CN101415424A

CN101415424A - 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合

Info

Publication number: CN101415424A
Application number: CNA2007800120177A
Authority: CN
Inventors: G·P·布尔可; R·R·林纳兹; P·W·曼雷; R·W·弗塞斯
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-04-05
Filing date: 2007-04-04
Publication date: 2009-04-22
Anticipated expiration: 2027-04-04
Also published as: BRPI0709749A2; EP2314297A1; US20120252811A1; AU2007234382A1; KR20080109068A; WO2007115289A8; EP2012787A2; US20090233905A1; RU2452492C2; JP2013151530A; CA2644143C; CA2644143A1; RU2008143056A; AU2007234382B2; CN102861338A; WO2007115289A3; KR20140020367A; EP2606890A1; MX2008012728A; CN101415424B

Abstract

本发明涉及包含Bcr－Abl、c－Kit和PDGF－R酪氨酸激酶抑制剂与一种或多种药学活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包含所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；以及包含所述组合的商业包装。

Description

用于治疗癌症、包含BCR-ABL/C-KIT/PDGF-R TK抑制剂的组合

本发明涉及包含Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂与一种或多种药学活性剂的组合；包含所述组合的药物组合物；包含所述组合的治疗方法；制备所述组合的方法；以及包含所述组合的商业包装。

发明背景

蛋白激酶(PK)是催化细胞蛋白中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化的酶。底物蛋白的这些翻译后修饰用作调节细胞增殖、活化和/或分化的分子开关。在很多包括良性和恶性的增殖性障碍的疾病状况中已观察到异常或过度的PK活性。在很多情况下，通过体外和体内利用PK抑制剂治疗疾病如增殖性障碍已经成为可能。

还已知，活性成分的不同组合可增加抗肿瘤行为。因此，不断需要Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂、特别是4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的新组合。

发明概述

本发明涉及组合，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种药学活性剂.

本发明进一步涉及药物组合物，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；

(b)药学活性剂；和

(c)药学上可接受的载体。

本发明进一步涉及商业包装或产品，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂的药物制剂；和

(b)用于同时、同步(concurrent)、分别或连续使用的药学活性剂的药物制剂。

组合伙伴(a)和(b)可以一起、相继或分别、以一种组合的单位剂型或以两种单独的单位剂型施用。单位剂型也可以是固定组合。

本发明进一步涉及用组合预防或治疗哺乳动物、特别是人的增殖性疾病或与持续血管发生相关或由持续血管发生触发的疾病的方法，所述组合包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种药学活性剂。

附图简述

图1显示4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和长春地辛的组合的81-点9 x 9剂量方阵在A549细胞中的抑制百分比。

图2显示4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和长春地辛的组合的每个剂量点与Loewe加合模型比较在A549细胞中的协同效应。

图3显示4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和长春地辛的组合在A549细胞中20％抑制时的等效线图(isobologram contour)。

图4显示4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和星形孢菌素的组合的81-点9 x 9剂量方阵在A549细胞中的抑制百分比。

图5显示4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和星形孢菌素的组合的每个剂量点与Loewe加合模型比较在A549细胞中的协同效应。

图6显示4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和星形孢菌素的组合在A549细胞中20％抑制时的等效线图。

发明详述

I.Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂

本发明的Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂是式I化合物，

其中

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；

R₂代表氢、任选被一个或多个相同或不同基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基(benzcycloalkyl)、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下为未取代的或单取代或多取代的；

且R₃代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下为未取代的或单取代或多取代的；

或其中R₁和R₂一起代表具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被下述基团单取代或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；含有4或5个碳原子的苯亚烷基(benzalkylene)；含有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或含有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮为未取代的或被下述基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；

R₄代表氢、低级烷基或卤素；

以及该化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐。

除非另有说明，在上下文中采用的通用术语优选在本发明的内容中具有下列含义：

前缀“低级”表示具有至多7个且包括7个、特别是至多4个且包括4个碳原子的基团，所述基团是直链的或是具有单个或多个分支的支链。

当化合物、盐等使用复数形式时，也意味着包括单数形式的化合物、盐等。

任何不对称碳原子均可以以(R)-、(S)-或(R，S)-构型存在，优选以(R)-或(S)-构型存在。因而，化合物可以为异构体的混合物或为纯异构体，优选为对映体纯的非对映异构体。

本发明也涉及可能存在的式I化合物的互变异构体。

低级烷基优选为1且包括1至7且包括7、优选为1且包括1至4且包括4的烷基，且为直链或支链的；优选地，低级烷基为丁基如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、丙基如正丙基或异丙基、乙基或甲基。优选地，低级烷基为甲基、丙基或叔丁基。

低级酰基优选为甲酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。

芳基为通过位于该基团芳环碳原子的键与分子结合的芳族基团。在优选的实施方案中，芳基为具有6-14个碳原子的芳族基团，特别是苯基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，且为未取代的或被一个或多个、优选至多3个、特别是1或2个取代基取代，所述取代基特别选自氨基、单取代或二取代的氨基、卤素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、苯基、羟基、醚化或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、卤素-低级烷基巯基、卤素-低级烷基磺酰基如特别是三氟甲磺酰基、二羟基硼烷基(-B(OH)₂)、杂环基、单环或双环杂芳基和与所述环的相邻碳原子相连的低级亚烷基二氧基如亚甲基二氧基。芳基更优选为苯基、萘基或四氢萘基，在每种情况下它们为未取代的或被1或2个选自下组的取代基独立地取代：卤素，特别是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基例如甲基、卤素-低级烷基例如三氟甲基或苯基醚化的羟基；与两个相邻C原子相连的低级亚烷基二氧基，例如亚甲基二氧基；低级烷基，例如甲基或丙基；卤素-低级烷基，例如三氟甲基；羟基-低级烷基，例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基；低级烷氧基-低级烷基，例如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基；低级烷氧基羰基-低级烷基，例如甲氧基羰基甲基；低级炔基，如1-丙炔基；酯化的羧基，特别是低级烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基羰基；N-单取代的氨基甲酰基，特别是被低级烷基如甲基、正丙基或异丙基单取代的氨基甲酰基；氨基；低级烷基氨基，例如甲基氨基；二-低级烷基氨基，例如二甲基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代；低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基；酰基氨基，例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基；低级烷基磺酰基，例如甲基磺酰基；氨磺酰基或苯基磺酰基。

环烷基优选为环丙基、环戊基、环己基或环庚基，且可以为未取代的或被一个或多个、特别是1或2个选自以上对芳基取代基所定义的基团取代，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代，且进一步被氧代基取代或者与苯并环稠合，例如苯并环戊基或苯并环己基。

取代的烷基为上面所定义的烷基，特别是低级烷基，优选甲基；其中可以存在一个或多个、特别是至多3个取代基，所述取代基主要选自卤素特别是氟、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-低级烷酰基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。特别优选三氟甲基。

单取代或二取代的氨基特别为被1或2个独立选自下组的基团取代的氨基：低级烷基，如甲基；羟基-低级烷基，如2-羟乙基；低级烷氧基低级烷基，如甲氧基乙基；苯基-低级烷基，如苄基或2-苯基乙基；低级烷酰基，如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯甲酰基，其中苯基特别被一个或多个、优选1或2个选自下组的取代基取代：硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；苯基-低级烷氧基羰基，其中苯基为未取代的或特别被一个或多个、优选1或2个选自下组的取代基取代：硝基、氨基、卤素、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基甲酰基；且所述单取代或二取代的氨基优选N-低级烷基氨基，如N-甲基氨基、羟基-低级烷基烷基如2-羟基乙基氨基或2-羟基丙基、低级烷氧基低级烷基如甲氧基乙基、苯基-低级烷基氨基如苄基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、N-苯基-低级烷基-N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基如乙酰基氨基，或选自下组的取代基：苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基，其中苯基在每种情况下是未取代的或特别被硝基或氨基取代，或也被卤素、氨基、N-低级烷基氨基、N，N-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基、氨基甲酰基或氨基羰基氨基。二取代的氨基也可以是低级亚烷基-氨基，例如吡咯烷子基、2-氧代吡咯烷子基或哌啶子基；低级氧杂亚烷基-氨基，例如吗啉代或低级氮杂亚烷基-氨基，例如哌嗪子基或N-取代的哌嗪子基，如N-甲基哌嗪子基或N-甲氧基羰基哌嗪子基。

卤素优选为氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。

醚化的羟基特别为C₈-C₂₀烷氧基，如正癸基氧基；低级烷氧基(优选)，如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔-丁氧基；苯基-低级烷氧基，如苄氧基；苯基氧基；卤素-低级烷氧基，如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基或1，1，2，2-四氟乙氧基或被含有1或2个氮原子的单环或双环杂芳基取代的低级烷氧基，优选被下列基团取代的低级烷氧基：咪唑基如1H-咪唑-1-基、吡咯基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吡啶基特别是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基特别是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基特别是3-异喹啉基、喹啉基、吲哚基或噻唑基。

酯化的羟基特别为低级烷酰基氧基、苯甲酰基氧基、低级烷氧基羰基氧基如叔-丁氧基羰基氧基或苯基-低级烷氧基羰基氧基如苄氧基羰基氧基。

酯化的羧基特别为低级烷氧基羰基如叔-丁氧基羰基、异-丙氧基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯氧基羰基。

烷酰基主要为烷基羰基，特别是低级烷酰基，例如乙酰基。

N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基特别被1或2个独立选自下列基团的取代基取代：低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基或低级亚烷基、氧杂-低级亚烷基或在末端氮原子上任选取代的氮杂-低级亚烷基。

含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基在任何情况下为未取代的或为单取代或多取代的，其是指连接杂芳基与式I分子中其它部分的环为不饱和的杂环基团，其中在连接环中且也任选在任何稠合环中至少1个碳原子被选自氮、氧和硫的杂原子代替；其中连接环优选具有5至12个、更优选5或6个环原子；且其可以为未取代的或被1个或多个、特别是1或2个选自以上对芳基取代基所定义的基团的取代基，最优选被低级烷基如甲基、低级烷氧基如甲氧基或乙氧基或羟基取代。优选单环或双环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹啉基、蝶啶基、中氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、异吲哚基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。更优选单环或双环杂芳基选自下组：吡咯基、咪唑基如1H-咪唑-1-基、苯并咪唑基如1-苯并咪唑基、吲唑基特别是5-吲唑基、吡啶基特别是2-、3-或4-吡啶基、嘧啶基特别是2-嘧啶基、吡嗪基、异喹啉基特别是3-异喹啉基、喹啉基特别是4-或8-喹啉基、吲哚基特别是3-吲哚基、噻唑基、苯并[d]吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本发明的一个优选的实施方案中，吡啶基在氮原子邻位被羟基取代，因此至少部分以相应的互变异构体形式吡啶-(1H)2-酮存在。在另一个优选的实施方案中，嘧啶基在2和4位上同时被羟基取代，因此以几种互变异构体形式存在，例如嘧啶-(1H，3H)2，4-二酮。

杂环基特别为具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5、6或7元杂环系统，其可以是不饱和的或者完全或部分饱和的，且为未取代的或特别被下列基团取代：低级烷基如甲基、苯基-低级烷基如苄基、氧代基或杂芳基如2-哌嗪基；杂环基特别为2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、哌啶基、N-苄基-4-哌啶基、N-低级烷基-4-哌啶基、N-低级烷基-哌嗪基、吗啉基如2-或3-吗啉基、2-氧代-1H-氮杂

-3-基、2-四氢呋喃基或2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基。

盐特别为式I化合物的药学上可接受的盐。

其它特别优选的化合物为：

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰苯胺、

4-甲基-N-(3-吡啶基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

N-(4-氯苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

2(R)-和2(S)-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氨基]丙酸、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(8-喹啉基)苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-[三氟甲氧基]苯基)苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(2-吡咯烷子基乙基)苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-吡咯烷子基苯基)苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(1-[2-嘧啶基]-4-哌啶基)苯甲酰胺、

N-(4-二-[2-甲氧基乙基]氨基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

N-(4-[1H-咪唑基]-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(2-吡咯烷子基-5-三氟甲基苯基)苯甲酰胺、

N-(3，4-二氟苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-三氟甲基苄基)苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺、

N-(3-氯-5-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

N-(4-二甲氨基丁基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑基)-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-(4-苯基-3-三氟甲基苯基)-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑基)-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

2(R)-和2(S)-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰氨基]-3-[4-羟基苯基]丙酸甲酯、

N-[2-(N-环己基-N-甲氨基甲基)苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

N-[3-[2-(1H-咪唑基)乙氧基]苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-[3-吗啉代-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(4-吡咯烷子基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(4-哌啶子基-3-三氟甲基苯基)苯甲酰胺、

4-甲基-N-[4-吗啉代-3-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

N-(4-乙氨基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-(3-三氟甲氧基苯基)苯甲酰胺、

N-[4-(2-羟基丙氨基)-3-三氟甲基苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

N-(4-二乙氨基-3-三氟甲基苯基)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(3-吡啶基)-5-三氟苯基]苯甲酰胺、

N-[3-[3-(1H-咪唑基)丙氧基]苯基]-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(3-吡啶基)-3-三氟苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-三氟苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-[3-甲基氨基甲酰基-5-三氟苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺、

4-甲基-N-[3-甲基氨基甲酰基-5-吗啉代]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺。

特别优选的更多的化合物为：

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[3-(1H-咪唑-1-基)丙氧基]-苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(乙氨基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(二乙氨基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

(±)-4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-[(2-羟丙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-[二(2-甲氧基乙基)氨基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1-哌啶基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1-吡咯烷基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-苯基-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[4-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2，4-二甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(4-吗啉基)-5-[(甲氨基)羰基]苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-[(甲氨基)羰基]-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(3-吡啶基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-吗啉基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺、

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[2-(1-吡咯烷基)-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺。

本发明也涉及4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸和3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸；用于制备本发明的优选的酰胺的中间体。

II.药学活性剂

术语“药学活性剂”范围宽广，包括很多具有不同作用机理的药学活性剂。一些药学活性剂与Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂的组合可导致癌症治疗的改良。通常来说，药学活性剂根据作用机理分类。很多可利用的活性剂为不同肿瘤发展途径的抗代谢物，或与肿瘤细胞的DNA反应。还有活性剂抑制酶如拓扑异构酶I和拓扑异构酶II或为抗有丝分裂剂。

术语“药学活性剂”特别是指除Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂或其衍生物之外的任何药学活性剂。它包括但不限于：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.类固醇；

iii.腺苷激酶抑制剂；

iv.佐剂；

v.肾上腺皮质拮抗剂；

vi.AKT通路抑制剂；

vii.烷化剂；

viii.血管生成抑制剂；

ix.抗雄激素剂；

x.抗雌激素剂；

xi.抗高钙血症剂；

xii.抗代谢物；

xiii.细胞调亡诱导剂；

xiv.极光(aurora)激酶抑制剂；

xv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；

xvi.钙依赖磷酸酶抑制剂；

xvii.CaM激酶II抑制剂；

xviii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xix.CDC25磷酸酯抑制剂；

xx.CHK激酶抑制剂；

xxi.用于调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)的控制剂；

xxii.环加氧酶抑制剂；

xxiii.cRAF激酶抑制剂；

xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi.DNA嵌入剂；

xxvii.DNA链断裂剂；

xxviii.E3连接酶抑制剂；

xxix.内分泌激素；

xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii.法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi.HSP90抑制剂；

xxxvii.I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl.微管结合剂；

xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xlii.MDM2抑制剂；

xliii.MEK抑制剂；

xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l.磷酸酶抑制剂；

li.铂活性剂；

lii.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；

liii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

liv.多胺合成抑制剂；

lv.蛋白体抑制剂；

lvi.PTP1B抑制剂；

lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

lviii.类视黄醇；

lix.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi.甾醇生物合成抑制剂；

lxii.拓扑异构酶抑制剂；

lxiii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。

本文所用的术语“细胞凋亡蛋白抑制剂”涉及抑制Smac蛋白与细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)连接的化合物。“细胞凋亡蛋白抑制剂”的实例包括但不限于以下化合物。本发明涉及式(I)化合物

其中

R₁是H；C₁-C₄烷基；C₁-C₄链烯基；C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其未被取代或被取代；

R₂是H；C₁-C₄烷基；C₁-C₄链烯基；C₁-C₄炔基或C₃-C₁₀环烷基，其未被取代或被取代；

R₃是H；-CF₃；-C₂F₅；C₁-C₄烷基；C₁-C₄链烯基；C₁-C₄炔基；-CH₂-Z或R₂和R₃一起与氮原子形成Het环；

Z是H；-OH；F；Cl；-CH₃；-CF₃；-CH₂Cl；-CH₂F或-CH₂OH；

R₄是C₁-C₁₆直链或支链烷基；C₁-C₁₆链烯基；C₁-C₁₆炔基；或-C₃-C₁₀环烷基；-(CH₂)_1-6-Z₁；-(CH₂)_0-6-芳基苯基；和-(CH₂)_0-6-het；其中烷基、环烷基和苯基为未取代的或被取代；

Z₁是-N(R₈)-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-N(R₈)-C(O)-(CH₂)_1-6-het；-C(O)-N(R₉)(R₁₀)；-C(O)-O-C₁-C₁₀烷基；-C(O)-O-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C(O)-O-(CH₂)_0-6-苯基；-C(O)-O-(CH₂)_1-6-het；-O-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-O-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-O-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-O-C(O)-(CH₂)_1-6-het；其中烷基、环烷基和苯基为未取代的或被取代；

Het是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环或包括至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环的8-12元稠环系统，其中杂环或稠合环系统为未取代的或在碳或氮原子上被取代；

R₈是H；-CH₃；-CF₃；-CH₂OH或-CH₂Cl；

R₉和R₁₀各自独立是H；C₁-C₄烷基；C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_0-6-苯基；其中烷基、环烷基和苯基为未取代的或被取代，或R₉和R₁₀一起与氮原子形成het；

R₅是H；C₁-C₁₀-烷基；芳基；苯基；C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C₁-C₁₀烷基-芳基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基-(CH₂)_0-6-苯基；-(CH₂)_0-4CH-((CH₂)_1-4-苯基)₂；-(CH₂)_0-6-CH(苯基)₂；-茚满基；-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇-环烷基；-C(O)-(CH₂)_0-6-苯基；-(CH₂)_0-6-C(O)-苯基；-(CH₂)_0-6-het；-C(O)-(CH₂)_1-6-het；或R₅是氨基酸残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基为未取代的或被取代；

U如结构II所示：

其中

n＝0-5；

X是-CH或N；

Ra和Rb独立是O、S或N原子或C_0-8烷基，其中在烷基链中的一个或多个碳原子可以被选自O、S或N的杂原子替代，且其中所述烷基可以为未取代的或被取代；

Rd选自：

(a)-Re-Q-(Rf)_p(Rg)_q；或

(b)Ar₁-D-Ar₂；或Ar₁-D-Ar₂；

Rc是H，或Rc和Rd可以一起形成环烷基或het；其中如果Rd和Rc形成环烷基或het，则R₅与形成的环在C或N原子上连接；

p和q独立是0或1；

Re是C_1-8烷基或亚烷基，且Re可以为未取代的或被取代；

Q是N、O、S、S(O)或S(O)₂；

Ar₁和Ar₂是被取代的或未取代的芳基或het；

Rf和Rg各自独立是不存在，或H；-C₁-C₁₀烷基；C₁-C₁₀烷基芳基；-OH；-O-C₁-C₁₀烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基；-O-(CH₂)_0-6-芳基；苯基；芳基；苯基-苯基；-(CH₂)_1-6-het；-O-(CH₂)_1-6-het；-OR₁₁；-C(O)-R₁₁；-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)；-N(R₁₁)(R₁₂)；-S-R₁₁；-S(O)-R₁₁；-S(O)₂-R₁₁；-S(O)₂-NR₁₁R₁₂；-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂；S-C₁-C₁₀烷基；芳基-C₁-C₄烷基；het-C₁-C₄-烷基，其中烷基、环烷基、het或芳基为未取代的或被取代；-SO₂-C₁-C₂烷基；-SO_2-C_1-C₂烷基苯基；-O-C₁-C₄烷基；或R_g和R_f形成选自het或芳基的环；

D是-CO-；-C(O)-或C_1-7亚烷基或亚芳基；-CF₂-；-O-；或-S(O)_nr，其中rn为0-2；1，3-二氧戊环(dioaxolane)；或C_1-7烷基-OH；其中烷基、亚烷基或亚芳基可以为未取代或被一个或多个卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基或-CF₃取代；或D是-N(Rh)，其中Rh是H；C_1-7烷基(未取代的或被取代)；芳基；-O(C_1-7环烷基)(未取代的或被取代)；C(O)-C_1o-C₁₀烷基；C(O)-C_o-C₁₀烷基-芳基；C-O-C₁-C₁₀烷基；C-O-C_o-C₁₀烷基-芳基或SO₂-C_1o-C₁₀-烷基；SO₂-(C_o-C₁₀-烷基芳基)；

R₆、R₇、R’₆和R’₇各自独立是H；-C₁-C₁₀烷基；-C₁-C₁₀烷氧基；芳基-C₁-C₁₀烷氧基；-OH；-O-C₁-C₁₀烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基；-O-(CH₂)_0-6-芳基；苯基；-(CH₂)_1-6-het；-O-(CH₂)_1-6-het；-OR₁₁；-C(O)-R₁₁；-C(O)-N(R₁₁)(R₁₂)；-N(R₁₁)(R₁₂)；-S-R₁₁；-S(O)-R₁₁；-S(O)₂-R₁₁；-S(O)₂-NR₁₁R₁₂；-NR₁₁-S(O)₂-R₁₂；其中烷基、环烷基和芳基为未取代的或被取代；且R₆、R₇、R’₆和R’₇可连接形成环系统；

R₁₁和R₁₂独立是H；C₁-C₁₀烷基；-(CH₂)_0-6-C₃-C₇环烷基；-(CH₂)_0-6-(CH)_0-1(芳基)_1-2；-C(O)-C₁-C₁₀烷基；-C(O)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C(O)-O-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_0-6-O-芴基；-C(O)-NH-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_0-6-芳基；-C(O)-(CH₂)_1-6-het；-C(S)-C₁-C₁₀烷基；-C(S)-(CH₂)_1-6-C₃-C₇环烷基；-C(S)-O-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_0-6-O-芴基；-C(S)-NH-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_0-6-芳基；-C(S)-(CH₂)_1-6-het；其中烷基、环烷基和芳基为未取代的或被取代；或R₁₁和R₁₂是促进分子跨过细胞膜转运的取代基；或R₁₁和R₁₂一起与氮原子形成het；

其中R₁₁和R₁₂的烷基取代基可以未取代或被一个或多个选自下列的取代基取代：C₁-C₁₀烷基、卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆烷基或-CF₃；

R₁₁和R₁₂的取代的环烷基取代基被一个或多个选自下列的取代基取代：C₁-C₁₀烯烃；C₁-C₆烷基；卤素；OH；-O-C₁-C₆烷基；-S-C₁-C₆烷基或-CF₃；且

R₁₁和R₁₂的取代的苯基或芳基被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素；羟基；C₁-C₄烷基；C₁-C₄烷氧基；硝基；-CN；-O-C(O)-C₁-C₄烷基和-C(O)-O-C₁-C₄-芳基；

或其药学上可接受的盐。

“芳基”是含有6至14个碳原子的芳族基，其可以是稠合或非稠合的，且其为未取代或被一个或多个、优选1或2个取代基取代，其中取代基如下所述。优选的“芳基”是苯基、萘基或茚满基。

“Het”是指杂芳基和杂环以及含有芳香和非芳香杂环的稠合环。“Het”是含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环或包括至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环的8-12元稠合环系统。适合的het取代基包括未取代的和取代的吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉代、1，3-二氮杂环庚烷、1，4-二氮杂环庚烷、1，4-氧氮杂环庚烷、1，4-氧硫杂环庚烷、呋喃基、噻吩基、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、四唑基、噁二唑、噻吩、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基、吡嗪、喹啉、异喹啉、吡啶并吡嗪、吡咯并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩(benzothiofuran)、苯并吲哚、苯并噁唑、吡咯并喹啉等。Het取代基为未取代的或在碳原子上被下列基团取代：卤素特别是氟或氯；羟基；C₁-C₄烷基，如甲基和乙基；C₁-C₄烷氧基，特别是甲氧基和乙氧基；硝基；-O-C(O)-C₁-C₄烷基或-C(O)-O-C₁-C₄烷基，或在氮上被下列基团取代：C₁-C₄烷基，特别是甲基或乙基；-O-C(O)-C₁-C₄烷基或-C(O)-O-C₁-C₄烷基，如甲氧羰基或乙氧羰基。

当两个取代基一起与共同连接的氮原子形成het时，则应理解，所得杂环是含氮环，例如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、异噁唑基等。

卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟和氯。

除非另有说明，“烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支链戊基、正己基和支链己基等。

“环烷基”表示含有3至8个环碳原子的C₃至C₁₀环烷基，且可以是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。优选地，环烷基是环庚基。环烷基可以为未取代的或被以下所述任何取代基取代，优选卤素、羟基或C₁-C₄烷基如甲基。优选的式I的化合物是：

N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲氨基-乙酰胺；

2-甲氨基-N-[2-甲基-1-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

2-甲氨基-N-[2-甲基-1-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

2-甲氨基-N-[2-甲基-1-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

2-甲氨基-N-[2-甲基-1-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

N-[1-环己基-2-氧代-2-(7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

2-甲氨基-N-{2-甲基-1-[5-(3-甲基-己-3，5-二烯基)-6-氧代-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-羰基]-丙基}-丙酰胺；

2-甲氨基-N-[2-甲基-1-(3-甲基-7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

N-[1-(4-苯甲氧基-7-氧代-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-2-甲基-丙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

N-[1-环己基-2-氧代-2-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

N-[1-环己基-2-氧代-2-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

N-[1-环己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；和

2-甲氨基-N-[2-甲基-1-(8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-苄基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(3-苄基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-2-甲氨基-N-((S)-2-甲基-1-{(S)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-羰基}-丙基)-丙酰胺；

(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(R)-2-[3-(甲基-苯基-氨基)-苯基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(R)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(S)-2-(3-苯氧基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(R)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-1-环己基-2-氧代-2-[(S)-2-(3-苯硫基-苯基)-吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(R)-2-(3-苯磺酰基-苯基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丁酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丁酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[2-(苄氧亚氨基-hyl)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-2-甲氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[2-((S)-苯基甲磺酰氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-丙酰胺；

(S)-2-甲氨基-N-{(S)-2-甲基-1-[2-((S)-苯基甲磺酰氨基-甲基)-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-丁酰胺；

N-(1-环己基-2-{(S)-2-[(乙基-茚满-2-基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-((S)-甲氨基)-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-(2-{[(S)-茚满-2-基-(2，2，2-三氟-乙基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-((S)-1-环己基-2-{2-[((S)-环己基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-((S)-2-{2-[((S)-叔丁基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-((S)-1-环己基-2-{2-[((S)-呋喃-2-基甲基-苯乙基-氨基)-甲基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-(2-{[(S)-苯乙基-(4-苯基-丁基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-(2-{[(S)-甲基-(4-苯基-丁基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

N-[(S)-1-(S)-环己基-2-氧代-2-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-乙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-(S)-环己基-2-氧代-2-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

(S)-2-甲氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-2，2-二甲基-1-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-2-甲氨基-N-[(S)-2-甲基-1-((R)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-丁酰胺；

(S)-N-[(S)-2，2-二甲基-1-((3aR，7aS)-6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羰基)-丙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-{(3aR，7aS)-6-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-((S)-1-环己基-2-氧代-2-{(3aR，7aS)-6-[2-(3-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基}-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aR，6aR)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

(S)-N-[(R)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

(S)-N-[(S)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-[(R)-1-环己基-2-氧代-2-((3aS，6aS)-6-氧代-5-苯乙基-六氢-吡咯并[3，4-b]吡咯-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-(R)-环己基-2-氧代-2-((S)-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-[(S)-1-(S)-环己基-2-氧代-2-((R)-8-氧代-7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丁酰胺；

N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

N-{1-环己基-2-氧代-2-(2-(3-苯氧基-苯基)吡咯烷-1-基]-乙基}-2-甲氨基-丙酰胺；

N-[1-环己基-2-氧代-2-(7-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]氮杂

-1-基)-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(2S，3R)-2-[(乙基-苯乙基-氨基)-甲基]-3-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲氨基-丙酰胺；

N-{2-[2-(2-苄基-2H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丁酰胺；

N-{2-[2-苄氧基亚氨基-甲基)-吡咯烷-1-基}-1-环己基-2-氧代-乙基-2-甲氨基-丙酰胺；

(S)-N-{(S)-2-[(S)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-吡咯烷-1-基]-1-环己基-2-氧代-乙基}-2-甲氨基-丁酰胺；及其药学上可接受的盐。

式(I)范围内优选的化合物是式(III)的N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺：

本文所用的术语“类固醇”涉及泼尼松。

本文所用的术语“腺苷激酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制核碱基(nucleobase)、核苷、核苷酸和核酸代谢的化合物。腺苷激酶抑制剂的实例包括但不限于5-碘杀结核菌素(Iodotubercidin)，其也称为7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，5-碘-7-β-D-呋喃核糖基-(9Cl)。

本文所用的术语“佐剂”涉及增强5-FU-TS键的化合物以及靶向、降低或抑制碱性磷酸酶的化合物。佐剂的实例包括但不限于甲酰四氢叶酸和左旋咪唑。

本文所用的术语“肾上腺皮质拮抗剂”涉及靶向、降低或抑制肾上腺皮质活性且改变皮质类固醇外周代谢、从而导致17-羟基皮质类固醇减少的化合物。肾上腺皮质拮抗剂的实例包括但不限于米托坦。

本文所用的术语“AKT通路抑制剂”涉及靶向、降低或抑制细胞增殖的化合物。Akt，也称为蛋白激酶B(PKB)，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在几种涉及于糖尿病的信号传导通路中是重要的酶。细胞中Akt的主要作用是促进生长因子介导的细胞存活且阻断细胞凋亡性细胞死亡。AKT通路抑制剂的靶点包括但不限于Pi3K/AKT。AKT通路抑制剂的实例包括但不限于鱼藤素，其也称为3H-二[1]苯并吡喃并[3，4-b:6’，5’-e]吡喃-7(7aH)-酮，13，13a-二氢-9，10-二甲氧基-3，3-二甲基，(7aS，13aS)-(9Cl)；和曲西瑞宾，其也称为1，4，5，6，8-五氮杂苊-3-胺，1，5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖基-(9Cl)。

本文所用的术语“烷化剂”涉及引起DNA烷化且导致DNA分子断裂以及双链交联、由此干扰DNA复制与RNA转录的化合物。烷化剂的实例包括但不限于苯丁酸氮芥、环磷酰胺、达卡巴嗪、洛莫司汀、丙卡巴肼、塞替派、美法仑、替莫唑胺(TEMODAR)、卡莫司汀、异环磷酰胺、丝裂霉素、六甲密胺、白消安、盐酸氮芥(machlorethamine hydrochloride)、亚硝基脲(BCNU或Gliadel)、链脲霉素和雌莫司汀。环磷酰胺例如可以以其市售形式、例如以商标CYCLOSTIN施用；异环磷酰胺以HOLOXAN施用。

本文所用的术语“血管生成抑制剂”涉及靶向、降低或抑制新血管生成的化合物。血管生成抑制剂的靶点包括但不限于甲硫氨酸氨基肽酶-2(MetAP-2)、巨噬细胞炎性蛋白-1(MIP-1α)、CCL5、TGF-β、脂肪氧合酶、环加氧酶和拓扑异构酶。血管生成抑制剂的间接靶点包括但不限于p21、p53、CDK2和胶原合成。血管生成抑制剂的实例包括但不限于烟曲霉素，其称为2，4，6，8-十四烯二酸，单[(3R，4S，5S，6R)-5-甲氧基-4-[(2R，3R)-2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2.5]辛-6-基]酯，(2E，4E，6E，8E)-(9CI)；紫草素，其也称为1，4-萘二酮，5，8-二羟基-2-[(1R)-1-羟基-4-甲基-3-戊烯基]-(9CI)；曲尼司特，其也称为苯甲酸，2-[[3-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-2-丙稀基]氨基]-(9Cl)；熊果酸；苏拉明；和沙利度胺。

本文所用的术语“抗雄激素剂”涉及阻断刺激正常和恶性前列腺组织生成的肾上腺和睾丸来源的雄激素作用的化合物。抗雄激素剂的实例包括但不限于尼鲁米特；比卡鲁胺(CASODEX)，其可以如U.S.专利号4,636,505中所公开配制。

本文所用的术语“抗雌激素剂”涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素作用的化合物。抗雌激素剂的实例包括但不限于托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依昔美坦；Fulestrant；他莫昔芬；氟维司群；雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以其市售形式、例如NOLVADEX施用；盐酸雷洛昔芬以EVISTA市售。氟维司群可以如U.S.专利号4,659,516所公开配制，且以FASLODEX市售。包含抗雌激素药学活性剂的本发明组合特别可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。

本文所用的术语“抗高钙血症剂”涉及用于治疗高钙血症的化合物。抗高钙血症剂的实例包括但不限于硝酸镓(III)水合物；和帕米膦酸二钠。

本文所用的术语“抗代谢物”涉及抑制或破坏DNA合成、导致细胞死亡的化合物。抗代谢物的实例包括但不限于6-巯嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；氟尿苷(Flexuridine)；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨；依达曲沙；和叶酸拮抗剂，例如但不限于培美曲塞(pemetrexed)。卡培他滨例如可以以其市售形式、例如以商标XELODA施用；吉西他滨以GEMZAR施用。

本文所用的术语“细胞调亡诱导剂”涉及诱导细胞中导致死亡的正常连续事件的化合物。本发明的细胞调亡诱导剂可选择性诱导X连接的哺乳类细胞调亡蛋白XIAP抑制剂。本发明的细胞调亡诱导剂可以下调BCL-xL。细胞调亡诱导剂的实例包括但不限于乙醇，2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)；藤黄酸；酸藤子素，其也称为2，5-环己二烯-1，4-二酮，2，5-二羟基-3-十一烷基-(9CI)；和三氧化二砷。

本文所用的术语“极光激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制从G2/M关卡直至有丝分裂关卡和后期有丝分裂的细胞周期后期的化合物。极光激酶抑制剂的实例包括但不限于Binucleine 2，其也称为Methanimidamide，N′-[1-(3-氯-4-氟苯基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基]-N，N-二甲基-(9CI)。

本文所用的术语“酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂”涉及靶向、降低或抑制人和鼠B细胞发展的化合物。BTK抑制剂包括但不限于土曲霉酸。

本文所用的术语“钙依赖磷酸酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制T细胞活化通路的化合物。钙依赖磷酸酶抑制剂的靶点包括包括蛋白磷酸酶2B。钙依赖磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于氯氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(9Cl)；溴氰菊酯，其也称为环丙烷甲酸，3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基-(S)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(1R，3R)-(9Cl)；氰戊菊酯，其也称为苯乙酸，4-氯-α-(1-甲基乙基)-氰基(3-苯氧基苯基)甲酯(9Cl)；和酪氨酸磷酸化抑制剂8。

本文所用的术语“CaM激酶II抑制剂”涉及靶向、降低或抑制CaM激酶的化合物。CaM激酶构成一族结构上相关的酶，包括磷酸化酶激酶、肌球蛋白轻链激酶和CaM激酶-IV。CaM激酶II是一种深入研究的多功能酶，以高浓度见于神经元突触中，在脑的一些区域中它可构成高达2％的总蛋白含量。CaM激酶II的活化已经与脊椎动物神经系统的记忆和学习过程相联系。CaM激酶II抑制剂的靶点包括CaM激酶II。CaM激酶II抑制剂的实例包括但不限于5-异喹啉磺酸，4-[(2S)-2-[(5-异喹啉磺酰基)甲氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯酯(9CI)；和苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。

本文所用的术语“CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制Src-家族蛋白-酪氨酸激酶上的去磷酸化调节性pTyr残基的化合物，它有助于治疗多种炎性和免疫障碍。CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于膦酸，[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟甲基]-(9Cl)。

本文所用的术语“CDC25磷酸酯抑制剂”涉及靶向、降低或抑制肿瘤中过度表达的去磷酸化细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。CDC25磷酸酯抑制剂的实例包括1，4-萘二酮，2，3-二[(2-羟乙基)硫代]-(9Cl)。

本文所用的术语“CHK激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制抗细胞调亡蛋白Bcl-2过度表达的化合物。CHK激酶抑制剂的靶点是CHK1和/或CHK2。CHK激酶抑制剂的实例包括但不限于Debromohymenialdisine。

“用于调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂”的实例包括但不限于大豆黄素，其也称为4H-1-苯并呋喃-4-酮，7-羟基-3-(4-羟基苯基)-(9Cl)；异-抑激酶素和酪氨酸磷酸化抑制剂1。

本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂。本文所用的术语“COX-2抑制剂”涉及靶向、降低或抑制cox-2酶(环加氧酶-2)的化合物。COX-2抑制剂的实例包括但不限于1H-吲哚-3-乙酰胺1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)-(9Cl)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，如塞来昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔和塞来昔布。

本文所用的术语“cRAF激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制TNF诱导的E-选择蛋白和血管粘附分子-1的上调的化合物。Raf激酶作为细胞外信号调节激酶在细胞分化、增殖和细胞调亡中起重要作用。cRAF激酶抑制剂的靶点包括但不限于RAF1。cRAF激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。

本文所用的术语“细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制在调节哺乳动物细胞周期中起作用的细胞周期蛋白依赖性激酶的化合物。细胞周期进展通过一连串连续事件调节，这包括活化和随后灭活细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdk)和细胞周期蛋白。Cdk是一族通过结合于它们调节性亚单位细胞周期蛋白而形成活性异二聚体复合物的丝氨酸/苏氨酸激酶。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于CDK、AHR、CDK1、CDK2、CDK5、CDK4/6、GSK3β和ERK。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的实例包括但不限于N9-异丙基-抑激酶素；抑激酶素；Pu rvalanol B，其也称为苯甲酸2-氯-4-[[2-[[(1R)-1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-6-基]氨基]-(9CI)；Roascovitine；靛玉红，其也称为2H-吲哚-2-酮，3-(1，3-二氢-3-氧代-2H-吲哚-2-亚基)-1，3-二氢-(9CI)；Kenpaullone，其也称为吲哚并[3，2-d][1]苯并氮杂

-6(5H)-酮9-溴-7，12-二氢-(9CI)；purvalanol A，其也称为1-丁醇，2-[[6-[(3-氯苯基)氨基]-9-(1-甲基乙基)-9H-嘌呤-2-基]氨基]-3-甲基-(2R)-(9CI)；和靛玉红-3’-单肟。

本文所用的术语“半胱氨酸蛋白酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制在哺乳动物细胞周转(turnover)和细胞调亡中起关键作用的半胱氨酸蛋白酶的化合物。半胱氨酸蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于4-吗啉甲酰胺，N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]-(9Cl)。

本文所用的术语“DNA嵌入剂”涉及结合DNA且抑制DNA、RNA和蛋白合成的化合物。DNA嵌入剂的实例包括但不限于普卡霉素和更生霉素。

本文所用的术语“DNA链断裂剂”涉及引起DNA链切断、导致DNA合成抑制、RNA和蛋白合成抑制的化合物。DNA链断裂剂的实例包括但不限于博来霉素。

本文所用的术语“E3连接酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制E3连接酶的化合物，所述E3连接酶抑制泛素链转移至蛋白质，标记它们在蛋白体中降解。E3连接酶抑制剂的实例包括但不限于N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺。

本文所用的术语“内分泌激素”涉及通过主要作用于垂体而引起雄性激素抑制的化合物，净效应是减少睾酮至去雄(castration)水平。在雌性中，卵巢雌激素和雄激素合成均被抑制。内分泌激素的实例包括但不限于亮丙瑞林(Leuprolide)和醋酸甲地孕酮。

本文所用的术语“靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物”涉及靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(以均-或杂二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员、例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或者结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体，且特别是那些化合物、蛋白或单克隆抗体，其一般且具体地公开在WO 97/02266中，例如EP0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP0837063、U.S.专利号5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO97/49688、WO 97/38983且尤其WO 96/30347中的化合物，例如被称为CP 358774的化合物，WO 96/33980，例如化合物ZD 1839；和WO95/03283，例如化合物ZM105180，例如曲妥珠单抗(

)、西妥昔单抗、易瑞沙(Iressa)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物，厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)。厄洛替尼可以以市售形式、例如TARCEVA施用，吉非替尼以IRESSA施用，即包括ABX-EGFR的表皮生长因子受体的人单克隆抗体。EGFR激酶抑制剂的靶点包括但不限于鸟苷酸环化酶(GC-C)和HER2。EGFR激酶抑制剂的其它实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂23、酪氨酸磷酸化抑制剂25、酪氨酸磷酸化抑制剂47、酪氨酸磷酸化抑制剂51和酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括EGFR、PTK和微管蛋白。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的其它实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；和3-吡啶乙腈，α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-(αZ)-(9Cl)。EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂46。

本文所用的术语“法尼基转移酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制在癌中通常具有异常活性的Ras蛋白的化合物。法尼基转移酶抑制剂的靶点包括但不限于RAS。法尼基转移酶抑制剂的实例包括但不限于a-羟基法尼基膦酸；丁酸，2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-(甲基磺酰基)-1-甲基乙酯(2S)-(9Cl)；和手霉素A。

本文所用的术语“Flk-1激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制Flk-1酪氨酸激酶活性的化合物。Flk-1激酶抑制剂的靶点包括但不限于KDR。Flk-1激酶抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯酰胺，2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)。

本文所用的术语“糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂”涉及靶向、降低或抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)的化合物。糖原合酶激酶-3(GSK-3；tau蛋白激酶I)是高度保守且广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其涉及于多种细胞过程的信号传导级联，其已显示涉及于多种系列细胞功能的调节，包括蛋白合成、细胞增殖、细胞分化、微管装配/解聚和细胞调亡。GSK3抑制剂的实例包括但不限于靛玉红-3’-单肟。

本文所用的术语“组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增殖活性的化合物。它包括但不限于WO 02/22577中公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺和N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺及其药学上可接受的盐。它进一步包括辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸、pyroxamide、制滴菌素A、Oxamflatin、apicidin、缩酚酞(depsipeptide)；depudecin和trapoxin。其它实例包括depudecin；HC毒素，其也称为环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；苯丁酸钠、辛二酰二羟肟酸；和制滴菌素A。

本文所用的术语“HSP90抑制剂”涉及靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；以及通过泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。HSP90抑制剂的潜在间接靶点包括FLT3、BCR-ABL、CHK1、CYP3A5＊3和/或NQ01＊2。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体，例如格尔德霉素衍生物17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的其它实例包括格尔德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙稀基氨基)-(9Cl)和格尔德霉素。

本文所用的术语“I-κB-α激酶抑制剂(IKK)”涉及靶向、降低或抑制NF-κB的化合物。IKK抑制剂的实例包括但不限于2-丙烯腈，3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-，(2E)-(9Cl)。

本文所用的术语“胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂”涉及调节磷脂酰肌醇3-激酶、微管相关蛋白和S6激酶活性的化合物。胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸。

本文所用的术语“c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制Jun N末端激酶的化合物。Jun N-末端激酶(JNK)，一种丝氨酸定向的蛋白激酶，涉及于c-Jun和ATF2的磷酸化和活化，且在代谢、生长、细胞分化或细胞调亡中起重要作用。JNK激酶抑制剂的靶点包括但不限于DNMT。JNK激酶抑制剂的实例包括但不限于吡唑蒽酮和/或表没食子儿茶精没食子酸酯。

本文所用的术语“微管结合剂”是指通过破坏对有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络来起作用的化合物。微管结合剂的实例包括但不限于硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞宾；多西他赛；紫杉醇；长春瑞宾；盘皮海绵内酯；秋水仙碱和埃坡霉素(epothilone)及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。紫杉醇以TAXOL市售；多西他赛以TAXOTERE市售；硫酸长春碱以VINBLASTIN R.P市售；硫酸长春新碱以FARMISTIN市售。也包括紫杉醇的通用形式和紫杉醇的各种剂型。紫杉醇的通用形式包括但不限于盐酸倍他洛尔。各种剂型的紫杉醇包括但不限于以ABRAXANE市售的白蛋白纳米颗粒紫杉醇；ONXOL、CYTOTAX。盘皮海绵内酯可以如U.S.专利号5,010,099所公开获得。还包括U.S.专利号6,194,181、WO 98/10121、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的埃坡霉素衍生物。尤其优选埃坡霉素A和/或B。

本文所用的术语“促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制促分裂原活化蛋白的化合物。促分裂原活化蛋白(MAP)激酶是一组蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，它们响应多种细胞外刺激而活化并介导从细胞表面至细胞核的信号传导。它们调节数种生理和病理细胞现象，包括炎症、细胞调亡性细胞死亡、致癌性转化、肿瘤细胞侵入和转移。MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯磺酰胺，N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)。

本文所用的术语“MDM2抑制剂”涉及靶向、降低或抑制MDM2和p53肿瘤抑制基因相互作用的化合物。MDM2抑制剂的实例包括但不限于反式-4-碘，4’-硼烷-查耳酮。

本文所用的术语“MEK抑制剂”涉及靶向、降低或抑制MAP激酶即MEK的激酶活性的化合物。MEK抑制剂的靶点包括但不限于ERK。MEK抑制剂的间接靶点包括但不限于细胞周期蛋白D1。MEK抑制剂的实例包括但不限于丁二腈，二[氨基[2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-(9Cl)。

本文所用的术语“MMP抑制剂”涉及靶向、降低或抑制一类选择性催化多肽键水解的蛋白酶的化合物，所述蛋白酶包括涉及于加速肿瘤周围组织结构损失和促进肿瘤生长、血管生成和转移的酶MMP-2和MMP-9。MMP抑制剂的靶点包括但不限于多肽脱甲酰酶。MMP抑制剂的实例包括但不限于放线酰胺素，其也称为丁二酰胺，N4-羟基-N1-[(1S)-1-[[(2S)-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]羰基]-2-甲基丙基]-2-戊基-(2R)-(9CI)；表没食子儿茶精没食子酸酯；胶原拟肽和非拟肽抑制剂；四环素衍生物，例如氧肟酸酯(hydroxamate)拟态抑制剂巴马司他；及其口服生物可利用类似物马立马司他、普啉司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、新伐司他(neovastat)、坦诺司他(tanomastat)、TAA211、MMI270B或AAJ996。

本文所用的术语“NGFR酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制神经生长因子依赖性p140^c-trk酪氨酸磷酸化的化合物。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于HER2、FLK1、FAK、TrkA和/或TrkC。间接靶点抑制RAF1的表达。NGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG879。

本文所用的术语“p38 MAP激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制p38-MAPK的化合物，其MAPK家族成员。MAPK家族成员是通过酪氨酸和苏氨酸残基的磷酸化活化的丝氨酸/苏氨酸激酶。该激酶被很多细胞应激和炎性刺激磷酸化和活化，被认为涉及于重要的细胞响应的调节，如细胞调亡和炎性发应。p38 MAP激酶抑制剂的实例包括但不限于苯酚，4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)。SAPK2/p38激酶抑制剂的实例包括但不限于苯甲酰胺，3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)。

本文所用的术语“p56酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制p56酪氨酸激酶的化合物，其是对T细胞发展和活化关键的淋巴细胞特异性Scr家族酪氨酸激酶。p56酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于Lck。Lck与CD4、CD8和IL-2受体β链的胞质域相关，被认为涉及于TCR介导的T细胞活化的早期步骤。p56酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于虎刺醛，其也称为2-蒽甲醛，9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl))和/或酪氨酸磷酸化抑制剂46。

本文所用的术语“PDGFR酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物。PDGF在调节正常细胞细胞增殖、趋化作用和存活以及各种疾病状态如癌症、动脉粥样硬化和纤维化疾病中起重要作用。PDGF家族由二聚亚型(PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC和PDGF-DD)组成，其通过差别地结合至两个受体酪氨酸激酶来发挥它们的细胞效应。PDGFR-α和PDGFR-β分别具有约170和180kDa的分子量。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于PDGFR、FLT3和/或c-KIT。PDGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈，2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)；伊马替尼和IRESSA。

本文所用的术语“磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制PI3-激酶的化合物。已显示PI3-激酶活性响应于多种激素和生长因子刺激而增加，包括胰岛素、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、集落刺激因子和肝细胞生长因子，并且已经牵涉于细胞生长和转化相关过程中。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Pi3K。磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的实例包括但不限于渥曼青霉素，其也称为3H-呋喃并[4，3，2-de]茚并[4，5-h]-2-苯并吡喃-3，6，9-三酮，11-(乙酰氧基)-1，6b，7，8，9a，10，11，11b-八氢-1-(甲氧基甲基)-9a，11b-二甲基-(1S，6bR，9aS，11R，11bR)-(9CI)；8-苯基-2-(吗啉-4-基)-色烯-4-酮；和/或槲皮素二水化物。

本文所用的术语“磷酸酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制磷酸酶的化合物。磷酸酶去除磷酰基并恢复蛋白至其最初去磷酸化状态。因此，磷酸化-去磷酸化周期可以认为是分子“通-断”开关。磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于斑鳌酸；斑鳌素；和L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)-(9Cl)。

本文所用的术语“铂活性剂”涉及包含铂且通过形成DNA分子链间与链间交联来抑制DNA合成的化合物。铂活性剂的实例包括但不限于卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂(cisplatinum)；沙铂(satraplatin)和铂活性剂如ZD0473。卡铂例如可以以其市售形式、例如CARBOPLAT施用；奥利沙铂以ELOXATIN施用。

本文所用的术语“蛋白磷酸酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶的化合物。本文所用的术语“PP1或PP2抑制剂”涉及靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶的化合物。包括PP1的I型磷酸酶可被两种称为抑制剂-1(I-1)和抑制剂-2(I-2)的热稳定蛋白所抑制。它们优先使磷酸化酶激酶的□-亚单位去磷酸化。II型磷酸酶再分成自发活性(PP2A)、CA²⁺-依赖性(PP2B)和Mg²⁺-依赖性(PP2C)类的磷酸酶。PP1和PP2A抑制剂的实例包括但不限于斑鳌酸和/或斑鳌素。本文所用的术语“酪氨酸磷酸酶抑制剂”涉及靶向、减少和抑制酪氨酸磷酸酶的化合物。蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)最近新加入磷酸酶家族。它们从蛋白的磷酸化酪氨酸残基去除磷酸基。PTP显示多种结构特征且在调节细胞增殖、分化、细胞粘附和运动以及细胞支架功能中发挥重要作用。酪氨酸磷酸酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)、类肝素酶、PTP酶和/或前列腺酸性磷酸酶。酪氨酸磷酸酶抑制剂的实例包括但不限于L-P-溴四咪唑(bromotetramisole)草酸盐；2(5H)-呋喃酮，4-羟基-5-(羟甲基)-3-(1-氧代十六基)-，(5R)-(9Cl)；和苄基膦酸。

本文所用的术语“PKC抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白激酶C及其同工酶的化合物。蛋白激酶C(PKC)是一种遍在磷脂依赖性酶，其涉及于与细胞增殖、分化和细胞调亡有关的信号传导。PKC抑制剂的靶点的实例包括但不限于MAPK和/或NF-κB。PKC抑制剂的实例包括但不限于1-H-吡咯-2，5-二酮，3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)；二吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇，其称为4-十八烯-1，3-二醇，2-氨基-，(2S，3R，4E)-(9CI)；星形孢菌素，其也称为9，13-环氧-1H，9H-二吲哚并[1，2，3-gh:3′，2′，1′-lm]吡咯并[3，4-j][1，7]苯并二氮杂环壬四烯(benzodiazonin)-1-酮，2，3，10，11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-甲基-11-(甲氨基)-，(9S，10R，11R，13R)-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂51；和金丝桃素，其也称为菲并[1，10，9，8-opqra]苝-7，14-二酮，1，3，4，6，8，13-六羟基-10，11-二甲基-立体异构体(6CI，7CI，8CI，9CI)。

本文所用的术语“PKC δ激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制PKCδ同工酶的化合物。δ同工酶是常规的PKC同工酶且是Ca²⁺-依赖性的。PKCδ激酶抑制剂的实例包括但不限于粗糠柴毒素，其也称为2-丙烯-1-酮，1-[6-[(3-乙酰基-2，4，6-三羟基-5-甲基苯基)甲基]-5，7-二羟基-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-8-基]-3-苯基-(2E)-(9CI)。

本文所用的术语“多胺合成抑制剂”涉及靶向、降低或抑制多胺亚精胺的化合物。多胺亚精胺和精胺对细胞增殖极其重要，尽管它们精确的作用机理尚不清楚。肿瘤细胞具有改变的多胺内稳态，反映为生物合成酶的活性增加和多胺类(polyamine pool)升高。多胺合成抑制剂的实例包括但不限于DMFO，其也称为(-)-2-二氟甲基鸟氨酸，N1，N12-二乙基精胺4HCl。

本文所用的术语“蛋白体抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白体的化合物。蛋白体抑制剂的靶点的实例包括但不限于产生O(2)(-)-的NADPH氧化酶、NF-κB和/或法尼基转移酶、忙牛儿基忙牛儿基转移酶I。蛋白体抑制剂的实例包括但不限于阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米(bortezomib)或万珂(Velcade)。

本文所用的术语“PTP1B抑制剂”涉及靶向、降低或抑制PTP1B即蛋白酪氨酸激酶抑制剂的化合物。PTP1B抑制剂的实例包括但不限于L-亮氨酰胺，N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-，(E)-(9Cl)。

本文所用的术语“蛋白质酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的化合物。蛋白氨酸激酶(PTK)在调节细胞增殖、分化、代谢、迁移和存活中起关键作用。它们分为受体PTK和非受体PTK。受体PTK包含具有跨膜片段的单个多肽链。此片段的细胞外末端包含高亲和性配体结合域，而胞质末端包含催化核心和调节序列。酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于ERK1、ERK2、Bruton酪氨酸激酶(Btk)、JAK2、ERK 1/2、PDGFR和/或FLT3。间接靶点的实例包括但不限于TNFα、NO、PGE2、IRAK、iNOS、ICAM-1和/或E-选择蛋白。酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；和染料木黄酮。

非受体酪氨酸激酶包括Src、Tec、JAK、Fes、Abl、FAK、Csk和Syk家族成员。它们位于胞质以及细胞核中。它们显示不同的激酶调节、底物磷酸化和功能。这些激酶的失调也与几种人类疾病相联系。

本文所用的术语“SRC家族酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制SRC的化合物。SRC家族酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于PP1，其也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，1-(1，1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-(9CI)；和PP2，其也称为1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺，3-(4-氯苯基)-1-(1，1-二甲基乙基)-(9CI)。

本文所用的术语“Syk酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制Syk的化合物。Syk酪氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于Syk、STAT3和/或STAT5。Syk酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于四羟反式茋(Piceatannol)，其也称为1，2-苯二酚，4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)。

本文所用的术语“Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低或抑制janus酪氨酸激酶的化合物。Janus酪氨酸激酶抑制剂显示为具有抗血栓形成、抗过敏和免疫抑制特性的抗白血病剂。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的靶点包括但不限于JAK2、JAK3、STAT3。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的间接靶点包括但不限于CDK2。JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；和2-萘基乙烯基酮。

本文所用的术语“类视黄醇”是指靶向、降低或抑制类视黄醇依赖性受体的化合物。实例包括但不限于异维甲酸和维甲酸。

本文所用的术语“RNA聚合酶II延伸抑制剂”涉及靶向、降低或抑制CHO细胞中胰岛素刺激的核和胞浆p70S6激酶；靶向、降低或抑制可依赖于酪蛋白激酶II的RNA聚合酶II转录；和靶向、降低或抑制牛卵母细胞中胚泡破裂的化合物。RNA聚合酶II延伸抑制剂的实例包括但不限于5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑。

本文所用的术语“丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂”涉及抑制丝氨酸/苏氨酸激酶的化合物。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的靶点的实例包括但不限于dsRNA-依赖性蛋白激酶(PKR)。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的间接靶点的实例包括但不限于MCP-1、NF-κB、elF2α、COX2、RANTES、IL8、CYP2A5、IGF-1、CYP2B1、CYP2B2、CYP2H1、ALAS-1、HIF-1、促红细胞生成素和/或CYP1A1。丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于2-氨基嘌呤，其也称为1H-嘌呤-2-胺(9Cl)。

本文所用的术语“甾醇生物合成抑制剂”涉及抑制甾醇如胆固醇生物合成的化合物。甾醇生物合成抑制剂的靶点的实例包括但不限于鲨烯环氧酶和CYP2D6。甾醇生物合成抑制剂的实例包括但不限于特比萘芬。

本文所用的术语“拓扑异构酶抑制剂”包括拓扑异构酶I抑制剂和拓扑异构酶II抑制剂。拓扑异构酶I抑制剂的实例包括但不限于托泊替康、吉马替康(gimatecan)、依立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱共轭物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物Al)；10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊苷；盐酸拓扑替康；阿霉素；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；和盐酸柔红霉素。依立替康例如可以以其市售形式、例如以商标CAMPTOSAR施用。托泊替康例如可以以其市售形式、例如以商标HYCAMTIN施用。本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类，如阿霉素，包括脂质体制剂，如CAELYX；柔红霉素，包括脂质体制剂，例如DAUNOSOME；表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类的依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以ETOPOPHOS市售；替尼泊苷以VM 26-BRISTOL市售；阿霉素以ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN市售；表柔比星以FARMORUBICIN市售；伊达比星以ZAVEDOS市售；米托蒽醌以NOVANTRON市售。

本文所用的术语“VEGFR酪氨酸激酶抑制剂”涉及靶向、降低和/或抑制已知的牵涉于正常和病理血管生成调节的血管生成生长因子和细胞因子的化合物。VEGF家族(VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D)和它们相应的受体酪氨酸激酶[VEGFR-1(Flt-1)、VEGFR-2(Flk-1、KDR)和VEGFR-3(Flt-4)]在调节血管生成和淋巴管生成过程的多个方面中起最重要且必不可少的作用。VEGFR酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于3-(4-二甲氨基苯亚甲基)-2-吲哚满酮。

在给出专利申请或科学出版物引用的每一情况下，尤其关于各个化合物权利要求和工作实施例的最终产物，终产物、药物制剂和权利要求的主题在此引入本申请作为参考。同样还包括相应的立体异构体和相应的晶体变形，例如其中公开的溶剂化物和多晶型物。在本文公开的组合中用作活性成分的化合物可以分别如所引用文献中所述进行制备和施用。

通过代码、通用名或商品名确定的活性剂的结构可得自现行版的标准纲要“默克索引”或得自数据库，例如Patents International，例如IMSWorld Publications，或上下文提及的出版物。因此其相应的内容引用在此作为参考。

应理解，对组分(a)和(b)的提及是指也包括任何活性物质的药学上可接受的盐。如果由组分(a)和/或(b)组成的活性物质例如具有至少一个碱性中心，则它们可以形成酸加成盐。如有需要，也可以形成具有另外存在的碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团如COOH的活性物质可以与碱形成盐。包含在组分(a)和/或(b)或其药学上可接受盐中的活性物质也可以以水合物形式使用或包括其他用于结晶的溶剂。4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑基-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺是最优选的组合伙伴(a)。

III.组合

本发明涉及以下组合：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)药学活性剂。

在优选的实施方案中，本发明提供了包含以下的组合：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：腺苷激酶抑制剂；佐剂；肾上腺皮质拮抗剂；AKT通路抑制剂；烷化剂；血管生成抑制剂；抗雄激素剂；抗雌激素剂；抗高钙血症剂；抗代谢物；细胞调亡诱导剂；极光激酶抑制剂；酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；钙依赖磷酸酶抑制剂；CaM激酶II抑制剂；CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；CDC25磷酸酯抑制剂；CHK激酶抑制剂；用于调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；环加氧酶抑制剂；cRAF激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；半胱氨酸蛋白酶抑制剂；DNA嵌入剂；DNA链断裂剂；E3连接酶抑制剂；内分泌激素；靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；法尼基转移酶抑制剂；Flk-1激酶抑制剂；糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；HSP90抑制剂；I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；微管结合剂；促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；MDM2抑制剂；MEK抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；NGFR酪氨酸激酶抑制剂；p38 MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；p56酪氨酸激酶抑制剂；PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；磷酸酶抑制剂；铂活性剂；蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；PKC抑制剂和PKC δ激酶抑制剂；多胺合成抑制剂；蛋白体抑制剂；PTP1B抑制剂；蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂、Syk酪氨酸激酶抑制剂和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；类视黄醇；RNA聚合酶II延伸抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；甾醇生物合成抑制剂；拓扑异构酶抑制剂；和VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了包含以下的组合：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：5-碘杀结核菌素；甲酰四氢叶酸；左旋咪唑；米托坦；鱼藤素；曲西瑞宾；苯丁酸氮芥；环磷酰胺；达卡巴嗪；洛莫司汀；丙卡巴肼；塞替派；美法仑；替莫唑胺；卡莫司汀；异环磷酰胺；丝裂霉素；六甲密胺；白消安；盐酸氮芥；亚硝基脲；链脲霉素；雌莫司汀；烟曲霉素；紫草素；曲尼司特；熊果酸；苏拉明；沙利度胺；尼鲁米特；比卡鲁胺；托瑞米芬；来曲唑；睾内酯；阿那曲唑；比卡鲁胺；氟他胺；枸橼酸他莫昔芬；依昔美坦；Fulestrant；氟维司群；雷洛昔芬；盐酸雷洛昔芬；硝酸镓(III)水合物；帕米膦酸二钠；6-巯嘌呤；阿糖胞苷；氟达拉滨；氟尿苷；氟尿嘧啶；卡培他滨；雷替曲塞；甲氨蝶呤；克拉屈滨；吉西他滨；盐酸吉西他滨；硫鸟嘌呤；羟基脲；5-氮杂胞苷；地西他滨；依达曲沙；培美曲塞；乙醇2-[[3-(2，3-二氯苯氧基)丙基]氨基]-(9Cl)；藤黄酸；酸藤子素；三氧化二砷；Binucleine 2；土曲霉酸；氯氰菊酯；溴氰菊酯；氰戊菊酯；酪氨酸磷酸化抑制剂8；5-异喹啉磺酸4-[(2S)-2-[(5-异喹啉磺酰基)甲氨基]-3-氧代-3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙基]苯酯(9CI)；和苯磺酰胺N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)；磷膦[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟甲基]-(9Cl)；1，4-萘二酮2，3-二[(2-羟乙基)硫代]-(9Cl)；Debromohymenialdisine；大豆黄素；1H-吲哚-3-乙酰胺1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-N-(2-苯乙基)-(9Cl)；5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，如塞来昔布(CELEBREX)、洛芬昔布(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔；5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔；塞来昔布；3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；和苯甲酰胺3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)；N9-异丙基-抑激酶素；抑激酶素；Purvalanol B；Roascovitine；靛玉红；Kenpaullone；purvalanol A；和靛玉红-3’-单肟；4-吗啉甲酰胺N-[(1S)-3-氟-2-氧代-1-(2-苯乙基)丙基]氨基]-2-氧代-1-(苯甲基)乙基]-(9Cl)；普卡霉素；更生霉素；博来霉素；N-((3，3，3-三氟-2-三氟甲基)丙酰基)磺胺；亮丙瑞林；醋酸甲地孕酮；曲妥珠单抗；西妥昔单抗；易瑞沙；OSI-774；CI-1033；EKB-569；GW-2016；厄洛替尼；吉非替尼；酪氨酸磷酸化抑制剂23；酪氨酸磷酸化抑制剂25；酪氨酸磷酸化抑制剂47；酪氨酸磷酸化抑制剂51；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 825；2-丙烯酰胺2-氰基-3-(3，4-二羟基苯基)-N-苯基-(2E)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1478；薰草菌素A；3-吡啶乙腈α-[(3，5-二氯苯基)亚甲基]-(αZ)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂46；a-羟基法尼基膦酸；丁酸2-[[(2S)-2-[[(2S，3S)-2-[[(2R)-2-氨基-3-巯丙基]氨基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]-4-(甲磺酰基)-1-甲基乙酯(2S)-(9Cl)；手霉素A；2-丙烯酰胺2-氰基-3-[4-羟基-3，5-二(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2E)-(9Cl)；靛玉红-3’-单肟；N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺；辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)；[4-(2-氨基-苯基氨基甲酰基)-苄基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲酯及其衍生物；丁酸；pyroxamide；制滴菌素A；Oxamflatin；apicidin；缩酚酞；depudecin；trapoxin；环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；苯丁酸钠、辛二酰二羟肟酸；制滴菌素A；17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)；根赤壳素；格尔德霉素，17-脱甲氧基-17-(2-丙稀基氨基)-(9Cl)；格尔德霉素；2-丙烯腈3-[(4-甲基苯基)磺酰基]-(2E)-(9Cl)；羟基-2-萘甲基膦酸；吡唑蒽酮；表没食子儿茶精没食子酸酯；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；长春瑞宾；多西他赛；紫杉醇；长春瑞宾；盘皮海绵内酯；秋水仙碱；埃坡霉素类及其衍生物；埃坡霉素B或其衍生物；苯磺酰胺N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙稀基]甲基]氨基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-(9Cl)；反式-4-碘4’-硼烷-查耳酮；丁二腈二[氨基[2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-(9Cl)；放线酰胺素；表没食子儿茶精没食子酸酯；巴马司他；马立马司他；普啉司他；美他司他；BMS-279251l；BAY12-9566；TAA211；MMI270B；AAJ996；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 879；苯酚4-[4-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-咪唑-2-基]-(9Cl)；苯甲酰胺3-(二甲氨基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)氨基]-4-甲基苯基]-(9Cl)；2-蒽甲醛9，10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9，10-二氧代-(9Cl))；酪氨酸磷酸化抑制剂46；酪氨酸磷酸化抑制剂AG1296；酪氨酸磷酸化抑制剂9；1，3-丁二烯-1，1，3-三腈2-氨基-4-(1H-吲哚-5-基)-(9Cl)；伊马替尼；IRESSA；渥曼青霉素；槲皮素二水化物；斑鳌酸；斑鳌素；L-亮氨酰胺N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰基]甘氨酰基-L-α-谷氨酰基-(E)-(9Cl)；卡铂；顺铂；奥沙利铂；顺铂；沙铂；ZD0473；L-P-溴四咪唑草酸盐；2(5H)-呋喃酮4-羟基-5-(羟甲基)-3-(1-氧代十六基)-(5R)-(9Cl)；苄基膦酸；1-H-吡咯并-2，5-二酮3-[1-[3-(二甲氨基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-(9Cl)；二吲哚基马来酰亚胺IX；鞘氨醇；星形孢菌素；酪氨酸磷酸化抑制剂51；金丝桃素；粗糠柴毒素；DMFO；阿克拉霉素A；胶霉毒素；PS-341；MLN 341；硼替佐米；Velcade；L-亮氨酰胺N-[4-(2-羧乙烯基)苯甲酰]甘氨酰-L-α-谷氨酰基-(E)-(9Cl)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 126；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1288；酪氨酸磷酸化抑制剂Ag 1295；格尔德霉素；染料木黄酮；PP1；PP2；1，2-苯二醇4-[(1E)-2-(3，5-二羟基苯基)乙烯基]-(9CI)；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；2-萘基乙烯基酮；异维甲酸；维甲酸；5，6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑；2-氨基嘌呤；特比萘芬；托泊替康；吉马替康；依立替康；9-硝基喜树碱；10-羟基喜树碱醋酸盐；依托泊苷；盐酸伊达比星；盐酸依立替康；替尼泊苷；盐酸拓扑替康；阿霉素；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；盐酸柔红霉素；阿霉素；表柔比星；伊达比星；奈莫柔比星；米托蒽醌；洛索蒽醌；依托泊苷；替尼泊苷；和3-(4-二甲氨基苯亚甲基)-2-吲哚满酮。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：

(a)式I的Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂化合物

其中

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；R₂代表氢、任选被一个或多个相同或不同基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下为未取代的或单取代或多取代的；且R₃代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下为未取代的或单取代或多取代的；或其中R₁和R₂一起代表具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被下述基团单取代或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；含有4或5个碳原子的苯亚烷基；含有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或含有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮为未取代的或被下述基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；R₄代表氢、低级烷基或卤素；以及该化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：细胞凋亡蛋白抑制剂、类固醇、拓扑异构酶I抑制剂、PKC抑制剂、HDAC抑制剂、DNA嵌入剂、铂活性剂和微管结合剂。

在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：

(a)式I的Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂化合物

其中

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：泼尼松、N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺、环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)、普卡霉素；硫酸长春地辛；顺铂；星形孢菌素；10-羟基喜树碱醋酸盐；盐酸阿霉素；盐酸表柔比星；和盐酸米托蒽醌。

在优选的实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含：

(a)4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：细胞凋亡蛋白抑制剂、类固醇、拓扑异构酶I抑制剂、PKC抑制剂、HDAC抑制剂、DNA嵌入剂、铂活性剂以及微管结合剂。

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：泼尼松、N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺、环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)；普卡霉素；硫酸长春地辛；顺铂；星形孢菌素；10-羟基喜树碱醋酸盐；盐酸阿霉素；盐酸表柔比星；和盐酸米托蒽醌。

所有以上定义和提及的任意组分(a)和(b)的组合、包括施用这两种组分的治疗温血动物的方法、用于同时、分别或连续使用、包含这两种组分的药物组合物、该组合用于延缓进程或治疗增殖性疾病或用于制备为这些目的的药物制剂的用途或包含组分(a)和(b)的这种组合的商业产品随后也称为“本发明的组合”(由此该术语指各个这些实施方案，其酌情可替换该术语)。

IV.施用

同时施用例如可以以具有两种或更多种活性成分的一种固定组合形式进行，或通过同时施用独立配制的两种或更多种活性成分而进行。连续使用(施用)优选指在一个时间点施用组合的一种(或多种)组分而在不同时间点施用其他组分，即以时间上交错的方式，优选以使该组合比单个化合物独立施用显示更有效力(特别显示协同效应)。分别使用(施用)优选指在不同时间点彼此独立地施用组合的组分，优选指施用组分(a)和(b)以使得不存在两种化合物的可测量血液水平以重叠方式(同时)重叠。

两种或更多种连续、分别和同时施用的组合也是可能的，优选以使组合成分-药物显示联合治疗效应，其超过当组合成分-药物以如此大的时间间隔独立使用而不能发现其治疗效果的相互作用时产生的效应，特别优选协同效应。

本文所用的术语“延缓进展”是指对处于待治疗疾病首次发作或复发的前期或早期的患者施用组合，其中患者例如在相应疾病的前期被诊断，或者患者处于例如医学治疗期间的状态或处于由可能发展相应疾病的事故的状态。

“联合治疗活性”或“联合治疗效应”指可以以这样时间间隔分别给予化合物(以时间上交错的方式，特别是顺序特异性方式)，以使它们优选在待治疗的温血动物特别是人中还显示(优选协同)相互作用(联合治疗效应)。不论怎样的情况，都可以尤其通过跟踪血液水平来测定，显示两种化合物至少在某段时间间隔期间存在于待治疗人的血液中。

“药学有效”优选是指对增殖性疾病的进展在治疗上有效或广义而言在预防上有效的量。

V.商业包装

本文所用的术语“商业包装”或“产品”尤其定义了“组分包(kits ofparts)”，即如上定义的组分(a)和(b)可以独立给药或通过使用具有不同量组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合即同时或在不同时间点给药。而且，这些术语包括商业包装，其包含(特别组合)作为活性成分的组分(a)和(b)以及用于在延缓进展或治疗增殖性疾病中同时、连续(时间上交错、以时间特定性序列、优先)或(次优选)分别使用的说明书。由此，组分包的各部分例如可同时或在时间上交错施用，即将组分包的任何部分以相同或不同的时间间隔在不同的时间点施用。非常优选地，所选择的时间间隔以使组合使用各部分对所治疗疾病的效应大于仅使用组合伴侣(a)和(b)任何一个所获得的效应(如可依照标准方法测定)。在组合制剂中施用的组合伴侣(a)对组合伴侣(b)的总量的比率可变化，例如以便应对待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要，其中不同的需要可以是由于所述患者的具体疾病、年龄、性别、体重等。优选地，至少有一种有益效应，例如组合伴侣(a)和(b)的效应互相增强，尤其高于加合的效应，因此该效应可用较低剂量的每一组合药物获得，所述剂量低于仅用未组合的单独药物治疗的情况下可耐受的剂量，产生另外的有益效应，例如更小的副作用或一个或两个组合伴侣(组份)(a)和(b)的非有效剂量的组合的治疗效应，非常优选组合伴侣(a)和(b)的强协同效应。

在使用组分(a)和(b)的组合和商业包装的两种情况下，同时、连续和分别使用任何组合也是可能的，意思是组分(a)和(b)可以在一个时间点同时施用，然后在较后时间点长期、例如每天给药超过3-4周仅施用一种具有更低宿主毒性的组分，且随后在再后的时间点施用另一种组分或两种组分的组合(在随后用于最佳抗肿瘤效应的药物组合治疗过程中)等。

本发明的组合还可以与其他治疗组合应用，例如手术干预、过热疗法和/或放射治疗。

IV.药物组合物和制剂

根据本发明的药物组合物可以通过常规方法制备，且是适用于肠内如口服或直肠和胃肠外施用至哺乳动物、包括人的那些，该药物组合物包含单独或与一种或多种药学上可接受的载体、尤其适合于肠内或胃肠外应用的那些组合的治疗有效量的VEGF抑制剂和至少一种药学活性剂。

药物组合物包含约0.00002至约100％、特别是例如在待用输注稀释液情况下0.0001至0.02％或例如在注射液或输注浓缩剂或特别是胃肠外制剂情况下约0.1％至约95％、优选约1％至约90％、更优选约20％至约60％。根据本发明的药物组合物可以是例如单位剂型，如安瓿、管形瓶、糖衣丸、片剂、输注袋或胶囊的形式。

本发明制剂中使用的每种组合伴侣的有效剂量可以根据使用的具体化合物或药物组合物、施用方式、待治疗病症和待治疗病症的严重性而异。一般的医师、临床医师或兽医可以容易地确定预防、治疗或抑制所述病症进展所需的每种活性成分的有效量。

用于肠内或胃肠外施用的组合治疗的药物制剂是例如单位剂型的那些，如糖包衣片、胶囊或栓剂以及进一步是安瓿。如果没有另外指示，这些制剂通过常规方法、例如借助于常规混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干过程制得。应理解，包含在每一剂型单个剂量中的组合伴侣的单位含量本身并不需要构成有效量，因为所需有效量可通过施用多个剂量单位来达到。本领域技术人员具有确定组合组分的适当药学有效量的能力。

优选地，化合物或其药学上可接受的盐作为口服药物制剂、以片剂、胶囊或糖浆形式施用；或如果适合以胃肠外注射剂施用。

在制备用于口服施用的组合物中，可使用任何药学上可接受的介质，如水、二醇累、油类、醇累、调味剂、防腐剂、着色剂。药学上可接受的载体包括淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂。

活性成分的溶液以及悬液、特别是等渗水溶液或悬液可用于活性成分的胃肠外施用，例如在包含单独的活性成分或与药学上可接受的载体例如甘露醇一起的冻干组合物的情况下，可能在使用前制备这种溶液或悬液。药物组合物可以是灭菌的和/或可包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂，且以本身已知的方式、例如借助于常规的溶解或冻干过程制得。溶液或悬液可包含增加粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在油中的悬液包含作为油组分的、通常用于注射用途的植物油、合成油或半合成油。

等渗剂可选自任何本领域已知的那些，例如甘露醇、葡糖、葡萄糖和氯化钠。输注制剂可用水性介质稀释。用作稀释剂的水性介质的量依照输注溶液中活性成分的所需浓度来选择。输注溶液可包含通常用于静脉内施用制剂的其他赋形剂，如抗氧化剂。

本发明进一步涉及“组合制剂”，用在本文尤其定义“组分包”，即如上所定义的组合伴侣(a)和(b)可独立给药或通过使用具有不同量组合伴侣(a)和(b)的不同固定组合即同时或在不同时间点给药。由此，组分包的各部分例如可同时或在时间上交错施用，即将组分包的任何部分以相同或不同的时间间隔在不同的时间点施用。在组合制剂中施用的组合伴侣(a)对组合伴侣(b)的总量的比率可变化，例如以便基于患者所经历任何副作用的严重性应对待治疗患者亚群的需要或单个患者的需要。

本发明特别涉及组合制剂，其包含：

(a)一种或多种单位剂型的Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种单位剂型的药学活性剂。

VII.待治疗的疾病

本发明的组合物可用于治疗增殖性疾病或由持续血管生成触发或与持续血管生成相关的疾病。增殖性疾病主要是肿瘤疾病(或癌症)(和/或任何转移)。本发明组合物特别可用于治疗下列肿瘤：乳腺癌、泌尿生殖癌、肺癌、胃肠癌、表皮样癌、黑素瘤、神经胶质瘤、卵巢癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、头和/或颈癌或膀胱癌、或广义上的肾、脑或胃癌。

特别地，本发明组合物特别可用于治疗：

(i)乳腺癌；肺肿瘤，例如小细胞或非小细胞肺肿瘤；黑素瘤；或

(ii)对用其他化学疗法的治疗不显疗效的增殖性疾病；或

(iii)由于多药耐受性而对其他化学疗法的治疗不显疗效的肿瘤。

当提及肿瘤、肿瘤疾病、癌瘤或癌时，也可选地或另外涵盖在起源器官或组织和/或在任何其他部位中的转移，无论肿瘤和/或转移的部位。

组合物对快速增殖的细胞比对正常细胞具有选择性毒性或更多的毒性，特别在人癌细胞中，例如癌性肿瘤，化合物具有显著的抗增殖作用并促进分化，例如细胞周期停滞和细胞调亡。

以下实施例示例了4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的组合显示协同效应。作为这种协作的部分，在下列三种不同的细胞系中测试所有组合：A549，非小细胞肺癌模型；SKOV-3，卵巢癌模型；和SKMEL-28，恶性黑素癌模型。

一个实施例是A549细胞中观察到的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺与长春地辛之间的协同效应。

另一个实施例是A549细胞中观察到的4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺和星形孢菌素之间的协同效应。

所有组合以相同方式制备用于测试。

测定条件和实验设计

第1天：细胞制备

在37℃和5％ CO₂下将细胞于完全培养基(RPMI-1640、10％ FBS、1％Penn/Strep)中于T-175烧瓶中培养。通过用0.25％胰蛋白酶简单处理，将细胞从烧瓶中移除。用介质灭活胰蛋白酶，适当地调整细胞计数。然后在添加化合物用于一般筛选前16-24小时，使用多头滴管(multi-drop)将细胞以1500(A549)或3,000(SKOV-3、SKMEL-28)细胞/孔接种至384孔微量滴定板(35μL)。将接种的板孵育(37℃/5％ CO₂)过夜以允许回收和重新粘附。

第2天：添加化合物

用每孔100μL完全培养基、未经细胞培养处理的聚丙烯384孔板制备稀释板。使用Mini-Trak(1μL添加液)将化合物添加至稀释板进行1:101稀释，然后混合。对于单一活性剂剂量反应曲线，将来自稀释板的5μL等份试样添加至测定板以产生11-点剂量反应曲线(终体积40μL)。最终稀释度为～1:808，总溶剂浓度～0.1％。对于组合方阵，将来自正交滴定主板(masterplate)的稀释板的4.5μL等份试样添加至相同测定板，以产生剂量反应方阵(终体积44μL)。每种化合物的最终稀释度为～1:988，总溶剂浓度～0.2％。添加化合物后，在37℃/5％ CO₂将板孵育72小时。

第5天：测量细胞存成活力

使用多头滴管或384孔吸液器将5％ Cell Titer-Blue(Promega)成活力染料在完全培养基中的溶液分配至测定板。添加适当的体积，最终染料浓度2.5％。取决于细胞类型，在37℃/5％ CO₂下将成活力反应物孵育4至6小时，以使成活力染料还原。将板冷却至室温达1小时，然后在WallacVictor-V板读数器中于540nm激发之后于590nm读取荧光强度。

^♀基本培养基是形成完全培养基-10％ FBS、青霉素/链霉素(1:100)的补充，如果ATCC培养基在到货后三个月内使用，则不需要加入L-谷氨酰胺。

QC标准

初级板QC状态

cHTS板格式包含用于自动质量控制的阳性和阴性板间对照孔组。在数据采集后通过LIM系统对所有测定板分配自动QC值。使用标准因素Z＝1-3(_V+_U)/(V-U)、基于使用板内对照计算的Z-因素，进行自动质量控制请求(qualitycontrol call)，其中V、U是平均赋形剂(经处理)和介质(未经处理)对照水平，且_V、_U是相应的标准偏差估计。通过经验设定Z-因素阈值而将板分组成三类：自动接受(Z>0.6)、自动舍弃(Z<0.4)和需要视觉评价的未确定板(0.4<Z<0.6)。必要时，基于板质量的视觉检查、转移对照(transfer control)或其他次级QC标准，可将接受板的QC状态重新分配至舍弃状态。从进一步分析中排除自动舍弃或通过视觉检查舍弃的板，并预定进行重复。

转移对照

在所有主板上包括阳性对照化合物(Gentian Violet)。这为筛选科学家提供了视觉检查，以验证化合物从主板列与行转移至测定板。

次级QC

次级QC包括数据质量的附加手动检查，包括：视觉检查板质量和转移对照、标记数据峰(data spike)和检查单一活性剂的细胞系适当行为。将显示不可接受板梯度的初级QC具有可接受状态的板调整至舍弃状态，并等待重复。还对板进行视觉检查偶然的坏孔，或数据值非常不同于它们的直接邻域者(在相同处理类别内)的“峰”。将这些数据峰在数据库标记，并从随后分析中排除。最后，包含与过去经历不一致的单一活性剂活性的剂量反应方阵将标记为舍弃状态，并等待重复。将没有获得截断阈值(cut-offthreshold)的数据块在数据库标记，并从随后分析中排除，必要时等待重复。

测量抗增殖活性

效果的量度是使用alamar blue测定法、细胞成活力相对于未处理水平(单独的赋形剂)的抑制作用。对于未处理和经处理水平U和T，计算分级抑制(fractional inhibition)I＝1-T/U。抑制作用从未处理水平的0％至T＝0时的100％。

将每个经处理的水平T与中值未处理的水平U±σU比较，对于每个孔其通过在板中排列的未处理对照孔中寻找中值alamar blue水平(其相关不确定性，如上所述)来确定。将标准误差传递规律应用至I的公式，估计的标准误差σI～(σU/U)sqrt(1-I)。

进一步增加误差估计，以说明复制组合块之间的差异以及_min～3％的最小假定分级不确定性(minimum assumed fractional uncertainty)。因此对于抑制作用，该标准误差估计为σI～sqrt{(σU/U)2(1-I)+σrep2+σ_min ²。

中值和误差估计

使用中值而不是平均值来减少偶然异常值(outlier)对一致性的影响。尽管中值比异常值更有力，但它们对统计噪音更敏感，产生～30％更大的偏差。从中值绝对偏差(MAD)估计标准偏差，其中对于正态分布，样品偏差σdat～1.5MAD。中值本身的标准误差是σmed～σdat/sqrt(N-1)，给定N数据值。

单一活性剂剂量曲线

单一活性剂活性如下表征：使用Downhill Simplex算法、用最小二乘法拟合式I＝Imax/[1+(C/EC50)^σ]的S形函数。这里，C是浓度，EC50是50％抑制时的有效浓度，且σ是S形性(sigmoidicity)。每种拟合参数的不确定性从一定范围估计以考虑低估的σI误差，在所述范围内，减少的卡方χ2的变化小于1，或如果最小值超过1则小于最小减少的χ2。

为确保最佳浓度，测定EC50和每种提议的增殖测定中的最大效应水平。使用384孔板，获得投药比f＝2、3或4的12步稀释的重复剂量反应曲线，以至覆盖3-7数量级。

选择最佳浓度

我们使用单一活性剂曲线数据来定义用于组合筛选的每种化合物的稀释系列。使用稀释因子f为2、3或4，取决于单一活性剂曲线的S形性，我们选择5种剂量水平，中间浓度接近拟合的EC50。对于不具有可检测的单一活性剂活性的化合物，我们从最高可达到浓度开始，使用f＝4。

组合剂量方阵和参考模型

cHTS筛选产生剂量方阵，其包含一系列浓度、包括零的两种单一活性剂的所有配对组合。每一剂量方阵包含用作组合效应参考的单一活性剂曲线的内在拷贝。重复剂量方阵可通过求相应数据点的中值而合并在一起，且当浓度系列不同时，使用双线性内插法发现相应的值。使用上述公式计算每个抑制值的标准误差。组合效应最容易通过将每个数据点的抑制作用与从单一活性剂曲线中得到的组合参考模型的抑制作用比较来表征。通常使用三种模型：(1)最高单一活性剂模型IHSA(CX，CY)＝max(IX，IY)是简单参考模型，其中CX、Y是X和Y化合物的浓度，且IX、Y是单一活性剂在CX、Y时的抑制作用；(2)Bliss独立性IBliss(CX，CY)＝IX+IY-IXIY表示对独立竞争性抑制剂的统计预期；和(3)Loewe加合性，其中ILoewe(CX，CY)是满足(CX/ECX)+(CY/ECY)＝1的抑制作用，且ECX、Y是对于单一活性剂曲线在ILoewe下的有效浓度。Loewe加合性是协同作用的普遍接受的模型[4]，因为如果X和Y是相同化合物，其代表产生的组合反应。IHSA和IBliss都易于从IX、Y计算，但测定ILoewe需要内插法和数值寻根(numerical root)。

9 x 9再检验选择组合

为选择所需的肿瘤学组合用于使用高分辨率9 x 9剂量方阵的重复测定，评价三种重要的因素：(1)对加合模型的显著协同效应；(2)发生协同效应的实质活性；和(3)充足的效力转换。使用“协同效应得分”，其中S＝logfX log fY_Idata(Idata-ILoewe)，对所有非单一活性剂浓度对求和，且其中logfX、Y是用于每种单一活性剂的稀释因子的自然对数。这有效地计算了测量的和Loewe加合反应表面之间的容积，经高抑制作用加权并对不同稀释因子校正。这种容积得分强调组合的总协同或拮抗效应，由此使异常数据峰的作用最小化，并识别宽范围浓度和高效应水平的强协同效应的组合。S对于大多数协同效应组合是正的，对拮抗效应是负的。在协同和拮抗效应都以不同浓度存在的情况下，加权有利于高抑制水平的效应。基于Idata值的测量误差和标准误差传递，计算每一协同效应得分的不确定性σS。使用协同效应得分和其误差以定义适当的选择截断值。例如，假定正态分布，S>2_S的组合在～95％置信度时显著。同时，为确保充分的效力转换，在所选效应水平下的组合指数CI＝(CX/ECX)+(CY/ECY)小至足以代表有用的协同效应。在体外观察到的目前所用临床组合的Cl测量值(CI～0.5-0.7)可用作设定截断值的指导。

下表列出了显示与{6-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-((R)-1-苯基-乙基)-胺的最佳协同效应的组合。

组合	协同效应得分	细胞系
组合	协同效应得分	细胞系	4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+10-羟基喜树碱醋酸盐	0.923	A549
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+顺铂+盐酸阿霉素	0.745	SKMEL28		0.923	A549
	0.745	SKMEL28	4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+盐酸表柔比星	0.661	SKOV3
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺、环[L-丙氨酰基-D-丙酰氨基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧化环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)	1.221	SKOV3		0.661	SKOV3
	1.221	SKOV3	4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+	1.042	SKMEL28

盐酸米托蒽醌+泼尼松
盐酸米托蒽醌+泼尼松			4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺	1.517	SKOV3
4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+星形孢菌素	1.567	A549		1.517	SKOV3
	1.567	A549	4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-N-[5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺+硫酸长春地辛	0.972	SKOV3，A549

Claims

1.一种组合，其包含

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.类固醇；

iii.腺苷激酶抑制剂；

iv.佐剂；

v.肾上腺皮质拮抗剂；

vi.AKT通路抑制剂；

vii.烷化剂；

viii.血管生成抑制剂；

ix.抗雄激素剂；

x.抗雌激素剂；

xi.抗高钙血症剂；

xii.抗代谢物；

xiii.细胞调亡诱导剂；

xiv.极光激酶抑制剂；

xv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；

xvi.钙依赖磷酸酶抑制剂；

xvii.CaM激酶II抑制剂；

xviii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xix.CDC25磷酸酯抑制剂；

xx.CHK激酶抑制剂；

xxi.用于调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；

xxii.环加氧酶抑制剂；

xxiii.cRAF激酶抑制剂；

xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi.DNA嵌入剂；

xxvii.DNA链断裂剂；

xxviii.E3连接酶抑制剂；

xxix.内分泌激素；

xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii.法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi.HSP90抑制剂；

xxxvii.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl.微管结合剂；

xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xlii.MDM2抑制剂；

xliii.MEK抑制剂；

xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.p38 MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l.磷酸酶抑制剂；

li.铂活性剂；

liii.PKC抑制剂和PKC δ激酶抑制剂；

liv.多胺合成抑制剂；

lv.蛋白体抑制剂；

lvi.PTP1B抑制剂；

lviii.类视黄醇；

lix.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi.甾醇生物合成抑制剂；

lxii.拓扑异构酶抑制剂；

i.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；及其混合物；用于同时、同步、分别或连续使用以预防或治疗增殖性疾病。

2.根据权利要求1的组合，其中所述Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂具有式(I)，

其中

R₁代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；R₂代表氢、任选被一个或多个相同或不同基团R₃取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下为未取代的或单取代或多取代的；且R₃代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基、氨基、单取代或二取代的氨基、环烷基、杂环基、芳基或含有0、1、2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单环或双环杂芳基，所述基团在每种情况下为未取代的或单取代或多取代的；或其中R₁和R₂一起代表具有4、5或6个碳原子的亚烷基，其任选被下述基团单取代或二取代：低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基、氧代基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；含有4或5个碳原子的苯亚烷基；含有1个氧和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或含有1个氮和3或4个碳原子的氮杂亚烷基，其中氮为未取代的或被下述基团取代：低级烷基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、N-单取代或N，N-二取代的氨基甲酰基-低级烷基、环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；R₄代表氢、低级烷基或卤素；以及该化合物的N-氧化物或药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1的组合，其中所述一种或多种药学活性剂选自下组：细胞凋亡蛋白抑制剂、类固醇、拓扑异构酶I抑制剂、PKC抑制剂、HDAC抑制剂、DNA嵌入剂、铂活性剂、微管结合剂；及其混合物。

4.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括根据权利要求1的组合。

5.权利要求4的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

6.一种组合，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：泼尼松、N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺、环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)、普卡霉素；硫酸长春地辛；顺铂；星形孢菌素；10-羟基喜树碱醋酸盐；盐酸阿霉素；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；用于同时、同步、分别或连续使用以预防或治疗增殖性疾病。

7.根据权利要求6的方法，其中所述Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂具有式(I)，

其中

8.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括权利要求6的组合。

9.权利要求8的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

10.药物组合物，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.类固醇；

iii.腺苷激酶抑制剂；

lxiii.佐剂；

lxiv.肾上腺皮质拮抗剂；

lxv.AKT通路抑制剂；

lxvi.烷化剂；

lxvii.血管生成抑制剂；

lxviii.抗雄激素剂；

lxix.抗雌激素剂；

lxx.抗高钙血症剂；

lxxi.抗代谢物；

lxxii.细胞调亡诱导剂；

lxxiii.极光激酶抑制剂；

lxxiv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；

lxxv.钙依赖磷酸酶抑制剂；

lxxvi.CaM激酶II抑制剂；

lxxvii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

lxxviii.CDC25磷酸酯抑制剂；

lxxix.CHK激酶抑制剂；

lxxx.用于调节染料木黄酮、抑激酶素和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；

lxxxi.环加氧酶抑制剂；

lxxxii.cRAF激酶抑制剂；

lxxxiii.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

lxxxiv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

lxxxv.DNA嵌入剂；

lxxxvi.DNA链断裂剂；

lxxxvii.E3连接酶抑制剂；

lxxxviii.内分泌激素；

lxxxix.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xc.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xci.法尼基转移酶抑制剂；

xcii.Flk-1激酶抑制剂；

xciii.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xciv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；

xcv.HSP90抑制剂；

xcvi.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xcvii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xcviii.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xcix.微管结合剂；

c.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

ci.MDM2抑制剂；

cii.MEK抑制剂；

ciii.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

civ.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

cv.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

cvi.p56酪氨酸激酶抑制剂；

cvii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

cviii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

cix.磷酸酶抑制剂；

cx.铂活性剂；

cxi.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PP1和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；

cxii.PKC抑制剂和PKC δ激酶抑制剂；

cxiii.多胺合成抑制剂；

cxiv.蛋白体抑制剂；

cxv.PTP1B抑制剂；

cxvi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

cxvii.类视黄醇；

cxviii.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

cxix.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

cxx.甾醇生物合成抑制剂；

cxxi.拓扑异构酶抑制剂；

cxxii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，及其混合物。

11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂具有式(I)，

其中

12.根据权利要求10的药物组合物，其中所述一种或多种药学活性剂选自下组：细胞凋亡蛋白抑制剂、类固醇、拓扑异构酶I抑制剂、PKC抑制剂、HDAC抑制剂、DNA嵌入剂、铂活性剂、微管结合剂；及其混合物。

13.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括根据权利要求10的组合。

14.权利要求13的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

15.药物组合物，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：泼尼松、N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺、环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)、普卡霉素；硫酸长春地辛；顺铂；星形孢菌素；10-羟基喜树碱醋酸盐；盐酸阿霉素；盐酸表柔比星；盐酸米托蒽醌；及其混合物。

16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂具有式(I)，

其中

17.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含根据权利要求15的组合。

18.根据权利要求17的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

19.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括下列组合：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

(b)一种或多种选自下组的药学活性剂：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.类固醇；

iii.腺苷激酶抑制剂；

iv.佐剂；

v.肾上腺皮质拮抗剂；

vi.AKT通路抑制剂；

vii.烷化剂；

viii.血管生成抑制剂；

ix.抗雄激素剂；

x.抗雌激素剂；

xi.抗高钙血症剂；

xii.抗代谢物；

xiii.细胞调亡诱导剂；

xiv.极光激酶抑制剂；

xv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；

xvi.钙依赖磷酸酶抑制剂；

xvii.CaM激酶II抑制剂；

xviii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xix.CDC25磷酸酯抑制剂；

xx.CHK激酶抑制剂；

xxii.环加氧酶抑制剂；

xxiii.cRAF激酶抑制剂；

xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi.DNA嵌入剂；

xxvii.DNA链断裂剂；

xxviii.E3连接酶抑制剂；

xxix.内分泌激素；

xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii.法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi.HSP90抑制剂；

xxxvii.I-κB-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl.微管结合剂；

xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xlii.MDM2抑制剂；

xliii.MEK抑制剂；

xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l.磷酸酶抑制剂；

li.铂活性剂；

liii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

liv.多胺合成抑制剂；

lv.蛋白体抑制剂；

lvi.PTP1B抑制剂；

lvii.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk

酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂；

lviii.类视黄醇；

lix.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi.甾醇生物合成抑制剂；

lxii.拓扑异构酶抑制剂；

i.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；及其混合物。

20.根据权利要求19的方法，其中所述Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂具有式(I)，

其中

21.根据权利要求19的方法，其中所述一种或多种药学活性剂选自下组：细胞凋亡蛋白抑制剂、类固醇、拓扑异构酶I抑制剂、PKC抑制剂、HDAC抑制剂、DNA嵌入剂、铂活性剂、微管结合剂；及其混合物。

22.根据权利要求19的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

23.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包含下列组合：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂；和

24.根据权利要求23的方法，其中所述Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂具有式(I)，

其中

25.根据权利要求23的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

26.商业包装，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物；

(b)选自下组的药学活性剂化合物的药物组合物：

i.细胞凋亡蛋白抑制剂；

ii.类固醇；

iii.腺苷激酶抑制剂；

iv.佐剂；

v.肾上腺皮质拮抗剂；

vi.AKT通路抑制剂；

vii.烷化剂；

viii.血管生成抑制剂；

ix.抗雄激素剂；

x.抗雌激素剂；

xi.抗高钙血症剂；

xii.抗代谢物；

xiii.细胞调亡诱导剂；

xiv.极光激酶抑制剂；

xv.酪氨酸蛋白激酶(BTK)抑制剂；

xvi.钙依赖磷酸酶抑制剂；

xvii.CaM激酶II抑制剂；

xviii.CD45酪氨酸磷酸酶抑制剂；

xix.CDC25磷酸酯抑制剂；

xx.CHK激酶抑制剂；

xxii.环加氧酶抑制剂；

xxiii.cRAF激酶抑制剂；

xxiv.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂；

xxv.半胱氨酸蛋白酶抑制剂；

xxvi.DNA嵌入剂；

xxvii.DNA链断裂剂；

xxviii.E3连接酶抑制剂；

xxix.内分泌激素；

xxx.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；

xxxi.EGFR、PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xxxii.法尼基转移酶抑制剂；

xxxiii.Flk-1激酶抑制剂；

xxxiv.糖原合酶激酶-3(GSK3)抑制剂；

xxxv.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；

xxxvi.HSP90抑制剂；

xxxvii.I-κ B-α激酶抑制剂(IKK)；

xxxviii.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；

xxxix.c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；

xl.微管结合剂；

xli.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；

xlii.MDM2抑制剂；

xliii.MEK抑制剂；

xliv.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；

xlv.NGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlvi.p38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；

xlvii.p56酪氨酸激酶抑制剂；

xlviii.PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；

xlix.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；

l.磷酸酶抑制剂；

li.铂活性剂；

liii.PKC抑制剂和PKCδ激酶抑制剂；

liv.多胺合成抑制剂；

lv.蛋白体抑制剂；

lvi.PTP1B抑制剂；

lviii.类视黄醇；

lix.RNA聚合酶II延伸抑制剂；

lx.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；

lxi.甾醇生物合成抑制剂；

lxii.拓扑异构酶抑制剂；

lxiii.VEGFR酪氨酸激酶抑制剂；及其混合物；

其中(a)和(b)一起、相继或分别、以一种组合的单位剂型或以两种单独的单位剂型施用。

27.根据权利要求26的商业包装，其中所述剂型是固定组合。

28.根据权利要求26的商业包装，其中所述Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂具有式(I)，

其中

29.根据权利要求26的组合，其中所述一种或多种药学活性剂选自下组：细胞凋亡蛋白抑制剂、类固醇、拓扑异构酶I抑制剂、PKC抑制剂、HDAC抑制剂、DNA嵌入剂、铂活性剂、微管结合剂；及其混合物。

30.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括根据权利要求28的组合。

31.根据权利要求30的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。

32.商业包装，其包含：

(a)Bcr-Abl、c-Kit和PDGF-R酪氨酸激酶抑制剂的药物组合物；

(b)选自下组的药学活性剂化合物的药物组合物：泼尼松、N-[1-环己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氢-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-基-乙基]-2-甲氨基-丙酰胺、环[L-丙氨酰基-D-丙氨酰基-(αS，2S)-α-氨基-η-氧代环氧乙烷辛酰基-D-脯氨酰基](9CI)、普卡霉素；硫酸长春地辛；顺铂；星形孢菌素；10-羟基喜树碱醋酸盐；盐酸阿霉素；盐酸表柔比星；和盐酸米托蒽醌；及其混合物；其中(a)和(b)一起、相继或分别、以一种组合的单位剂型或以两种单独的单位剂型施用。

33.根据权利要求32的商业包装，其中所述单位剂型是固定组合。

34.预防或治疗增殖性疾病的方法，其包括根据权利要求32的组合。

35.权利要求34的方法，其中所述增殖性疾病是卵巢癌、肺癌和黑素瘤。