PT2717873E - Derivados de pirazole - Google Patents

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halogen
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PT127276327T
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Guido Galley
Philippe Pflieger
Cédric Ghellamallah
Roger Norcross
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE PIRAZOLE" A invenção diz respeito a compostos com as fórmulas
nas quais R1 seja hidrogénio ou fenilo, substituído opcionalmente com halogéneo, CN ou alcoxilo inferior substituído com halogénio; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R3 seja hidrogénio ou alquilo inferior ou seja fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes, seleccionados de entre halogéneo, ciano ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo, ou seja piridinilo, opcionalmente substituído com halogéneo ou com alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirimidinilo, substituído opcionalmente com alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirazinilo, substituído opcionalmente com halogéneo, ciano ou alquilo inferior substituído com halogéneo; R4 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; ou um seu sal adequado do ponto de vista farmacêutico. A invenção inclui todas as misturas racémicas, todos os seus enantiómeros correspondents e/ou isómeros ópticos. Para além disto, todas as formas tautomériccas dos compostos com as fórmulas IA e IB também estão incluídas na invenção presente.
Verificou-se agora que os compostos com as fórmulas IA e IB têm uma boa afinidade para os receptores associados a aminas vestigiais (TAAR), em particular para o TAAR1. Podem utilizar-se os compostos para o tratamento da depressão, patologias de ansiedade, patologia bipolar, patologia de défice de atenção e hiperactividade (ADHD), patologias relacionadas com a tensão, patologias psicóticas tais como esquizofrenia, doenças neurológicas tais como a doença de Parkinson, patologias neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substâncias e patologias metabólicas tais como as patologias da alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, patologias de consumo de energia e assimilação, patologias e mau funcionamento da homeostasia da temperatura do corpo, patologias do sono e de ritmo ao longo do dia, e patologias cardiovasculares.
Alguns dos efeitos fisiológicos (isto é, efeitos cardiovasculares, hipotensão, indução de sedação) que foram reportados para compostos que se possam ligar a receptores adrenérgicos (WO 02/076.950, WO 97/12.874 ou EP 0 717.037) podem ser considerados como efeitos colaterais indesejáveis no caso de medicamentos que pretendem tratar doenças do sistema nervoso central tal como se descreveram acima. É portanto desejável obterem-se medicamentos que tenham selectividade para o receptor TAAR1 em relação aos receptores adrenérgicos. Os objectos da invenção presente denotam selectividade para o receptor TAAR1 em relação aos receptores adrenérgicos, em especial boa selectividade em relação aos receptores adrenérgicos alfal e alfa2 humanos e do rato.
As aminas biogénicas clássicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempenham papéis importantes como neurotransmissoras no sistema nervoso central e periférico [1] . A sua síntese e a sua armazenagem, bem como a sua degradação e a sua reabsorção estão muito apertadamente reguladas. Sabe-se que um desequilíbrio nos teores em aminas biogénicas é responsável por alterações da função cerebral em muitos estados patológicos [2-5] . Uma segunda classe de compostos amina endógenos, as assim denominadas aminas vestigiais (TA) sobrepõe-se significativamente às aminas biogénicas clássicas no que toca à sua estrutura, metabolismo e localização subcelular. Incluem-se nas TA a p-tiramina, a β-feniletilamina, a triptamina e a octopamina, e elas estão presentes no sistema nervoso dos mamíferos em teores geralmente inferiores aos das aminas biogénicas clássicas [6] . A sua desregulação tem sido ligada a diversas doenças psiquiátricas tais como a esquizofrenia e a depressão [7] e a outros estados tais como a patologia de défice de atenção e hiperactividade, a dor de cabeça enxaqueca, a doença de Parkinson, o abuso de substâncias e as patologias da alimentação [8,9].
Durante muito tempo, apenas se considerava a hipótese de receptores específicos para as TA com base em locais anatomicamente discretos com elevada afinidade para a ligação de TA no SNC de seres humanos e de outros mamíferos [10,11] . Deste modo, cria-se que os efeitos farmacológicos das TA são mediados através de uma maquinaria bem conhecida das aminas biogénicas clássicas, quer através do despoletamento da sua libertação, da inibição da sua reabsorção, ou ainda através de "reacções cruzadas" com os seus sistemas receptores [9,12,13] . Esta crença alterou-se significativamente com a identificação recente de diversos membros de uma nova família de GPCR, os receptores associados às aminas vestigiais (TAAR) [7,14].
Existem 9 genes de TAAR nos seres humanos (incluindo 3 pseudogenes) e 16 genes no murganho (incluindo 1 pseudogene) . Os genes de TAAR não contêm intrões (com uma excepção, o TAAR2 contém 1 intrão) e eles localizam-se a seguir uns aos outros no mesmo segmento cromossómico. A relação filogenética dos genes receptores, de acordo com uma comparação de semelhança profunda de farmacóforos GPCR e com os dados farmacológicos sugere que estes receptores formam três subfamilias distintas [7,14]. 0 TAAR1 pertence à primeira subclasse de quatro genes (TAAR1-4) fortemente conservados entre os seres humanos e os roedores. Os TA activam TAAR1 via os Ga. Demonstrou-se que a desregulação dos TA contribuía para a etiologia de diversas doenças tais como depressão, psicose, patologia de défice de atenção e hiperactividade, abuso de substâncias, doença de Parkinson, dor de cabeça enxaqueca, patologias da alimentação, patologias metabólicas e portanto os ligandos de TAAR1 possuem um potencial elevado para o tratamento destas doenças.
Existe portanto um interesse de larga gama em se aumentar o conhecimento acerca de receptores associados a aminas vestigiais.
Referências utilizadas: 1 Deutch, A.Y. e Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. Em Fundamental Neuroscience (2a edição) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E.,
Landis, S.C., Roberts, J.L, e Squire, L.R., editores.), págs. 193-234, Academic Press; 2 Wong, M.L. e Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4 Tuite, P. e Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352; 5 Castellanos, F.X. e Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L. e Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8 Branchek, T.A. e Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr.
Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D. e Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [ 3 H ] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K. et al. (1986)
Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M. e Cubeddu, L.X. (1988)
Comparative effects of amphetamine, phenyletilamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372- 385.
Os objectos da invenção presente são novos compostos com a fórmula IA e IB e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, a sua utilização para o fabrico de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a função biológica dos receptores associados a aminas vestigiais, o seu fabrico e os medicamentos baseados em compostos consoante a invenção, bem como o controlo ou a prevenção de doenças tais como a depressão, as patologias de ansiedade, a patologia bipolar, a patologia de défice de atenção e hiperactividade, as patologias relacionadas com a tensão, patologias psicóticas tais como a esquizofrenia, doenças neurológicas tais como a doença de Parkinson, patologias neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, abuso de substâncias e doenças metabólicas tais como as doenças da alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, patologias de consumo de energia e assimilação, patologias e mau funcionamento da homeostasia da temperatura do corpo, patologias do sono e do ritmo ao longo do dia, e patologias cardiovasculares.
As indicações preferidas para utilizar os compostos da invenção presente são depressão, psicose, doença de Parkinson', ansiedade e patologia de défice de atenção e hiperactividade (ADHD) e diabetes.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alquilo inferior" denota um grupo saturado com cadeia linear ou ramificado contendo entre 1 e 7 átomos de carbono, por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e outros semelhantes.
Os grupos alquilo preferidos são os grupos com 1-4 átomos de carbono.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alcoxilo inferior" denota um grupo em que o resíduo alquilo seja tal como se definiu acima e que esteja ligado através de um átomo de oxigénio. 0 termo "halogéneo" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
Tal como se utiliza neste documento, o termo "alcoxilo inferior substituído com halogéneo" denota um grupo alcoxilo tal como se definiu acima e em que pelo menos um átomo de hidrogénio esteja substituído por halogéneo. 0 termo "sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico" inclui sais com ácidos inorgânicos e com ácidos orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfónico, ácido p- toluenossulfónico e outros semelhantes.
Uma concretização da invenção são compostos com a fórmula IA-1
na qual R seja hidrogénio, halogéneo, CN ou alcoxilo inferior ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R3 seja hidrogénio ou alquilo inferior; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; n seja 1 ou 2; caso n = 2, cada R possa ser definido independentemente do outro; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo os seguintes compostos: (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil) -5-fenil- lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (3-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (3-cianofenil)-4-metil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (5-ciano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (3-ciano-4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida ou (S)-5- (3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3- carboxamida.
Uma concretização adicional da invenção são compostos com a formula IB-1
na qual R seja hidrogénio, halogéneo, CN ou alcoxilo inferior ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R4 seja hidrogénio ou alquilo inferior; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; n seja 1 ou 2; caso n = 2, cada R possa ser definido independentemente do outro; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo os seguintes compostos: (S)-3- (3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil- lH-pirazole-5-carboxamida (S)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil- lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3-(4-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (2-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R) -3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S) -3- (3-clorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R) -1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida (S) -3- (4-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-fluorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3-(3-metoxifenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R)-3-(3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (rac) 3- (3-cianofenil)-N-(4-(pirrolidin-3- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin- 2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-ciano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida ou (S)-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-metil-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5- carboxamida.
Uma concretização da invenção são compostos com a formula IA-2,
na qual R1 seja hidrogénio R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R3 seja fenilo substituído opcionalmente com urn ou mais substituintes, seleccionados de entre halogéneo, ciano ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo, ou seja piridinilo, substituído opcionalmente com halogéneo ou alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirimidinilo, substituído opcionalmente com alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirazinilo, substituído opcionalmente com halogéneo, ciano ou alquilo inferior substituído com halogéneo; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo os seguintes compostos: (S)-1- (4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (R) -1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S) -1-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-lH-pirazole-3- carboxamida (S)-1- (4-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (R) -N-(4-(morfolin-2-il)fenil) -1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxamida (S) -1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (R)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin- 2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-lH-pirazole-3- carboxamida (S)-1- ( 6-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-1- (3-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-1- (5-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil) -1-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-lH-pirazole-3- carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil) -1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-lH-pirazole-3- carboxamida (S)-1- (5-cianopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida ou (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-lH-pirazole-3-carboxamida.
Uma concretização adicional da invenção são compostos com a formula IB-2,
na qual R1 seja hidrogénio; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R4 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, por exemplo oo seguinte composto: (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida.
Os compostos presentes com a fórmula IA e IB e os seus sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, pelos processos descritos adiante, processos que incluem a) clivar-se o grupo protector de N dos compostos com as fórmulas
a compostos com as fórmulas
em que PG seja um grupo protector de N seleccionado de entre -C(0)0-terc-butilo e as outras definições sejam tal como se descreveram acima, e, caso tal se pretenda, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. A preparação de compostos com a fórmula IA e IB da invenção presente pode ser levada a cabo por vias sintéticas sequencial ou convergente. Delineiam-se sínteses dos compostos da invenção nos esquemas 1 a 3 que se seguem, bem como da descrição de 54 exemplos particulares. Os conhecimentos necessários para levar a cabo as reacções e a purificação dos produtos resultantes estão adentro das capacidades dos especialistas na técnica. Os substituintes e os índices utilizados na descrição que se segue dos processos têm os significados atribuídos acima neste documento a não ser aonde se indicar algo em contrário.
Em mais pormenor, podem fabricar-se os compostos com a fórmula IA e IB pêlos métodos que se descrevem adiante, pêlos métodos contentes dos exemplos ou por métodos análogos. Os especialistas da técnica conhecem as condições reaccionais apropriadas para os passos reaccionais individuais. A sequência reaccional não se limita à que está representada nos esquemas 1 a 3, no entanto, e consoante as matérias-primas e a sua reactividade respectiva pode alterar-se livremente a sequência dos passos reaccionais. As matérias-primas ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadas por métodos análogos aos métodos que se mencionam adiante, por métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Passo A: Pode conseguir-se a formação de amida por uma reacção de acoplamento de uma amina 2 com compostos cloreto de acilo 3-A-2 em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou em solventes etéreos tais como éter dietílico, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina. Incluem-se nos exemplos de aminas apropriadas 2 derivados protegidos em N de morfolina tais como 2-a [CAS 1002726-96-6], derivados de piperidina tais como 2-b [CAS 875798-79-1], derivados de pirrolidina tais como 2-c [CAS 908334-28-1].
As condições preferidas são trietilamina em THF à temperatura ambiente durante 18 horas.
Em alternativa, pode conseguir-se a formação de amidas por uma reacção de acoplamento entre uma amina 2 e ácidos carboxílicos 3-A-l na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC, EDC, TBTU, HBTU ou HATU na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou N-metilmorfolina em solventes halogenados tais como DMF, diclorometano ou 1,2- dicloroetano ou em solventes etéreos tais como éter dietílico, dioxano, THF, DME ou TBME.
As condições preferidas são HBTU com N-metilmorfolina em DMF a 60°C durante 18 horas.
Passo B: Pode levar-se a cabo a remoção do grupo BOC protector de N com ácidos minerais tais como HC1, H2S04 ou H3PO4 ou com ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p-toluenossulfónico, em solventes tais como CH2C12, CHC13, THF, dioxano, MeOH, EtOH ou H20, a entre 0 e 80°C. As condições preferidas são HC1 em dioxano a 60°C durante 1-20 h.
As condições processuais são as mesmas que as descritas para o Exemplo 1.
Y seja halogéneo, R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R3 seja fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes, seleccionados de entre halogéneo, ciano ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo, ou seja piridinilo, substituído opcionalmente com halogéneo ou alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirimidinilo, substituído opcionalmente com alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirazinilo, substituído opcionalmente com halogéneo, ciano ou alquilo inferior substituído com halogéneo; e Z seja uma ligação, —CH2— ou -0-;
Passo A: Pode conseguir-se a formação da amida 6 por uma reacção de acoplamento entre uma amina 2 e o ácido lfí-pirazole-3-carboxí lico 5 utilizando um reagente de acoplamento selectivo tal como cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio num solvente tal como metanol, etanol ou isopropanol a temperaturas de 0°C a 50°C durante 1 h a 24 h.
As condições preferidas envolvem a utilização de cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio em metanol durante lha 0°C, seguindo-se 18 horas de agitação à temperatura ambiente. Incluem-se nos exemplos de aminas apropriadas 2 os derivados de morfolina protegidos em N tais como 2-a [CAS 1002726-96-6], derivados de piperidina 2-b [CAS 875798-79-1], derivados pirrolidina tais como 2-c [CAS 908334-28-1].
Passo B: Pode conseguir-se a formação da ligação C-N por tratamento do halogeneto de arilo 7 ou do halogeneto de heteroarilo 7 com o pirazole 6 na presença de um catalisador de cobre ou de paládio, um ligando e uma base, em solventes tais como dioxano, DME, THF, tolueno, DMF e DMSO a temperaturas elevados, usando por exemplo uma reacção de Buchwald-Hartwig catalisada por paládio.
As condições preferidas são um complexo catalítico de tris(dibenzilidineacetona)dipaládio com clorofórmio, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (xantfos) catalítico e carbonato de césio em dioxano, num tubo selado a 100 °C de um dia para o outro de acordo com uma modificação do processo de van Leeuwen e colaboradores (Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790). No caso do halogeneto de arilo 7 ou do halogeneto de heteroarilo 7 activa-se para sofrer substituição nucleófila devido à presença de substituintes atractores de electrões, preferivelmente na presença de um grupo trifluorometilo, o acoplamento com o pirazole 6 pode ser conseguido fazendo reagir estes compostos na presença de uma base tal como di-isopropiletilamina, trietilamina, carbonato de potássio ou hidreto de sódio num solvente tal como isopropanol, dioxano, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida ou dimetilformamida a uma temperatura de entre 50 °C e 140°C durante entre 1 hora e 24 horas.
As condições preferidas são aquecer a mistura de 6 e 7 com carbonato de potássio em dimetilacetamida a 120°C durante 20 horas.
Passo C: Pode conseguir-se a formação da amida por uma reacção de acoplamento de um amina 2 com os compostos de cloreto de acilo 8a em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou em solventes etéreos tais como éter dietílico, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina. As condições preferidas são trietilamina em THF à temperatura ambiente durante 18 horas.
Em alternativa, pode conseguir-se a formação da amida por uma reacção de acoplamento entre uma amina 2 e os ácidos carboxilicos 8b na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC, EDC, TBTU, HBTU ou HATU na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou N-metilmorfolina em solventes halogenados tais como DMF, diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou em solventes etéreos tais como éter dietilico, dioxano, THF, DME ou TBME. As condições preferidas são HBTU com N-met ilmorf olina em DMF a 60°C durante 18 horas.
Passo D: Pode conseguir-se a remoção do grupo BOC protector de N com ácidos minerais tais como HC1, H2S04 ou H3PO4 ou com ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHC12C00H, HOAc ou ácido p-toluenossulfónico em solventes tais como CH2C12, CHCI3, THF, dioxano, MeOH, EtOH ou H20 a entre 0 e 80°C. As condições preferidas são HC1 em dioxano a 60°C durante 1-20 h.
Pode utilizar-se o mesmo processo geral, tal como se descreveu no esquema 3 para a preparação de compostos com a fórmula IB-2.
Isolamento e purificação dos compostos
Pode levar-se a abo o isolamento e a purificação dos compostos e dos intermediários descritos neste documento, caso tal se pretenda, recorrendo a qualquer processo adequado de separação ou purificação, tal como, por exemplo, filtração, extracção, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em cama espessa, cromatografia líquida a baixa ou alta pressão, ou uma combinação destes processos. Podem encontrar-se ilustrações específicas de processos de isolamento e purificação nas preparações e exemplos adiante neste documento. No entanto, poderiam também utilizar-se evidentemente outros processos equivalentes de separação ou de isolamento. Podem separar-se as misturas racémicas de compostos quirais com a fórmula I utilizando HPLC quiral.
Sais de compostos com a fórmula IA e IB
Os compostos com a fórmula IA e IB são básicos e podem ser transformados num correspondente sal de adição a um ácido. Leva-se a cabo esta transformação por tratamento com pelo menos a quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros semelhantes, e com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicilico e outros semelhantes. Tipicamente dissolve-se a base livre num solvente orgânico inerte tal como éter dietilico, acetato de etilo, clorofórmio, etanol ou metanol e outros semelhantes, e adiciona-se o sal num solvente semelhante. Mantém-se a temperatura a entre 0°C e 50°C. O sal resultante precipita espontaneamente ou pode ser retirado da solução com um solvente menos polar.
Podem transformar-se os sais de adição a ácidos dos compostos básicos com a fórmula IA e IB nas bases livres correspondentes por tratamento com pelo menos uma quantidade estequiometricamente equivalente de uma base adequada tal como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amónia, e outros semelhantes.
Exemplo 1
Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-lH-pirazole-3-carboxamida
a)_(S) -2-(4- (5-Fenil-lH-pirazole-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Num balão de fundo redondo com 25 mL, misturaram-se (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 359 pmol, Eq: 1,00), ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxí lico (87,9 mg, 467 pmol, Eq: 1.3) (CAS-1134-49-2), N-met ilmorf olina (109 mg, 118 pL, 1,08 mmol, Eq: 3) e HBTU (204 mg, 539 pmol, Eq: 1,5) com DMF (3.75 mL) . Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 16,5 horas. Verteu-se a mistura sobre água (10 mL) e extraiu-se por duas vezes com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia em coluna (6 g de gel de sílica (63-200A), eluente: heptano/EtOAc a 2:1) para proporcionar o composto em título sob a forma de um sólido branco (120 mg, 74,5 %). MS (ISP) : 449,5 ( [M+H]+) . b) Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fsnil-lH-pirazole-3-carboxamida
Adicionou-se a uma solução de (S)-2-(4-(5-fenil-lH-pirazole-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc- butilo (120 mg, 268 pmol, Eq: 1,00) em dioxano (0,5 mL) , HC1 4 M em dioxano (1,00 mL, 4,01 mmol, Eq: 15). Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 2 h. Aicionaram-se então à mistura 10 mL de dioxano e separou-se a suspensão por filtração, lavou-se com éter e secou-se em alto vácuo para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido branco (82,3 mg, 79,9 %) . MS (ISP) : 349,2 ( [M+H] +) .
Preparação de (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo:
Passo a) (S)-2-(4-Bromofenil)morfolina:
Separaram-se 2,27 g de (RS)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina (CAS-1131220-82-0) numa Chiralpak IA (8x32 cm) utilizando n-Heptano/etanol (a 1:11) + 0,1 % de DEA. (S)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: foi recolhida a entre 7,6 minutos e 9,4 minutos. Rendimento 0,97 g (42,9 %), com um ee de 97,4 %. (R)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: foi recolhida a entre 9,8 minutos e 13,9 minutos. Rendimento 0,99 g (43,6 %) com um ee de 97,4 %.
Passo_b)_(S) - (4-Bromofenil) morfolina-4- carboxilato de terc-butilo
Trataram-se (S)-2-(4-bromo-fenil)-morfolina (36,3 g, 150 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (23,3 g, 31,4 mL, 180 mmol) em THF (360 mL) com dicarbonato de di-terc-butilo (39,3 g, 180 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 17 h à TA, concentrou-se em vazio, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com ácido cítrico 1 M (2x100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Cristalizou-se o material em bruto a partir de hexano para se obterem 47,1 g (92 %) de (S)—2—(4— bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo sob a forma de um sólido branco sujo. MS (ISP): 344,1 ([M+H]+).
Passo_c)_(S) -2- (4- (Difenilmetilenoamino)fenil)morfolina-4-carboxilato_de terc-butilo:
Dissolveram-se (S)-2- (4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (47 g, 137 mmol), difenilmetanimina (29,9 g, 27,6 mL, 165 mmol), BINAP (6,41 g, 10,3 mmol) e Pd2 (dba) 3 (3,14 g, 3,43 mmol), sob Árgon, em tolueno seco e desareado (940 mL) e trataram-se com terc-butóxido de sódio (18,5 g, 192 mmol). Agitou-se a mistura castanho-escura a 90°C durante 18 h. Diluiu-se a mistura reaccional amarela/castanha com tolueno (700 mL) , arrefeceu-se até à TA e extraiu-se por duas vezes com água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vazio. Diluiu-se o produto em bruto com 300 mL de hexano, agitou-se durante lhe filtrou-se, obtendo-se um sólido cor-de-laranja (68 g) que se purificou por cromatografia em coluna (1,3 Kg de gel de sílica, 20 % de acetato de etilo/heptano). Suspenderam-se as fracções combinadas e concentradas em hexano, agitou-se durante 17 h, filtrou-se e secou-se em alto vácuo, para se obterem 54,1 g (89 %) de um sólido amarelo. MS (ISP) : 443,3 ( [M+H] +) .
Passo_d)_(S) -2- (4-Aminofenil) morfolina-4- carboxilato de terc-butilo
Agitou-se uma suspensão de (S)-2-(4- (difenilmetilenoamino)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (54,1 g, 122 mmol) , formato de amónio (116 g, 1,83 mol) e Pd/C a 5 % (6,5 g, 3,06 mmol) em metanol (930 mL) a 60°C durante 2 h. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e água. Extraiu-se a fase orgânica por duas vezes com HC1 0,5 M. Basificou-se o conjunto das fases aquosas com NaOH 2 M e extraiu-se por duas vezes com DCM. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e secou-se em vazio, para se obterem 31, 95 g de um sólido branco sujo. MS (ISP): 279,1 ([M+H]+) .
Exemplo 2
Cloridrato de (S)—3—(3—clorofenil)—N—(4— (morfolin—2—il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-cloro-fenil)-1H- pirazole-3-carboxílico (CAS-595610-50-7) em vez de ácido 5-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 383,12 ([M+H]+).
Exemplo 3
Cloridrato de (S)-3-(4-fluorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5- (4-fluoro-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico (CAS-870704-22-6) em vez de ácido 5-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 367,15 ([M+H]+) .
Exemplo 4
Cloridrato de (S)-3-(3-metoxifenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5- (3-metoxi-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico (CAS-834868-54-1) em vez de ácido 5-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 379,17 ([M+H]+).
Exemplo 5
Cloridrato de (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 1-metil-3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-10250-64-3) em vez de ácido 5-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 363,18 ([M+H]+).
Exemplo 6
Cloridrato de (S)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 4-metil-5-fenil-2H-pirazole- 3-carboxílico (CAS-879770-33-9) em vez de ácido 5-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico. Sólido branco sujo. MS (ISP): 363,5 ([M+H]+).
Exemplo 7
Cloridrato de (S)-3-(4-metoxifenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5- (4-metoxi-fenil) -2H-pirazole-3-carboxílico (CAS- 27069-16-5) em vez de ácido 5-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 379,4 ([M+H]+).
Exemplo 8
Cloridrato de (S)-3-(2-fluorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5- (2-fluoro-fenil)-2H-pirazole-3-carboxílico (CAS-859155-87-6) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 367,1 ([M+H]+).
Exemplo 9
Cloridrato de (S)-3-(2-metoxifenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(2-metoxi-fenil)-2H-pirazole-3-carboxílico (CAS-834868-54-1) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 379,4 ([M+H]+).
Exemplo 10
Cloridrato (S)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 3-(2-clorofenil)-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-890621-13-3) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 383,2 ( [M+H]+) .
Exemplo 11
Cloridrato de (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirazole-3-carboxílico (CAS-909857-88-1) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco-sujo. MS (ISP) : 409,3 ( [M+H]+) .
Exemplo 12
Cloridrato de (R)-3-(4-clorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo em vez de (S)—2— (4 — aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo e de ácido 3-(4-clorofenil)-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS- 54006-63-2) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco-sujo. MS (ISP) : 383, 1 ( [M+H]+) .
Preparação de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo:
Passo a) (R)-2-(4-Bromofenil)morfolina:
Separaram-se 2,27 g de {RS)-2-(4-bromo-fenil)-morfolina (CAS-1131220-82-0) numa Chiralpak IA (8x32 cm) utilizando n-heptano/etanol (a 1:11) + 0,1 % de DEA. (S)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: recolhida a entre 7,6 minutos e 9,4 minutos. Rendimento 0,97 g (42,9 %) com um ee de 97,4 %. (R)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: recolhida a entre 9,8 minutos e 13,9 minutos. Rendimento 0,99 g (43,6 %) com um ee de 97,4 %.
Passo_b)_(R) -2- (4-bromofenil)morfolina-4- carboxilato de terc-butilo:
Trataram-se (R)-2-(4-bromo-fenil)-morfolina (6 g, 24,8 mmol) e N, N-di-isopropiletilamina (3,84 g, 5,19 mL, 29,7 mmol) em THF (60 mL) com dicarbonato de di-terc-butilo (6,49 g, 29,7 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 17 h à TA, concentrou-se em vazio, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com ácido cítrico 1 M, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se em vazio. Cristalizou-se o material em bruto a partir de heptano/acetato de etilo para se obterem 8,48 g (87 %) de (R)-2-(4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo sob a forma de um sólido branco. MS (ISP): 344,1 ([M+H]+).
Passo_c)_(R) -2- (4- (Difenilmetilenoamino)fenil)morfolina-4-carboxilato_de terc-butilo:
Dissolveram-se (R)-2- (4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (5,4 g, 15,8 mmol), difenilmetanimina (3,43 g, 3,17 mL, 18,9 mmol), BINAP (737 mg, 1,18 mmol) e Pd2 (dba) 3 (361 mg, 0,39 mmol), sob Argon, em tolueno seco e desareado (108 mL) e trataram-se com terc-butóxido de sódio (2,12 g, 22,1 mmol). Agitou-se a mistura castanho-escura a 90°C durante 18 h. Diluiu-se a mistura reaccional amarela/castanha com tolueno (100 mL) , arrefeceu-se até à TA e extraiu-se por duas vezes com água. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se em vazio. Diluiu-se o produto em bruto com 50 mL de hexano, agitou-se durante lhe filtrou-se, obtendo-se um sólido amarelo (7,4 g) que se purificou por cromatografia em coluna (50 g de gel de sílica, 5 % a 15 % de acetato de etilo/heptano). Suspenderam-se as fracções combinadas e concentradas em hexano, agitou-se durante 17 h, filtrou-se e secou-se em alto vácuo, para se obterem 6,15 g (86 %) de um sólido amarelo. MS (ISP): 443,3 ( [M+H] +) .
Passo_d)_(R) -2- (4-Aminofenil) morfolina-4- carboxilato de terc-butilo
Agitou-se uma suspensão de (R)-2-(4-(difenilmetilenoamino)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (6 g, 13,6 mmol), formato de amónio (12,8 g, 2033 mmol) e Pd/C a 5 % (721 mg, 0,339 mmol) em metanol (103 mL) a 60°C durante 2 h. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo e água. Extraiu-se a fase orgânica por duas vezes com HC1 0,5 M. Basificou-se o conjunto das fases aquosas com NaOH 2 M e extraiu-se por duas vezes com DCM. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e secou-se em vazio, para se obterem 3,04 g de um sólido branco sujo. MS (ISP): 279, 1 ([M+H]+) .
Exemplo 13
Cloridrato de (R)-3-(2-clorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida cloridrato
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (preparado no Exemplo 12) em vez de (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc- butilo e ácido 3-(2-clorofenil)-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-890621-13-3) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho-claro. MS (ISP): 383,1 ( [M+H] +) .
Exemplo 14
Cloridrato de (S)-3-(4-clorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 3-(4-clorofenil)-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-54006-63-2) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco-sujo. MS (ISP): 383,1 ([M+H]+).
Exemplo 15
Cloridrato de (R)-3-(3-clorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (preparado no Exemplo 12) em vez de (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc- butilo e ácido 3-(3-clorofenil)-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-595610-50-7) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP) : 383, 1 ([M+H]+) .
Exemplo 16
Cloridrato de (R)-3-(3-metoxifenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (preparado no Exemplo 12) em vez de (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc- butilo e ácido 3- (3-metoxifenil)-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-890591-64-7) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP) : 379,2 ([M+H]+) .
Exemplo 17
Cloridrato de (S)-3-(3-clorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazole-3-carboxílico (CAS-93618-32-7) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 397,1 ([M+H]+).
Exemplo 18
Cloridrato de (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 1-metil-5-fenil-lH-pirazole-3-carboxílico (CAS-10199-53-8) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco-sujo. MS (ISP) : 363,2 ( [M+H]+) .
Exemplo 19
Cloridrato de (R)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (preparado no Exemplo 12) em vez de (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo e ácido 1-metil-3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-10250-64-3) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 363,3 ( [M+H]+) .
Exemplo 20
Cloridrato de (S)-5-(3-cianofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-ciano-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho-claro. MS (ISP) : 374,0 ([M+H]+) .
Exemplo 21
Cloridrato de (S)-3-(4-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-lH-pirazole-5-carboxílico em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho-claro. MS (ISP): 388,0 ( [M+H] +) .
Preparação de ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-lH- pirazole-5-carboxílico:
Passo a) (Z)-4-(4-cianofenil)-2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de etilo:
Num balão seco, sob uma atmosfera de árgon, adicionou-se sódio em porções (317 mg, 13,8 mmol, Eq: 1,00) a etanol (9,0 mL) . (A temperatura aumentou até 60°C) . Arrefeceu-se a mistura reaccional a 0°C. Adicionou-se então gota a gota oxalato de dietilo (2,01 g, 1,87 mL, 13,8 mmol, Eq: 1,00) e em seguida 4-acetilbenzonitrilo (2 g, 13,8 mmol, Eq: 1,00) em etanol (3,00 mL) . Apareceu um sólido branco. Agitou-se a mistura reaccional com um agitador mecânico de um dia para o outro e monitorizou-se por CCF.
Em seguida concentrou-se a mistura reaccional em vazio. Arrefeceu-se o resíduo a 0°C e adicionou-se água ao balão. Adicionou-se a esta solução HC1 1 M (pH=3), e depois extraiu-se a solução por duas vezes com EtOAc. Lavou-se a fase orgânica por três vezes com 20 mL de salmoura.
Secou-se a fase orgânica resultante sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter um sólido branco-sujo. Misturou-se este sólido branco-sujo com éter a 0°C. Filtrou-se a suspensão para se obter um sólido branco (2,082 g, 61,6%).
Passo b) 3-(4-Cianofenil)-l-metil-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo:
Sob uma atmosfera de árgon dissolveu-se (Z)-4-(4-cianofenil)-2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de etilo (500 mg, 2,04 mmol, Eq: 1,00) em etanol (10 mL) à TA. Adicionou-se-lhe gota a gota metil-hidrazina (95,9 mg, 110 pL, 2,04 mmol, Eq: 1,00) (a solução amarelou). Agitou-se a solução de um dia para o outro à TA e em seguida durante 6 h a 50°C, arrefeceu-se até à TA e concentrou-se em vazio. Purificou-se directamente o resíduo por cromatografia em coluna (20 g), heptano/EtOAC a 9/1, para se obter o pirazole pretendido (173 mg, 33,2 %) sob a forma de um sólido branco. MS (ISP) : 256,3 ( [M+H] +) .
Passo c) Ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-lH-pirazole-5-carboxílico:
Adicionou-se a uma solução de 3-(4-cianofenil)-1-metil-lH-pirazole-5-carboxilato de etilo (70 mg, 274 pmol, Eq: 1,00) em THF (5 mL) e MeOH (1,00 mL), LiOH 1 M (548 pL, 548 pmol, Eq: 2). Agitou-se a mistura durante cerca de 8 h à TA, depois tratou-se com água e HC1 1 N (pH:3). Extraiu-se a mistura por duas vezes com acetato de etilo. Misturaram-se as fases orgânicas resultantes, lavou-se com salmoura e secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto pretendido (55 mg, 88,3 %) sob a forma de um sólido branco. MS (ISP): 228,2 (M+l).
Exemplo 22
Cloridrato de (S)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(4-fluoro-fenil)-2-metil-lH-pirazole-3-carboxílico (CAS-943863-70-5) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho-claro. MS (ISP) : 381,1 ([M+H]+) .
Exemplo 23
Cloridrato de (S)-3-(3-metoxifenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-metoxi-fenil)-2-metil-lH-pirazole-3-carboxílico (CAS-1022575-47-8) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho-claro. MS (ISP) : 381,1 ([M+H]+) .
Exemplo 24
Cloridrato de (S)-3-(3-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 3-(3-cianofenil)-1-metil-lH-pirazole-5-carboxílico em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho-claro. MS (ISP): 388,0 ( [M+H] +) .
Preparação de ácido 3-(3-cianofenil)-1-metil-lH- pirazole-5-carboxílico:
Foi levada a cabo por analogia com a de ácido 3-(4-cianofenil)-l-metil-lH-pirazole-5-carboxílico, descrita no Exemplo 21.
Exemplo 25
Cloridrato de (S)-3-(3-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 3-(3-cianofenil)-1-etil-lH-pirazole-5-carboxílico em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco-sujo. MS (ISP): 402,1 ( [M+H] +) .
Preparação de ácido 3-(3-cianofenil)-1-etil-lH-pirazole-5-carboxílico:
Foi levada a cabo por analogia com a de ácido 3-(4-cianofenil)-l-metil-lH-pirazole-5-carboxílico, descrita no Exemplo 21.
Exemplo 2 6
Cloridrato de (S)-3-(4-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 3-(4-cianofenil)-1-etil-lH-pirazole-5-carboxílico em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco-sujo. MS (ISP): 402,1 ( [M+H] +) .
Preparação do ácido 3-(4-cianofenil)-1-etil-lH-pirazole-5-carboxílico:
Foi levada a cabo por analogia com a de ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-lH-pirazole-5-carboxílico, descrita no Exemplo 21.
Exemplo 27
Cloridrato de (S)-5-(3-cianofenil)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-cianofenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxílico em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho. MS (ISP): 388,1 ([M+H]+) .
Preparação de ácido 5-(3-cianofenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxílico:
Passo a) (Z)-4-(3-Cianofenil)-l-etoxi-3-metil-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de litio:
Adicionou-se gota a gota, a uma solução 1 M magneticamente agitada de LiHMDS em THF (7,94 mL, 7,94 mmol, Eq: 1,00) em Et20 (50 mL) a -78°C, uma solução de 3- propionilbenzonitrilo (1,264 g, 7,94 mmol, Eq: 1,00) em
Et20 (10,0 mL) , sob uma atmosfera de árgon. Agitou-se a mistura a esta mesma temperatura durante um período adicional de 45 minutos e adicionou-se-lhe gota a gota oxalato de dietilo (1,22 g, 1,13 mL, 8,34 mmol, Eq: 1,05).
Deixou-se a mistura reaccional aquecer até à TA e agitou-se durante 3 dias. Separou-se o precipitado que se formou por filtração, lavou-se com éter dietílico, e secou-se em vazio para se obter o sal de litio pretendido sob a forma de um sólido amarelo (929 mg, 44,1 %).
Passo b) 5-(3-Cianofenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxilato de etilo:
Adicionou-se a uma solução de (Z)-4-(3-cianofenil)-l-etoxi-3-metil-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de litio (400 mg, 1,51 mmol, Eq: 1,00) em etanol (10 mL) , cloridrato de hidrazina (113 mg, 1,65 mmol, Eq: 1,093), à TA, para se obter uma solução cor-de-laranja. Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro a esta mesma temperatura. Ao fim de 1 dia removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se salmoura à mistura. Extraiu-se a solução por duas vezes com AcOEt, e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto pretendido sob a forma de uma goma amarela (114 mg, 26,6 %) . MS (ISP) : 256, 0 ( [M+H] +) .
Passo c) Ácido 3-(3-cianofenil)-1-metil-lH-pirazole-5-carboxilico:
Adicionou-se a uma solução de 5-(3-cianofenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxilato de etilo (100 mg, 392 pmol, Eq: 1,00) em THF (5 mL) em MeOH (1,00 mL), LiOH 1 M (2,35 mL, 2,35 mmol, Eq: 6). Agitou-se a mistura de um dia para o outro. Adicionaram-se ao resíduo água e HC1 1 N (pH:l), extraiu-se esta fase aquosa por duas vezes com acetato de etilo, misturaram-se as fases orgânicas resultantes e lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o composto pretendido (52 mg, 52,6 %) sob a forma de um sólido amarelo. MS (ISP): 228,1 (M+l).
Exemplo 28
Cloridrato de (S)-5-(5-ciano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5- (5-ciano-2-fluorofenil)-1H-pirazole-3-carboxílico em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido castanho. MS (ISP): 392,0 ([M+H]+) .
Preparação de ácido 5-(5-ciano-2-fluorofenil)-1H-pirazole-3-carboxílico:
Foi levada a cabo por analogia com a de ácido 5-(3-cianofenil)-4-metil-lH-pirazole-3-carboxílico, descrita no Exemplo 21.
Exemplo 2 9
Cloridrato de (S)-1-(4-fluorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazole-3-carboxílico (CAS-1152535-34-6) em THF em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico em DMF. Sólido branco. MS (ISP): 367,0 ([M+H]+).
Exemplo 30
Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido l-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico (CAS-1133-77-3) em vez do ácido 3-fenil-lH- pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP) : 349,1 ( [M+H] +) .
Exemplo 31
Cloridrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo em vez de (S)—2— (4 — aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo e de ácido 1-(4-fluorofenil)-lH-pirazole-3-carboxílico (CAS- 1152535-34-6) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 367,0 ([M+H] +) .
Exemplo 32
Cloridrato de (S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 47 partindo de 2-bromo-5-cloropiridina em vez de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina no passo b). Sólido branco-sujo. MS (ISP): 384,2 ([M+H]+) .
Exemplo 33
Cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 47 partindo de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina em vez de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina no passo b). Sólido branco. MS (ISP) : 418,2 ([M+H]+) .
Exemplo 34
Cloridrato de (S)-1-(4-cianofenil)-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 47 partindo de 2-bromo-benzonitrilo em vez de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina no passo b). Sólido branco-sujo. MS (ISP) : 374,3 ([M+H]+) .
Exemplo 35
Cloridrato de (R)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo em vez de (S) — (4 — aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo e de ácido 1-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-lH-pirazole-3- carboxílico (CAS-1006962-72-6) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 418,2 ([M+H]+).
Exemplo 36
Cloridrato de (S) —3—(3—cianofenil)—N—(4— (piperidin—3—il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-ciano-fenil)-1H-pirazole-3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 372,0 ([M+H]+) .
Exemplo 37
Cloridrato de (R)-3-(3-cianofenil)-N-(4- (piperidin-3-il)fenil)-lff-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo em vez de (S) — (4 — aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo e de ácido 5- (3-ciano-fenil)-lfí-pirazole-3-carboxllico (CAS- 1242427-10-6) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 372,0 ([M+H]+).
Exemplo 38 (rac) Cloridrato de 3-(3-cianofenil)-N-(4-(pirrolidin-3-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de éster terc-butílico de ácido 3 —(4 — amino-fenil)-pirrolidina-l-carboxílico (CAS-908334-28-1) em vez de (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo e de ácido 5- (3-ciano-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP) : 357,8 ( [M+H] +) .
Exemplo 39
Cloridrato de (S)-5-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lff-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico (preparado tal como se indica adiante: a-d) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 392,1 ([M+H]+).
Preparação do ácido 5-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico: a) (Z)-4-(3-Bromo-4-fluorofenil)-1-etoxi-l,4- dioxobut-2-en-2-olato de lítio: adicionou-se a uma solução 1 M magneticamente agitada de LiHMDS em THF (9,22 mL, 9,22 mmol, Eq: 1), Et20 (31,2 mL) a -78°C, para se obter uma solução amarela. Adicionou-se gota a gota a esta mistura uma solução de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)etanona (2 g, 9,22 mmol, Eq: 1,00) em Et2<3 (15,6 mL) , sob atmosfera de árgon.
Agitou-se então esta mistura à mesma temperatura durante um período adicional de 45 minutos. Adicionou-se gota a gota então oxalato de dietilo (1,41 g, 1.31 mL, 9.68 mmol, Eq: 1,05) . Deixou-se aquecer a mistura reaccional até à TA e agitou-se durante mais 2 dias. Recolheu-se o precipitado que se formou por filtração, lavou-se com éter dietílico, e secou-se em vazio para se obter o sal de lítio pretendido sob a forma de um sólido amarelo-claro (2, 677 g, 89,9 %) . b) 5-(3-Bromo-4-fluorofenil)-lH-pirazole-3- carboxilato de etilo: Adicionou-se a uma solução de (Z)— 4 — (3-bromo-4-fluorofenil)-1-etoxi-l,4-dioxobut-2-en-2-olato de lítio (600 mg, 1,86 mmol, Eq: 1,00) em etanol (25 mL), monohidrato de hidrazina (139 mg, 2,03 mmol, Eq: 1,093) à TA para proporcionar uma suspensão branca, e ao fim de 1 h a suspensão transformou-se numa solução. Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro. Passado 1 dia a reacção tinha-se completado. Depois de se agitar removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se salmoura à mistura, extraiu-se a solução por duas vezes com AcOEt, e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04, filtrou-se e concentrou-se para se obter 5-(3-bromo-4-fluorofenil)-lH-pirazole-3-carboxilato de etilo sob a forma de um sólido branco (460 mg, 79,1 %) . MS (ISP) : 314,8 ( [M+H] +) . c) 5- (3-Ciano-4-fluorofenil)-lH-pirazole-3- carboxilato de etilo: Aqueceu-se uma mistura de 5-(3-bromo- 4-f luorof enil)-líí-pirazole-3-carboxilato de etilo (300 mg, 958 pmol, Eq: 1,00), cianeto de zinco (65,2 mg, 556 pmol,
Eq: 0,58) e Pd(PPh3)4 (111 mg, 95,8 pmol, Eq: 0,1) a 160°C em DMF (2 mL) (armazenada sobre peneiros moleculares) durante 30 minutos num micro-ondas. Retomou-se a mistura em EtOAc (40 mL) e NH4OH 2 N (40 mL) . Extraiu-se a fase orgânica com NH4OH 2 N, lavou-se com salmoura, secou-se sobre MgS04 e concentrou-se em vazio. Purificou-se a mistura em bruto por cromatografia em coluna (10 g), eluente: Heptano/EtOAc a 95/5, para se obter o composto nitrilo pretendido sob a forma de um sólido cristalino branco (180 mg, 72,5 %) . MS (ISP): 260,0 ([M+H]+) . d) Ácido 5- (3-ciano-4-f luorof enil)-líí-pirazole-3- carboxílico: Adicionou-se a uma solução de 5-(3-ciano-4- f luorof enil)-li7-pirazole-3-carboxilato de etilo (180 mg, 694 pmol, Eq: 1,00) em THF (5,00 mL) e MeOH (1 mL) , LiOH 1 M (4,17 mL, 4,17 mmol, Eq: 6) . Agitou-se a mistura de um dia para o outro. Depois da adição do LiOH a solução alaranjou. Adicionou-se ao residuo água e HC1 1 N (pH: 1), extraiu-se esta fase aquosa por duas vezes com acetato de etilo; misturaram-se as fases orgânicas resultantes e lavou-se com salmoura. Depois secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto pretendido (45 mg, 22,4 %) sob a forma de um sólido branco. MS (ISP) : 232,4 ( [M+H]+) .
Exemplo 40
Cloridrato de (S)-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 1 partindo de ácido 5-(3-difluorometoxi-fenil)-2fí-pirazole-3-carboxí lico (preparado tal como se indica adiante: a-c) em vez de ácido 3-fenil-lH-pirazole-5- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 415,2 ([M+H]+).
Preparação de ácido 5-(3-difluorometoxi-fenil)-2H-pirazole-3-carboxílico: a) Éster metílico do ácido 5-(3-difluorometoxi-fenil) -2fí-pirazole-3-carboxí lico : Adicionou-se a uma solução de (Z)-4-(3-(difluorometoxi)fenil)-2-hidroxi-4-oxobut-2-enoato de metilo (CAS-832741-03-4) (800 mg, 2,94 mmol, Eq: 1,00) em etanol (20 mL), cloridrato de hidrazina (220 mg, 3,21 mmol, Eq: 1,093) à TA, para se obter uma suspensão cor-de-laranja. Agitou-se a mistura resultante de um dia para o outro a esta mesma temperatura. Ao fim de 1 dia a reacção completou-se. Depois de se agitar removeu-se o solvente sob pressão reduzida e adicionou-se salmoura à mistura, extraiu-se a solução por duas vezes com AcOEt, e secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido castanho-claro (630 mg, 79,9 %) . MS (ISP) : 269, 0 ([M+H]+). b) Ácido 5-(3-difluorometoxi-fenil)-2A-pirazole-3-carboxílico: Adicionou-se a uma solução de éster metilico do ácido 5-(3-dif luorometoxi-f enil)-2i7-pirazole-3-carboxílico (620 mg, 2,31 mmol, Eq: 1,00) em THF (10 mL) e MeOH (2,00 mL), LiOH 1 M (13,9 mL, 13,9 mmol, Eq: 6) para s eobter uma solução castanha. Agitou-se a mistura de um dia para o outro. Depois de se adicionar LiOH a solução turvou. Adicionou-se ao resíduo água e HC1 1 N (pH:l), extraiu-se esta solução aquosa por duas vezes com acetato de etilo, misturaram-se as fases orgânicas e lavou-se com salmoura. Depois secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se para se obter o composto pretendido (510 mg, 86,8 %) sob a forma de um sólido amarelo-claro. MS (ISP) : 255, 0 ( [M+H]+) .
Exemplo 41
Cloridrato de (S)-5-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
a) (S)-2- (4- (3-(3-(Difluorometoxi)fenil) -1H- pirazole-5-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo: Num balão de fundo redondo de 25 mL, misturaram-se ácido 3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1H- pirazole-5-carboxí lico (515 mg, 2,03 mmol, Eq: 1,1) (preparação descrita no exemplo 40), (S)—2— (4 —
aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (513 mg, 1,84 mmol, Eq: 1,00) (preparação descrita no exemplo 1), N-met ilmorf olina (559 mg, 608 pL, 5,53 mmol, Eq: 3) e HBTU (1,05 g, 2,76 mmol, Eq: 1,5) com DMF (2 mL), para se obter uma solução amarela. Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 60°C. Verteu-se a mistura sobre água (10 mL) e extraiu-se por duas vezes com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas com NaHC03, salmoura, secou-se sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter uma mistura castanha em bruto. Diluiu-se esta mistura com heptano, agitou-se durante 15 minutes e filtrou-se a suspensão. Lavou-se o sólido resultante várias vezes com heptano para se obter o composto pretendido sob a forma de um sólido castanho (550 mg, 58,0 %) . b) (S)-2- (4-(5-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-lfí-pirazole-3-carboxamido) fenil) morfolina-4-carboxilato de terc-butilo e (S)-2-(4-(3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-lfí-pirazole-5-carboxamido) fenil) morfolina-4-carboxilato de terc-butilo:
Adicionou-se a uma mistura de (S)—2—(4—(3—(3 — (difluorometoxi)fenil)-lA-pirazole-5- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (70 mg, 136 pmol, Eq: 1,00) e carbonato de potássio (41,4 mg, 299 pmol, Eq: 2,2) em DMF (2 mL), iodoetano (25,5 mg, 13,2 pL, 163 pmol, Eq: 1,2) e agitou-se de um dia para o outro à TA. Adicionou-se água à mistura resultante e extraiu-se a fase orgânica com água e depois com salmoura, em seguida secou-se a fase orgânica sobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se em vazio para se obter o produto em bruto sob a forma de uma mistura de isómeros que se separaram por cromatografia em coluna (cartucho de 10 g) para se obter: (S)-2-(4-(5-(3-(difluorometoxi)fenil)-l-etil-lH-pirazole-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (17 mg, 23,0 %) e (S)-2-(4-(3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-lH-pirazole-5-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (27 mg, 36,6 %). c) Cloridrato de (S)-5-(3-(difluorometoxi)fenil) -1-etil-N- (4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazole-3-carboxamida: Adicionou-se a uma solução de (S)—2—(4—(5—(3— (difluorometoxi)fenil)-l-etil-lH-pirazole-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (17 mg) em dioxano (40,8 pL) , HC1 4 M em dioxano (117 pL, 470 pmol, Eq: 15). Agitou-se a mistura reaccional a 60°C de um dia para o outro. Adicionaram-se à mistura 2 mL de éter dietllico e agitou-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Filtrou-se e concentrou-se a mistura em alto vácuo para se obter o cloridrato pretendido sob a forma de um sólido branco (9 mg, 60,0 %) . MS (ISP): 443, 1 ( [ M+H]+) .
Exemplo 42
Cloridrato de (S)-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Adicionou-se a uma solução de (S)—2—(4 — (3— (3 — (difluorometoxi)fenil)-l-etil-lH-pirazole-5- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (27 mg) (preparado no Exemplo 41, b)) em dioxano (40,8 pL) HC1 4 M em dioxano (117 pL, 470 pmol, Eq: 15). Agitou-se a mistura reaccional a 60°C de um dia para o outro. Adicionou-se à mistura 2 mL de éter dietilico e agitou-se durante 15 minutos à temperatura ambiente. Filtrou-se e concentrou-se a mistura em alto vácuo para se obter o cloridrato pretendido sob a forma de um sólido branco (15 mg, 63 %) . MS (ISP): 443, 1 ( [M+H ]+) .
Exemplo 43
Cloridrato (S)-3-(3-ciano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lff-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em titulo por analogia com o Exemplo 39 partindo de 1-(3-bromo-2-fluorofenil)etanona em vez de 1-(3-bromo-4-fluorofenil)etanona. Sólido branco. MS (ISP): 392,1 ([M+H]+).
Exemplo 44
Cloridrato de (S)-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o Exemplo 42 partindo de iodeto de metilo em vez de iodoetano. Sólido branco. MS (ISP): 429,1 ([M+H]+).
Exemplo 45
Cloridrato de (S)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
a)_2-Cloro-2- (2- (4- (difluorometoxi)fenil)hidrazono)acetato de etilo
Dissolveu-se 4-(difluorometoxi)anilina (796 mg, 5 mmol) em ácido tetraf luorobórico (2,38 g, 1,7 mL, 13,0 mmol) e água (2 mL) . Depois de se arrefecer até 0°C, adicionou-se-lhe lentamente uma solução de nitrito de sódio (345 mg, 5,0 mmol) em água (0,75 mL). Agitou-se a mistura durante 30 minutos e recolheu-se o precipitado espesso por filtração e lavou-se com éter dietilico (cerca de 3 mL) . Dissolveu-se o sólido vermelho brilhante em 1,5 mL de acetona e adicionaram-se 5 mL de éter dietilico. Agitou-se durante 15 minutos sob arrefecimento, separou-se o sólido branco por filtração, lavou-se com éter dietilico e secou-se em alto vácuo durante 15 minutos para se obter tetrafluoroborato de 4-difluorometoxi-benzenodiazónio. Adicionou-se este sal de diazónio (851 mg, 3,3 mmol) a uma solução de 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (494 mg, 420 pL, 3 mmol) em piridina (0,8 mL) e água (0,8 mL). Agitou-se a suspensão muito espessa a -5o C durante 30 minutos. Filtrou-se o sólido, lavou-se com água gelada e secou-se em vazio para se obter um sólido cor-de-laranja (0,67 g, 76 %) . MS (ISP) : 293, 1 ( [ { 35C1 }M+H]+) , 295,2 ( [ { 37C1} M+H ]+) . b)_1-(4-(Difluorometoxi)fenil)-lH-pirazole-3- carboxilato de etilo
Dissolveu-se 2-cloro-2-(2-(4- (difluorometoxi)fenil)hidrazono)acetato de etilo (585 mg, 2 mmol) em tolueno (4 mL) e adicionaram-se-lhe 2,5-norbornadieno (906 mg, 1 mL, 9,83 mmol) e trietilamina (587 mg, 808 pL, 5,8 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 70°C durante 30 minutos e deixou-se agitar a mistura reaccional à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separou-se o sólido por filtração e lavou-se com tolueno.
Evaporou-se a fracção orgânica e dissolveu-se o resíduo obtido em xileno (12 mL) aquecendo-se ao refluxo durante 2 horas. Evaprou-se o solvente e purificou-se o resíduo por cromatograf ia em coluna (50 g de gel de sílica, diclorometano) para se obterem 387 mg (69 %) de um sólido amarelo-claro. MS (ISP): 283, 1 ([M+H]+) . c) Ácido 1-(4-(difluorometoxi)fenil)-lH-pirazole-3-carboxilico
Adicionou-se a uma solução de l-(4-(difluorometoxi) fenil)-lfí-pirazole-3-carboxilato de etilo (350 mg, 1,24 mmol) numa mistura de THF (3,1 mL), metanol (1,6 mL), água (1,6 mL), hidrato de hidróxido de lítio (89 mg, 3,72 mmol) . Aqueceu-se a solução a 80°C durante 2 h. Removeu-se a maior parte do solvente orgânico sob pressão reduzida. Adicionaram-se-lhe uma solução de bicarbonato de sódio e acetato de etilo e separou-se a fase orgânica. Acidificou-se a fase aquosa por adição de uma solução aquosa de ácido clorídrico a 25 % e extraiu-se a mistura 2 vezes com acetato de etilo. Misturaram-se as fases orgânicas, secou-se (MgS04) e evaporou-se. Secou-se o produto em vazio e utilizou-se directamente no passo seguinte. d) _(S) -2- (4-(1-(4- (Difluorometoxi) fenil) -1H- pirazole-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato_de terc-butilo
Misturaram-se (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4- carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,39 mmol), ácido l-(4-(difluorometoxi)fenil)-lH-pirazole-3-carboxílico (100 mg, 0,39 mmol), HBTU (167 mg, 0,44 mmol) e N-met ilmorf olina (119 mg, 130 pL, 1,18 mmol), com DMF (2 mL) para se obter uma solução amarelo-clara. Agitou-se a mistura reaccional a 50°C durante 17 horas. Verteu-se a mistura reaccional sobre 25 mL de água e extraiu-se por duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, secou-se sobre MgSCg e concentrou-se em vazio. Purificou-se o material em bruto por cromatografia rápida (20 g de gel de silica, 30 a 50 % de acetato de etilo em heptano) para se obter um sólido branco-sujo (130 mg, 64 %) . MS (ISP) : 459,4 (100 %, [M-tBu+H]+), 515,4 (5 %, [M+H] +) . e) Cloridrato de (S)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Dissolveu-se (S)-2-(4-(1-(4- (difluorometoxi)fenil)-lH-pirazole-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (130 mg, 0,25 mmol) em dioxano (0,6 mL) e adicionou-se-lhe uma solução de HC1 em dioxano (4 M, 0,12 mL, 3,8 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 60°C. Arrefeceu-se a adicionou-se-lhe éter, separou-se o sólido por filtração, lavou-se com éter e secou-se em vazio para se obter o cloridrato de (S)-1-(4- (difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazole-3-carboxamida (90 mg, 79 %) sob a forma de urn sólido branco-sujo. MS (ISP) : 415,4 ([M+H]+) .
Exemplo 4 6
Cloridrato de (R)-1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o exemplo 45 partindo de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo em vez de (S)-2-(4- aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo no passo c) . Sólido branco-sujo. MS (ISP) : 415,4 ([M+H]+) .
Exemplo 47
Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxamida
a) _(S) -2- (4- (lff-Pirazole-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Dissolveu-se ácido lH-pirazole-3-carboxílico (560 mg, 5 mmol) em metanol (62 mL) e adicionou-se (S)—2— (4 — aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (1,39 g, 5 mmol). Arrefeceu-se a solução a 0°C e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de 4-(4,6-dimetoxi-l,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfollnio (1,8 g, 6,5 mmol) em 5 mL de metanol à mistura reaccional ao longo de 1 hora. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante duas horas e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente. Evaporou-se o solvente, dissolveu-se o resíduo em diclorometano e adsorveu-se sobre gel de sílica.
Purificou-se o material por cromatografia rápida (gel de sílica, 20 g, 30 % a 50 % de EtOAc em heptano) para se obter um sólido branco (1,61 g; 86 %) que se utilizou no passo seguinte. b) _(S)-2-(4-(1-(5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)-lff-pirazole-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Dissolveram-se (S)-2-(4-(lH-pirazole-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (33 mg, 0,089 mmol) e 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (16,2 mg, 0,089 mmol) em DMSO (0,7 mL) e adicionou-se carbonato de potássio (24,5 mg, 0,177 mmol). Colocou-se a mistura reaccional num agitador Buchi durante 20 horas a 120°C. Depois de se arrefecer a mistura, adicionou-se-lhe água e em seguida extraiu-se com acetato de etilo por duas vezes. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgSCg e evaporou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatograf ia rápida (gel de silica, 5 g, 25 % a 50 % de EtOAc em heptano), para se obter um sólido branco-sujo (11 mg, 24 %) . MS (ISP): 463, 1 (100 %, [M-tBu+H]+), 519,3 (10 %, [M+H] +) . c) Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-lH-pirazole-4-carboxamida
Dissolveu-se (S)—2 — (4 — (1— (5 — (trifluorometil)pirimidin-2-il)-lB-pirazole-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (11 mg, 21,2 pmol) em dioxano (80 pL) e adicionou-se-lhe uma solução de HC1 em dioxano (79,6 pL, 318 pmol), agitando-se a mistura reaccional a 60°C durante 2 horas. Depois de arrefecer, adicionou-se-lhe éter dietilico e separou-se o sólido por filtração e lavou-se com éter dietilico para proporcionar cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirazole-4-carboxamida (7 mg, 70 %) sob a forma de um sólido branco-sujo. MS (ISP) : 419,3 ([M+H]+) .
Exemplo 48
Cloridrato de (S)-1-(6-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o exemplo 47 partindo de 2,6-dicloropirazina em vez de 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina no passo b) . Sólido amarelo. MS (ISP): 385, 3 ( [ {35C1 }M+H]+) , 387,3 ( [ {37C1}M+H]+) .
Exemplo 4 9
Cloridrato de (S)-1-(3-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
a) (S)-2-(4-(1-(3-Cloropirazin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo
Dissolveram-se (S) -2- (4- (lH-pirazole-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,24 mmol) e 2,3-dicloropirazina (43 mg, 0,29 mmol) em dimetilacetamida (2 mL) e adicionou-se carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol). Colocou-se a mistura reaccional num agitador de Buchi durante 16 a 80°C. Para completar a reacção adicionou-se mais uma quantidade de 2,3-dicloropirazina (10 mg) e continuou a aquecer-se durante mais 2 h a 120°C. Depois de se arrefecer a mistura, adicionou-se-lhe água e em seguida extraiu-se com acetato de etilo por duas vezes. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre MgS04 e evaporou-se. Purificou-se o material em bruto por cromatografia rápida (gel de silica, 10 g, 25 % a 50 % de EtOAc em heptano) para se obter uma goma branco-sujo (48 mg, 42 %). MS (ISP): 429,3 (100 %, [M- tBu + H]+) , 485,4 (10 %, [M+H]+). b) (S)-1-(3-Cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida cloridrato
Dissolveu-se (S)-2- (4- (1- (3-cloropirazin-2-il)-lB-pirazole-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butilo (44 mg, 90,7 pmol) em dioxano (0,35 mL) e adicionou-se-lhe uma solução de HC1 em dioxano (340 pL, 1,36 mmol), agitando-se a mistura reaccional a 60°C durante 90 minutos. Evaporou-se o solvente e recristalizou-se o resíduo a partir de uma mistura de acetato de etilo e etanol para se obter um sólido amarelo-claro (27 mg, 70 %). MS (ISP): 385,2 ( [ {35C1 {M+H] +) , 387,2 ( [ {37C1 }M+H]+) , ( [M+H] +) .
Exemplo 50
Cloridrato de (S)-1-(5-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lff-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o exemplo 49 partindo de 2,5-dicloropirazina em vez de 2,3-dicloropirazina no passo a) . Sólido branco-sujo. MS (ISP) : 385,2 ( [ { 35C1 {M+H ] +) , 387,2 ( [ { 37C1} M+H ]+) , ( [M+H ] +) .
Exemplo 51
Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o exemplo 49 partindo de 4-cloro-6- (trifluorometil)pirimidina em vez de 2,3-dicloropirazina no passo a) . Sólido branco. MS (ISP) : 419,2 ([M+H]+) .
Exemplo 52
Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-lff-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o exemplo 49, partindo de 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina em vez de 2,3-dicloropirazina no passo a) . Sólido amarelo-claro. MS (ISP) : 419,2 ([M+H]+).
Exemplo 53
Cloridrato de (S)-1-(5-cianopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o exemplo 49, partindo de 5-bromopirazina-2-carbonitrilo em vez de 2,3-dicloropirazina no passo a) . Sólido amarelo-claro. MS (ISP): 376,3 ([M+H]+).
Exemplo 54
Cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-lff-pirazole-3-carboxamida
Preparou-se o composto em título por analogia com o exemplo 49, partindo de 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina em vez de 2,3-dicloropirazina no passo a). Sólido verde-claro. MS (ISP): 419,2 ([M+H]+).
Os compostos com a fórmula I e os seus sais de adição utilizáveis em farmácia possuem propriedades farmacológicas valiosas. Verificou-se em particular que os compostos da invenção presente têm uma boa afinidade para os receptores associados a aminas vestigiais (TAAR), nomeadamente o TAAR1.
Investigaram-se os compostos seguindo o teste descrito adiante neste documento.
Materiais e Métodos
Construção dos plasmídeos de expressão com TAAR e de linhas celulares estavelmente transfectadas
Para a construção de plasmídeos de expressão amplificaram-se as sequências de codificação de TAAR1 humanas, de rato e de murganho a partir de ADN genómico, essencialmente tal como descrito por Lindemann et al. [14]. Utilizou-se o Sistema de PCR Expand High Fidelity (Roche Diagnostics) com Mg2+ 1,5 mM e clonaram-se os produtos purificados de PCR no vector de clonagem pCR2.1-T0P0 (Invitrogen) seguindo as instruções do fabricante. Subclonaram-se os produtos de PCR no vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, Califórnia), e verificaram-se as sequências dos vectores de expressão antes da sua introdução nas linhas de células.
Cultivaram-se células HEK293 (ATCC N- CRL-1573) essencialmente tal como descrito por Lindemann et al. (2005). Para gerar linhas de células estavelmente transfectadas, transfectaram-se células HEK293 com os plasmídeos de expressão pIRESneo2 contendo as sequências de expressão de TAAR (descritas acima) com Lipofectamina 2000 (Invitrogen) seguindo as instruções do fabricante, e passadas 24 h da transfecção suplementou-se o meio de cultura com 1 mg/mL de G418 (Sigma, Buchs, Suíça) . Ao fim de um período de cultura de cerca de 10 dias isolaram-se clones, expandiram-se e testaram-se quanto à sua capacidade de resposta a aminas vestigiais (todos os compostos foram adquiridos à Sigma) com o Sistema de imunoensaios cAMP Biotrak Enzyme (EIA) (Amersham) seguindo o processo de EIA sem aceptilação proporcionado pelo fabricante. Utilizaram-se nos ensaios subsequentes as linhas de células monoclonais que apresentavam um valor de EC50 estável durante um período de cultura de 15 passagens.
Ensaio de ligação de radioligando a TAAR1 de rato
Preparação de Membranas e Ligação ao Radioligando.
Mantiveram-se células HEK-293 expressando TAAR1 de rato de um modo estável, a 37°C e sob 5 % de CO2 em meio DMEM de alto teor em glucose, contendo soro fetal de vitelo (a 10 %, termicamente inactivado durante 30 minutos a 56°C), penicilina/estreptomicina (1 %) , e 375 pg/mL de geneticina (Gibco). Libertaram-se as células dos frascos de cultura utilizando tripsina/EDTA, colheram-se, lavaram-se por duas vezes com PBS arrefecido sobre gelo (isento de Ca2+ e de Mg2+) , e produziram-se pastilhas a 1.000 rpm durante 5 minutos a 4°C, congelaram-se e armazenaram-se a -80°C. Voltaram a suspender-se as pastilhas congeladas em 20 mL de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo EDTA 10 mM e homogeneizou-se num Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Centrifugou-se o homogenado a 48.000 x g durante 30 minutos a 4°C. Subsequentemente, removeu-se o sobrenadante que se descartou, e suspendeu-se de novo a pastilha em 20 mL de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo EDTA 0,1 mM utilizando o Polytron (20 s a 14.000 rpm) . Repetiu-se este processo e voltou a suspender-se a pastilha final em HEPES-NaOH contendo EDTA 0,1 mM e homogeneizou-se utilizando o Polytron. Tipicamente, armazenaram-se alíquotas de porções de 2 mL de membrana a -80°C. Para cada novo fabrico de membranas determinou-se a constante de dissociação (Kd) por intermédio de uma curva de saturação. Utilizou-se o radioligando de TAAR1, 3[H]-(S)-4-[ (etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (descrito no WO 2008/098.857) a uma concentração igual ao valor de Kd calculado, que era habitualmente de cerca de 2,3 nM, resultando na ligação de cerca de 0,2 % do radioligando e numa ligação especifica representando cerca de 85 % da ligação total. Definiu-se a ligação não especifica como a quantidade de 3[H]-(S)-4-[ (etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina ligada na presença de 10 μΜ de ligando não marcado. Testaram-se todos os compostos a uma larga gama de concentrações (entre 10 pM e 10 μΜ) , em duplicados. Transferiram-se os compostos em teste (a 20 pL/poço) para uma placa de 96 poços profundos (TreffLab), e adicionou-se-lhes 180 pL de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo MgCl2 (10 mM) e CaCl2 (2 mM) (tampão de ligação), 300 pL do radioligando 3 [H]- (S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina a uma concentração de 3,3 x Kd em nM em 500 pL das membranas (suspensas de novo a 50 pg de proteína por mL) . Incubaram-se as placas de 96 poços fundos durante 1 h a 4°C. Terminaram-se as incubações por filtração rápida através de placas Unifilter de 96 poços (Packard Instrument Company) e filtros em vidro GF/C (Perkin Elmer) previamente embebidos durante 1 h em polietilenimina (a 0,3 %) e lavaram-se por 3 vezes com 1 mL de tampão de ligação frio. Depois de se adicionarem 45 pL de Microscint 40 (PerkinElmer) selou-se a placa Unifilter de 96 poços e passada 1 h contou-se a ratioactividade utilizando um Contador de Cintilação de Microplacas TopCount (Packard Instrument Company).
Ensaio de ligação de radioligando a TAAR1 de murganho
Preparação de Membranas e Ligação de Radioligando.
Mantiveram-se células HEK-293 expressando TAAR1 de murganho de um modo estável, a 37 °C e sob 5 % de CO2 em meio DMEM de alto teor em glucose, contendo soro fetal de vitelo (a 10 %, termicamente inactivado durante 30 minutos a 56°C), penicilina/estreptomicina (1 %) , e 375 pg/mL de geneticina (Gibco). Libertaram-se as células dos frascos de cultura utilizando tripsina/EDTA, colheram-se, lavaram-se por duas vezes com PBS arrefecido sobre gelo (isento de Ca2+ e de Mg2+) , e produziram-se pastilhas a 1.000 rpm durante 5 minutos a 4°C, congelaram-se e armazenaram-se a -80°C. Voltaram a suspender-se as pastilhas congeladas em 20 mL de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo EDTA 10 mM e homogeneizou-se num Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Centrifugou-se o homogenado a 48.000 x g durante 30 minutos a 4°C. Subsequentemente, removeu-se o sobrenadante que se descartou, e suspendeu-se de novo a pastilha em 20 mL de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo EDTA 0,1 mM utilizando o Polytron (20 s a 14.000 rpm) . Repetiu-se este processo e voltou a suspender-se a pastilha
final em HEPES-NaOH contendo EDTA 0,1 mM e homogeneizou-se utilizando o Polytron. Tipicamente, armazenaram-se aliquotas de porções de 2 mL de membrana a -80°C. Para cada novo fabrico de membranas determinou-se a constante de dissociação (Kd) por intermédio de uma curva de saturação. Utilizou-se o radioligando de TAAR1, 3[H]-(S)-4-[ (etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (descrito no WO 2008/098.857) a uma concentração igual ao valor de Kd calculado, que era habitualmente de cerca de 0,7 nM, resultando na ligação de cerca de 0,5 % do radioligando e numa ligação especifica representando cerca de 70 % da ligação total. Definiu-se a ligação não especifica como a quantidade de 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina ligada na presença de 10 μΜ de ligando não marcado. Testaram-se todos os compostos a uma larga gama de concentrações (entre 10 pM e 10 μΜ) , em duplicados. Transferiram-se os compostos em teste (a 20 pL/poço) para uma placa de 96 poços profundos (TreffLab), e adicionou-se-lhes 180 pL de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo MgCÍ2 (10 mM) e CaCÍ2 (2 mM) (tampão de ligação), 300 pL do radioligando 3 [H]-(S)-4-[ (etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina a uma concentração de 3,3 x Kd em nM em 500 pL das membranas (suspensas de novo a 60 pg de proteína por mL) . Incubaram-se as placas de 96 poços fundos durante 1 h a 4°C. Terminaram-se as incubações por filtração rápida através de placas Unifilter de 96 poços (Packard Instrument Company) e filtros em vidro GF/C (Perkin Elmer) previamente embebidos durante 1 h em polietilenimina (a 0,3 %) e lavaram-se por 3 vezes com 1 mL de tampão de ligação frio. Depois de se adicionarem 45 pL de Microscint 40 (PerkinElmer) selou-se a placa Unifilter de 96 poços e passada 1 h contou-se a ratioactividade utilizando um Contador de Cintilação de Microplacas TopCount (Packard Instrument Company).
Os compostos exibem um valor de Kx (μΜ) no TAAR1 de murganho ou no de rato, na gama de <0,1 μΜ, tal como se mostra na tabela adiante.
Podem utilizar-se a título de medicamentos os compostos com a fórmula IA e IB e os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico dos compostos com a fórmula IA e IB, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas. Podem administrar-se as preparações farmacêuticas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, também ser levada a cabo por via rectal, por exemplo sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Podem processar-se os compostos com a fórmula IA e IB com veículos inorgânicos ou orgânicos, inertes do ponto de vista farmacêutico, para a produção de preparações farmacêuticas. Podem utilizar-se lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e outros semelhantes, por exemplo, a título dos referidos veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina duras. São veículos apropriados para cápsulas de gelatina mole, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos e outros semelhantes. Consoante a natureza da substância activa podem não ser habitualmente necessários nenhuns veículos no caso das cápsulas em gelatina mole. São veículos adequados para a produção de soluções e de xaropes, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e outros semelhantes. São veículos adequados para supositórios, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e outros semelhantes.
As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes molhantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, sabores, sais para variar a tensão osmótica, tampões, agentes mascarantes ou antioxidantes. Elas também podem conter outras substâncias adicionais com valor terapêutico.
Também são um objecto da invenção presente os medicamentos contendo um composto com a fórmula IA ou IB ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um veiculo inerte do ponto de vista terapêutico, como também o é um processo para a sua produção, que inclui colocarem-se um ou mais compostos com as fórmulas IA ou IB e/ou os seus sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico e, caso tal se pretenda, uma ou mais substâncias com valia terapêutica numa forma de administração galénica em conjunto com um ou mais veículos inertes do ponto de vista terapêutico.
As indicações mais preferidas de todas de acordo com a invenção presente são aquelas que incluem patologias no sistema nervoso central, por exemplo no tratamento ou na prevenção da depressão, da psicose, da doença de Parkinson, da ansiedade e da patologia de défice de atenção e hiperactividade (ADHD) bem como da diabetes. A dosagem pode variar entre limites largos e terá de ser, evidentemente, ajustada às necessidades individuais em cada caso específico. No caso da administração oral a dosagem para adultos pode variar entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1.000 mg ao dia de um composto com a fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. A dosagem diária pode ser administrada sob a forma de uma única dose ou em doses divididas e, além disto, o limite superior também pode ser excedido quando se creia que é indicado fazê-lo.
Processo de Fabrico 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos através de um equipamento de moenda adequado. 4. Adicionar o item 5 e misturar durante três minutos; comprimir numa prensa adequada.
Formulação de Cápsulas
Processo de Fabrico 1. Misturar os itens 1, 2 e 3 numa misturadora adequada durante 30 minutos. 2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos. 3. Utilizar como enchimento de uma cápsula adequada.
Lisboa, 10 de Agosto de 2015.

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula
    na qual R1 seja hidrogénio ou fenilo, substituído opcionalmente com halogéneo, CN ou alcoxilo inferior substituído com halogénio; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R3 seja hidrogénio ou alquilo inferior ou seja fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes, seleccionados de entre halogéneo, ciano ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo, ou seja piridinilo, opcionalmente substituído com halogéneo ou com alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirimidinilo, substituído opcionalmente com alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirazinilo, substituído opcionalmente com halogéneo, ciano ou alquilo inferior substituído com halogéneo; R4 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; ou um seu sal adequado do ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Um composto com a fórmula IA-1 consoante a reivindicação 1,
    na qual R seja hidrogénio, halogéneo, CN ou alcoxilo inferior ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R3 seja hidrogénio ou alquilo inferior; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; n seja 1 ou 2; caso n = 2, cada R possa ser definido independentemente do outro; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Um composto com a fórmula IA-1 consoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, em que os compostos sejam: (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil) -5-fenil- lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (3-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (3-cianofenil)-4-metil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (5-ciano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-5- (3-ciano-4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida ou (S)-5- (3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3- carboxamida. 1 1 Um composto com a fórmula IB-1 consoante a reivindicação 1
    na qual R seja hidrogénio, halogéneo, CN ou alcoxilo inferior ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R1 seja hidrogénio ou alquilo inferior; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; n seja 1 ou 2; caso n = 2, cada R possa ser definido independentemente do outro; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico
  4. 5. Um composto com a fórmula IB-1 cosoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 4, em que os compostos sejam (S)-3- (3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil- lH-pirazole-5-carboxamida (S)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil- lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida 1 (S)-3- (2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (2-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R) -3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S) -3- (4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R) -3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S) -3- (3-clorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R) -1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida (S) -3- (4-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-fluorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3-(3-metoxifenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (4-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (R) -3-(3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (rac) 3- (3-cianofenil)-N-(4-(pirrolidin-3- il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S) -3-(3-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-(difluorometoxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida (S)-3- (3-ciano-2-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida ou (S)-3-(3-(difluorometoxi)fenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-5-carboxamida.
  5. 6. Um composto com a formula IA-2 consoante a reivindicação 1,
    na qual R1 seja hidrogénio R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R3 seja fenilo substituído opcionalmente com um ou mais substituintes, seleccionados de entre halogéneo, ciano ou alcoxilo inferior substituído com halogéneo, ou seja piridinilo, substituído opcionalmente com halogéneo ou alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirimidinilo, substituído opcionalmente com alquilo inferior substituído com halogéneo, ou seja pirazinilo, substituído opcionalmente com halogéneo, ciano ou alquilo inferior substituído com halogéneo; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  6. 7. Um composto com a fórmula IA-2 consoante qualquer uma das reivindicações 1 ou 6, em que os compostos sejam (S)-1- (4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (R) -1-(4-fluorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S) -1- (5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-lH-pirazole-3- carboxamida (S)-1- (4-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (R) -N-(4-(morfolin-2-il)fenil) -1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxamida (S) -1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (R) -1-(4-(difluorometoxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S) -N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-1- ( 6-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-1- (3-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-1- (5-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-lH-pirazole-3- carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-lH-pirazole-3- carboxamida (S)-1- (5-cianopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-lH-pirazole-3-carboxamida ou (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-lH-pirazole-3-carboxamida.
  7. 8. Um composto com a formula IB-2 consoante a reivindicação 1,
    na qual R1 seja hidrogénio; R2 seja hidrogénio ou alquilo inferior; R4 seja hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo; Z seja uma ligação, -CH2- ou -0-; ou um seu sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  8. 9. Um composto de qualquer uma das reivindicações 1 ou 8, em que o composto seja (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-lH-pirazole-5-carboxamida.
  9. 10. Um processo para o fabrico de um composto com a fórmula IA ou IB tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1-9, processo este que inclua a) clivar-se o grupo protector de N dos compostos com as fórmulas
    para se obterem compostos com as fórmulas
    em que PG seja um grupo protector de N seleccionado de entre -C(O)O-terc-butilo e as outras definições sejam tais como descritas na reivindicação 1, e, caso tal se pretenda, transformarem-se os compostos obtidos em sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
  10. 11. Um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-9, quando fabricado por um processo consoante a reivindicação 10.
  11. 12. Uma composição farmacêutica que inclua um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-9 e um veiculo ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico.
  12. 13. Uma composição farmacêutica que inclua um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-9 e um veiculo e/ou adjuvante aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização no tratamento da depressão, de patologias de ansiedade, da patologia bipolar, da patologia do défice de atenção e hiperactividade (ADHD), de patologias relacionadas com a tensão, de patologias psicóticas, da esquizofrenia, de doenças neurológicas, da doença de Parkinson, de doenças neurodegenerativas, da doença de Alzheimer, da epilepsia, da enxaqueca, da hipertensão, do abuso de substâncias, de patologias metabólicas, de patologias da alimentação, da diabetes, de complicações diabéticas, da obesidade, da dislipidemia, de patologias do consumo de energia e da assimilação, de patologias e mau funcionamento da homeostasia da temperatura corporal, de patologias do sono e do ritmo ao longo do dia, e de patologias cardiovasculares.
  13. 14. Compostos consoante qualquer uma das reivindicações 1-9 para utilização a título de substâncias activas em terapêutica.
  14. 15. Compostos consoante qualquer uma das reivindicações 1-9 para utilização a título de substância activas em terapêutica no tratamento da depressão, de patologias de ansiedade, da patologia bipolar, da patologia do défice de atenção e hiperactividade (ADHD), de patologias relacionadas com a tensão, de patologias psicóticas, da esquizofrenia, de doenças neurológicas, da doença de Parkinson, de doenças neurodegenerativas, da doença de Alzheimer, da epilepsia, da enxaqueca, da hipertensão, do abuso de substâncias, de patologias metabólicas, de patologias da alimentação, da diabetes, de complicações diabéticas, da obesidade, da dislipidemia, de patologias do consumo de energia e da assimilação, de patologias e mau funcionamento da homeostasia da temperatura corporal, de patologias do sono e do ritmo ao longo do dia, e de patologias cardiovasculares.
  15. 16. Utilização de um composto consoante qualquer uma das reivindicações 1-9 para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profiláctico da depressão, de patologias de ansiedade, da patologia bipolar, da patologia do défice de atenção e hiperactividade (ADHD), de patologias relacionadas com a tensão, de patologias psicóticas, da esquizofrenia, de doenças neurológicas, da doença de Parkinson, de doenças neurodegenerativas, da doença de Alzheimer, da epilepsia, da enxaqueca, da hipertensão, do abuso de substâncias, de patologias metabólicas, de patologias da alimentação, da diabetes, de complicações diabéticas, da obesidade, da dislipidemia, de patologias do consumo de energia e da assimilação, de patologias e mau funcionamento da homeostasia da temperatura corporal, de patologias do sono e do ritmo ao longo do dia, e de patologias cardiovasculares. Lisboa, 10 de Agosto de 2015.
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