KR20140029517A - 피라졸 유도체 - Google Patents

피라졸 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20140029517A
KR20140029517A KR1020147000462A KR20147000462A KR20140029517A KR 20140029517 A KR20140029517 A KR 20140029517A KR 1020147000462 A KR1020147000462 A KR 1020147000462A KR 20147000462 A KR20147000462 A KR 20147000462A KR 20140029517 A KR20140029517 A KR 20140029517A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
pyrazole
carboxamide
morpholin
disorders
Prior art date
Application number
KR1020147000462A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101574905B1 (ko
Inventor
구이도 갈레이
세드릭 겔라말라
로저 노크로스
필립 플리거
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20140029517A publication Critical patent/KR20140029517A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101574905B1 publication Critical patent/KR101574905B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 IA]
Figure pct00083

[화학식 IB]
Figure pct00084

상기 식에서,
R1은 수소 또는 페닐이되, 할로겐, CN, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라진일이고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대한 우수한 친화성을 갖는 것이 발견되었다.
상기 화합물은 우울증, 불안 장애, 조울증, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 퇴행성 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용의 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애 및 심장혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 IA]
Figure pct00001
[화학식 IB]
Figure pct00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 페닐이되, 할로겐, CN, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
R2 는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라진일이고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
본 발명은 모든 라세미 혼합물, 모든 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학적 이성질체를 포함한다. 또한, 화학식 IA 및 IB의 모든 호변 이성질체 형태도 본 발명에 포괄된다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 대한 우수한 친화성을 갖는 것이 발견되었다.
화합물은 우울증, 불안 장애, 조울증, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 퇴행성 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용의 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애 및 심장혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
아드레날린 수용체에 결합할 수 있는 화합물에 대해 보고된 일부 생리학적 효과(즉, 심장혈관 효과, 저혈압, 진정제 투입)(WO 02/076950, WO 97/12874 또는 EP 0 717 037)는 상기 기재된 바와 같은 중추 신경계의 질병을 치료하는 것을 목적으로 하는 약제를 제조하는 경우, 바람직하지 않은 부작용으로 간주될 수 있다. 따라서, TAAR1 수용체 대 아드레날린 수용체에 대한 선택성을 갖는 약제를 수득하는 것이 바람직하다. 본 발명의 목적은 아드레날린 수용체에 비해 TAAR1 수용체에 대한 선택성, 특히 인간 및 래트의 α1 및 α2 아드레날린 수용체에 대한 우수한 선택성을 보여주는 것이다.
전형적인 생체 아민(세로토닌, 노르에피네프린, 에피네프린, 도파민, 히스타민)은 중추 및 말초 신경계에서 신경전달물질로서 중요한 역할을 한다[1]. 이러한 합성 및 저장뿐만 아니라 이의 분해 및 방출 후 재흡수가 철저하게 조절된다. 생체 아민 수준에서의 불균형은 많은 병리학적 조건 하에 변경된 뇌 기능에 책임이 있는 것으로 알려져 있다[2 내지 5]. 두번째 부류의 내인성 아민 화합물, 소위 미량 아민(TA)은 구조, 물질대사 및 세포 아래 위치에 대한 전형적인 생체 아민과 상당히 겹쳐진다. TA는 p-티라민, β-페닐에틸아민, 트립타민 및 옥토파민을 포함하고, 이들은 전형적인 생체 아민보다 일반적으로 낮은 수준으로 포유동물 신경계에 존재한다[6].
이러한 조절 장애는 다양한 정신병 질환, 예컨대 정신분열증 및 우울증[7] 및 다른 증상, 예컨대 주의력결핍 과잉행동 장애, 편두통, 파킨슨병, 약물 남용 및 섭식 장애와 연관되어 있다[8,9].
오랜 시간 동안, TA-특이적 수용체는 인간 및 다른 포유동물의 중추 신경계에서 해부학적으로 별개의 높은 친화성 TA 결합 부위에 기초한다는 가설만이 세워졌었다[10,11]. 따라서, TA의 약리학적 효과는 이들의 방출을 유발하거나 재흡수를 억제하거나 수용체 시스템과의 "교차반응"에 의해 전형적 생체 아민의 공지된 시스템을 통해 매개된다고 여겨졌다[9,12,13]. 이러한 견해는 신규한 과의 GPCR, 미량 아민 관련된 수용체(TAAR)의 여러 구성물의 최근 동정으로 상당히 변화되었다[7,14]. 인간에서 9개의 TAAR 유전자(3개의 위유전자 포함) 및 마우스에서 16개의 유전자(1개의 위유전자 포함)가 존재한다. TAAR 유전자는 인트론을 함유하지 않고(하나의 예외로 TAAR2는 1개의 인트론을 포함함), 동일한 염색체 단편 상에서 서로 나란히 위치해 있다. 상세한 GPCR 약물특이 분자단 유사성 비교와 약리학적 데이타와 일치한 수용체 유전자의 계통발생 관련성은, 이러한 수용체가 3개의 상이한 아과를 형성한다는 것을 암시한다[7,14]. TAAR1은 인간과 설치류 사이에 매우 잘 보존된 4개의 유전자(TAAR1 내지 4)의 첫번째 아강에 존재한다. TA는 Gα를 통해 TAAR1을 활성화시킨다. TA의 조절 장애는 다양한 질환, 예컨대 우울증, 정신병, 주의력결핍 과잉행동 장애, 약물 남용, 파킨슨병, 편두통, 섭식 장애, 대사 장애의 병인학에 원인이 되는 것으로 제시되었고, 따라서 TAAR1 리간드는 이러한 질환의 치료를 위한 높은 잠재력을 갖는다.
따라서, 미량 아민 관련된 수용체에 대한 지식을 증가시키는 것이 주요 관심사이다.
사용된 참조 문헌:
1. Deutch, A.Y. and Roth, R.H.(1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience(2nd edn)(Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2. Wong, M.L. and Licinio, J.(2001) Research and treatment approaches to depression. Nat . Rev . Neurosci . 2, 343-351;
3. Carlsson, A. et al .(2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu . Rev . Pharmacol . Toxicol. 41, 237-260;
4. Tuite, P. and Riss, J.(2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin . Investig . Drugs 12, 1335-1352,
5. Castellanos, F.X. and Tannock, R.(2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat . Rev . Neurosci. 3, 617-628;
6. Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series , Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico](1976);
7. Lindemann, L. and Hoener, M.(2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol . Sci . 26, 274-281;
8. Branchek, T.A. and Blackburn, T.P.(2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr . Opin . Pharmacol . 3, 90-97;
9. Premont, R.T. et al .(2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl . Acad . Sci . U. S. A. 98, 9474-9475;
10. Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F.(1995) A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog . Brain Res . 106, 285-291;
11. McCormack, J.K. et al .(1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12. Dyck, L.E.(1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci . 44, 1149-1156;
13. Parker, E.M. and Cubeddu, L.X.(1988) Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol . Exp . Ther . 245, 199-210;
14. Lindemann, L. et al .(2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
본 발명의 목적은 화학식 IA 및 IB의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 미량 아민 관련된 수용체의 생물학적 기능과 관련된 질환의 치료를 위한 약제의 제조 시 이의 용도, 이의 제조, 및 질환, 예컨대 우울증, 불안 장애, 조울증, 주의력결핍 과잉행동 장애 , 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증, 신경계 질환, 예컨대 파킨슨병, 퇴행성 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병, 간질, 편두통, 약물 남용 및 대사 장애, 예컨대 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용의 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애 및 심장혈관 장애의 억제 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 화합물을 기반으로 하는 약제이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 징후는 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유한 포화 직쇄- 또는 분지쇄 기를 지칭하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등이다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고, 산소 원자를 통해 부착된 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 알콕시기가 상기 정의된 바와 같고, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 알콕시기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 및 유기산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한 염을 포괄한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IA-1의 화합물 또는 이의 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IA-1]
Figure pct00003
상기 식에서,
R은 수소, 할로겐, CN, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
n은 1 또는 2이되; n이 2인 경우, 각각의 R은 서로 독립적으로 정의될 수 있다.
이의 예는 하기 화합물이다:
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(3-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(3-시아노페닐)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(5-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드; 또는
(S)-5-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IB-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IB-1]
Figure pct00004
상기 식에서,
R은 수소, 할로겐, CN, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
n은 1 또는 2이되; n이 2인 경우, 각각의 R은 서로 독립적으로 정의될 수 있다.
이의 예는 하기 화합물이다:
(S)-3-(3-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(4-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(2-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(2-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(R)-3-(4-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(R)-3-(2-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(4-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(R)-3-(3-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(R)-3-(3-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(R)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(4-시아노페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-시아노페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-시아노페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(4-시아노페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-시아노페닐)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(R)-3-(3-시아노페닐)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(rac) 3-(3-시아노페닐)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
(S)-3-(3-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드; 또는
(S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드.
본 발명의 하나의 실시양태는 하기 화학식 IA-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IA-2]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라진일이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
이의 예는 하기 화합물이다:
(S)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(R)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(4-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(R)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(6-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(3-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
(S)-1-(5-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드; 또는
(S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드.
본 발명의 추가 실시양태는 하기 화학식 IB-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염이다:
[화학식 IB-2]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
이의 예는 (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드이다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법, 예컨대 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
하기 화학식 4-A 또는 4-B의 화합물로부터 N-보호기를 절단하여 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 수득하는 단계; 및
필요한 경우, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 4-A]
Figure pct00007
[화학식 4-B]
Figure pct00008
[화학식 IA]
Figure pct00009
[화학식 IB]
Figure pct00010
상기 식에서,
PG는 -C(O)O-3급-부틸로부터 선택된 N-보호기이고;
다른 치환체는 상기 기재된 바와 같다.
본 발명의 화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조를 후속적 또는 수렴적 합성 경로로 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 3 및 54개의 특정 실시예의 기술로 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술이 당업자에게 공지되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 방법의 하기 기술에 사용된 치환체 및 지수는 상기한 의미를 갖는다.
보다 자세하게는, 화학식 IA 및 IB의 화합물을 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적 반응 단계에 대한 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 내지 3에 기재된 순서로 제한되지 않지만, 출발 물질과 이의 각각의 반응성에 좌우되고, 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 수득가능하거나 하기 기재된 방법과 유사한 방법, 명세서에 인용된 참조 문헌 또는 실시예에 기재된 방법 또는 당 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적 절차
[반응식 1]
Figure pct00011
상기 식에서,
치환체는 상기 기재된 바와 같다.
단계 A : 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터성 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 2와 산 클로라이드 화합물 3-A-2 사이의 커플링 반응에 의해 아마이드 형성을 성취할 수 있다. 적합한 아민 2의 예는 N-보호된 모폴린 유도체, 예컨대 2-a[CAS 1002726-96-6], 피페리딘 유도체, 예컨대 2-b[CAS 875798-79-1], 피롤리딘 유도체, 예컨대 2-c[CAS 908334-28-1]를 포함한다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중에서 트라이에틸아민이다.
다르게는, 커플링제, 예컨대 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU의 존재 하에 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 할로겐화된 용매, 예컨대 DMF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터성 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 아민 2와 카복실산 3-A-1 사이의 커플링 반응에 의해 아마이드 형성을 성취할 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 18시간 동안 DMF 중에서 N-메틸모폴린과 HBTU이다.
단계 B : 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, 다이옥산, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 80℃에서 BOC N-보호기의 제거는 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산으로 성취될 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 1 내지 20시간 동안 다이옥산 중에서 HCl이다.
[반응식 2]
Figure pct00012
절차 조건은 상기 반응식 1에 기재된 바와 같다.
[반응식 3]
Figure pct00013
상기 식에서,
Y는 할로겐이고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐, 또는 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘일, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘일, 또는 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라진일이고;
Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
단계 A : 선택적 커플링제, 예컨대 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드를 사용하여 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 중에서 0 내지 50℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 아민 2와 1H-피라졸-3-카복실산 5 사이의 커플링 반응에 의해 아마이드 6의 형성을 성취할 수 있다.
바람직한 조건은 메탄올 중에서 1시간 동안 0℃에서, 이어서 18시간 동안 교반하에 실온에서 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드의 사용이다.
적합한 아민 2의 예는 N-보호된 모폴린 유도체, 예컨대 2-a[CAS 1002726-96-6], 피페리딘 유도체, 예컨대 2-b[CAS 875798-79-1], 피롤리딘 유도체, 예컨대 2-c[CAS 908334-28-1]를 포함한다.
단계 B : 팔라듐 또는 구리 촉매, 리간드 및 염기의 존재 하에 용매, 예컨대 다이옥산, DME, THF, 톨루엔, DMF 및 DMSO 중에서 고온에서, 예컨대 팔라듐-촉매화된 부흐왈드-하트위그(Buchwald-Hartwig) 반응을 사용하여 아릴 할라이드 7 또는 헤테로아릴 할라이드 7을 피라졸 6으로 처리하여 C-N 결합 형성을 성취할 수 있다.
바람직한 조건은 다이옥산 중에서 100℃에서 밤새 가열된 밀봉된 튜브에서 밴 리우웬(van Leeuwen)과 공동 연구원의 절차의 변형(문헌[Tetrahedron . Lett. 1999, 40, 3789-3790])에 따라서, 촉매성 트리스(다이벤질리딘아세톤)다이팔라듐 클로로포름 착체, 촉매성 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(잔토스) 및 탄산 세슘이다.
전자 유인 치환체, 바람직하게는 트라이플루오로메틸기의 존재 때문에 아릴 할라이드 7 또는 헤테로아릴 할라이드 7이 활성화되어 친핵성 치환을 겪는 경우, 염기, 예컨대 다이이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 탄산 칼륨 또는 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 용매, 예컨대 아이소프로판올, 다이옥산, 다이메틸설폭사이드, 다이메틸아세트아마이드 또는 다이메틸포름아마이드 중에서 50 내지 140℃의 온도에서 1 내지 24시간 동안 이러한 화합물을 반응시켜 피라졸 6과 커플링을 성취할 수 있다.
바람직한 조건은 120℃에서 20시간 동안 다이메틸아세트아마이드 중에서 탄산 칼륨과 6과 7의 혼합물을 가열하는 것이다.
단계 C : 할로겐화된 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터성 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민의 존재 하에 아민 2와 산 클로라이드 화합물 8a 사이의 커플링 반응에 의해 아마이드 형성을 성취할 수 있다.
바람직한 조건은 실온에서 18시간 동안 THF 중에서 트라이에틸아민이다.
다르게는, 커플링제, 예컨대 DCC, EDC, TBTU, HBTU 또는 HATU의 존재 하에 유기 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모폴린의 존재 하에 할로겐화된 용매, 예컨대 DMF, 다이클로로메탄 또는 1,2-다이클로로에탄 또는 에터성 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 다이옥산, THF, DME 또는 TBME 중에서 아민 2와 카복실산 8b 사이의 커플링 반응에 의해 아마이드 형성을 성취할 수 있다. 바람직한 조건은 60℃에서 18시간 동안 DMF 중에서 N-메틸모폴린과 HBTU이다.
단계 D : 용매, 예컨대 CH2Cl2, CHCl3, THF, 다이옥산, MeOH, EtOH 또는 H2O 중에서 0 내지 80℃에서 무기산, 예컨대 HCl, H2SO4 또는 H3PO4 또는 유기산, 예컨대 CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc 또는 p-톨루엔설폰산으로 BOC N-보호기의 제거를 성취할 수 있다.
바람직한 조건은 60℃에서 1 내지 20시간 동안 다이옥산 중에서 HCl이다.
상기 반응식 3에 기재된 바와 동일한 일반적 절차를 화학식 IB-2의 화합물의 제조에 사용할 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 기재된 화합물과 중간체의 단리 및 정제를, 필요에 따라, 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층(thick-layer) 크로마토그래피, 분취용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합으로 성취할 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적인 예시가 하기 제조 및 실시예에 참고로 기재될 수 있다. 그러나, 다른 등가의 분리 또는 단리 절차가 사용될 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.
화학식 IA 및 IB 의 화합물의 염
화학식 IA 및 IB의 화합물은 염기이고, 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 적합한 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 적어도 화학양론적 양으로 처리하여 전환을 성취한다. 전형적으로, 유리 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올 등에 용해되고, 산이 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0 내지 50℃ 사이로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 포함한 용매에서 용출될 수 있다.
적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등의 적어도 화학양론적 당량으로 처리하여 화학식 IA 및 IB의 염기 화합물의 산 부가 염을 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
실시예 1
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5- 페닐 -1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00014
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(5- 페닐 -1H- 피라졸 -3- 카복사마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에서 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(100 mg, 359 μmol, Eq: 1.00), 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산(87.9 mg, 467 μmol, Eq: 1.3)(CAS-1134-49-2), N-메틸모폴린(109 mg, 118 μl, 1.08 mmol, Eq: 3) 및 HBTU(204 mg, 539 μmol, Eq: 1.5)를 DMF(3.75 ml)와 함께 합쳤다. 반응 혼합물을 60℃에서 16.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 ml)에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 컬럼 크로마토그래피(6 g의 실리카 겔(63-200A), 용리제: 2:1의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(120 mg, 74.5%)로서 수득하였다. MS(ISP): 449.5([M+H]+).
b) (S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5- 페닐 -1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
다이옥산(0.5 ml) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(5-페닐-1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(120 mg, 268 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 다이옥산 중의 4M-HCl(1.00 ml, 4.01 mmol, Eq: 15)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 다이옥산(10 ml)을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 에터로 세척하고 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(82.3 mg, 79.9%)로서 수득하였다. MS(ISP): 349.2([M+H]+).
(S)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트의 제조:
단계 a) (S)-2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 :
(RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(CAS-1131220-82-0)(2.27 g)을 n-헵탄/에탄올(1:11) + 0.1% DEA를 사용한 키랄팍 IA(8 x 32 cm) 상에서 분리시켰다.
(S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 7.6 내지 9.4분 동안 수집.
수율 0.97g(42.9%), 97.4% ee
(R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 9.8 내지 13.9분 동안 수집
수율 0.99g(43.6%), 97.4% ee
단계 b) (S)-3급-부틸 2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
THF(360 ml) 중의 (S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(36.3 g, 150 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(23.3 g, 31.4 ml, 180 mmol)을 다이-3급-부틸 다이카본에이트(39.3 g, 180 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 17시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M-시트르산(2 x 100 ml)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 헥산으로 결정화시켜 47.1 g(92%)의 (S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 344.1([M+H]+).
단계 c) (S)-3급-부틸 2-(4-( 다이페닐메틸렌아미노 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
(S)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(47 g, 137 mmol), 다이페닐메탄이민(29.9 g, 27.6 m, 165 mmol), BINAP(6.41 g, 10.3 mmol) 및 Pd2(dba)3(3.14 g, 3.43 mmol)을 아르곤 하에 무수 및 탈기포화된 톨루엔(940 ml)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(18.5 g, 192 mmol)로 처리하였다. 암갈색 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 황색/갈색 반응 혼합물을 톨루엔(700 ml)으로 희석하고, 실온으로 냉각하고 물로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산(300 ml)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하고, 여과하여 주황색 고체(68 g)를 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(1.3 kg의 실리카 겔, 20%의 아틸아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 합치고 농축된 분획을 헥산에 현탁시키고, 17시간 동안 교반하고, 여과하고 고진공에서 건조시켜 황색 고체(54.1 g, 89%)를 수득하였다. MS(ISP): 443.3([M+H]+).
단계 d) (S)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
메탄올(930 ml) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(54.1 g, 122 mmol), 암모늄 포름에이트(116 g, 1.83 mol) 및 Pd/C 5%(6.5 g, 3.06 mmol)의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 용해시켰다. 유기상을 0.5 M HCl로 2회 추출하였다. 합친 수성상을 2M-NaOH로 염기화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 건조시켜 회백색 고체(31.95 g)를 수득하였다. MS(ISP): 279.1([M+H]+).
실시예 2
(S)-3-(3- 클로로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00015
실시예 1과 유사하되, 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 대신 5-(3-클로로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-595610-50-7)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 383.12([M+H]+).
실시예 3
(S)-3-(4- 플루오로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00016
실시예 1과 유사하되, 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 대신 5-(4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-870704-22-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 367.15([M+H]+).
실시예 4
(S)-3-(3- 메톡시페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00017
실시예 1과 유사하되, 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 대신 5-(3-메톡시-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-834868-54-1)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 379.17([M+H]+).
실시예 5
(S)-1- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00018
실시예 1과 유사하되, 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 대신 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-10250-64-3)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 363.18([M+H]+).
실시예 6
(S)-4- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00019
실시예 1과 유사하되, 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 대신 4-메틸-5-페닐-2H-피라졸-3-카복실산(CAS-879770-33-9)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 363.5([M+H]+).
실시예 7
(S)-3-(4-메톡시 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00020
실시예 1과 유사하되, 5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산 대신 5-(4-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산(CAS-27069-16-5)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 379.4([M+H]+).
실시예 8
(S)-3-(2- 플루오로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00021
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(2-플루오로-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산(CAS-859155-87-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 367.1([M+H]+).
실시예 9
(S)-3-(2-메톡시 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00022
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(2-메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산(CAS-834868-54-1)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 379.4([M+H]+).
실시예 10
(S)-3-(2- 클로로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00023
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-890621-13-3)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 383.2([M+H]+).
실시예 11
(S)-3-(3,4- 다이메톡시페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00024
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3,4-다이메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산(CAS-909857-88-1)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 409.3([M+H]+).
실시예 12
(R)-3-(4- 클로로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00025
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트, 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-54006-63-2)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 383.1([M+H]+).
(R)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트의 제조:
단계 a) (R)-2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 :
(RS)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린(CAS-1131220-82-0)(2.27 g)을 n-헵탄/에탄올(1:11) + 0.1% DEA를 사용하는 키랄팍 IA(8 x 32 cm) 상에서 분리하였다.
(S)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 7.6분에서 9.4분 동안 수집함.
수율 0.97g(42.9%), 97.4% ee
(R)-2-(4-브로모-페닐)-모폴린: 9.8분에서 13.9분 동안 수집함
수율 0.99g(43.6%), 97.4% ee
단계 b) (R)-3급-부틸 2-(4- 브로모페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트 :
THF(60 ml) 중의 (R)-2-(4-브로모페닐)모폴린(6 g, 24.8 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(3.84 g, 5.19 ml, 29.7 mmol)을 다이-3급-부틸 다이카본에이트(6.49 g, 29.7mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1M-시트르산으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 헵탄/에틸 아세테이트로 결정화시켜 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(8.48 g, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 344.1([M+H]+).
단계 c) (R)-3급-부틸 2-(4-( 다이페닐메틸렌아미노 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트:
아르곤 하에 (R)-3급-부틸 2-(4-브로모페닐)모폴린-4-카복실레이트(5.4 g, 15.8 mmol), 다이페닐메탄이민(3.43 g, 3.17 ml, 18.9 mmol), BINAP(737 mg, 1.18 mmol) 및 Pd2(dba)3(361 mg, 0.39 mmol)을 무수 및 탈기포화된 톨루엔(108 ml)에 용해시키고, 나트륨 3급-부톡사이드(2.12 g, 22.1 mmol)로 처리하였다. 암갈색 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 황색/갈색 반응 혼합물을 톨루엔(100 ml)으로 희석하고, 실온으로 냉각하고, 물로 2회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산(50 ml)으로 희석하고, 1시간 동안 교반하고 여과하여, 황색 고체(7.4 g)를 수득하고 이를 컬럼 크로마토그래피(50 g의 실리카 겔, 5 내지 15%의 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하였다. 합치고 농축된 분획을 헥산에 현탁시키고, 17시간 동안 교반하고, 여과하고 고진공에서 건조시켜 황색 고체(6.15 g, 86%)를 수득하였다. MS(ISP): 443.4([M+H]+).
단계 d) (R)-3급-부틸 2-(4- 아미노페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트:
메탄올(103 ml) 중의 (R)-3급-부틸 2-(4-(다이페닐메틸렌아미노)페닐)모폴린-4-카복실레이트(6 g, 13.6 mmol), 암모늄 포름에이트(12.8 g, 203 mmol) 및 Pd/C 5%(721 mg, 0.339 mmol)의 현탁액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해시켰다. 유기상을 HCl(0.5 M)로 2회 추출하였다. 합친 수성상을 2M-NaOH로 염기화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 건조시켜 회백색 고체(3.04 g)를 수득하였다. MS(ISP): 279.1([M+H]+).
실시예 13
(R)-3-(2- 클로로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00026
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 12에서 제조됨), 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-890621-13-3)을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 383.1([M+H]+).
실시예 14
(S)-3-(4- 클로로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00027
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-54006-63-2)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 383.1([M+H]+).
실시예 15
(R)-3-(3- 클로로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00028
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 12에 기재됨), 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-595610-50-7)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 383.1([M+H]+).
실시예 16
(R)-3-(3- 메톡시페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00029
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 12에서 제조됨), 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-890591-64-7)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 379.2([M+H]+).
실시예 17
(S)-3-(3- 클로로페닐 )-1- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00030
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-클로로-페닐)-2-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(CAS-93618-32-7)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 397.1([M+H]+).
실시예 18
(S)-1- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-5- 페닐 -1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00031
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 1-메틸-5-페닐-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-10199-53-8)을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 363.2([M+H]+).
실시예 19
(R)-1- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-3- 페닐 -1H- 피라졸 -5- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00032
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(실시예 12에서 제조됨), 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-10250-64-3)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 363.3([M+H]+).
실시예 20
(S)-5-(3- 시아노페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00033
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-시아노-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1242427-10-6)을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 374.0([M+H]+).
실시예 21
(S)-3-(4- 시아노페닐 )-1- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00034
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 388.0([M+H]+).
3-(4- 시아노페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복실산의 제조:
단계 a) (Z)-에틸 4-(4- 시아노페닐 )-2- 하이드록시 -4- 옥소부트 -2- 엔오에이트:
건조 플라스크에서 아르곤 분위기 하에 나트륨(317 mg, 13.8 mmol, Eq: 1.00)을 에탄올(9.0 ml)에 나누어 첨가하였다. (온도가 60℃로 상승함). 반응 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 이어서, 다이에틸 옥살레이트(2.01 g, 1.87 ml, 13.8 mmol, Eq: 1.00), 이어서 에탄올(3.00 ml) 중의 4-아세틸벤조니트릴(2 g, 13.8 mmol, Eq: 1.00)을 적가하였다. 백색 고체가 나타났다. 반응 생성물을 밤새 기계 교반기로 교반하고, TLC로 모니터링하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 냉각하고, 물을 플라스크에 첨가하였다. 1M HCl을 이 용액(pH = 3)에 첨가한 후, 용액을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 염수(20 mL)로 3회 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 회백색 고체를 수득하였다. 이 회백색 고체를 0℃에서 에터와 혼합하였다. 현탁액을 여과하여 백색 고체(2.082 g, 61.6%)를 수득하였다.
단계 b) 에틸 3-(4- 시아노페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복실레이트 :
아르곤 분위기 하에 실온에서 (Z)-에틸 4-(4-시아노페닐)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-엔오에이트(500 mg, 2.04 mmol, Eq: 1.00)를 에탄올(10 ml)에 용해시켰다. 메틸하이드라진(95.9 mg, 110 μl, 2.04 mmol, Eq: 1.00)을 적가하였다(용액이 황색이 되었음). 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 50℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(20 g)(헵탄/EtOAC: 9/1)로 직접 정제하여 예상된 피라졸(173 mg, 33.2%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 256.3([M+H]+).
단계 c) 3-(4- 시아노페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복실산 :
THF(5 ml) 및 MeOH(1.00 ml) 중의 에틸 3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실레이트(70 mg, 274 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 LiOH 1M(548 μl, 548 μmol, Eq: 2)를 첨가하였다. 혼합물을 약 8시간 동안 실온에서 교반한 후, 물 및 HCl 1N(pH: 3)로 처리하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 생성된 유기층을 합치고, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물(55 mg, 88.3%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS(ISP): 228.2(M+1).
실시예 22
(S)-3-(4-플루오로 페닐 )-1-메틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00035
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-943863-70-5)을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 381.1([M+H]+).
실시예 23
(S)-3-(3- 메톡시페닐 )-1- 메틸 -N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00036
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1022575-47-8)을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 381.1([M+H]+).
실시예 24
(S)-3-(3-시아노 페닐 )-1-메틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00037
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(3-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 388.0([M+H]+).
3-(3- 시아노페닐 )-1- 메틸 -1H- 피라졸 -5- 카복실산의 제조:
3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산과 유사하게, 실시예 21에 기재된 바와 같다.
실시예 25
(S)-3-(3- 시아노페닐 )-1-에틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00038
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(3-시아노페닐)-1-에틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 402.1([M+H]+).
3-(3- 시아노페닐 )-1-에틸-1H- 피라졸 -5- 카복실산의 제조:
3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산과 유사하게, 실시예 21에 기재된 바와 같다.
실시예 26
(S)-3-(4-시아노 페닐 )-1-에틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00039
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 3-(4-시아노페닐)-1-에틸-1H-피라졸-5-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 402.1([M+H]+).
3-(4- 시아노페닐 )-1-에틸-1H- 피라졸 -5- 카복실산의 제조:
3-(4-시아노페닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산과 유사하게, 실시예 21에 기재된 바와 같다.
실시예 27
(S)-5-(3-시아노 페닐 )-4-메틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00040
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-시아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 388.1([M+H]+).
5-(3- 시아노페닐 )-4- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카복실산의 제조:
단계 a) 리튬 (Z)-4-(3- 시아노페닐 )-1- 에톡시 -3- 메틸 -1,4- 다이옥소부트 -2-엔-2-올 레이 트:
아르곤 분위기 하에 -78℃에서 Et2O(50 ml)에서 THF 1M 중의 LiHMDS(7.94 ml, 7.94 mmol, Eq: 1.00)의 자석으로 교반된 용액에 Et2O(10.0 ml) 중의 3-프로피온일벤조니트릴(1.264 g, 7.94 mmol, Eq: 1.00)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 추가 45분 동안 교반한 후, 다이에틸 옥살레이트(1.22 g, 1.13 ml, 8.34 mmol, Eq: 1.05)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 리튬 염을 황색 고체(929 mg, 44.1%)로서 수득하였다.
단계 b) 에틸 5-(3-시아노 페닐 )-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트:
실온에서 에탄올(10 ml) 중의 리튬 (Z)-4-(3-시아노페닐)-1-에톡시-3-메틸-1,4-다이옥소부트-2-엔-2-올레이트(400 mg, 1.51 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 하이드라진 하이드로클로라이드(113 mg, 1.65 mmol, Eq: 1.093)를 첨가하여 주황색 용액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 1일 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물에 염수를 첨가하였다. 용액을 AcOEt로 2회 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물을 황색 검(114 mg, 26.6%)으로서 수득하였다. MS(ISP): 256.0([M+H]+).
단계 c) 3-(3-시아노 페닐 )-1-메틸-1H-피라졸-5-카복실산:
MeOH(1.00 ml)에서 THF(5 ml) 중의 에틸 5-(3-시아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(100 mg, 392 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 LiOH 1M(2.35 ml, 2.35 mmol, Eq: 6)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 잔류물에 물 및 HCl 1N(pH: 1)를 첨가하고, 이 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 생성된 유기층을 합치고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 목적하는 화합물(52 mg, 52.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 228.1(M+1).
실시예 28
(S)-5-(5-시아노-2-플루오로 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(5-시아노-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 392.0([M+H]+).
5-(5- 시아노 -2- 플루오로페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산의 제조:
5-(3-시아노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복실산과 유사하게, 실시예 21에 기재된 바와 같다.
실시예 29
(S)-1-(4-플루오로 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00042
실시예 1과 유사하되, DMF 중의 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 THF 중의 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1152535-34-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 367.0([M+H]+).
실시예 30
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00043
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 1-페닐-1H-피라졸-5-카복실산(CAS-1133-77-3)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 349.1([M+H]+).
실시예 31
(R)-1-(4- 플루오로페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00044
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신(R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트, 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1152535-34-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 367.0([M+H]+).
실시예 32
(S)-1-(5- 클로로피리딘 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00045
실시예 47과 유사하되, 단계 b)에서 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-클로로피리딘을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 384.2([M+H]+).
실시예 33
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(5-( 트라이플루오로메틸 )피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00046
실시예 47과 유사하되, 단계 b)에서 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-5-(트라이플루오로메틸)피리딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 418.2([M+H]+).
실시예 34
(S)-1-(4- 시아노페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00047
실시예 47과 유사하되, 단계 b)에서 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 2-브로모-벤조니트릴을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 374.3([M+H]+).
실시예 35
(R)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00048
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트, 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 1-(5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1006962-72-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 418.2([M+H]+).
실시예 36
(S)-3-(3- 시아노페닐 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00049
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-시아노-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1242427-10-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 372.0([M+H]+).
실시예 37
(R)-3-(3-시아노 페닐 )-N-(4-(피페리딘-3-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00050
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트, 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-시아노-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1242427-10-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 372.0([M+H]+).
실시예 38
( rac ) 3-(3- 시아노페닐 )-N-(4-( 피롤리딘 -3-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00051
실시예 1과 유사하되, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 3-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(CAS-908334-28-1), 및 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-시아노-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(CAS-1242427-10-6)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 357.8([M+H]+).
실시예 39
(S)-5-(3-시아노-4-플루오로 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00052
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(a 내지 d에 기재됨 바와 같음)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 392.1([M+H]+).
5-(3- 시아노 -4- 플루오로 - 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복실산의 제조:
a) 리튬 (Z)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-에톡시-1,4-다이옥소부트-2-엔-2-올레이트:
-78℃에서 THF 1M 중의 LiHMDS(9.22 ml, 9.22 mmol, Eq: 1)의 자석으로 교반된 용액에 Et2O(31.2 ml)를 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. 아르곤 분위기 하에 이 혼합물에 Et2O(15.6 ml) 중의 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)에탄온(2 g, 9.22 mmol, Eq: 1.00)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 추가 45분 동안 교반하였다. 이어서, 다이에틸 옥살레이트(1.41 g, 1.31 ml, 9.68 mmol, Eq: 1.05)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가 2일 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과함으로써 수집하고, 다이에틸 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적하는 리튬 염을 연황색 고체(2.677g, 89.9%)로서 수득하였다.
b) 에틸 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트:
실온에서 에탄올(25 ml) 중의 리튬 (Z)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1-에톡시-1,4-다이옥소부트-2-엔-2-올레이트(600 mg, 1.86 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 하이드라진 일수화물(139 mg, 2.03 mmol, Eq: 1.093)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였고, 1시간 후 현탁액이 용액이 되었다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 1일 후, 반응을 완료하고, 교반 후 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물에 염수를 첨가하고, 용액을 AcOEt로 2회 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 에틸 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체(460 mg, 79.1%)로서 수득하였다. MS(ISP): 314.8([M+H]+).
c) 에틸 5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트:
에틸 5-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(300 mg, 958 μmol, Eq: 1.00), 아연 시아나이드(65.2 mg, 556 μmol, Eq: 0.58) 및 Pd(PPh3)4(111 mg, 95.8 μmol, Eq: 0.1)의 혼합물을 160℃에서 DMF(2 ml)(분자체로 저장됨)에서 30분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc(40 mL)와 2N NH4OH(40 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 2N NH4OH로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(10 g)(용리제: 헵탄/EtOAc: 95/5)로 정제하여 목적하는 니트릴 화합물을 백색 결정질 고체(180 mg, 72.5%)로서 수득하였다. MS(ISP): 260.0([M+H]+).
d) 5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실산:
THF(5.00 ml) 및 MeOH(1 ml) 중의 에틸 5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(180 mg, 694 μmol, Eq: 1.00)의 용액에 LiOH 1M(4.17 ml, 4.17 mmol, Eq: 6)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. LiOH를 첨가한 후, 용액이 주황색이 되었다. 잔류물에 물 및 HCl 1N(pH: 1)를 첨가하고, 이 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고; 생성된 유기층을 합치고, 염수로 세척하였다. 이어서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물(45 mg, 22.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 232.4([M+H]+).
실시예 40
(S)-3-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00053
실시예 1과 유사하되, 3-페닐-1H-피라졸-5-카복실산 대신 5-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산(a 내지 c에 기재된 바와 같이 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 415.2([M+H]+).
5-(3- 다이플루오로메톡시 - 페닐 )-2 H - 피라졸 -3- 카복실산의 제조:
a) 5-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터:
에탄올(20 ml) 중의 (Z)-메틸 4-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-2-하이드록시-4-옥소부트-2-엔오에이트(CAS-832741-03-4)(800 mg, 2.94 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 하이드라진 하이드로클로라이드(220 mg, 3.21 mmol, Eq: 1.093)를 실온에서 첨가하여 주황색 현탁액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 1일 후, 반응이 완료되었다. 교반 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 혼합물에 염수를 첨가하고, 용액을 AcOEt로 2회 추출하고, 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물을 연갈색 고체(630 mg, 79.9%)로서 수득하였다. MS(ISP): 269.0([M+H]+).
b) 5-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산:
THF(10 ml) 및 MeOH(2.00 ml) 중의 5-(3-다이플루오로메톡시-페닐)-2H-피라졸-3-카복실산 메틸 에스터(620 mg, 2.31 mmol, Eq: 1.00)의 용액에 LiOH 1M(13.9 ml, 13.9 mmol, Eq: 6)를 첨가하여 갈색 용액을 수득하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. LiOH를 첨가한 후 용액이 되었다. 잔류물에 물 및 HCl 1N(pH:1)을 첨가하고, 이 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 생성된 유기층을 합치고, 염수로 세척하였다. 이어서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 목적하는 화합물(510 mg, 86.8%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 255.0([M+H]+).
실시예 41
(S)-5-(3-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1-에틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00054
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트:
둥근 바닥 플라스크(25 mL)에서 3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(515 mg, 2.03 mmol, Eq: 1.1)(실시예 40에 기재된 바와 같이 제조됨), (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(513 mg, 1.84 mmol, Eq: 1.00)(실시예 1에 기재된 바와 같이 제조됨), N-메틸모폴린(559 mg, 608 μl, 5.53 mmol, Eq: 3) 및 HBTU(1.05 g, 2.76 mmol, Eq: 1.5)를 DMF(2 ml)와 합쳐 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(10 ml)에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 갈색 조질 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 헵탄으로 희석하고, 15분 동안 교반하고, 현탁액을 여과하였다. 생성된 고체를 헵탄으로 수회 세척하여 목적하는 화합물을 갈색 고체(550 mg, 58.0%)로서 수득하였다.
b) (S)-3급-부틸 2-(4-(5-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트 및 (S)-3급-부틸 2-(4-(3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-1H-피라졸-5-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트:
DMF(2 ml) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(70 mg, 136 μmol, Eq: 1.00) 및 탄산 칼륨(41.4 mg, 299 μmol, Eq: 2.2)의 혼합물에 요오도에탄(25.5 mg, 13.2 μl, 163 μmol, Eq: 1.2)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물에 물을 첨가하고, 유기상을 물과 염수로 추출한 후, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 조질 화합물을 이성질체의 혼합물로서 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(10 g의 카트리지)로 분해하여 (S)-3급-부틸 2-(4-(5-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(17 mg, 23.0%)와 (S)-3급-부틸 2-(4-(3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-1H-피라졸-5-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(27mg, 36.6%)를 수득하였다.
c) (S)-5-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드:
다이옥산(40.8 μl) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(5-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(17 mg)의 용액에 다이옥산 중의 4M-HCl(117 μl, 470 μmol, Eq: 15)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 다이에틸 에터(2 ml)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고진공 하에 농축시켜 예상된 하이드로클로라이드를 백색 고체(9 mg, 60.0%)로서 수득하였다. MS(ISP): 443.1([M+H]+).
실시예 42
(S)-3-(3-(다이플루오로메톡시) 페닐 )-1-에틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00055
다이옥산(40.8 μl) 중의 (S)-3급-부틸 2-(4-(3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-1H-피라졸-5-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(27 mg)(실시예 41, b)에서 제조됨)의 용액에 다이옥산 중의 4M-HCl(117 μl, 470 μmol, Eq: 15)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 다이에틸 에터(2 ml)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고진공에서 농축시켜 예상된 하이드로클로라이드를 백색 고체(15 mg, 63%)로서 수득하였다. MS(ISP): 443.1([M+H]+).
실시예 43
(S)-3-(3-시아노-2-플루오로 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00056
실시예 39와 유사하되, 1-(3-브로모-4-플루오로페닐)에탄온 대신 1-(3-브로모-2-플루오로페닐)에탄온을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 392.1([M+H]+).
실시예 44
(S)-3-(3-(다이플루오로메톡시) 페닐 )-1-메틸-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-5-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00057
실시예 42와 유사하되, 요오도 에탄 대신 메틸 요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 429.1([M+H]+).
실시예 45
(S)-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00058
a) 에틸 2- 클로로 -2-(2-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 ) 하이드라조노 )아세테이트
4-(다이플루오로메톡시)아닐린(796 mg, 5 mmol)을 테트라플루오로붕산(2.38 g, 1.7 ml, 13.0 mmol) 및 물(2 ml)에 용해시켰다. 0℃로 냉각한 후, 물(0.75 ml) 중의 아질산 나트륨(345 mg, 5.0 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 걸쭉한 침전물을 여과함으로써 수집하고, 다이에틸에터(약 3 ml)로 세척하였다. 연적색 고체를 아세톤(1.5 ml)에 용해시키고, 다이에틸에터(5 ml)를 첨가하였다. 15분 동안 교반하면서 냉각한 후, 백색 고체를 여과하고, 다이에틸에터로 세척하고, 고진공에서 15분 동안 건조시켜 4-다이플루오로메톡시-벤젠다이아조늄 테트라플루오로보레이트를 수득하였다.
이 다이아조늄 염(851 mg, 3.3 mmol)을 피리딘(0.8 ml) 및 물(0.8 ml) 중의 에틸 2-클로로-3-옥소부탄오에이트(494 mg, 420 μl, 3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 매우 걸쭉한 현탁액을 -5℃에서 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 얼음물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 주황색 고체(0.67 g, 76%)를 수득하였다. MS(ISP): 293.1([{35Cl}M+H]+), 295.2([{37Cl}M+H]+).
b) 에틸 1-(4-(다이플루오로메톡시) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복실레이트
에틸 2-클로로-2-(2-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)하이드라조노)아세테이트(585 mg, 2 mmol)를 톨루엔(4 ml)에 용해시키고, 2,5-노르보나다이엔(906 mg, 1 ml, 9.83 mmol) 및 트라이에틸아민(587 mg, 808 μl, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 여과하고, 톨루엔으로 세척하였다. 유기 분획을 증발시키고, 수득된 잔류물을 자일렌(12 ml)에 용해시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(50 g의 실리카겔, 다이클로로메탄)로 정제하여 연황색 고체(387 mg, 69%)를 수득하였다. MS(ISP): 283.1([M+H]+).
c) 1-(4-(다이플루오로메톡시) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복실산
THF(3.1 ml), 메탄올(1.6 ml) 및 물(1.6 ml)의 혼합물 중의 에틸 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복실레이트(350 mg, 1.24 mmol)의 용액에 수산화 리튬 수화물(89 mg, 3.72 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 대부분의 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 중탄산 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 25% 수성 염산을 첨가하여 수성층을 산성화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합치고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 생성물을 진공에서 건조시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
d) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -3- 카복사마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(110 mg, 0.39 mmol), 1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복실산(100 mg, 0.39 mmol), HBTU(167 mg, 0.44 mmol) 및 N-메틸모폴린(119 mg, 130 μl, 1.18 mmol)을 DMF(2 ml)와 합쳐 연황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(25 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(20 g의 실리카겔, 헵탄 중의 30 내지 50%의 에틸 아세테이트)로 정제하여 회백색 고체(130 mg, 64%)를 수득하였다. MS(ISP): 459.4(100%, [M-tBu+H]+), 515.4(5%, [M+H]+).
e) (S)-1-(4-( 다이플루오로메톡시 ) 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
(S)-3급-부틸 2-(4-(1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(130 mg, 0.25 mmol)를 다이옥산 중의 다이옥산(0.6 ml)에 용해시키고, HCl(4M, 0.12 ml, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 에터를 첨가하고, 고체를 여과하고, 에터로 세척하고, 진공에서 건조시켜 (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드(90 mg, 79%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 415.4([M+H]+).
실시예 46
(R)-1-(4-(다이플루오로메톡시) 페닐 )-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00059
실시예 45와 유사하되, 단계 c)에서 (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트 대신 (R)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 415.4([M+H]+).
실시예 47
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00060
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(1H- 피라졸 -3- 카복사마이도 ) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
1H-피라졸-3-카복실산(560 mg, 5 mmol)을 메탄올(62 ml)에 용해시키고, (S)-3급-부틸 2-(4-아미노페닐)모폴린-4-카복실레이트(1.39 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 메탄올(5 ml)에 용해된 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드(1.8 g, 6.5 mmol)를 반응 혼합물에 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔 상에서 흡수시켰다. 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 20 g, 헵탄 중의 30 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 백색 고체(1.61 g; 86%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
b) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)-1H- 피라졸 -3-카 복사마이 도) 페닐 ) 모폴린 -4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-(4-(1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(33 mg, 0.089 mmol) 및 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(16.2 mg, 0.089 mmol)을 DMSO(0.7 ml)에 용해시키고, 탄산 칼륨(24.5 mg, 0.177 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 20시간 동안 뷔히 쉐이커에 두었다. 혼합물을 냉각한 후, 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 5 g, 헵탄 중의 25 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 회백색 고체(11 mg, 24%)를 수득하였다. MS(ISP): 463.1(100%, [M-tBu+H]+), 519.3(10%, [M+H]+).
c) (S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )-1H- 피라졸 -4-카복스아마이드 하이드로클로라이드
(S)-3급-부틸 2-(4-(1-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(11 mg, 21.2 μmol)를 다이옥산(80 μl)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl(79.6 μl, 318 μmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 다이에틸에터를 첨가하고, 고체를 여과하고, 다이에틸에터로 세척하여 (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-4-카복스아마이드 하이드로클로라이드(7 mg, 70%)를 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 419.3([M+H]+).
실시예 48
(S)-1-(6- 클로로피라진 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00061
실시예 47과 유사하되, 단계 b)에서 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘 대신 2,6-다이클로로피라진을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 385.3([{35Cl}M+H]+), 387.3([{37Cl}M+H]+). ([M+H]+).
실시예 49
(S)-1-(3- 클로로피라진 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00062
a) (S)-3급-부틸 2-(4-(1-(3- 클로로피라진 -2-일)-1H- 피라졸 -3- 카복사마이도 )페닐) 모폴린 -4- 카복실레이트
(S)-3급-부틸 2-(4-(1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(90 mg, 0.24 mmol) 및 2,3-다이클로로피라진(43 mg, 0.29 mmol)을 다이메틸아세트아마이드(2 ml)에 용해시키고, 탄산 칼륨(67 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 뷔히 쉐이커에 두었다. 반응물에 추가량의 2,3-다이클로로피라진(10 mg)을 첨가하고, 120℃에서 추가 2시간 동안 계속 가열하였다. 혼합물을 냉각한 후, 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 10 g, 헵탄 중의 25 내지 50%의 EtOAc)로 정제하여 회백색 검(48 mg, 42%)을 수득하였다. MS(ISP): 429.3(100%, [M-tBu+H]+), 485.4(10%, [M+H]+).
b) (S)-1-(3- 클로로피라진 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
(S)-3급-부틸 2-(4-(1-(3-클로로피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복사마이도)페닐)모폴린-4-카복실레이트(44 mg, 90.7 μmol)를 다이옥산(0.35 ml)에 용해시키고, 다이옥산 중의 HCl(340 μl, 1.36 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물로부터 재결정화시켜 연황색 고체(27 mg, 70%)를 수득하였다. MS(ISP): 385.2([{35Cl}M+H]+), 387.2([{37Cl}M+H]+).([M+H]+).
실시예 50
(S)-1-(5- 클로로피라진 -2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00063
실시예 49와 유사하되, 단계 a)에서 2,3-다이클로로피라진 대신 2,5-다이클로로피라진을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 385.2([{35Cl}M+H]+), 387.2([{37Cl}M+H]+).([M+H]+).
실시예 51
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00064
실시예 49와 유사하되, 단계 a)에서 2,3-다이클로로피라진 대신 4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 419.2([M+H]+).
실시예 52
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(6-( 트라이플루오로메틸 )피라진-2-일)-1H- 피라졸 -3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00065
실시예 49와 유사하되, 단계 a)에서 2,3-다이클로로피라진 대신 2-요오도-6-(트라이플루오로메틸)피라진을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 419.2([M+H]+).
실시예 53
(S)-1-(5-시아노피라진-2-일)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00066
실시예 49와 유사하되, 단계 a)에서 2,3-다이클로로피라진 대신 5-브로모피라진-2-카보니트릴을 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 376.3([M+H]+).
실시예 54
(S)-N-(4-( 모폴린 -2-일) 페닐 )-1-(2-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00067
실시예 49와 유사하되, 단계 a)에서 2,3-다이클로로피라진 대신 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘을 사용하여 표제 화합물을 연녹색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): 419.2([M+H]+).
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 미량 아민 관련된 수용체(TAAR), 특히 TAAR1에 우수한 친화성을 갖는 것이 발견되었다.
화합물을 하기 시험에 따라 조사하였다.
물질 및 방법
TAAR 발현 플라스미드 및 안정하게 형질감염된 세포주의 구축
발현 플라스미드의 구축을 위하여, 인간, 래트 및 마우스 TAAR1의 코딩 서열을 본질적으로 문헌[Lindemann et al. [14]]에 기재된 바와 같이 게놈 DNA로부터 증폭시켰다. 팽창 고 피델리티(Expand High Fidelity) PCR 시스템(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))을 Mg2 +(1.5 mM)와 사용하고, 정제된 PCR 생성물을 제조자의 지시에 따른 pCR2.1-TOPO 클로닝 벡터(인비트로젠(Invitrogen))로 클로닝하였다. PCR 생성물을 pIRESneo2 벡터(비디 클론테크(BD Clontech), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재)로 서브클로닝하고, 발현 벡터는 세포주에 도입시키기 전에 확인된 서열이었다.
HEK293 세포(ATCC # CRL-1573)를 본질적으로 문헌[Lindemann et al.(2005)]에 기재된 바와 같이 배양하였다. 안정하게 형질감염된 세포주의 생성을 위하여, HEK293 세포를 제조자의 지시에 따른 리포펙타민 2000(인비트로겐)과 TAAR 코딩 서열(상기 기재됨)을 함유한 pIRESneo2 발현 플라스미드로 형질감염시키고, 24시간의 형질감염 후, 배양 배지를 G418(1 mg/ml, 스위스 부흐 소재의 시그마(Sigma))로 증강시켰다. 약 10일의 배양 기간 후, 클론을 단리시키고, 팽창시키고 미량 아민(시그마로부터 구매된 모든 화합물)에 대한 반응성을 cAMP 바이오트랙 효소 면역분석(Biotrak Enzyme immunoassay)(EIA) 시스템(애머샴)으로 시험한 후, 제조자에게 제공된 비아세틸화 EIA 절차를 수행하였다. 15개 과정의 배양 기간 동안 안정한 EC50를 보이는 단일클론 세포주를 모든 후속 연구에 사용하였다.
래트 TAAR1 상의 라디오리간드 결합 분석
막 제조 및 라디오리간드 결합
래트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 우태 혈청(10%, 30분 동안 56℃에서 열 불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%) 및 제네티신(375 μg/ml)(깁코)을 함유한 DMEM 고 포도당 배지에서 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고 빙냉 PBS(Ca2 + 및 Mg2 + 없음)로 2회 세척하고, 1'000 rpm에서 5분 동안 4℃에서 펠렛화시키고, -80℃에서 동결시키고 저장시켰다. 동결된 펠렛을 EDTA(10 mM)를 함유한 HEPES-NaOH(20 mM, 20 ml, pH 7.4)에서 현탁시키고, 14'000 rpm에서 20초 동안 폴리트론(Polytron)(PT 6000, 키네마티카(Kinematica))으로 균질화시켰다. 균질액을 48'000 x g에서 30분 동안 4℃에서 원심 분리시켰다. 후속적으로, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14'000 rpm에서 20초)을 사용하는 EDTA(0.1 mM)를 함유한 HEPES-NaOH(20 mM, 20 ml, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 이 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 EDTA(0.1 mM)를 함유한 HEPES-NaOH에 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 막 부분(2 ml)의 분취액을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취를 사용하여 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 측정하였다. TAAR1 라디오리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO 2008/098857에 기재됨)을 계산된 Kd 값과 동등한 농도(보통 약 2.3 nM)에서 사용하여 약 0.2%의 라디오리간드의 결합과 총 결합의 약 85%를 나타내는 특이적 결합을 수득하였다. 비특이적 결합은 비표지된 리간드(10 μM)의 존재 하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의된다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μl/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩(TreffLab))로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)를 함유한 HEPES-NaOH(20 mM, 180 μl, pH 7.4)(결합 완충제), 3.3 x Kd(nM) 농도의 라디오리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(300 μl) 및 막(ml 당 50 μg의 단백질에서 재현탁됨, 500 μl)을 첨가하였다. 96 딥 웰 플레이트를 1시간 동안 4℃에서 배양하였다. 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 캄파니(Packard Instrument Company))로 신속히 여과하여 배양을 완료하고, 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머(Perkin Elmer))를 폴리에틸렌이민(0.3%)에서 1시간 동안 미리 담그고, 냉 결합 완충제(1 ml)로 3회 세척하였다. 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)(45 μl)을 첨가한 후, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(TopCount Microplate Scintillation Counter)(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 방사선을 계수하였다.
마우스 TAAR1 상의 라디오리간드 결합 분석
막 준비 및 라디오리간드 결합
래트 TAAR1을 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 우태 혈청(10%, 30분 동안 56℃에서 열 불활성화됨), 페니실린/스트렙토마이신(1%)과 375 μg/ml 제네티신(깁코)을 함유한 DMEM 고 포도당 배지에서 유지시켰다. 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 배양 플라스크로부터 방출시키고, 회수하고, 빙냉 PBS(Ca2+ 및 Mg2 + 없음)로 2회 세척하고, 1'000 rpm에서 5분 동안 4℃에서 펠렛화시키고, -80℃에서 동결시키고 저장시켰다. 동결된 펠렛을 EDTA(10 mM)를 함유한 HEPES-NaOH(20 mM, 20 ml, pH 7.4)에서 현탁시키고, 14'000 rpm에서 20초 동안 폴리트론(PT 6000, 키네마티카)으로 균질화시켰다. 균질액을 48'000 x g에서 30분 동안 4℃에서 원심 분리시켰다. 후속적으로, 상청액을 제거하여 버리고, 펠렛을 폴리트론(14'000 rpm에서 20초)을 사용하는 EDTA(0.1 mM)를 함유한 HEPES-NaOH(20 mM, 20 ml, pH 7.4)에 재현탁시켰다. 이 절차를 반복하고, 최종 펠렛을 EDTA(0.1 mM)를 함유한 HEPES-NaOH에 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 균질화시켰다. 전형적으로, 막 부분(2 ml)의 분취액을 -80℃에서 저장하였다. 각각의 새로운 막 배취를 사용하여 해리 상수(Kd)를 포화 곡선을 통해 측정하였다. TAAR1 라디오리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(WO 2008/098857에 기재됨)을 계산된 Kd 값과 동등한 농도(보통 약 0.7 nM)에서 사용하여 약 0.5%의 라디오리간드의 결합과 총 결합의 약 70%를 나타내는 특이적 결합을 수득하였다. 비특이적 결합은 비표지된 리간드(10 μM)의 존재 하에 결합된 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민의 양으로 정의된다. 모든 화합물을 광범위한 농도(10 pM 내지 10 μM)에서 2중으로 시험하였다. 시험 화합물(20 μl/웰)을 96 딥 웰 플레이트(트레프랩)로 옮기고, MgCl2(10 mM) 및 CaCl2(2 mM)를 함유한 HEPES-NaOH(20 mM, 180 μl, pH 7.4)(결합 완충제), 3.3 x Kd(nM) 농도의 라디오리간드 3[H]-(S)-4-[(에틸-페닐-아미노)-메틸]-4,5-다이하이드로-옥사졸-2-일아민(300 μl) 및 막(ml 당 60 μg의 단백질에서 재현탁됨, 500 μl)을 첨가하였다. 96 딥 웰 플레이트를 1시간 동안 4℃에서 배양하였다. 유니필터-96 플레이트(패커드 인스트루먼트 캄파니)로 신속히 여과하여 배양을 완료하고, 유리 필터 GF/C(퍼킨 엘머)를 폴리에틸렌이민(0.3%)에서 1시간 동안 미리 담그고, 냉 결합 완충제(1 ml)로 3회 세척하였다. 마이크로신트 40(퍼킨 엘머)(45 μl)을 첨가한 후, 유니필터-96 플레이트를 밀봉하고, 1시간 후 탑카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터(패커드 인스트루먼트 캄파니)를 사용하여 방사선을 계수하였다.
상기 화합물은 하기 표 1에 제시된 바와 같이 0.1 μM 미만의 범위에서 TAAR1 상의 마우스 또는 래트의 Ki 값(μM)을 보인다:
[표 1]
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
화학식 IA 및 IB의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약제, 예컨대 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 투여는 직장, 예컨대 좌제의 형태, 또는 비경구, 예컨대 주사 용액의 형태로 수행될 수도 있다.
화학식 IA 및 IB의 화합물은 약학 제제의 생성을 위한 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 캡슐에 대한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 캡슐에 대한 적합한 담체는, 예컨대 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 캡슐의 경우 보통 담체를 필요로 하지 않는다. 용액과 시럽의 생성에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변형을 위한 염, 완충제, 가리움제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 중요한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체를 함유한 약제가 본 발명의 목적이며, 화학식 IA 또는 IB의 하나 이상의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 중요한 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 이의 제조 방법도 본 발명의 목적에 포함된다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는 중추신경계의 장애, 예컨대 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안 및 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 또는 예방을 포함하는 징후이다.
복용량은 넓은 범위의 제한 내에서 다양할 수 있고, 각각의 특정 경우 개별적 필요에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인 복용량은 일일당 약 0.01 내지 약 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 양 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염으로 다양할 수 있다. 일일 복용량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 또한 처방되는 경우 상기 상한선이 초과될 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립)
Figure pct00071
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화시켰다.
2. 과립물을 50℃에서 건조시켰다.
3. 과립물을 적합한 밀링 기계로 통과시켰다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고; 적합한 프레스로 압착하였다.
캡슐 제형
Figure pct00072
제조 절차
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합하였다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다.
3. 적합한 캡슐에 채웠다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    [화학식 IA]
    Figure pct00073

    [화학식 IB]
    Figure pct00074

    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 페닐이되, 할로겐, CN, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로 임의적으로 치환되고;
    R2 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라진일이고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-1의 화합물 또는 이의 적합한 산 부가 염:
    [화학식 IA-1]
    Figure pct00075

    상기 식에서,
    R은 수소, 할로겐, CN, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
    n은 1 또는 2이되; n이 2인 경우, 각각의 R은 서로 독립적으로 정의될 수 있다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기와 같은, 화학식 IA-1의 화합물:
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-5-페닐-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-5-(3-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-5-(3-시아노페닐)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-5-(5-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-5-(3-시아노-4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드; 또는
    (S)-5-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    [화학식 IB-1]
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R은 수소, 할로겐, CN, 저급 알콕시, 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이고;
    n은 1 또는 2이되; n이 2인 경우, 각각의 R은 서로 독립적으로 정의될 수 있다.
  5. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기와 같은, 화학식 IB-1의 화합물:
    (S)-3-(3-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-4-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(4-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(2-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(2-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3,4-다이메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (R)-3-(4-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (R)-3-(2-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(4-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (R)-3-(3-클로로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (R)-3-(3-메톡시페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-클로로페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (R)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-3-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(4-시아노페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-메톡시페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-시아노페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-시아노페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(4-시아노페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-시아노페닐)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (R)-3-(3-시아노페닐)-N-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (rac) 3-(3-시아노페닐)-N-(4-(피롤리딘-3-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-에틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드;
    (S)-3-(3-시아노-2-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드; 또는
    (S)-3-(3-(다이플루오로메톡시)페닐)-1-메틸-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IA-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    [화학식 IA-2]
    Figure pct00077

    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3은 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된 페닐이거나, 할로겐 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리딘일이거나, 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피리미딘일이거나, 할로겐, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬로 임의적으로 치환된 피라진일이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기와 같은, 화학식 IA-2의 화합물:
    (S)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (R)-1-(4-플루오로페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-(4-시아노페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (R)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (R)-1-(4-(다이플루오로메톡시)페닐)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-(6-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-(3-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-(5-클로로피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(6-(트라이플루오로메틸)피라진-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드;
    (S)-1-(5-시아노피라진-2-일)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1H-피라졸-3-카복스아마이드; 또는
    (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드.
  8. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 IB-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 적합한 산 부가 염:
    [화학식 IB-2]
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R4는 수소, 저급 알킬 또는 페닐이고;
    Z는 결합, -CH2- 또는 -O-이다.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이 (S)-N-(4-(모폴린-2-일)페닐)-1-페닐-1H-피라졸-5-카복스아마이드인, 화합물.
  10. 하기 화학식 4-A 또는 4-B의 화합물로부터 N-보호기를 절단하여 하기 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 수득하는 단계; 및
    필요한 경우, 수득한 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 4-A]
    Figure pct00079

    [화학식 4-B]
    Figure pct00080

    [화학식 IA]
    Figure pct00081

    [화학식 IB]
    Figure pct00082

    상기 식에서,
    PG는 -C(O)O-3급-부틸로부터 선택된 N-보호기이고;
    다른 치환체는 제 1 항에 기재된 바와 같다.
  11. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 10 항에 따른 방법에 의해 제조된, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는, 우울증, 불안 장애, 조울증, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 퇴행성 신경 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용의 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심장혈관 장애의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    우울증, 불안 장애, 조울증, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 퇴행성 신경 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용의 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심장혈관 장애의 치료에 치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  16. 우울증, 불안 장애, 조울증, 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD), 스트레스-관련 장애, 정신병적 장애, 정신분열증, 신경계 질환, 파킨슨병, 퇴행성 신경 질환, 알츠하이머병, 간질, 편두통, 고혈압, 약물 남용, 대사 장애, 섭식 장애, 당뇨병, 당뇨 합병증, 비만, 이상지질혈증, 에너지 소비 및 동화작용의 장애, 체온 항상성 장애 및 기능 부전, 일주기 리듬 수면 장애, 및 심장혈관 장애의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  17. 본원에 기재된 발명.
KR1020147000462A 2011-06-09 2012-06-06 피라졸 유도체 KR101574905B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11169217 2011-06-09
EP11169217.4 2011-06-09
PCT/EP2012/060627 WO2012168260A1 (en) 2011-06-09 2012-06-06 Pyrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140029517A true KR20140029517A (ko) 2014-03-10
KR101574905B1 KR101574905B1 (ko) 2015-12-04

Family

ID=46298390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147000462A KR101574905B1 (ko) 2011-06-09 2012-06-06 피라졸 유도체

Country Status (32)

Country Link
US (1) US9073911B2 (ko)
EP (1) EP2717873B1 (ko)
JP (1) JP5914642B2 (ko)
KR (1) KR101574905B1 (ko)
CN (1) CN103596567B (ko)
AR (1) AR088741A1 (ko)
AU (1) AU2012266457B2 (ko)
BR (1) BR112013031324B1 (ko)
CA (1) CA2837255C (ko)
CL (1) CL2013003484A1 (ko)
CO (1) CO6801764A2 (ko)
CY (1) CY1116778T1 (ko)
DK (1) DK2717873T3 (ko)
EA (1) EA024648B1 (ko)
EC (1) ECSP13013072A (ko)
ES (1) ES2546438T3 (ko)
HK (1) HK1191862A1 (ko)
HR (1) HRP20151077T1 (ko)
IL (1) IL229549B (ko)
MA (1) MA35192B1 (ko)
MX (1) MX347239B (ko)
MY (1) MY162160A (ko)
PE (1) PE20140934A1 (ko)
PL (1) PL2717873T3 (ko)
PT (1) PT2717873E (ko)
RS (1) RS54183B1 (ko)
SG (1) SG195156A1 (ko)
SI (1) SI2717873T1 (ko)
TW (1) TWI440636B (ko)
UA (1) UA110525C2 (ko)
WO (1) WO2012168260A1 (ko)
ZA (1) ZA201308939B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020175957A1 (ko) * 2019-02-28 2020-09-03 주식회사 마더스제약 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9029370B2 (en) 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
KR101631003B1 (ko) 2012-01-12 2016-06-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 미량 아민 결합 수용체(taar)로서 헤테로환형 유도체
HUE037689T2 (hu) 2012-09-14 2018-09-28 Hoffmann La Roche Pirazol-karboxamid származékok mint TAAR-modulátorok különféle rendellenességek, mint például depresszió, cukorbetegség és Parkinson-kór kezelésében történõ alkalmazásra
US9580407B2 (en) * 2012-12-07 2017-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Regioselective N-2 arylation of indazoles
WO2015165085A1 (en) * 2014-04-30 2015-11-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Morpholin-pyridine derivatives
SG10201913878YA (en) * 2016-03-17 2020-03-30 Hoffmann La Roche 5-ethyl-4-methyl-pyrazole-3-carboxamide derivative having activity as agonist of taar
IL270068B (en) 2017-04-24 2022-06-01 Tesaro Inc Manufacturing methods of Niraprib
CN112480005B (zh) * 2017-11-08 2022-08-19 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
CA3104053A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrazole derivatives as malt1 inhibitors
KR102161787B1 (ko) * 2018-07-02 2020-10-06 한국기초과학지원연구원 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN112752755A (zh) 2018-09-27 2021-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的杂环基化合物
AU2020274645A1 (en) * 2019-05-14 2021-12-16 Metabomed Ltd ACSS2 inhibitors and methods of use thereof
WO2023283369A1 (en) * 2021-07-08 2023-01-12 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2023183444A1 (en) * 2022-03-24 2023-09-28 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2024033459A1 (en) * 2022-08-12 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions comprising 5-ethyl-4-methyl- n-[4-[(2 s) morpholin-2-yl]phenyl]-1h-pyrazole-3-carboxamide

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9425211D0 (en) 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
US6841684B2 (en) * 1997-12-04 2005-01-11 Allergan, Inc. Imidiazoles having reduced side effects
ES2216339T3 (es) 1997-12-04 2004-10-16 Allergan, Inc. Derivados sustituidos de imidazol que tienen actividad de tipo agonista hacia los receptores adrenergicos alfa 2b o 2b/2c.
CN101616902B (zh) 2007-02-15 2013-03-27 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为taar1配体的2-氨基*唑啉类化合物
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) * 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
US9132136B2 (en) * 2010-08-02 2015-09-15 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical combination
US9029370B2 (en) * 2011-06-10 2015-05-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamide derivatives
CN102899314A (zh) 2011-07-29 2013-01-30 江汉大学 一种批量基因克隆的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020175957A1 (ko) * 2019-02-28 2020-09-03 주식회사 마더스제약 피라졸 아마이드 유도체 화합물 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013013853A (es) 2014-01-20
ECSP13013072A (es) 2014-01-31
MX347239B (es) 2017-04-20
BR112013031324B1 (pt) 2021-11-03
SG195156A1 (en) 2013-12-30
AU2012266457A1 (en) 2013-11-14
ZA201308939B (en) 2014-08-27
CL2013003484A1 (es) 2014-08-08
RS54183B1 (en) 2015-12-31
MA35192B1 (fr) 2014-06-02
EA024648B1 (ru) 2016-10-31
PE20140934A1 (es) 2014-08-06
JP5914642B2 (ja) 2016-05-11
US20120316172A1 (en) 2012-12-13
EP2717873A1 (en) 2014-04-16
MY162160A (en) 2017-05-31
HRP20151077T1 (hr) 2015-11-06
SI2717873T1 (sl) 2015-09-30
US9073911B2 (en) 2015-07-07
ES2546438T3 (es) 2015-09-23
CN103596567B (zh) 2016-03-16
TW201302727A (zh) 2013-01-16
CA2837255C (en) 2020-10-27
IL229549A0 (en) 2014-01-30
AU2012266457B2 (en) 2016-09-08
PL2717873T3 (pl) 2015-12-31
AR088741A1 (es) 2014-07-02
BR112013031324A2 (pt) 2016-11-29
DK2717873T3 (en) 2015-07-27
PT2717873E (pt) 2015-09-18
CO6801764A2 (es) 2013-11-29
TWI440636B (zh) 2014-06-11
NZ617350A (en) 2016-01-29
KR101574905B1 (ko) 2015-12-04
IL229549B (en) 2019-06-30
CY1116778T1 (el) 2017-03-15
UA110525C2 (ru) 2016-01-12
CA2837255A1 (en) 2012-12-13
CN103596567A (zh) 2014-02-19
EP2717873B1 (en) 2015-07-15
EA201391787A1 (ru) 2014-04-30
WO2012168260A1 (en) 2012-12-13
HK1191862A1 (zh) 2014-08-08
JP2014516066A (ja) 2014-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101574905B1 (ko) 피라졸 유도체
JP5872069B2 (ja) 微量アミン関連受容体（ｔａａｒ）としての複素環誘導体
KR101574906B1 (ko) 치환된 벤즈아마이드 유도체
JP6529998B2 (ja) うつ病、糖尿病及びパーキンソン病のような幾つかの障害の処置において使用するためのｔａａｒ調節薬としてのピラゾールカルボキサミド誘導体
JP6027244B2 (ja) トリアゾールカルボキサミド誘導体
RU2690154C2 (ru) Производные морфолин-пиридина
NZ617350B2 (en) Pyrazole derivatives and their use for the treatment of diseases relating to TAARs, such as depression, psychosis, Parkinson's disease, ADHD and diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180928

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190924

Year of fee payment: 5