MX2013013853A - Derivados de pirazol. - Google Patents

Derivados de pirazol.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (Ver Formula) en donde: R1 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, CN o alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior o es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno, R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; Z es un enlace, -CH2- u -O-; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ahora se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas lA e IB tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs), en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (por sus siglas en inglés, ADHD), trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos como son esquizofrenia, enfermedades neurológicas, por ejemplo enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos del sueño y ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.

Description

DERIVADOS DE PIRAZOL Descripción de la Invención invención se refiere a compuestos de la fórmul en donde : R1 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, CN o alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior o es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; Ref. 244729 Z es un enlace, -CH2- u -O-; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes. Además, la presente invención abarca además todas las formas tautómeras de los compuestos de las fórmulas IA e IB.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas IA e IB tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (por sus siglas en inglés, TAARs) , en especial con el TAARl.
Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (por sus siglas en inglés, ADHD) , trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos como son esquizofrenia, enfermedades neurológicas , por ejemplo enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos del sueño y ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
Algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de sedación) que se han publicado para los compuestos que pueden unirse sobre los receptores adrenérgicos (documentos WO 02/076950, WO 97/12874 o EP 0717 037) , pueden considerarse efectos secundarios no deseables en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, antes descritas. Por lo tanto, sería deseable obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a los receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención poseen selectividad para el receptor TAAR1 con preferencia sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad frente a los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 humanos y murinos .
Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefriña, epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan roles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1] . Su síntesis y almacenaje, así como su degradación y reabsorción después de la liberación, están estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas provoca la alteración de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5] . Un segundo grupos de compuestos amínicos endógenos, las llamadas aminas traza (por sus siglas en inglés, TAs) se solapan significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TAs incluyen a la p-tiramina, ß-feniletilamina, triptamina y octopamina, que están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo general en niveles más bajos que las aminas biogénicas clásicas [6] .
Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los dolores de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8, 9] .
Durante mucho tiempo se ha formulado como hipótesis la existencia de los receptores específicos de las TA en base a los sitios de unión de las TA de alta afinidad anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10, 11] . Se cree, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TAs están mediados por los mecanismos bien conocidos de las aminas biogénicas clásicas, ya sea desencadenando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción o provocando su "reacción cruzada" con sus sistemas receptores [9, 12, 13] . Este panorama cambió significativamente con la reciente identificación de diversos componentes del nuevo grupo de los GPCRs, los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) [7, 14] . Hay 9 genes TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudo-genes) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogen) . Los genes de TAAR no contienen intrones (salvo una excepción: el TAAR2 contiene 1 intrón) y están ubicados en sitios contiguos dentro del mismo segmento cromosómico. La relación filogenética de los genes de receptor, de acuerdo con la comparación de similitudes del farmacóforo GPCR en profundidad y datos farmacológicos, sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14] . El TAAR1 está en un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TAs activan a los TAAR1 través de los Gas. Se ha demostrado que la desregulación de los TAs contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo depresión, psicosis, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, abuso de sustancias, enfermedad de Parkinson, dolor de cabeza de tipo migraña, trastornos de ingestión de comida, trastornos metabólicos y por ello los ligandos de TAAR1 tienen un potencial elevado para el tratamiento de estas enfermedades.
Por consiguiente, existe un amplio interés por mejor los conocimientos acerca de los receptores asociados con las aminas traza.
Referencias citadas 1 Deutch, A. Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters . In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds . ) , p . 193-234, Academic Press; 2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Wat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. et al . (2001) Interactio s between monoamines, glutamate, and GAB A in schizophrenia : new evidence . Annu. Rev. Pharmacol . Toxicol . 41, 237-260; 4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developraents in the pharmacological treatment of Parkinson's disease.
Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. J\7at. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors.
Psychopharmacology Series, Vol . 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group afc the 14 th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976) ; 7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci . 26, 274-281; 8 Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics : legend, myth and fac . Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Reléase of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the présence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol . Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
Son objetos de la presente invención los nuevos compuestos de las fórmulas IA e IB y sus sales farmacéuticamente aceptables, su uso para la manufactura de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados con las aminas traza, su manufactura y los medicamentos basados en un compuesto según la invención para el control o la prevención de enfermedades tales como depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos como esquizofrenia, enfermedades neurológicas como enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, abuso de sustancias y trastornos metabólicos como son trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos del sueño y ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, ansiedad, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y diabetes.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior" indica un grupo, en el que el residuo alquilo tiene el significado definido antes y está unido a través de un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" indica cloro, yodo, flúor o bromo .
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alcoxi, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por halógeno.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales formadas por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares .
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IA-1 en donde : R es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -0- ; n es el número 1 ó 2; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -5-fenil-lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -1-metil-N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -5-fenil-lH-pirazol -3 -carboxamida (S) -5- (3-cianofenil) -N- (4- (morfolin-2 -il ) fenil) -1H-pirazol-3 -carboxamida (S) -5- (3-cianofenil) -4-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -5- (5-ciano-2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -5- (3-ciano-4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida o (S) -5- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-N- (4- ..¦ (morfolin-2 - il ) fenil) -lH-pirazol -3 -carboxamida .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IB-1 en donde : R es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferio ; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -0-; n es el número 1 ó 2 ; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes : (S) -3- (3-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il ) fenil) -1H-pirazol -5 -carboxamida (S) -3- (3-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -3-fenil-lH-pirazol-5-carboxamida (S) -4-metil-N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3-fenil-lH-pirazol - 5 -carboxamida (S) -3- (4-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (2-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (2-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2 -il) fenil) -1H-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3 , 4-dimetoxifenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (R) -3- (4-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5 -carboxamida (R) -3- (2-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (4 -clorofenil ) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol -5 -carboxamida (R) -3- (3-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol - 5 -carboxamida (R) -3- (3-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (3-clorofenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (R) -1-metil-N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3-fenil-lH- pirazol -5 -carboxamida (S) -3- (4-cianofenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2 -il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (4-fluorfenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2 -il) fenil) -lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (3-metoxifenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-cianofenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-cianofenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (4-cianofenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3 -cianofenil) -N- (4- (piperidin-3-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (R) -3- (3-cianofenil) -N- (4- (piperidin-3-il) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida (rae) -3- (3-cianofenil) -N- (4- (pirrolidin-3 -il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-N- (4-(morfolin-2 - il ) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-ciano-2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida o (S) -3- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-metil-N- (4-(morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida .
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IA-2, en donde : R1 es hidrógeno R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; Z es un enlace, -CH2- u -0-; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes : (S) -1- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-3 -carboxamida (R) -1- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-3 -carboxamida (S) -1- (5-cloropiridin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5-(trifluormetil ) iridin-2 -il ) - lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -1- (4-cianofenil) -N- (4- (morfolin-2 -il) fenil) -1H-pirazol- 3 -carboxamida (R) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5-(trifluormetil ) piridin-2 -il ) - lH-pirazol -3 -carboxamida (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (R) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5-(trifluormetil ) pirimidin-2 - il ) - 1H-pirazol -3 -carboxamida (S) -1- (6-cloropirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -1- (3-cloropirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -1- (5-cloropirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6-(trifluormetil) pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6-(trifluormetil) irazin-2-il) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -1- (5-cianopirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida o (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (2-(trifluormetil ) pirimidin-4 - il ) - lH-pirazol -3 -carboxamida .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IB-2, en donde : R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; Z es un enlace, -CH2- u -0-; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos, por ejemplo el compuesto siguiente: (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1-fenil-lH-pirazol- 5 -carboxamida .
Los compuestos presentes de las fórmulas IA e IB y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por los procesos descritos a continuación, tal proceso consiste en: a) desdoblar el grupo N-protector de los compuestos de las fórmulas para formar un compuesto de las fórmulas en donde PG es un grupo N-protector, seleccionado entre -C (O) O-terc-butilo y las demás definiciones son las que se indican anteriormente y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La preparación de los compuestos de las fórmulas IA e IB de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los siguientes esquemas de reacción 1-3 y en la descripción de 54 ejemplos específicos. Los expertos ya conocen los métodos necesarios para efectuar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario .
Con mayor detalle, los compuestos de las fórmulas IA e IB pueden ser manufacturados por los métodos que se indican a continuación, por métodos que se indican en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para cada etapa de reacción individual. El orden de la reacción no se limita al representado en los esquemas de reacción de 1 a 3 , sino que, en función de los materiales de partida y de su reactividad correspondiente, podrá alterarse a voluntad el orden de las etapas de reacción. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden prepararse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
PROCEDIMIENTO GENERAL Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente .
Etapa A: La formación de amida puede efectuarse por reacción de condensación entre una amina 2 y compuestos cloruro de ácido 3-A-2 en solventes halogenados , por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano o solventes etéreos, por ejemplo el éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o N, N-diisopropiletilamina . Los ejemplos de aminas 2 apropiadas incluyen a los derivados de morfolina N-protegidos , por ejemplo el compuesto 2-a [CAS 1002726-96-6] , derivados de piperidina, por ejemplo 2-b [CAS 875798-79-1] , derivados de pirrolidina, por ejemplo 2-c [CAS 908334-28-1] .
Las condiciones preferidas son: trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 18 horas.
Como alternativa, la formación de amida puede llevarse a cabo por una reacción de condensación entre una amina 2 y ácidos carboxílico 3-A-l en presencia de un agente de condensación del tipo DCC, EDC, TBTU, HBTU o HATU, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en solventes halogenados del tipo DMF, diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano o de solventes etéreos, por ejemplo el éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME.
Las condiciones preferidas son: HBTU con N-metilmorfolina en DMF a 60 °C durante 18 horas.
Etapa B: La remoción del grupo BOC N-protector puede efectuarse con ácidos inorgánicos, por ejemplo HCl, H2S04 o H3PO4 o con ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en solventes del tipo CH2C12, CHCI3 , THF, dioxano, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 80°C.
Las condiciones preferidas son: HCl en dioxano a 60 °C durante 1-20 h.
Esquema de reacción 2 B-2 Formació Para ejemplos us Las condiciones del proceso son las mismas que se han descrito para el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 3 en donde : Y es halógeno, R2 es hidrógeno o alquilo' inferior; R3 es fenilo opcionalmente sustituido por uno más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo: inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; y Z es un enlace, -CH2- u -O-; Etapa A: la formación de la amida 6 puede llevarse a cabo por una reacción de condensación entre una amina 2 y el ácido lH-pirazol-3-carboxílico 5, empleando un reactivo selectivo de condensación, por ejemplo cloruro de 4- (4,6-dimetoxi- 1 , 3 , 5 -triazin-2 -il ) - -metilmorfolinio, en un solvente del tipo metanol, etanol o isopropanol, a una temperatura de 0°C a 50°C, durante un tiempo de 1 h a 24 h.
Las condiciones preferidas son: uso del cloruro de 4 - (4 , 6 -dimetoxi- 1 ,3,5-triazin-2-il) -4 -metilmorfolinio en metanol a 0°C durante 1 h y posterior agitación a temperatura ambiente durante 18 horas.
Los ejemplos de aminas 2 apropiadas incluyen los derivados de morfolina N-protegidos , por ejemplo compuesto 2-a [CAS 1002726-96-6]; derivados de piperidina, por ejemplo 2-b [CAS 875798-79-1] ; derivados de pirrolidina, por ejemplo 2- I c [CAS 908334-28-1] .
Etapa B: la formación del enlace C-N puede llevarse a cabo por tratamiento de un haluro de arilo 7 o haluro de heteroarilo 7 con pirazol 6 en presencia de un catalizador de paladio o cobre, un ligando y una base, en solventes del tipo dioxano, DME, THF, tolueno, DMF y DMSO, a temperaturas elevadas, realizando por ejemplo una reacción de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio.
Las condiciones preferidas son: en un tubo sellado se calienta a 100°C durante una noche un complejo catalítico de cloroformo y tris (dibencilidenoacetona) dipaladio, 9,9-di-metil-4 , 5-bis (difenilfosfino) xanteno catalítico (xantphos) y carbonato de cesio en dioxano con arreglo a una modificación del procedimiento de van Leeuwen y colaboradores {Tetrahedron Lett. 40, 3789-3790, 1999).
En caso de que el haluro de arilo 7 o haluro de heteroarilo 7 se active por la sustitución nucleófila en marcha, debida a la presencia de sustituyentes que aceptan electrones, con preferencia en presencia de un grupo trifluormetilo, la condensación con el pirazol 6 puede llevarse a cabo por reacción de estos compuestos en presencia de una base, por ejemplo diisopropiletilamina , triétilamina , carbonato potásico o hidruro sódico, en un solvente del tipo isopropanol, dioxano, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida o dimetilformamida, a una temperatura entre 50°C y 140°C, durante un tiempo de 1 hora a 24 horas.
Las condiciones preferidas son: calentar la mezcla de los compuestos 6 y 7 con carbonato potásico en dimetilacetamida a 120 °C durante 20 horas.
Etapa C: la formación de amida puede llevarse a cabo por una reacción de condensación entre una amina 2 y compuestos cloruro de ácido 8a en solventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano o solventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o: TBME, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trie ilamina o N, N-diisopropiletilamina .
Las condiciones preferidas son: trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 18 horas.
Como alternativa, la formación de amida puede realizarse por una reacción de condensación entre una amina 2 y ácidos carboxílicos 8b en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo DCC, EDC, TBTU, HBTU o HATU, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en solventes halogenados del tipo DMF, diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano o solventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME.
Las condiciones preferidas son: HBTU con N-metilmorfolina en DMF a 60°C durante 18 horas.
Etapa D: La remoción del grupo BOC N-protector puede efectuarse con ácidos inorgánicos, por ejemplo con HC1, H2S04 o H3PO4 o con ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o el ácido p-toluenosulfónico, en solventes del tipo CH2C12, CHCI3, THF, dioxano, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 80°C.
Las condiciones preferidas son: HCl en dioxano a 60°C durante 1-20 h.
El mismo procedimiento general descrito en el esquema de reacción 3 puede realizarse para la preparación de compuestos de la fórmula IB-2.
Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos y de los compuestos intermediarios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento adecuado de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de alta presión o de baja presión o por una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos adecuados de separación y aislamiento pueden encontrarse en relación con las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo, como es obvio, pueden utilizarse también otros procedimientos equivalentes de separación y aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse por HPLC quiral .
Sales de los compuestos de las fórmulas IA e IB Los compuestos de las fórmulas IA e IB son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión puede realizarse por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de : un ácido apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o de ácidos orgánicos, por ejemplo! de ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido < pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por ejemplo, se disuelve la base libre en un solvente orgánico inerte, por ejemplo en éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y se añade el ácido en un solvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0°C y 50°C. La sal resultante precipita espontáneamente y puede disolverse en un solvente menos polar. [ Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de las fórmulas IA e IB pueden convertirse en las bases libres correspondientes por tratamiento por! lo menos una cantidad estequiométrica equivalente de una base adecuada, por ejemplo del hidróxido sódico o potásico, carbonato potásico, bicarbonato sódico, amoníaco y similares.
Ej emplo 1 clorhidrato de la (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -5-fenil-lH- pirazol-3-carboxamida a) (S) -2- (4- (5-fenil-lH-pirazol-3- carboxamido) fenil) -morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo En un matraz de fondo redondo de 25 mi se mezclan (S) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 359 umoles, 1.00 eq.) , ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico (87.9 mg, 467 µp???ß?, 1.3 eq.) ( CAS - 1134 -49 -2 ) , N-metilmorfolina (109 mg, 118 µ?, 1.08 mmoles, 3 eq.) y HBTU (204 mg, 539 umoles, 1.5 eq.) con DMF (3,75 mi) . Se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante 16.5 horas. Se vierte la mezcla sobre agua (10 mi) y se extrae dos veces con EtOAc . Se lavan las fases orgánicas con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna (6 g de gel de sílice (63-200A) , eluyente : heptano/EtOAc = 2:1) , obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco (120 mg, 74.5%) . EM (ISP) : 449.5 ([M+H]+) . b) clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -5-fenil-lH- irazol-3 -carboxamida A una solución de (S) -2- (4- (5-fenil-lH-pirazol-3-carboxamido) fenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (120 mg, 268 µ??????, 1.00 eq.) en dioxano (0.5 mi) se le añade HCl 4M en dioxano (1.00 mi, 4.01 mmoles, 15 eq. ) . Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante 2 h. Se añaden a la mezcla 10 mi de dioxano, se filtra la suspensión, se lava con éter y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (82.3 mg, 79.9%). EM (ISP) : 349.2 ([M+H]+).
Preparación del (S) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo: Etapa a): (S) -2- (4-bromofenil) morfolina : Se separan 2.27 g de (RS) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina (CAS- 1131220 - 82 - 0 ) en una columna Chiralpak IA (8x32 cm) empleando n-heptano/etanol (1:11) + 0.1% de DEA.
(S) -2- (4 -bromo-fenil) -morfolina : se recolecta entre 7.6 min y 9.4 min .
Rendimiento: 0.97 g (42.9%) con un 97.4% de e.e. (R) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina : se recolecta entre 9.8 min y 13.9 min.
Rendimiento: 0.99 g (43.6%) con 97.4% de e.e.
Etapa b) (S) -2 - (4 -bromofenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo Se tratan (S) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina (36.3 g, 150 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (23.3 g, 31.4 ml, 180 mmoles) en THF (360 ml) con dicarbonato de di-terc-butilo (39.3 g, 180 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a t. amb. durante 17 h, se concentra con vacío, se diluye con acetato de etilo, se lava con ácido cítrico 1M (2x100 ml) , se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Se cristaliza el material en bruto en hexano, obteniéndose 47.1 g (92%) de (S) -2-(4-bromofenil) morfolin-4-carboxilato de tere-butilo en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 344.1 ([M+H]+).
Etapa c) (S) -2- (4- (difenilmetilenamino) fenil) morfolin-4 -carboxilato de tere- butilo : En atmósfera de argón se disuelven (S)-2-(4-bromofenil) morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (47 g, 137 mmoles), difenilmetanimina (29.9 g, 27.6 m, 165 mmoles), BINAP (6.41 g, 10.3 mmoles) y Pd2(dba)3 (3.14 g, 3.43 mmoles) en tolueno seco y desaireado (940 ml) y se tratan con terc-butóxido sódico (18.5 g, 192 mmoles). Se agita a 90°C la mezcla de color marrón oscuro durante 18 h. Se diluye la mezcla de reacción de color amarillo-marrón con tolueno (700 ml) , se enfría a t.amb. y se extrae dos veces con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se diluye el producto en bruto con 300 ml de hexano, se agita durante 1 h y se filtra, formándose un sólido anaranjado (68 g) , que se purifica por cromatografía de columna (1.3 kg de gel de sílice, acetato de etilo al 20% en heptano) . Se reúnen las fracciones, se concentran, se suspenden en hexano, se agitan durante 17 h, se filtran y se secan con alto vacío, obteniéndose 54.1 g (89%) de un sólido amarillo. EM (ISP) : 443.3 ( [M+H] +) .
Etapa d) (5) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Se agita a 60°C durante 2 h una suspensión de (S) -2- (4- (difenilmetilenamino) fenil ) morfolin-4 -carboxilato de terc-butilo (54.1 g, 122 mmoles) , formiato amónico (116 g, 1.83 moles) y Pd al 5 % sobre C (6.5 g, 3.06 mmoles) en metanol (930 mi) . Se filtra la mezcla de reacción y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y agua. Se extrae la fase orgánica dos veces con HC1 0.5M. Se reúnen las fases acuosas, se basifican con NaOH 2M y se extraen dos veces con DCM. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se filtran y se secan con vacío, obteniéndose 31,95 g de un sólido blanco mate. EM (ISP) : 279.1 ([M+H]+) .
Ejemplo 2 clorhidrato de (S) -3- (3 -clorofenil) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-cloro-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (CAS-595610-50-7) en lugar del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 383.12 ( [M+H]+) .
Ejemplo 3 clorhidrato de (S) -3- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo simila al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol 3-carboxílico (CAS-870704-22-6) en lugar del ácido 5-fenil lH-pirazol-3-carboxílico . Sólido blanco. EM (ISP): 367.1 ([M+H]+).
Ejemplo 4 clorhidrato de (S) -3- (3 -metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-metoxi-fenil) -1H- pirazol-3-carboxílico (CAS-834868-54-1) en lugar del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 379.17 ( [M+H] +) .
Ejemplo 5 clorhidrato de (S) - 1-metil-N- (4 - (morfolin-2 - il) - fenil) - 3 - fenil-lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico (CAS-10250-64-3) en lugar del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 363.18 ( [M+H]+) .
Ejemplo 6 clorhidrato de (S) -4 -metil-N- (4 - (morfolin- 2 - il) - fenil) - 3 - fenil-lH-pirazol-5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 4-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico ( CAS -879770-33-9) en lugar del ácido 5-fenil-lH- pirazol-3-carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 363,5 ( [M+H]+) .
Ejemplo 7 clorhidrato de (S) -3- (4 -metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) - lH-pirazol - 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (4 -metoxi - fenil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico (CAS- 27069-16-5) en lugar del ácido 5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 379.4 ( [M+H] +) .
Ejemplo 8 clorhidrato de (S) -3- (2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5 - ( 2 - fluor- fenil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico (CAS-859155-87-6) en lugar del ácido 3-fenil- lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : ([M+H]+) .
Ejemplo 9 clorhidrato de (S) -3- (2-metoxifenil) -N- (4- (morfolin- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (2-metoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -carboxílico (CAS- 834868-54-1) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 379.4 ( [M+H] +) .
Ejemplo 10 clorhidrato de (S) -3- (2 -clorofenil) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) - lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- ( 2 -clorofenil ) -lH-pirazol-5-carboxílico ( CAS -890621-13-3) en lugar del ácido 3-fenil- lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 383.2 ([M+H]+) .
Ejemplo 11 clorhidrato de (S) -3 - (3 , 4 -dimetoxifenil) -N- (4 - (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando e'l ácido 5- (3 , 4 -dimetoxi - fenil ) -2H-pirazol-3-carboxílico (CAS-909857-88-1) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 409.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 12 clorhidrato de (R) -3 - (4 -clorofenil) -N- (4 - (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo simila al ejemplo 1 empleando (R) -2- (4-aminofenil) morfolin-4 carboxilato de tere-butilo en lugar del (S) -2- (4-amino fenil) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo y el ácido 3- (4-cloro-fenil) -lH-pirazol-5-carboxílico (CAS-54006-63-2) en lugar del ácido 3 -fenil - lH-pirazol- 5-carboxílico . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 383.1 ([M+H]+).
Preparación de (R) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo: Etapa a) (R) -2 - (4 -bromofenil ) morfolina : Se separan 2.27 g de (RS) -2- (4-bromo-fenil) -morfolina (CAS-1131220-82-0) en una columna Chiralpak IA (8x32 cm) empleando n-heptano/etanol (1:11) + 0.1% de DEA.
(S) -2 - ( -bromo-fenil) -morfolina : se recolecta entre 7.6 min y 9.4 min .
Rendimiento: 0.97 g (42.9%) con un 97.4% de e.e.
(R) -2 - (4 -bromo-fenil) -morfolina : se recolecta entre 9.8 min y 13.9 min.
Rendimiento: 0.99 g (43.6%) con un 97.4% de e.e.
Etapa b) (R) - 2 - (4 -bromofenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo : Se tratan (R) -2- (4 -bromofenil) morfolina (6 g, 24.8 mmoles) y N, N-diisopropiletilamina (3.84 g, 5.19 mi ; 29.7 mmoles) en THF (60 mi) con dicarbonato de di-terc-butilo (6.49 g, 29.7 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a t.amb. durante 17 h, se concentra con vacío, se diluye con acetato de etilo, se lava con ácido cítrico 1M, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacío. Se cristaliza el material en bruto en heptano/acetato ; de etilo, obteniéndose 8.48 g (87%) del (R) -2 - (4 -bromofenil ) mórfolin-4-carboxilato de tere-butilo en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 344.1 ( [M+H] +) .
Etapa c) (R) -2- (4- (difenilmetilenamino) fenil)morfolin-4-carboxilato de terc- butilo : En atmósfera de argón se disuelven (R)-2-(4-bromofenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (5.4 g, 15.8 mmoles) , difenilmetanimina (3.43 g, 3.17 mi, 18.9 mmoles) , ' BINAP (737 mg, 1.18 mmoles) y Pd2(dba)3 (361 mg, 0.39 mmoles) en tolueno seco y desaireado (108 mi) y se tratan ' con terc-butóxido sódico (2.12 g, 22.1 mmoles). Se agita la mezcla de color marrón oscuro a 90 °C durante 18 h. Se diluye' la mezcla de reacción de color amarillo-marrón con tolueno (100 mi) , se enfría a t . amb . y se extrae dos veces con agua. Se¡.separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacío. Se diluye el producto en bruto con ¡ 50 mi de hexano, se agita durante 1 h y se filtra, formándose un sólido amarillo (7.4 g) que se purifica por cromatografía de columna (50 g gel de sílice, acetato de etilo del 5% al 15% en heptano) . Se reúnen las fracciones, se concentran, se suspenden en hexano, se agitan durante 17 h, se filtran y se secan con alto vacío, obteniéndose 6.15 g (86%) de un sólido amarillo. EM (ISP): 443.4 ( [M+H] +) .
Etapa d) ( ) -2 - (4-aminofenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo : Se agita a 60°C durante 2 h una suspensión de (R) -2- (4- (difenilmetilenamino) fenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (6 g, 13.6 mmoles) , formiato amónico (12.8 g, 203 mmoles) y Pd al 5 % sobre C (721 mg, 0.339 mmoles) en metanol (103 mi) . Se filtra la mezcla de reacción y se concentra. Se disuelve el residuo en acetato de etilo y agua. Se extrae la fase orgánica dos veces con HCl 0.5M. Se reúnen las fases acuosas, se basifican con NaOH 2M y se extrae dos veces con DCM. Se secan las fases orgánicas con sulfato magnésico, se filtran y se secan con vacío, obteniéndose 3.04 g de un sólido blanco mate. EM (ISP) : 279.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 13 clorhidrato de (R) -3 - (2 -clorofenil) -N- (4 - (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el (R) -2 - (4 -aminofenil ) morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S) -2- (4 -aminofenil ) morfolin-4 -carboxilato de terc-butilo y el ácido 3- (2 -clorofenil ) -lH-pirazol-5-carboxílico (CAS-890621-13-3) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP) : 383.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 14 clorhidrato de (S) -3 - (4 -clorofenil) -N- (4 - (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (4-clorofenil) -lH-pirazol-5-carboxílico (CAS-54006 -63 -2 ) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico'. Sólido blanco mate. EM (ISP): 383.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 15 clorhidrato de (R) -3- (3 -clorofenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando (R) -2- (4-aminofenil) morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de tere- butilo y el ácido 3 -(3 -clorofenil )- lH-pirazol-5-carboxílico (CAS-595610-50-7) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 383.1 ([M+H]+).
E emplo 16 clorhidrato de ( ) -3- (3 -metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando (R) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S) -2 - (4 -aminofenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo y el ácido 3 - (3 -metoxifenil )- lH-pirazol-5-carboxílico (CAS-890591-64-7) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 379.2 ([M+H]+).
Ejemplo 17 clorhidrato de (S) -3- (3 -clorofenil) -1-metil-N- (4- (mórfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- ( 3 -cloro- fenil ) -2-metil-2H- pirazol-3 -carboxílico (CAS-93618-32-7) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 397.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 18 clorhidrato de (S) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) -fenil) -5- fenil- lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-carboxílico (CAS-10199-53-8) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 363.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 19 clorhidrato de (R) -1-metil-N- (4- (morfolin-2 - il) -fenil) -3- fenil- lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 1 empleando (R) -2- (4-aminofenil)mprfolin-4-carboxilato de tere-butilo (obtenido en el ejemplo 12) en lugar del (S) -2 - (4 -aminofenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo y el ácido l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico (CAS-10250-64-3) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 363.3 ([M+H]+) .
Ejemplo 20 clorhidrato de (S) -5- (3 -cianofenil) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) - lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-ciano-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP) : 374.0 ( [M+H] +) .
Ejemplo 21 clorhidrato de (S) - 3 - (4 -cianofenil ) - 1-metil -N- (4 - (moríolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar i al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (4-cianofenil) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico en lugar del ácido 3-fenil-TH-pirazol-5 -carboxílico . Sólido ligeramente marrón. EM (ISP) : 388,0 ( [M+H]+) .
Preparación del ácido 3- (4-cianofenil) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico : Etapa a) (Z) -4- (4-cianofenil) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de etilo: En un frasco seco y en atmósfera de argón se introduce el sodio (317 mg , 13.8 mmoles, 1.00 eq.) en porciones sobre etanol (9.0 mi) . (La temperatura sube a 60°C.) Se enfría la mezcla de reacción a 0°C. Se le añade por goteo oxalato de dietilo (2.01 g, 1.87 mi, 13.8 mmoles, 1.00 eq.) y después el 4-acet i lbenzoni tri lo (2 g, 13.8 mmoles, 1.00 eq.) en etanol (3.00 mi) . Se forma un sólido blanco. Se agita la mezcla de reacción con un agitador mecánico durante una noche y se hace el seguimiento del progreso de la reacción por CCF . Se concentra la mezcla de reacción con vacío. Se enfría el residuo a 0°C y se añade agua al frasco. Se añade HCl 1M a esta solución (pH = 3 ) y se extrae esta solución dos veces con EtOAc . Se lava la fase orgánica tres veces con 20 mi de salmuera. Se seca la fase orgánica resultante con MgS04, se filtra y se concentra con vacío, formándose un sólido blanco mate. Se mezcla este sólido blanco mate con éter a 0°C. Se filtra la suspensión, obteniéndose un sólido blanco (2.082 g, 61.6%') .
Etapa b) 3- (4 -cianofenil ) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo: En atmósfera de argón se disuelve (Z)-4-(4-cianofenil) -2*-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de etilo : (500 mg, 2.04 mmoles, 1.00 eq . ) en etanol (10 mi) a t.amb. Se añade por goteo metilhidrazina (95.9 mg, 110 µ? , 2.04 mmoles, 1.00 eq.) (la solución vira al amarillo) . Se agita la solución a t.amb. durante una noche, se calienta a 50 °C durante 6 h, se enfría a t.amb. y se concentra con vacío. Se purifica el residuo directamente por cromatografía de columna (20 g) heptano/EtOAC = 9/1, obteniéndose el pirazol esperado (173 mg, 33.2%) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 25S.3 ( [?+?G) .
Etapa c) ácido 3- (4 -cianofenil ) - 1-metil-lH-pirazol-5 -carboxílico : A una solución de 3- (4 -cianofenil ) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (70 mg, 274 µt???ßß, 1.00 eq.) en THF (5 mi) y MeOH (1.00 mi) se le añade LiOH 1M (548 µ?, 548 umoles, 2 eq.). Se agita la mezcla durante a t.amb. durante aprox. 8 h, se trata con agua y HCl 1N (pH = 3) . Se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas resultantes, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado (55 mg, 88.3%) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 228,2 (M+l) .
Ejemplo 22 clorhidrato de (S) -3- (4-fluorfenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5 - (4 - flúor- fenil ) -2 -metil - 1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-943863-70-5) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido ligeramente marrón. EM (ISP) : 381.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 23 clorhidrato de (S) - 3 - (3 -metoxi fenil) - 1-metil-N- (4 - (morfolin- 2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-metoxi-fenil) -2-metil-lH-pirazol-3 -carboxílico (CAS-1022575-47-8) en lugar del ácido 3 -fenil-lH-pirazol-5-carboxílico . Sólido ligeramente marrón. EM (ISP) : 381.1 ([M+H]+) .
Ejemplo 24 clorhidrato de (S) -3- (3 -cianofenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- (3-cianofenil) -1-metil-lH- pirazol-5-carboxílico en lugar del ácido 3 - fenil - lH-pirazol - 5-carboxílico . Sólido ligeramente marrón. EM (ISP) : 388.0 ( [M+H]+) .
Preparación del ácido 3- (3 -cianofenil) -1-metil-lH- pirazol-5-carboxílico: de modo similar al ácido 3-(4-ciano- fenil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico, descrito en el ejemplo 21.
Ejemplo 25 clorhidrato de (S) -3 - (3 -cianofenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3 - ( 3 - cianofenil ) - 1 -etil - 1H-pirazol-5-carboxílico en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 402.1 ( [M+H] +) .
Preparación del ácido 3- (3 -cianofenil) -1-etil-lH-pirazol-5-carboxílico : de modo similar al ácido 3- (4-cianofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico, descrito en el ejemplo 21.
Ejemplo 26 clorhidrato de (S) -3 - (4-cianofenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 3- ( -cianofenil ) -1-etil-lH-pirazol-5-carboxílico en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 402.1 ( [M+H]+) .
Preparación del ácido 3- ( -cianofenil) -1-etil-lH-pirazol-5-carboxílico: de modo similar al ácido 3- (4-cianofenil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico, descrito en el ejemplo 21.
Ejemplo 27 clorhidrato de (S) - 5 - (3 -cianofenil ) -4 -metil-N- (4 - (morfolin- 2 - il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-cianofenil) -4-metil-lH- I pirazol-3 -carboxílico en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico . Sólido marrón. EM (ISP) : 388.1 ( [M+H] +) .
Preparación del ácido 5- (3 -cianofenil) -4Tmetil-lH- i pirazol - 3 -carboxílico : Etapa a) (Z) -4- (3-cianofenil) -l-etoxi-3-metil-l, 4-dioxo-but-2-en-2-olato de litio : j En atmósfera de argón, a una solución de LiHMDS 1M en THF (7.94 mi, 7.94 raraoles, 1.00 eq.) en Et20 (50 mi) agitada con agitador magnético se le añade por goteo a -78°C una solución de 3-propionil-benzonitrilo (1.264 g, 7.94 mmoles, 1.00 eq.) en Et20 (10.0 mi) . Después se1 agita la mezcla a la misma temperatura durante 45 min más y se le añade por goteo el oxalato de dietilo (1.22 g, 1.13 mi, 8.34 mmoles, 1.05 eq.) . Se deja calentar la mezcla de reacción a I t.amb. y se agita durante 3 días. Se recolecta por filtración el precipitado formado, se lava con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose la sal de litio deseada eri forma de sólido amarillo (929 mg, 44.1%) .
Etapa b) 5- (3-cianofenil) -4-metil-lH-pirazol-3-carboxilato de etilo: A una solución de (Z) -4- (3-cianofenil) -l-etoxi-3-metil-1, 4 -dioxobut-2-en-2-olato de litio (400 mg, 1.51 mmoles, 1.00 eq.) en etanol (10 mi) se le añade a t.amb. el clorhidrato de hidrazina (113 mg, 1.65 mmoles, 1.093 eq.), formándose una solución anaranjada. Se agita la mezcla resultante a la misma temperatura durante una noche- Pasado 1 día se elimina el solvente a presión reducida y se añade salmuera a la mezcla. Se extrae la solución dos veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado en forma de goma amarilla (114 mg, 26.6%). EM (ISP): 256.0 ( [M+H]+) .
Etapa c) ácido 3- (3-cianofenil) -1-metil-lH-pirazol- 5 -carboxílico : A una solución de 5- (3-cianofenil) -4-metil-lH-pirazol-3 -carboxilato de etilo (100 mg, 392 µt?????, 1.00 eq.) en THF (5 mi) y MeOH (1.00 mi) se le añade LiOH 1M (2.35 mi, 2.35 mmoles, 6 eq.) . Se agita la mezcla durante una noche. Se añade agua y HCl 1N (pH = 1) al residuo, se extrae esta fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas resultantes, se lavan con salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto deseado (52 mg, 52.6%) en forma de sólido amarillo.
EM (ISP) : 228.1 (M+l) .
Ejemplo 28 clorhidrato de (S) -5- (5-ciano-2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (5-ciano-2-fluorfenil) -1H-pirazol-3-carboxílico en lugar del ácido 3 - fenil - lH-pirazol -5-carboxílico. Sólido marrón. EM (ISP) : 392.0 ( [M+H] +) .
Preparación del ácido 5- (5-ciano-2-fluorfenil) -1H-pirazol-3 -carboxílico : de modo similar al ácido 5- (3-ciano-fenil) -4 -met il - lH-pirazol- 3 -carboxílico , descrito en el ej em lo 21. ¡ Ejemplo 29 clorhidrato de (S) -1- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 1- (4 - fluorfenil ) -lH-pirazol-3-carboxílico (CAS-1152535-34-6) en THF en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxíÍico en DMF. Sólido blanco. EM (ISP) : 367.0 ( [M+H]+) .
Ejemplo 30 clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1-fenil-lH- pirazol - 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo simila al ejemplo 1 empleando el ácido 1-fenil-lH-pirazol-5 carboxílico (CAS-1133 -77-3 ) en lugar del ácido 3- fenil -1H pirazol-5-carboxílico . Sólido blanco. EM (ISP) : 349. ([M+H]+) .
Ejemplo 31 clorhidrato de (R) -1- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) - lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando (R) - 2 - (4 -aminofenil ) morfolin-4 - carboxilato de tere-butilo en lugar del (S) -2- (4 -aminofenil ) -morfolin-4-carboxilato de tere-butilo y el ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (CAS-1152535-34-6) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. E (ISP): 367.0 ([M+H]+).
Ejemplo 32 clorhidrato de (S) -1- (5-cloropiridin-2-il) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol -3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 47 empleando 2 -bromo- 5 -cloropiridina en lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil) pirimidina en el etapa b) . Sólido blanco mate. EM (ISP): 384.2 ([M+H]+).
Ejemplo 33 clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5- ( trifluormetil) piridin- 2 - il) - lH-pirazol- 3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 47 empleando 2-bromo-5- (trifluormetil) piridina en lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil) pirimidina en el etapa b) . Sólido blanco. EM (ISP) : 418.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 34 clorhidrato de (S) - 1- (4 -cianofenil) -N- (4 - (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 47 empleando el 2 -bromo-benzonitrilo en lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil) pirimidina en el etapa b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 374.3 ([M+H]+) .
Ejemplo 35 clorhidrato de (R) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5- ( rifluormetil) iridin-2 -il) -lH-pirazol- 3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del titulo de modo similar al ejemplo 1 empleando (R) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo en lugar del ( S) - 2 - ( 4 -aminofenil ) - morfolin-4-carboxilato de tere-butilo y el ácido l-(5-tri-fluormetil-piridin-2-il) -lH-pirazol-3 -carboxílico (CAS-1006962-72-6) en lugar del ácido 3 -fenil - lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 418.2 ([M+H]+), Ejemplo 36 clorhidrato de (S) -3- (3 -cianofenil) -N- (4- (piperidin-3 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo simila al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-ciano-fenil) -lH-pirazol 3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) en lugar del ácido 3-fenil lH-pirazol-5-carboxílico . Sólido blanco. EM (ISP): 372. ( [M+H]+) .
Ejemplo 37 clorhidrato de (R) -3- (3 -cianofenil) -N- (4- (piperidin-3 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el (R) -2- (4- aminofenil ) morfolin-4 -carboxilato de terc-butilo en lugar del (S) -2 - (4 -amino-fenil ) morfolin-4 -carboxilato de terc-butilo y el ácido 5- (3-ciano-f enil) - lH-pirazol - 3 - carboxílico (CAS - 1242427 - 10 - 6 ) en lugar del ácido 3- feni 1 - lH-pirazol - 5 - carboxí 1 ico . Sólido blanco. EM (ISP) : 372.0 ( [M+H] +) .
Ejemplo 38 clorhidrato de (rae) -3- (3 -cianofenil) -N- (4- (pirrolidin-3 - il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el 3 - ( 4 - amino - feni 1 ) - pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (CAS-908334-28-1) en lugar del (S ) - 2 -( 4 -aminofenil ) morfol in-4 - carboxilato de terc-butilo y el ácido 5 - ( 3 -ciano- fenil ) - lH-pirazol - 3 - carboxílico ( CAS - 1242427 - 10 - 6 ) en lugar del ácido 3-fenil- ??-pirazol - 5 -carboxí lico . Sólido blanco. EM (ISP) : 357.8 ( [M+H]+) .
Ejemplo 39 clorhidrato de (S) - 5 - (3 -ciano-4 - fluorfenil) -N- (4 - (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-ciano-4-fluor-fenil) -1H-pirazol-3-carboxílico (obtenido del modo indicado a continuación: a-d) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP): 392.1 ([M+H]+).
Preparación del ácido 5- (3-ciano-4-fluor-fenil) -1H-pirazol-3 -carboxílico : a) (Z) -4- (3-bromo-4-fluorfenil) -1-etoxi- 1 , 4 - dioxobut-2-en-2-olato de litio: a una solución 1M de LiHMDS en THF (9.22 mi, 9.22 mmoles, 1 eq.) agitada con agitador magnético se le añade a -78°C el Et20 (31.2 mi), formándose una solución amarilla. En atmósfera de argón se añade a esta mezcla por goteo una solución de la 1- (3-bromo-4-fluorfenil) etanona (2 g, 9.22 mmoles, 1.00 eq. ) en Et20 (15.6 mi) . Se agita la mezcla a la misma temperatura durante 45 min más. Se le añade por goteo el oxalato de dietilo (1.41 g, 1.31 mi, 9.68 mmoles, 1.05 eq.). Se deja calentar la mezcla de reacción a t . amb . y se agita durante 2 días más. Se recolecta por filtración el precipitado formado, se lava con éter de dietilo y se seca con vacío, obteniéndose la sal de litio deseada en forma de sólido ligeramente amarillo (2.677 g, 89.9%) . b) 5- (3-bromo-4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo: A una solución de (Z) -4 -( 3 -bromo-4 -fluorfenil )- 1-etoxi-lf 4-dioxobut-2-en-2-olato de litio (600 mg, 1.86 mmoles, 1.00 eq.) en etanol (25 mi) se le añade a t.amb. hidrazina monohidratada (139 mg, 2.03 mmoles, 1.093 eq.), formándose una suspensión blanca, pasada 1 h la suspensión se convierte en solución. Se agita la mezcla resultante durante una noche. Después de 1 día la reacción ha finalizado. Se agita, se elimina el solvente a presión reducida y se añade salmuera a la mezcla, se extrae la solución dos veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran, obteniéndose el 5- (3-bromo-4-fluorfenil )- lH-pirazol -3 -carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (460 mg, 79.1%). EM (ISP): 314.8 ([M+H]+). c) 5- (3-ciano-4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxilato de etilo: se calienta en el microondas a 160 °C durante 30 min una mezcla del 5 -(3 -bromo-4 - fluorfenil )- lH-pirazol -3 -carboxilato de etilo (300 mg, 958 µ??????ß, 1.00 eq.), cianuro de zinc (65,2 mg, 556 µp???ßß, 0.58 eq.) y Pd(PPh3)4 (111 mg, 95.8 µp?????, 0.1 eq.) en DMF (2 mi) (almacenado con tamices moleculares) . Se reparte la mezcla entre EtOAc (40 mi) y NH40H 2N (40 mi) . Se extrae la fase orgánica con NH40H 2N, se lava con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra con vacío. Se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna (10 g) , eluyente: heptano/EtOAc = 95/5, obteniéndose el compuesto nitrilo deseado en forma de sólido cristalino blanco (180 mg, 72,5%). EM (ISP) : 260.0 ([M+H]+). d) ácido 5- (3-ciano-4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxílico : A una solución de 5- (3-ciano-4-fluorfenil) -1H-pirazol-3 -carboxilato de etilo (180 mg, 694 moles, 1.00 eq.) en THF (5.00 mi) y MeOH (1 mi) se le añade LiOH 1M (4.17 mi, 4.17 mmoles, 6 eq.). Se agita la mezcla durante una noche. Después de la adición del LiOH, la solución vira al anaranjado. Al residuo se le añaden agua y HCl 1N (pH = 1) , se extrae esta fase acuosa dos veces con acetato de etilo; se reúnen las fases orgánicas resultantes y se lavan con salmuera. Después se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado (45 mg, 22.4%) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 232.4 ([M+H]+).
Ejemplo 40 clorhidrato de (S) -3- (3 - (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin- 2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 5- (3-difluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-carboxílico (obtenido del modo indicado a continuación: a-c) en lugar del ácido 3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico. Sólido blanco. EM (ISP) : 415,2 ([M+H]+) .
Preparación del ácido 5- (3-difluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3 -carboxí lico : a) 5- (3-difluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-carboxilato de metilo: A una solución de (Z) -4- (3- (difluormetoxi) fenil) -2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (CAS-832741-03-4) (800 mg, 2.94 mmoles, 1.00 eq.) en etanol (20 mi) se le añade a t . amb . clorhidrato de hidrazina (220 mg, 3.21 mmoles, 1.093 eq. ) , formándose una suspensión anaranjada. Se agita la mezcla resultante a la misma temperatura durante una noche. Pasado 1 día, la reacción ha finalizado. Se agita, se elimina el solvente a presión reducida, se añade salmuera a la mezcla, se extrae la solución dos veces con AcOEt, se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 , se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido ligeramente marrón (630 mg, 79.9%) . EM (ISP) : 269.0 ( [M+H] +) . b) ácido 5- (3-difluormetoxi-fenil) -2H-pirazol-3-carboxílico : A una solución de 5- (3-difluormetoxi-fenil) -2H-pirazol - 3 -carboxilato de metilo (620 mg, 2.31 mmoles, 1.00 eq.) en THF (10 mi) y eOH (2.00 mi) se le añade LiOH 1M (13.9 mi, 13.9 mmoles, 6 eq.) , formándose una solución marrón. Se agita la mezcla durante una noche. Después de la adición del LiOH, la solución vira al anaranjado. Se añade agua y HC1 1N al residuo (pH = 1) , se extrae esta fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas resultantes y se lavan con salmuera. Después se secan con MgS04, se filtran y se concentran, obteniéndose el compuesto deseado (510 mg, 86.8%) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 255.0 ([M+H]+) .
Ejemplo 41 clorhidrato de (S) -5- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) - lH-pirazol-3 -carboxamida a) (S) -2- (4- (3- (3- (difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamido) fenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo: en un matraz de fondo redondo de 25 mi se mezclan ácido 3-(3-(difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-5-carboxílico (515 mg, 2.03 mmoles, 1.1 eq.) (preparación descrita en el ejemplo 40), (S) -2- (4-aminofenil)morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (513 mg, 1.84 mmoles, 1.00 eq.) (preparación descrita en el ejemplo 1), N-metilmorfolina (559 mg, 608 µ?, 5.53 mmoles, 3 eq.), HBTU (1.05 g, 2.76 mmoles, 1.5 eq.) y DMF (2 ml) , formándose una solución amarilla. Se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante una noche. Se vierte la mezcla sobre agua (10 ml) y se extrae dos veces con EtOAc. Se lavan las fases orgánicas con NaHC03, salmuera, se secan con MgS04, se filtran y se concentran con vacío, formándose una mezcla en bruto de color marrón. Se diluye esta mezcla con heptano, se agita durante 15 minutos y se filtra la suspensión. Se lava el sólido resultante varias veces con heptano, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido marrón (550 mg, 58.0%) . b) (S) -2- (4- (5- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-lH-pirazol -3 -carboxamido) fenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo y (S) -2- (4- (3- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-lH-pirazol-5 -carboxamido) fenil) morfolin-4-carboxilato de tere-butilo: a una mezcla del (S) -2- (4- (3- (3- (difluormetoxi) -fenil) - lH-pirazol - 5 -carboxamido) fenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (70 mg, 136 µ??????, 1.00 eq. ) , : carbonato potásico (41.4 mg, 299 umoles, 2.2 eq.) y DMF (2 ml) se le añade yodoetano (25.5 mg, 13.2 µ? , 163 pmoles, 1.2 eq . ) y se agita a t.amb. durante una noche. Se añade agua a la mezcla resultante y se extrae la fase orgánica con agua y salmuera, se seca la fase orgánica con MgS04 , se filtra y se concentra con vacío, obteniéndose compuesto en bruto en forma' de mezcla de isómeros, que se separan por cromatografía de columna (cartucho de 10 g) , obteniéndose el (S) -2- (4- (5- (3- (difluor-metoxi) fenil) -l-etil-lH-pirazol-3-carboxamido) fenil) -morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (17 mg, 23.0%) y el (S)-2-(4-(3-(3- (difluormetoxi) fenil) - 1-etil- lH-pirazol -5-carboxamido) fenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (27 mg , 36.6%) . c) clorhidrato de (S) -5- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) - lH-pirazol -3 -carboxamida : a una solución de (S) -2- (4- (5- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-lH-pirazol-3 -carboxamido) fenil) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (17 mg) en dioxano (40.8 µ?) se le añade HCl 4M en dioxano (117 µ? , 470 umoles, 15 eq.) . Se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante una noche. Se añaden a la mezcla 2 mi de éter de dietilo y se agita a temp. ambiente durante 15 min. Se filtra la mezcla y se concentra con alto vacío, obteniéndose el clorhidrato esperado en forma de sólido blanco (9 mg, 60.0%) . EM (ISP) : 443.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 42 clorhidrato de (S) -3- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) - lH-pirazol - 5 -carboxamida A una solución de ( S ) - 2 - ( 4 - ( 3 - ( 3 - ( di f luor- metoxi) fenil) - 1 - et il - lH-pirazol - 5 - carboxamido) fenil) -morfolin-4-carboxilato de tere-butilo (27 mg) (obtenido en el ejemplo 41, b) ) en dioxano (40.8 µ?) se le añade HC1 4M en dioxano (117 µ?, 470 moles, 15 eq.) . Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. Se añaden a la mezcla 2 mi de éter de dietilo y se agita a temp. ambiente durante 15 min. Se filtra la mezcla y se concentra con alto vacío, obteniéndose el clorhidrato esperado en forma de sólido blanco (15 mg, 63%) . EM (ISP) : 443.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 43 clorhidrato de (S) -3- (3-ciano-2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 39 empleando 1- (3-bromo-2-fluorfenil) etanona en lugar de 1- ( 3 -bromo-4 - f luorfenil ) etanona . Sólido blanco. EM (ISP) : 392.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 44 clorhidrato de (S) - 3 - (3 - (difluormetoxi) fenil) - 1-metil-N- (4 - (morfolin-2 -il) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 42 empleando el yoduro de metilo en lugar del yodo-etano. Sólido blanco. EM (ISP): 429.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 45 clorhidrato de (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin- 2-il) fenil) -lH-pirazol- 3 -carboxamida a) 2-cloro-2- (2- (4- (difluormetoxi) fenil) hidrazono) -acetato de etilo Se disuelve la 4- (difluormetoxi) anilina (796 mg, 5 mmoles) en ácido tetrafluorbórico (2.38 g, 1.7 mi, 13.0 mmoles) y agua (2 mi) . Se enfría a 0°C y se le añade lentamente una solución de nitrito sódico (345 mg, 5.0 mmoles) en agua (0.75 mi) . Se agita la mezcla durante 30 min, se recolecta por filtración el precipitado grueso y se lava con éter de dietilo (unos 3 mi) . Se disuelve sólido ligeramente rojo en 1.5 mi de acetona y se le añaden 5 mi de éter de dietilo. Se agita durante 15 min con enfriamiento, se filtra el sólido blanco, se lava con éter de dietilo y se seca con alto vacío durante 15 min, obteniéndose el tetrafluorborato de 4 -difluormetoxi-bencenodiazonio . Se añade esta sal de diazonio (851 mg, 3.3 mmoles) a una solución de 2 -cloro-3 -oxobutanoato de etilo (494 mg, 420 µ?, 3 mmoles) en piridina (0.8 mi) y agua (0.8 mi). Se agita a -5°C la suspensión muy viscosa durante 30 min. Se filtra el sólido, se lava con agua enfriada con hielo y se seca con vacío, obteniéndose un sólido anaranjado (0.67 g, 76%) . EM (ISP) .· 293.1 ( [{C135}M+H] +) , 295.2 ( [ {Cl37 }M+H] +) . b) 1- (4- (difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-3-carboxilata de etilo Se disuelve 2-cloro-2- (2- (4- (difluormetoxi) fenil) -hidrazono) acetato de etilo (585 mg, 2 mmoles) se disuelve en tolueno (4 mi) y se le añaden 2 , 5-norbornadieno (906 mg, 1 mi, 9.83 mmoles) y trietilamina (587 mg, 808 µ? , 5.8 mmoles) . Se agita la mezcla de reacción a 70°C durante 30 min y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra el sólido y se lava con tolueno. Se concentra la fracción orgánica, se disuelve residuo resultante en xileno (12 mi) y se mantiene en ebullición a reflujo durante 2 horas. Se evapora el solvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna (50 g de gel de sílice, diclorometano) , obteniéndose 387 mg (69%) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 283.1 ([M+H]+). c) ácido 1- (4- (difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico A una solución de 1- (4- (difluormetoxi) fenil) -1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (350 mg, 1.24 inmoles) en una mezcla de THF (3.1 mi), metanol (1.6 mi) y agua (1.6 mi) se le añade hidróxido de litio hidratado (89 mg, 3.72 mmoles) . Se calienta la solución a 80 °C durante 2 h. Se elimina la mayor parte del solvente orgánico a presión reducida. Se añaden una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo y se separa la fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa por adición de ácido clorhídrico acuoso del 25% y se extrae la mezcla 2 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran. Se seca el producto con vacío y se emplea directamente para el etapa siguiente. d) (S) -tere-butilo 2- (4- (1- (4- (difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamido) fenil) morfolin-4-carboxilato ' Se mezclan (S) - 2 - ( - aminofenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (110 mg, 0.39 mmoles), ácido 1-(4 - (difluormetoxi ) fenil )- lH-pirazol -3 - carboxílico (100 mg, 0.39 mmoles), HBTU (167 mg, 0.44 mmoles) y N- metilmorfolina (119 mg, 130 µ?, 1.18 mmoles) con DMF (2 ml) , formándose una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla de reacción a 50°C durante 17 horas. Se vierte la mezcla de reacción sobre 25 ml de agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía instantánea (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 30 al 50 % en heptano) , obteniéndose un sólido blanco mate (130 mg, 64%). EM (ISP): 459.4 (100%, [M-tBu+H]+)( 515.4 (5%, [M+H]+). e) clorhidrato de la (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida Se disuelve ( S) - 2 - (4 - ( 1 - ( 4 -(difluormetoxi ) fenil) - lH-pirazol -3 -carboxamido) fenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (130 mg , 0.25 mmoles) en dioxano (0.6 ml) y se le añade una solución de HCl en dioxano (4 , 0.12 ml , 3.8 mmoles,) . Se agita la mezcla de reacción a 60°C durante una noche. Se enfría, se le añade éter, se separa el sólido por filtración, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de (S)-l-(4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfol in- 2 - il ) fenil) -1H-pirazol - 3 - carboxamida (90 mg, 79%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 415.4 ( [M+H]+) .
Ejemplo 46 clorhidrato de (R) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin- 2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida j Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 45 empleando el (R) -2- (4-aminofenil)mórfolin-4-carboxilato de terc-butilo en lugar del (S) -2- (4-aminofenil) - i morfolin-4-carboxilato de terc-butilo en el etapa c) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 415.4 ([M+H]+). j Ejemplo 47 i i clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5- (trifluor- metil) pirimidin-2 -il) - lH-pirazol - 3 -carboxamijda a) (S) -2- (4- (lH-pirazol-3-carboxamido) fenil) morfolin- 4 -carboxilato de terc-butilo ¡ Se disuelve ácido lH-pirazol-3-carboxílicó (560 mg, i 5 mmoles) en metanol (62 mi) y se le añade (S)-2-(4-aminofenil) morfolin-4 -carboxilato de terc-butilo (¡1.39 g, 5 mmoles) . Se enfría la solución a 0°C y durante 1 hora se añade por goteo a la mezcla de reacción el cloruro de 4- (4,6-dimetoxi-1, 3 , 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolinio (1.8 g, 6.5 mmoles) disuelto en 5 mi de metanol . Se agita la mezcla de reacción a 0°C durante dos horas y a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el solvente, se disuelve residuo en diclorometano y se adsorbe sobre gel de sílice, se purifica el material por cromatografía instantánea t (20 g de gel de sílice, EtOAc del 30% al 50% en heptano) , obteniéndose un sólido blanco (1.61 g; 86%) que se emplea para el etapa siguiente. b) (S) -2- (4- (1- (5- (trifluormetil ) pirimidin-2 - il ) -lH-pirazol-3 -carboxamido) fenil) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo Se disuelven (S) -2- (4- (lH-pirazol-3-carboxamido) -fenil) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (33 mg, 0.089 mmoles) y 2-cloro-5- (trifluormetil ) pirimidina (16,2 mg, 0.089 mmoles) en DMSO (0.7 mi) y se les añade el carbonato potásico (24.5 mg, 0.177 mmoles) . Se coloca la mezcla de reacción en un agitador Büchi a 120°C durante 20 horas. Se enfría la mezcla, se le añade agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía instantánea (5 g de gel de sílice, EtOAc del 25% al 50% en heptano) , obteniéndose un sólido blanco mate (11 mg, 24%). EM (ISP): 463.1 (100%, [M-tBu+H] +) , 519.3 (10%, [M+H]+) . c) clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1-(4- (trifluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida Se disuelve (S) -2- (4- (1- (5- ( trifluormetil ) pirimidin-2 - il) -lH-pirazol -3 -carboxamido) fenil) morfolin-4-carboxilato de terc-b tilo (11 mg, 21.2 umoles) en dioxano (80 µ?) , se le añade una solución de HCl en dioxano (79.6 µ? , 318 µ????ee) y se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante 2 horas. Se enfría, se le añade éter de dietilo, se filtra el sólido y se lava con éter de dietilo, obteniéndose el clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4- (trifluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (7 mg, 70%) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 419.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 48 clorhidrato de (S) - 1- ( 6 -cloropirazin-2 - il) -N- (4 - (moirfolin- 2 - il) fenil) -lH-pirazol- 3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 47 empleando 2 , 6-dicloropirazina en lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil) pirimidina en el etapa b) . Sólido amarillo. EM (ISP) : 385.3 ( [ {Cl35}M+H] +) , 387.3 ( [ {C137}M+H] +) . ( [M+H] +) .
Ejemplo 49 clorhidrato de (S) -1- (3-cloropirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2 il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida a) (S) -2- (4- (1- (3-cloropirazin-2-il) -lH-pirazol-3-carboxamido) fenil) morfolin-4-carboxilato de terc-butilo Se disuelven (S) -2- (4- (lH-pirazol-3-carboxamido) -fenil) morfolin-4-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0.24 mmoles) y la 2 , 3-dicloropirazina (43 mg, 0.29 mmoles) en dimetilacetamida (2 mi) y se les añade el carbonato potásico (67 mg, 0.48 mmoles). Se coloca la mezcla de reacción en un agitador Büchi a 80°C durante 16 horas. Para completar la reacción se añade una cantidad suplementaria de 2 , 3-dicloropirazina (10 mg) y se continúa la agitación a 120°C durante 2 h más. Se enfría la mezcla, se le añade agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía instantánea (10 g de gel de sílice, EtOAc del 25% al 50% en heptano) , obteniéndose una goma blanca mate (48 mg, 42%) . EM (ISP) : 429.3 (100%, [M-tBu+H] +) , 485.4 (10%, [M+H] +) . b) clorhidrato de (S ) - 1 - ( 3 -cloropirazin-2 - il ) -N- (4 - (morfolin-2 - il ) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida Se disuelve (S) - 2 - (4 - ( 1 - ( 3 -cloropirazin- 2 - il ) - 1H- pirazol-3 -carboxamido) fenil ) morfolin-4 -carboxilato de tere-butilo (44 mg, 90.7 µ???????) en dioxano (0.35 mi), se le añade una solución de HCl en dioxano (340 µ? , 1.36 mmoles) y se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante 90 min. Se evapora el solvente y se recristaliza el residuo en una mezcla de acetato de etilo y etanol, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo (27 mg, 70%). EM (ISP) : 385.2 ( [ {C135}M+H] +) , 387.2 ( [{C137}M+H] +) . ( [M+H] +) .
Ejemplo 50 clorhidrato de (S) -1- (5-cloropirazin-2 -il) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 49 empleando 2 , 5 -dicloropirazina en lugar de 2,3-dicloropirazina en el etapa a) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 385.2 ( [{C135}M+H] +) , 387.2 ( [ {C137}M+H] +) . ([M+H]+).
Ejemplo 51 clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6- ( trifluormetil) irimidin-4 -il) - lH-pirazol -3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 49 empleando 4-cloro-6- (trifluormetil) pirimidina en lugar de 2 , 3 -dicloropirazina en el etapa a) . Sólido blanco. EM (ISP).: 419.2 ([M+H]+) .
Ejemplo 52 clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6- ( trifluormetil) irazin-2 -il) - lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 49 empleando 2 -yodo- 6 - (trifluormetil ) irazina en lugar de 2 , 3-dicloropirazina en el etapa a) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 419.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 53 clorhidrato de (S) -1- (5-cianopirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2 - il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 49 empleando el 5 -bromopirazina-2 -carbonitrilo en lugar de 2 , 3 -dicloropirazina en el etapa a) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 376.3 ([M+H]+).
Ejemplo 54 clorhidrato de (S) -N- (4- (morfolin-2 -il) fenil) -1- (2- ( trifluormetil) pirimidin-4 -il) - lH-pirazol -3 -carboxamida Se obtiene el compuesto del título de modo similar al ejemplo 49 empleando 4-cloro-2-( trif luormetil ) pirimidina en lugar de 2,3-dicloropiraz ina en el etapa a) . Sólido ligeramente verde. EM (ISP) : 419.2 ([M+H]+).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. En concreto, se ha constatado que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs), en especial con el TAAR1.
Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo descrito a continuación.
Materiales y métodos Construcción de plásmidos de expresión de los TAAR y líneas celulares transfectadas estables Para la construcción de plásmidos de expresión se amplifican las secuencias codificadoras del TAAR1 humano, de rata y de ratón, a partir del DNA genómico, esencialmente del modo descrito por Lindemann et al. [14] . Se aplica el sistema llamado Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) con 1.5 mM Mg2+ y se clonan los productos de la PCR purificados en el vector de clonación pCR2.1-T0P0 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del manufacturante. Los productos de la PCR se subclonan en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) y se verifica la secuencia de los vectores de expresión antes de su introducción en las líneas celulares.
Se cultivan células HEK293 (ATCC, n° CRL-1573) esencialmente del modo descrito por Lindemann et al. (2005) . Para la generación de líneas celulares transíectadas estables se transfectan células HEK293 con los plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias que codifican al TAAR (descritas antes) con 1 ipofectamina 2000 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del manufacturante y 24 h después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza) . Después de un período de cultivo de unos 10 días se aislan los clones, se expanden y se comprueba su capacidad de respuesta frente a las aminas traza (todos los compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema de ensayo llamado cA P Biotrak Enzyme Immunoassay (EIA) (Amersham) con arreglo al procedimiento EIA de no acetilación facilitado por el manufacturante. Para los estudios posteriores sé emplean las líneas celulares monoclonales que presentan una EC50 estable durante un período de cultivo de 15 pasajes.
Ensayo de unión de radioligando sobre TAAR1 de rata Preparación de membrana y unión del radioligando Se mantienen las células HEK-293 que expresan de modo estable el TAAR1 de rata a 37 °C con un 5 % de C02 en medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56°C durante 30 min) , penicilina/estreptomicina (1 %) y 375 ug/ml de geneticina (Gibco) . Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca + ni Mg2+) , se centrifugan a 1.000 rpm a 4°C durante 5 min, se congelan y se almacenan a -80°C. Se suspende la pelotilla en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Poliytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogenei zado a 48.000xg a 4°C durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo la pelotilla en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 0.1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14.000 rpm) . Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo la pelotilla final en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a -80°C partes alícuotas de 2 mi de porciones de membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación (Kd) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 ( S ) -4 - [ ( etil - fenil - amino) -met i 1 ] -4 , 5 -dihidro-oxazol - 2 - ilamina- [H] 3 (descrito en el documento O 2008/098857) en una concentración igual al valor Kd calculado, que normalmente es 2.3 nM, equivalente a la unión de aproximadamente un 0.2% del radioligando y una unión específica que representa aproximadamente el 85% de la unión total. Se define la unión inespecífica como la cantidad de ( S ) - 4 - [ ( et i 1 -feni 1 - amino) -meti 1 ] - 4 , 5 -dihidro- oxazol - 2 - i 1 -amina- [H] 3 unida en presencia de ligando no marcado 10 µ? . Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µ?) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µ?/cavidad) se transfiere a una placa de 96 cavidades profundas (TreffLab) y se les añaden 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (amortiguador de unión) , 300 µ? del radioligando ( S ) - 4 - [ ( e t il - f eni 1 -amino) -metil] -4 , 5 - dihidro- oxazol - 2 - i 1 - amina - [H] 3 en una concentración de 3.3 x Kd en nM y 500 µ? de las membranas (resuspendidas a razón de 50 ig de proteína por mi) . Se incuban las placas de 96 cavidades profundas a 4°C durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preimpregnadas durante 1 h en pol ie t i lenimina (0.3%) y se lavan 3 veces con 1 mi de amortiguador de unión frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 ( PerkinElmer ) se sella la placa Unifilter-96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scint illation Counter (Packard Instrument Company) .
Ensayo de unión de radioligando sobre TAAR1 de ratón Preparación de membrana y unión del radioligando Se mantienen las células HEK-293 que expresan de modo estable el TAAR1 de ratón a 37°C con un 5 % de C02 en medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56°C durante 30 min) , penicilina/est eptomicina (1 %) y 375 ]ig/ml de geneticina (Gibco) . Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ ni Mg2+) , se centrifugan a 1.000 rpm a 4°C durante 5 min, se congelan y se almacenan a -80°C. Se suspende la pelotilla en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Polytron ( PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogenei zado a 48.000xg a 4°C durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo la pelotilla en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 0.1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14.000 rpm) . Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo la pelotilla final en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a -80°C partes alícuotas de 2 mi de porciones de membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación (Kd) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 ( S ) -4 - [ ( et il - fenil - amino) -meti 1 ] -4 , 5 - dihidro- oxazol - 2 - i lamina- [H] 3 (descrito en el documento WO 2008/098857) en una concentración igual al valor Kd calculado, que normalmente es 0.7 n , equivalente a la unión de aproximadamente un 0.5% del radioligando y una unión específica que representa aproximadamente el 70% de la unión total. Se define la unión inespecífica como la cantidad de ( S ) -4 - [ ( et il -fenil-amino) -metil] -4, 5 - dihidro- oxazol - 2 - i 1 -amina - [H] 3 unida en presencia de ligando no marcado 10 µ? . Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µ?) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µ?/cavidad) se transfiere a una placa de 96 cavidades profundas (TreffLab) y se les añaden 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (amortiguador de unión), 300 µ? del radioligando ( S ) -4 - [ ( etil - feni 1 -amino) -metil] -4 , 5 - dihidro-oxazol - 2 - i 1 - amina - [H] 3 en una concentración de 3.3 x Kd en nM y 500 µ? de las membranas ( resuspendidas a razón de 50 µg de proteína por mi) . Se incuban las placas de 96 cavidades profundas a 4°C durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preimpregnadas durante ' 1 h en polietilenimina (0.3%) y se lavan 3 veces con 1 mi de amortiguador de unión frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 ( PerkinElmer) se sella la placa Unifilter-96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scint illat ion Counter (Packard Instrument Company) .
Los compuestos preferidos presentan un valor Ki (µ?) en ratón o en rata referido al TAARl comprendido en intervalo <0.01 µ? que se recolectan en la tabla Los compuestos de las fórmulas IA e IB y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas IA e IB pueden emplearse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de las fórmulas IA e IB pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácidos esteáricos o sus sales y similares. Los vehículos adecuados para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos y similares. Sin embargo, en función de la sustancia activa es posible que no sea necesario el uso de vehículos para el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares. Los vehículos adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de las fórmulas IA e IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención así como un proceso para su producción, que consiste en alojar uno o más compuestos de las fórmulas IA e IB y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones especialmente preferidas según la presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo tratamiento o la prevención de depresión, psicosis, enfermedad de Parkinson, ansiedad y trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) .
La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0.01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) artículo ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. compuesto de la fórmula 1 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 , 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831 Procedimiento de manufacturación 1. Se mezclan los artículos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50°C. 3. Se pasan los gránulos por un equipo de molienda apropiado. 4. Se añade el artículo 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Formulación de cápsulas artículo ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. compuesto de la fórmula 1 5 25 100 500 2. lactosa hidratada 159 123 148 3. almidón de maíz 25 35 40 70 4. talco 10 15 10 25 5. estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600 Procedimiento de manufacturación 1. Se mezclan los artículos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los artículos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se envasa en cápsulas apropiadas .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un \compuesto de las fórmulas i caracterizado porque: R1 es hidrógeno o fenilo opcionalmente 'sustituido I por halógeno, CN o alcoxi inferior o alcoxi; inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior o fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano o alcoxi, inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; Z es un enlace, -CH2- u -O- ; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula IA-1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -0- ; n es el número 1 ó 2 ; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de la fórmula IA-1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque los compuestos son: (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -5-fenil-lH-pirazol- 3 - carboxamida (S) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -5-fenil-lH- irazol -3 -carboxamida (S) -5- (3-cianofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol- 3 -carboxamida (S) -5- (3-cianofenil) -4-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -5- (5-ciano-2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -5- (3-ciano-4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida o (S) -5- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) - lH-pirazol -3 -carboxamida .
4. Un compuesto de la fórmula IB-1 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: es hidrógeno, halógeno, CN, alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -O- ; n es el número 1 ó 2 ; si n = 2, cada R podrá definirse con independencia entre sí; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de la fórmula IB-1 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque los compuestos son: (S) -3- (3-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H- irazol- 5 -carboxamida (S) -3- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol -5 -carboxamida (S) -3- (3-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida (S) -l-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -3-fenil-lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -4-metil-N- (4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3-fenil-lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (4-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (2-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (2-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol- 5-carboxamida (S) -3- (2-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2 -il ) fenil) -1H- pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (3 , 4-dimetoxifenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (R) -3- (4-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5-carboxamida (R) -3- (2-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2 -il) fenil) -1H-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (4-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-5 -carboxamida (R) -3- (3-clorofenil) -N- (4- (morfolin-2 -il) fenil) -1H-pirazol-5-carboxamida (R) -3- (3-metoxifenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5 -carboxamida (S) -3- (3-clorofenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (R) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -3-fenil-lH-pirazol - 5-carboxamida (S) -3- (4-cianofenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (4-fluorfenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-metoxifenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-cianofenil) -1-metil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-cianofenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (4-cianofenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-cianofenil) -N- (4- (piperidin-3 - il ) fenil) -lH-pirazol-5 -carboxamida (R) -3- (3-cianofenil) -N- (4- (piperidin-3 - il ) fenil) -lH-pirazol- 5 -carboxamida (rae) -3- (3-cianofenil) -N- (4- (pirrolidin-3¦÷ il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-etil-N- (4-(morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida (S) -3- (3-ciano-2-fluorEenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-5-carboxamida o (S) -3- (3- (difluormetoxi) fenil) -1-metil-N- (4-(morfolin-2 - il ) fenil) -IH-pirazol-5 -carboxamida .
6. Un compuesto de la fórmula IA-2 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es hidrógeno R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o ¦ es pirazinilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; Z es un enlace, -CH2- u -O-; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de la fórmula IA-2 de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, caracterizado porque los compuestos son: (S) -1- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol-3 -carboxamida (R) -1- (4-fluorfenil) -N- (4- (morfolin-2 -il ) fenil) -1H-pirazol-3 -carboxamida (S) -1- (5-cloropiridin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5- ( trifluormetil ) piridin-2 -il ) - lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -1- (4-cianofenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol - 3 -carboxamida (R) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5-(trifluormetil) piridin- 2- il) - lH-pirazol -3 -carboxamida (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (R) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5-(trifluormetil ) irimidin-2 - il ) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -1- (6-cloropirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -1- (3-cloropirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -1- (5-cloropirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6-(trifluormetil ) pirimidin-4 - il ) - 1H-pirazol -3 -carboxamida (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6-( trifluormetil ) irazin- 2 - il ) - lH-pirazol - 3 -carboxamida (S) -1- (5-cianopirazin-2-il) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida o (S) -N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (2-(trifluormetil) pirimidin-4 -il) -lH-pirazol-3 -carboxamida .
8. Un compuesto de la fórmula IB-2 de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; Z es un enlace, -CH2- u -0-; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 u 8, caracterizado porque es (S) -N- (4-(morfolin-2 -il) fenil) -1-fenil-lH-pirazol-5-carboxamida .
10. Un proceso para la manufactura de un compuesto de las fórmulas IA o IB, definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque comprende : a) desdoblar el grupo N-protector de los compuestos de las fórmulas para formar un compuesto de las fórmulas I en donde PG es un grupo N-protector, seleccionado entre -C (O) 0-tere-butilo y las demás definiciones son las que se indican anteriormente y, ! si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado porque se manufactura por un proceso de conformidad con la reivindicación 10.
12. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. 1
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con ¡ cualquiera de las reivindicaciones 1-9, y un vehículo y/o, adyuvante farmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (por sus i siglas en inglés, ADHD) , trastornos relacionados con el i estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos del sueño y ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para usarse como sustancias terapéuticamente activas .
15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para usarse como sustancias terapéuticamente activas en el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de' ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos del sueño y ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares.
16. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (por sus siglas en inglés, ADHD) , trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos, esquizofrenia, enfermedades neurológicas, enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos del sueño y ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares . RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde : R1 es hidrógeno o fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, CN o alcoxi inferior o alcoxi inferior sustituido por halógeno; R2 es hidrógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior o es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirimidinilo, opcionalmente sustituido por alquilo inferior sustituido por halógeno, o es pirazinilo, opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alquilo inferior sustituido por halógeno; R4 es hidrógeno, alquilo inferior o fenilo; Z es un enlace, -CH2- u -0- ; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los mismos. Ahora se ha encontrado que los compuestos de las fórmulas IA e IB tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) , en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de depresión, trastornos de ansiedad, trastorno bipolar, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (por sus siglas en inglés, ADHD) , trastornos relacionados con el estrés, trastornos psicóticos como son esquizofrenia, enfermedades neurológicas , por ejemplo enfermedad de Parkinson, trastornos neurodegenerativos, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, epilepsia, migraña, hipertensión, abuso de sustancias y trastornos metabólicos, por ejemplo trastornos de ingestión de comida, diabetes, complicaciones diabéticas, obesidad, dislipidemia, trastornos de consumo y asimilación de energía, trastornos y malfunción de la temperatura corporal, homeostasis, trastornos del sueño y ritmo circadiano y trastornos cardiovasculares .
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