合物の希釈シリーズを定義する。1薬剤曲線のシグモイド性に依存して希釈倍率f 2、3または4を用いて、フィットしたEC50付近の中心濃度で5用量レベルを選択する。検出可能な1薬剤活性が存在しない化合物については、最も高い得られる濃度から出発してf=4を用いる。
cHTSスクリーニングによって、0を含む濃度のシリーズでの2つの1薬剤の全てのペアコンビネーションを含む用量マトリックスを作成する。各用量マトリックスは、組合せ効果の参考として用いる1薬剤曲線の内部コピーを含む。反復の用量マトリクスを対応するデータ点の中央値を取って融合させることができ、そして濃度シリーズが異なるとき、対応する値を双線の内挿を用いて見出す。標準誤差を上記式を用いて各阻害値についてコンピュータで求めた。組合せ効果は、最も容易には、各データ点の阻害と1薬剤曲線に由来する組合せ参照モデルのものとを比較することによって特徴付けられた。3つのモデルを一般的に用いる:(1)最も高い1薬剤モデルIHSA(CX,CY)=max(IX,IY)は単純な参照モデルであり、ここでCX,Yは化合物XおよびYの濃度であり、そしてIX,YはCX,Yでの1薬剤の阻害である;(2)Bliss独立IBliss(CX,CY)=IX+IY−IXIYは、独立した競合阻害剤についての統計的期待値を意味する;および(3)Loewe相加性、ここでILoewe(CX,CY)は(CX/ECX)+(CY/ECY)=1を満足する阻害であり、ECX,YはILoeweでの1薬剤曲線についての有効濃度である。Loewe相加効果は、XとYが同じ化合物であるときに形成される組合せ応答を意味するため、一般的に許容される相乗効果についての参照である[4]。IHSAおよびIBlissのいずれもがIX,Yから容易に計算されるが、ILoeweの決定には内挿および数値の根を発見する必要がある。
高分解9×9用量マトリックスを用いた反復アッセイに望ましい腫瘍学的組合せ剤を選択するために、3つの重要な点を評価した:(1)相加モデルを超える顕著な相乗効果;(2)相乗効果が発生するとき、実質的な活性;そして(3)十分な効能シフト。「相乗性スコア」を、S=log fX log fY_Idata(Idata−ILoewe)によって、全ての非1薬剤濃度ペアにわたって合計して用いた。ここで、log fX,Yは、各1薬剤について用いた希釈倍率の自然対数である。これは効果的に、測定値と、高阻害に加重し、希釈倍率の変化について補正したLoewe相加応答曲面の間の体積を計算する。この体積スコアは組合せ剤の全体の相乗または拮抗効果を強調し、したがって範囲外のデータスパイクの影響を最小にし、広範囲の濃度にわたって、高い効果レベルで強固な相乗効果を有する組合せ剤を同定する。Sはほとんどの相乗的組合せで正であり、拮抗作用で負である。相乗効果および拮抗作用のいずれもが異なる濃度で存在する場合、高い阻害レベルで好ましい効果に加重する。不確実性σSを各相乗スコアについて、Idata値および標準誤差伝播について測定した誤差に基づいて計算する。相乗スコアおよびその誤差を用いて適当な選択的カットオフを定義した。例えば、S>2_Sの組合せ剤は、正規分布であると仮定して、〜95%の確度で有意である。また、十分な効能シフトを確認するため、選択された効果レベルでの組合せ指数CI=(CX/ECX)+(CY/ECY)が有用な相乗効果を意味する程度に低い。臨床的組合せ(CI〜0.5−0.7)を一般的に用いるために観察されるインビトロCI測定をカットオフの設定の指標として用いることができる。
Claims (35)
- 増殖性疾患の予防または処置において同時、並行、個別または逐次使用のための、
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤:
i. アポトーシスタンパク質の阻害剤;
ii. ステロイド;
iii. アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iv. アジュバント;
v. 副腎皮質アンタゴニスト;
vi. AKT経路阻害剤;
vii. アルキル化剤;
viii. 血管形成阻害剤;
ix. 抗アンドロゲン剤;
x. 抗エストロゲン剤;
xi. 抗高カルシウム血症剤;
xii. 代謝拮抗剤;
xiii. アポトーシス誘導剤;
xiv. オーロラキナーゼ阻害剤;
xv. ブルートンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xvi. カルシニューリン阻害剤;
xvii. CaMキナーゼII阻害剤;
xviii. CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xix. CD25ホスファターゼ阻害剤阻害剤;
xx. CHKキナーゼ阻害剤;
xxi. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを制御するための調節剤;
xxii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxiii. cRAFキナーゼ阻害剤;
xxiv. サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxv. システインプロテアーゼ阻害剤;
xxvi. DNA挿入剤;
xxvii. DNAストランドブレーカー;
xxviii.E3リガーゼ阻害剤;
xxix. 内分泌系ホルモン;
xxx. 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物;
xxxi. EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xxxii. ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xxxiii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xxxiv. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xxxv. ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xxxvi. HSP90阻害剤;
xxxvii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
xxxviii.インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
xxxix. c−Jun N末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
xl. 微小管結合剤;
xli. マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ−阻害剤;
xlii. MDM2阻害剤;
xliii. MEK阻害剤;
xliv. マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
xlv. NGFRチロシン−キナーゼ−阻害剤;
xlvi. p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
xlvii. p56チロシンキナーゼ阻害剤;
xlviii.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xlix. ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
l. ホスファターゼ阻害剤;
li. プラチナ薬剤;
lii. プロテインホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
liii. PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
liv. ポリアミン合成阻害剤;
lv. プロテオソーム阻害剤;
lvi. PTP1B阻害剤;
lvii. タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含む;
lviii. レチノイド;
lix. RNAポリメラーゼII伸長阻害剤;
lx. セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
lxi. ステロール生合成阻害剤;
lxii. トポイソメラーゼ阻害剤;
i. VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;およびそれらの混合物。 - Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤が、式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、またはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
式中、R1とR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のもの、およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の組合せ剤。 - 1種以上の薬学的に活性な薬剤が、アポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼI阻害剤、PKC阻害剤、HDAC阻害剤、DNAインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤;およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1に記載の組合せ剤。
- 請求項1に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項4に記載の方法。
- 増殖性疾患の予防または処置において同時、並行、個別または逐次使用のための、
(a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤:
プレドニゾン、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(αS,2S)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9CI)、プリカマイシン;硫酸ビンデシン;シスプラチン;スタウロスポリン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;塩酸ドキソルビシン;塩酸エピルビシン;塩酸ミトキサントロン。 - Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤が式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
式中、R1とR2は一体となって所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のもの、およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項6に記載の方法。 - 請求項6に記載の組合せ剤を含む増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項8に記載の方法。
- (a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤を含む医薬組成物:
i. アポトーシスタンパク質の阻害剤;
ii. ステロイド;
iii. アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
lxiii. アジュバント;
lxiv. 副腎皮質アンタゴニスト;
lxv. AKT経路阻害剤;
lxvi. アルキル化剤;
lxvii. 血管形成阻害剤;
lxviii.抗アンドロゲン剤;
lxix. 抗エストロゲン剤;
lxx. 抗高カルシウム血症剤;
lxxi. 代謝拮抗剤;
lxxii. アポトーシス誘導剤;
lxxiii.オーロラキナーゼ阻害剤;
lxxiv. ブルートンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
lxxv. カルシニューリン阻害剤;
lxxvi. CaMキナーゼII阻害剤;
lxxvii.CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
lxxviii.CD25ホスファターゼ阻害剤阻害剤;
lxxix. CHKキナーゼ阻害剤;
lxxx. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを制御するための調節剤;
lxxxi. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
lxxxii.cRAFキナーゼ阻害剤;
lxxxiii.サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
lxxxiv.システインプロテアーゼ阻害剤;
lxxxv. DNA挿入剤;
lxxxvi.DNAストランドブレーカー;
lxxxvii.E3リガーゼ阻害剤;
lxxxviii.内分泌系ホルモン;
lxxxix.上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物;
xc. EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xci. ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xcii. Flk−1キナーゼ阻害剤;
xciii. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xciv. ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xcv. HSP90阻害剤;
xcvi. I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
xcvii. インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
xcviii.c−Jun N末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
xcix. 微小管結合剤;
c. マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ−阻害剤;
ci. MDM2阻害剤;
cii. MEK阻害剤;
ciii. マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
civ. NGFRチロシン−キナーゼ−阻害剤;
cv. p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
cvi. p56チロシンキナーゼ阻害剤;
cvii. PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
cviii. ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
cix. ホスファターゼ阻害剤;
cx. プラチナ薬剤;
cxi. プロテインホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
cxii. PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
cxiii. ポリアミン合成阻害剤;
cxiv. プロテオソーム阻害剤;
cxv. PTP1B阻害剤;
cxvi. タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含む;
cxvii. レチノイド;
cxviii.RNAポリメラーゼII伸長阻害剤;
cxix. セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
cxx. ステロール生合成阻害剤;
cxxi. トポイソメラーゼ阻害剤;
cxxii. VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤、およびそれらの混合物。 - Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤が式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
式中、R1とR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている);R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のもの、およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 1種以上の薬学的に活性な薬剤がアポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼI阻害剤、PKC阻害剤、HDAC阻害剤、DNAインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤;およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 請求項10に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項13に記載の方法。
- (a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤を含む医薬組成物:
プレドニゾン、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(αS,2S)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9CI)、プリカマイシン;硫酸ビンデシン;シスプラチン;スタウロスポリン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;塩酸ドキソルビシン;塩酸エピルビシン;塩酸ミトキサントロン;およびそれらの混合物。 - Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤が式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
R1とR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のもの、およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項15に記載の医薬組成物。 - 請求項15に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項17に記載の方法。
- (a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法:
i. アポトーシスタンパク質の阻害剤
ii. ステロイド;
iii. アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iv. アジュバント;
v. 副腎皮質アンタゴニスト;
vi. AKT経路阻害剤;
vii. アルキル化剤;
viii. 血管形成阻害剤;
ix. 抗アンドロゲン剤;
x. 抗エストロゲン剤;
xi. 抗高カルシウム血症剤;
xii. 代謝拮抗剤;
xiii. アポトーシス誘導剤;
xiv. オーロラキナーゼ阻害剤;
xv. ブルートンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xvi. カルシニューリン阻害剤;
xvii. CaMキナーゼII阻害剤;
xviii. CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xix. CD25ホスファターゼ阻害剤阻害剤;
xx. CHKキナーゼ阻害剤;
xxi. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを制御するための調節剤;
xxii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxiii. cRAFキナーゼ阻害剤;
xxiv. サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxv. システインプロテアーゼ阻害剤;
xxvi. DNA挿入剤;
xxvii. DNAストランドブレーカー;
xxviii.E3リガーゼ阻害剤;
xxix. 内分泌系ホルモン;
xxx. 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物;
xxxi. EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xxxii. ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xxxiii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xxxiv. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xxxv. ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xxxvi. HSP90阻害剤;
xxxvii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
xxxviii.インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
xxxix. c−Jun N末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
xl. 微小管結合剤;
xli. マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ−阻害剤;
xlii. MDM2阻害剤;
xliii. MEK阻害剤;
xliv. マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
xlv. NGFRチロシン−キナーゼ−阻害剤;
xlvi. p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
xlvii. p56チロシンキナーゼ阻害剤;
xlviii.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xlix. ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
l. ホスファターゼ阻害剤;
li. プラチナ薬剤;
lii. プロテインホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
liii. PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
liv. ポリアミン合成阻害剤;
lv. プロテオソーム阻害剤;
lvi. PTP1B阻害剤;
lvii. タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含む;
lviii. レチノイド;
lix. RNAポリメラーゼII伸長阻害剤;
lx. セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
lxi. ステロール生合成阻害剤;
lxii. トポイソメラーゼ阻害剤;
i. VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;およびそれらの混合物。 - Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤が式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
R1とR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のもの、およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項19に記載の方法。 - 1種以上の薬学的に活性な薬剤がアポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼI阻害剤、PKC阻害剤、HDAC阻害剤、DNAインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤;およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項19に記載の方法。
- 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項19に記載の方法。
- (a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤;と
(b)下記群から選択される1種以上の薬学的に活性な薬剤の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法:
プレドニゾン、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(αS,2S)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9CI)、プリカマイシン;硫酸ビンデシン;シスプラチン;スタウロスポリン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;塩酸ドキソルビシン;塩酸エピルビシン;塩酸ミトキサントロン;およびそれらの混合物。 - Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤が式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
R1とR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のもの、およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項23に記載の方法。 - 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項23に記載の方法。
- (a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤の医薬組成物;
(b)下記群から選択される薬学的に活性な薬剤化合物の医薬組成物:
を含む商品パッケージであって、(a)および(b)を一緒に、次々に、または個別に、1個の組合せ単位投与形態でまたは2個の別個の単位投与形態で投与するための商品パッケージ:
i. アポトーシスタンパク質の阻害剤;
ii. ステロイド;
iii. アデノシン−キナーゼ−阻害剤;
iv. アジュバント;
v. 副腎皮質アンタゴニスト;
vi. AKT経路阻害剤;
vii. アルキル化剤;
viii. 血管形成阻害剤;
ix. 抗アンドロゲン剤;
x. 抗エストロゲン剤;
xi. 抗高カルシウム血症剤;
xii. 代謝拮抗剤;
xiii. アポトーシス誘導剤;
xiv. オーロラキナーゼ阻害剤;
xv. ブルートンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤;
xvi. カルシニューリン阻害剤;
xvii. CaMキナーゼII阻害剤;
xviii. CD45チロシンホスファターゼ阻害剤;
xix. CD25ホスファターゼ阻害剤阻害剤;
xx. CHKキナーゼ阻害剤;
xxi. ゲニステイン、オロモウシン(olomucine)および/またはチルホスチンを制御するための調節剤;
xxii. シクロオキシゲナーゼ阻害剤;
xxiii. cRAFキナーゼ阻害剤;
xxiv. サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
xxv. システインプロテアーゼ阻害剤;
xxvi. DNA挿入剤;
xxvii. DNAストランドブレーカー;
xxviii.E3リガーゼ阻害剤;
xxix. 内分泌系ホルモン;
xxx. 上皮増殖因子ファミリーの活性を標的とし、減少させるまたは阻害する化合物;
xxxi. EGFR、PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xxxii. ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤;
xxxiii.Flk−1キナーゼ阻害剤;
xxxiv. グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3(GSK3)阻害剤;
xxxv. ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤;
xxxvi. HSP90阻害剤;
xxxvii.I−カッパB−アルファキナーゼ阻害剤(IKK);
xxxviii.インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤;
xxxix. c−Jun N末端キナーゼ(JNK)キナーゼ阻害剤;
xl. 微小管結合剤;
xli. マイトジェン活性化タンパク質(MAP)キナーゼ−阻害剤;
xlii. MDM2阻害剤;
xliii. MEK阻害剤;
xliv. マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤(MMP)阻害剤;
xlv. NGFRチロシン−キナーゼ−阻害剤;
xlvi. p38MAPキナーゼ阻害剤、SAPK2/p38キナーゼ阻害剤を含む;
xlvii. p56チロシンキナーゼ阻害剤;
xlviii.PDGFRチロシンキナーゼ阻害剤;
xlix. ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤;
l. ホスファターゼ阻害剤;
li. プラチナ薬剤;
lii. プロテインホスファターゼ阻害剤、PP1およびPP2阻害剤、ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含む;
liii. PKC阻害剤およびPKCデルタキナーゼ阻害剤;
liv. ポリアミン合成阻害剤;
lv. プロテオソーム阻害剤;
lvi. PTP1B阻害剤;
lvii. タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤SRCファミリーチロシンキナーゼ阻害剤;Sykチロシンキナーゼ阻害剤;およびJAK−2および/またはJAK−3チロシンキナーゼ阻害剤を含む;
lviii. レチノイド;
lix. RNAポリメラーゼII伸長阻害剤;
lx. セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤;
lxi. ステロール生合成阻害剤;
lxii. トポイソメラーゼ阻害剤;
lxiii. VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤;およびそれらの混合物。 - 単位投与形態が固定された組合せ剤である、請求項26に記載の商品パッケージ。
- Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤が式(I)
R1は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アシルオキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルを意味し;
R2は水素、所望により1個以上の同一または異なる基R3で置換されている、低級アルキル、シクロアルキル、ベンズシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味し;そして
R3はヒドロキシ、低級アルコキシ、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール基、または0、1、2または3個の環窒素原子と、0または1個の酸素原子と、0または1個の硫黄原子を含む単環または二環式ヘテロアリール基(これらの基は各々の場合において非置換であるか、またはモノ−もしくはポリ置換されている)を意味するか;または
R1とR2は一体となって、所望により低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、オキソ、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルでモノ−もしくはジ置換された、4、5または6個の炭素原子を有するアルキレン;4または5個の炭素原子を有するベンズアルキレン;1個の酸素と3または4個の炭素原子を有するオキサアルキレン;または1個の窒素と3または4個の炭素原子を有するアザアルキレン(ここで、窒素は非置換であるか、または低級アルキル、フェニル−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、カルバモイル−低級アルキル、N−モノ−もしくはN,N−ジ置換カルバモイル−低級アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニルで置換されている)を意味し;
R4は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する〕
のもの、およびかかる化合物のN−オキシドまたは薬学的に許容される塩である、請求項26に記載の商品パッケージ。 - 1種以上の薬学的に活性な薬剤がアポトーシスタンパク質の阻害剤、ステロイド、トポイソメラーゼI阻害剤、PKC阻害剤、HDAC阻害剤、DNAインターカレーター、プラチナ薬剤、微小管結合剤;およびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項26に記載の組合せ剤。
- 請求項28に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項30に記載の方法。
- (a)Bcr−Abl、c−KitおよびPDGF−Rチロシンキナーゼ阻害剤の医薬組成物;
(b)プレドニゾン、N−[1−シクロヘキシル−2−オキソ−2−(6−フェネチル−オクタヒドロ−ピロロ[2,3−c]ピリジン−1−イル−エチル]−2−メチルアミノ−プロピオンアミド、シクロ[L−アラニル−D−アラニル−(αS,2S)−α−アミノ−η−オキソオキシランオクタノイル−D−プロリル](9CI)、プリカマイシン;硫酸ビンデシン;シスプラチン;スタウロスポリン;10−ヒドロキシカンプトテシン酢酸塩;塩酸ドキソルビシン;塩酸エピルビシン;塩酸ミトキサントロン;およびそれらの混合物から成る群から選択される薬学的に活性な薬剤化合物の医薬組成物:
を含む商品パッケージであって、(a)および(b)を一緒に、次々に、または個別に、1個の組合せ単位投与形態でまたは2個の別個の単位投与形態で投与するための商品パッケージ。 - 単位投与形態が固定された組合せ剤である、請求項32に記載の商品パッケージ。
- 請求項32に記載の組合せ剤を含む、増殖性疾患の予防または処置方法。
- 増殖性疾患が卵巣がん、肺がんおよび黒色腫である、請求項34に記載の方法。
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