BR112013030698B1 - Derivados de benzamida substituídas e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE BENZAMIDA SUBSTITUÍDAS. A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula em que R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio ou C(O)NH2, ou é fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é 2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ou é 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou 5-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou é 6- (trifluorometil)pirimidin-4-ila, ou é 6-(trifluorometil)piridin-3-ila, ou é 5-cianopirazin-2-ila ou é 2-(trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2 R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano e R3 é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio, alquila inferior ou ciano; X é uma ligação, -NR'-, -CH2NH- ou -CHR'-; R' é hidrogênio ou alquila inferior; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; Ar é fenila ou é heteroarila, selecionada a partir do grupo consistindo em 1H-indazol-3ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidina-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila ou 1H-pirazol-5-ila; ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos, que podem ser usados no tratamento da depressão, distúrbios de ansiedade, desordem bipolar, desordem da hiperatividade por déficit de atenção (...).

Description

[0001] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula
Figure img0001
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio ou C(O)NH2, ou é fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é 2,2-difluoro- benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ou é 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila ou é 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, ou é 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, ou é 5-cianopirazin-2-ila ou é 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2 R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano e R3 é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio, alquila inferior ou ciano; X é uma ligação, -NR’-, -CH2NH- ou -CHR’-; R’ é hidrogênio ou alquila inferior; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; Ar é fenila ou é heteroarila, selecionada a partir do grupo consistindo em 1 H-indazol-3ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidina-5-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1 H-pirazol-4-ila ou 1 H-pirazol-5-ila; ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos.
[0002] A invenção inclui todas as misturas racêmicas, todos os seus enaciômeros correspondentes e/ou isômeros ópticos. Além disso, todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula I estão também englobadas pela presente invenção.
[0003] Foi agora descoberto que os compostos de fórmulas I têm uma boa afinidade para os receptores associados a aminas vestigiais (TAARs), especialmente para TAAR1. Os compostos podem ser utilizados para o tratamento de depressão, distúrbios de ansiedade, desordem bipolar, déficit de atenção e desordem da hiperatividade (DADH), desordens relacionadas com o estresse, distúrbios psicóticos, tais como esquizofrenia, doenças neurológicas, tais como a doença de Parkinson, doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substâncias e distúrbios metabólicos, tais como transtornos alimentares, diabetes, complicações do diabetes, obesidade, dislipidemias, distúrbios de consumo de energia e assimilação, doenças e mau funcionamento da homeostase da temperatura corporal, distúrbios do sono e ritmo circadiano, e desordens cardiovasculares.
[0004] Alguns dos efeitos fisiológicos (isto é, efeitos cardiovas-culares, hipotensão arterial, indução de sedação) que têm sido relatados para os compostos que podem se ligar aos receptores adrenérgicos (W002/076950, WO97/12874 ou EP 0717 037) podem ser considerados os efeitos colaterais indesejáveis no caso de medicamentos destinados a tratar as doenças do sistema nervoso central, tal como descrito acima. Portanto, é desejável a obtenção de medicamentos possuindo seletividade para receptor TAAR1 vs receptores adrenérgicos. Objetos da presente invenção mostram seletividade para receptor TAAR1 sobre os receptores adrenérgicos, em especial, boa seletividade vs receptores adrenérgicos alfal e alfa2 de humanos e do rato.
[0005] As aminas biogênicas clássicas (serotonina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, histamina) desempenham papéis importantes como neurotransmissores no sistema nervoso central e periférico [1]. A sua síntese e armazenamento, bem como a sua degradação e recaptação após liberação são fortemente reguladas. Um desequilíbrio entre os níveis de aminas biogênicas é conhecido por ser responsável pela função cerebral alterada em muitas condições patológicas [2-5]. Uma segunda classe de compostos de amina endógenas, as chamadas aminas vestigiais (TAs) sobrepõe-se significativamente com as aminas biogênicas clássicas em relação à estrutura, o metabolismo e a localização subcelular. As TAs incluem p-tiramina, β-feniletilamina, triptamina e octopamina, e elas estão presentes no sistema nervoso de mamíferos em níveis geralmente inferiores aos das aminas biogênicas clássicas [6].
[0006] Sua desregulação tem sido associada a várias doenças psiquiátricas como esquizofrenia e depressão [7] e a outras condições, como déficit de atenção e hiperatividade, enxaquecas, doença de Parkinson, abuso de substâncias e transtornos alimentares [8,9].
[0007] Durante muito tempo, os receptores específicos de TA só tinham sido propostos com base em sítios de ligação de TA de alta afinidade anatomicamente discretos no sistema nervoso central dos seres humanos e outros mamíferos, [10,11]. Assim, acreditava-se que os efeitos farmacológicos de TAs eram mediados através do mecanismo conhecido de aminas biogênicas clássicas, por qualquer acionamento de sua liberação, inibindo sua recaptação ou por sua "reação cruzada" com os seus respectivos sistemas de receptores [9,12,13]. Esta visão alterou de forma significativa com a recente identificação de vários membros de uma nova família de GPCRs, os receptores associados a aminas vestigiais (TAArs) [7,14]. Há nove genes TAAR em humanos (incluindo 3 pseudogenes) e 16 genes em camundongo (incluindo um pseudogene). Os genes TAAR não contêm introns (com uma exceção, TAAR2 contém um íntron) e estão localizados um ao lado do outro no mesmo segmento cromossômico. A relação filogenética dos genes dos receptores, de acordo com uma comparação de semelhança farmacófora de GPCR em profundidade e dados farmacológicos sugerem que esses receptores formem três subfamílias distintas [7,14]. TAAR1 está na primeira subclasse de quatro genes (TAAR1-4) é altamente conservado entre o ser humano e de roedores. TAs ativa TAAR1 via Gas. A desregulação das PAs foi provada contribuir para a etiologia de várias doenças tais como a depressão, psicose, déficit de atenção e hiperatividade doença, abuso de drogas, doença de Parkinson, enxaqueca, distúrbios alimentares, distúrbios metabólicos e, por conseguinte, ligandos de TAAR1 têm um alto potencial para o tratamento destas doenças.
[0008] Portanto, existe um grande interesse para aumentar o conhecimento sobre os receptores associados a amina vestigiais. Referências Usadas: 1 Deutch, A.Y. e Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, e Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press; 2 Wong, M.L. e Licinio, J. (2001) Research e treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions entre monoaminas, glutamate, e GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41,237-260; 4 Tuite, P. e Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 5 Castellanos, F.X. e Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention- deficit/hyperativity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Aminas e the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L. e Hoener, M. (2005) A renaissance in trace aminas inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274281; 8 Branchek, T.A. e Blackburn, T.P. (2003) Trace amina receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth e fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive aminas. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D. e Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryptamina binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamina binding sites in the rat e dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace aminas from rat striatal slices na presença e absence of a monoamina oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M. e Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamina, feniletilamina e related drugs on dopamina efflux, dopamina uptake e mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amina associated receptors form structurally e functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors. Genomics 85, 372-385.
[0009] Objetos da presente invenção são novos compostos de fórmula I e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, a sua utilização para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a função biológica dos receptores associados a amina vestigial, a sua fabricação e medicamentos baseados em um composto em acordo com a invenção no controle ou prevenção de doenças como a depressão, distúrbios de ansiedade, desordem bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção, distúrbios relacionados com o estresse, distúrbios psicóticos, tais como esquizofrenia, doenças neurológicas, tais como a doença de Parkinson, doenças neurode- generativas, como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, abuso de substâncias e perturbações metabólicas tais como perturbações alimentares, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipide- mia, desordens do consumo de energia e assimilação, transtornos e o mau funcionamento da homeostase da temperatura corporal, perturbações do sono e do ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.
[00010] As indicações preferidas utilizando os compostos da presente invenção são a depressão, psicose, doença de Parkinson, ansiedade, desordem da hiperatividade por défice de atenção (ADHD) e diabetes.
[00011] Tal como aqui utilizado, o termo "alquila inferior" designa um grupo de cadeia linear ou ramificada, saturada, contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n- butila, i-butila, 2-butila, t-butila e semelhantes. Os grupos alquila preferidos são grupos com 1-4 átomos de carbono.
[00012] Tal como aqui utilizado, o termo "alcóxi inferior" indica um grupo em que o radical alquila é como definido acima e que está ligado através de um átomo de oxigênio.
[00013] O termo "halogênio" significa cloro, iodo, flúor e bromo.
[00014] Tal como aqui utilizado, o termo "alquila inferior substituída por halogênio" significa um grupo de cadeia linear ou ramificada, saturada, contendo de 1 a 7 átomos de carbono tal como definido para o termo "alquila inferior", em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um átomo de halogênio. Um átomo de halogênio preferido é o flúor. Exemplos de tais grupos são CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3 OU CH2CHF2.
[00015] Tal como aqui utilizado, o termo "alcóxi inferior substituído por halogênio " significa um grupo alcóxi tal como definido acima e em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio, por exemplo OCH3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3 ou OCH2CHF2.
[00016] O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" engloba sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico e semelhantes.
[00017] Uma modalidade da invenção são compostos de fórmula IA
Figure img0002
[00018] R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio ou C(O)NH2, ou é fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ou é 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila ou é 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, ou é 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, ou é 5-cianopirazin-2-ila ou é 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2; R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano e R3 é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio, alquila inferior ou ciano; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos, por exemplo, os seguintes compostos: 1-(3-ciano-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia 1-(3-ciano-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia (RS)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia 1-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)- ureia 1-(3-ciano-4-fluoro-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)- ureia (S)-1-(5-ciano-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia (R)-1-(5-ciano-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2- metoxifenil)ureia (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2- metoxifenil)ureia (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2- (difluorometóxi)fenil)ureia (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2- (difluorometóxi)fenil)ureia 1-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)- ureia 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2-metóxi- fenil)-ureia 1-((S)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2-metóxi- fenil)-ureia 1-(3-ciano-5-fluoro-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)- ureia 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2- difluorometóxi-fenil)-ureia 1-((S)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2- difluorometóxi-fenil)-ureia (R)-1-(3-ciano-2-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia (R)-1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia 1-(5-ciano-2-difluorometóxi-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin- 2-il-fenil)-ureia 1-(5-ciano-2-difluorometóxi-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin- 2-il-fenil)-ureia (S)-1-(5-ciano-2-etoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia ou (R)-1-(5-ciano-2-etoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia.
[00019] Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula IB H IB em que
Figure img0003
[00020] R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio ou C(O)NH2, ou é fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ou é 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila ou é 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, ou é 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, ou é 5-cianopirazin-2-ila ou é 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2; R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano e R3 é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio, alquila inferior ou ciano; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos, por exemplo, os seguintes compostos: 1-(3-ciano-benzil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia 1-(3-ciano-benzil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia (R)-1-(3-(difluorometóxi)benzil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia ou (S)-1-(3-(difluorometóxi)benzil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia.
[00021] Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula IC
Figure img0004
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio ou C(O)NH2, ou é fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ou é 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila ou é 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, ou é 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, ou é 5-cianopirazin-2-ila ou é 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2 R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano e R3 é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio, alquila inferior ou ciano; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos por exemplo, os seguintes compostos: (S)-4-cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)benzamida. Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula ID
Figure img0005
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio ou C(O)NH2, ou é fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ou é 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila ou é 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, ou é 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, ou é 5-cianopirazin-2-ila ou é 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2 R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano e R3 é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio, alquila inferior ou ciano;
[00022] Hetar é selecionada a partir do grupo consistindo em 1H- indazol-3ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidina-5-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1 H-pirazol-4-ila ou 1 H-pirazol-5-ila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos, por exemplo, os seguintes compostos ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro- 1 H-indazol-3-carboxílico ((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro- 1 H-indazol-3-carboxílico ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 1-(4-fluoro- fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico ((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-2-metil-5-fenil-2H-pirazol- 3-carboxílico acid ((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 1-(4- fluoro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (RS)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-4-carboxamida (R)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-4-carboxamida (S)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-4-carboxamida ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 2-metil-5- fenil-2H-pirazol-3-carboxílico 2-cloro-N-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-6-metóxi- isonicotinamida 2-cloro-N-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-6-metóxi- isonicotinamida (RS)-N-(2-ciano-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-3-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-3-carboxamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-3-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-4-carboxamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H- pirazol-4-carboxamida (R)-6-cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida (S)-6-cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida 6-cloro-N-((R)-2-metil-4-morfolin-2-il-fenil)-nicotinamida (S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-4-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida (R)-4-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida (S)-6-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida (S)-1 -(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-fluoro-4- (morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (R)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2- (trifluorometil)isonicotinamida (R)-2-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)isonicotinamida (R)-6-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida (R)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2- (trifluorometil)isonicotinamida (S)-2-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)isonicotinamida (S)-6-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etóxi-isonicotinamida (R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida (R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4- (difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etóxi-isonicotinamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4- (difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-cianofenil)-1 H- pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-cianofenil)-1 H- pirazol-4-carboxamida (S)-4-cloro-6-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)picolinamida (S)-2-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metóxi- isonicotinamida (S)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)- 1 H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4- carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6- metilisonicotinamida (S)-2-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilisonicotinamida (S)-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-2-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilisonicotinamida (S)-6-cloro-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina-2,4- dicarboxamida (S)-6-etil-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina-2,4- dicarboxamida (S)-N4-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-N4-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-N4-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metoxipiridina-2,4- dicarboxamida (S)-2-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metóxi- isonicotinamida (S)-N4-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6- metilisonicotinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6-metóxi- isonicotinamida (S)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(5-cianopirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)- 1 H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-4-cloro-6-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)picolinamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilapicolinamida (S)-5-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilapicolinamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5- (trífluorometil)pirazine-2-carboxamida ou (S)-6-etóxi-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida. Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula IE
Figure img0006
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior, alcóxi inferior substituído por halogênio ou C(O)NH2, ou é fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é 2,2-difluoro- benzo[d][1,3]dioxol-5-ila, ou é 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila ou 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila ou é 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, ou é 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, ou é 5-cianopirazin-2-ila ou é 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2 R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano e R3 é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio, alquila inferior ou ciano; Hetar é selecionada a partir do grupo consistindo em 1H- indazol-3ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidina-5-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1 H-pirazol-4-ila ou 1 H-pirazol-5-ila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos, por exemplo, os seguintes compostos 1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)- ureia 1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)- ureia 1-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin- 3-il)-ureia 1-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin- 3-il)-ureia (RS)-1-(2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureia (S)-1-(2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureia (R)-1-(2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureia (RS)-1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3- il)ureia (RS)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil)- ureia (R)-1-(6-cloropiridin-3-il)-3-(2-metil-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)ureia (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)ureia 1-((S)-2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil- pirimidin-5-il)-ureia 1-((R)-2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil- pirimidin-5-il)-ureia (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)ureia (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)ureia (R)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-cloropiridin-2- il)ureia (S)-1-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-cloropiridin-2- il)ureia (R)-1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cianopiridin-3- il)ureia (S)-1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cianopiridin-3- il)ureia 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureia 1-((S)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureia 1-((S)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil- pirimidin-5-il)-ureia ou 1-((R)-2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil- pirimidin-5-il)-ureia.
[00023] Objetos adicionais da presente invenção são compostos de fórmula I, em que Z é uma ligação ou -CH2-, por exemplo, os seguintes compostos (RS)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil)- ureia (RS)-1-(2-cloro-4-(piperidin-3-il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3- il)ureia ou (RS)-6-cloro-N-(2-cloro-4-piperidin-3-il-fenil)-nicotinamida.
[00024] Uma modalidade adicional da invenção são compostos de fórmula
Figure img0007
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, alquila inferior, alquila inferior substituída por halogênio, alcóxi inferior ou é fenila, opcionalmente substituída por halogênio; R2 é halogênio, alquila inferior ou ciano; X é uma ligação, -NR’-, -CH2NH- ou -CHR’-; R’ é hidrogênio ou alquila inferior; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; Ar é fenila ou heteroarila, selecionada a partir do grupo consistindo em 1 H-indazol-3ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, 1 H-pirazol- 3-ila, 1 H-pirazol-4-ila ou 1 H-pirazol-5-ila; ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos.
[00025] Os presente compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, por processos descritos abaixo, cujos processos compreendem a) clivar o grupo de proteção de N a partir dos compostos de fórmula
Figure img0008
para um composto de fórmula
Figure img0009
[00026] em que PG é um grupo de proteção de N selecionados a partir de -C(O)O-terc-butila e outras definições são descritas acima, e,
[00027] se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.
[00028] A preparação de compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada em vias sintéticas sequenciais ou convergentes. Síntese dos compostos da invenção é mostrada nos seguintes esquemas 1-7 e na descrição dos exemplos específicos 138. As aptidões necessárias para a realização da reação e a purificação dos produtos resultantes são conhecidas dos versados na técnica. Os substituintes e índices utilizados na seguinte descrição dos processos têm os significados definidos aqui antes a menos que indicado em contrário.
[00029] Em mais detalhe, os compostos de fórmula I podem ser fabricados pelos métodos descritos a seguir, pelos processos dados nos exemplos ou por métodos análogos. As condições de reação adequadas para as etapas individuais de reação são do conhecimento de um versado na técnica. A sequência de reação não está limitada a que será apresentada nos esquemas 1-7, no entanto, dependendo dos materiais de partida e a respectiva reatividade a sequência das etapas de reação pode ser livremente alterada. Os materiais de partida ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos descritos a seguir, pelos métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica. PROCEDIMENTO GERAL
Figure img0010
[00030] Os substituintes são descritos acima e R2 é F ou Cl e R3 é hidrogênio ou R2 é hidrogênio e R3 é F ou Cl. Etapa A: alfa-cloro cetona 2 pode ser obtido por uma reação de homologação de um cloreto de acila 1 que envolve o primeiro tratamento sequencial com (trimetilsilil) diazometano e em seguida o tratamento com ácido clorídrico concentrado. A reação é realizada usando uma mistura de acetonitrila, THF e dietil éter como solvente, a temperaturas entre 0 °C e a temperatura ambiente. As condições preferidas são a mistura de reagentes à temperatura de 0-5 °C, seguido por permissão de reação durante 30 minutos à temperatura ambiente, para a primeira etapa, e a mistura de reagentes à 0-5 °C, seguido por permissão de reação durante 30 minutos à temperatura ambiente para a segunda etapa. Etapa B: Formação de epóxido pode ser obtida por um processo etapa a etapa que envolve a redução de alfa-cloro cetona 2 pelo tratamento com um agente redutor, tal como NaBH4 ou LÍBH4, em um solvente tal como MeOH, EtOH, THF, dioxano, seguido por ciclização do álcool alfa -cloro resultante por tratamento com uma base, tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de césio no mesmo solvente.
[00031] As condições preferidas são NaBH4 em etanol a 5 °C até a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por tratamento com metóxido de sódio à temperatura ambiente durante 16 horas e depois a 40 °C durante 1 hora. Etapa C: abertura de anel nucleofílico pode ser realizada por tratamento do epóxido 3 com 2- aminoetanol, eventualmente na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou N- metilmorfolina em um solvente orgânico polar não-prótico tal como éter, THF, dioxano ou TBME.
[00032] As condições preferidas são o uso de 2- aminoetanol em excesso como a base em THF à temperatura ambiente durante 16 horas. Etapa D: Proteção seletiva do grupo amino do amino álcool 4 pode ser efetuada por tratamento com carbonato de di-terc-butila, opcionalmente na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, N,N-di- isopropiletilamina ou N-metilmorfolina, em solventes halogendos, tais como diclorometano ou 1,2- dicloroetano ou solventes etéreos tal como dietil éter, dioxano, THF ou MTBE.
[00033] As condições preferidas são o diclorometano na ausência de uma base à temperatura ambiente durante 16 horas. Etapa E: A ciclização pode ser realizada por um processo etapa a etapa que envolve a formação de ésteres de sulfonato por tratamento de diol 5 com um equivalente de cloreto de metanossulfonila na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina ou N- metilmorfolina em solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF ou MTBE, seguido por ciclização por tratamento com uma base não nucleofílica, tal como terc-butóxido de potássio ou 2-metil -2- butóxido de potássio em solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF ou MTBE. As condições preferidas para a primeira fase são a trietilamina em THF a mistura dos reagentes à temperatura de 0-5 °C e, em seguida, permitindo a reção durante 30 minutos à temperatura ambiente, em seguida, a remoção do subproduto cloridrato de trietilamina por filtração. As condições preferidas para a segunda fase são 2- metil -2- butóxido de potássio em THF misturando os reagentes à 0-5 °C e, em seguida, permitindo reagir durante 1 hora à temperatura ambiente. Etapa F: Formação da ligação C-N pode ser realizada por tratamento de 6 com benzofenona imina na presença de um catalisador de paládio ou de cobre, um ligando e uma base em solventes tais como dioxano, DME, THF, tolueno, DMF e DMSO, a temperaturas elevadas, por exemplo, usando uma reação de Buchwald - Hartwig catalisada por paládio.
[00034] As condições preferidas são tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio(O) catalítica, (R)-(+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila catalítica e terc-butóxido de sódio em dioxano a 100 °C durante 1 hora. Etapa G: A remoção do grupo de proteção de nitrogênio 7 pode ser efetuada por hidrogenação com hidrogênio sob pressão normal ou elevada, ou por transferência de hidrogenação utilizando formiato de amónio ou ciclohexadieno como fonte de hidrogênio com um catalisador, tal como PtCh, Pd-C ou níquel de Raney em solventes tal como MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2CI2, CHCI3, DMF ou suas misturas.
[00035] As condições preferidas são de formiato de amónio na presença de paládio sobre carvão em MeOH a 60 °C durante 1 hora.
[00036] Se desejado, a mistura racêmica da amina quiral 8 pode ser separada nos seus enanciômeros constituintes através de HPLC quiral. Etapa H: Formação de uma ligação de amida pode ser conseguida por uma reação de acoplamento entre a amina 8 e um composto de ácido carboxílico 9, na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC, EDC, TBTU ou HATU, na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina ou N- metilmorfolina em solventes halogenados, tais como diclorometano ou 1,2- dicloroetano, ou solventes etéreos tal como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME.
[00037] As condições preferidas são TBTU, com N-metilmorfolina em THF a 50-60 °C durante 18-48 horas.
[00038] Alternativamente, a formação de ligação de amida pode ser conseguida por uma reação de acoplamento entre a amina 8 e um cloreto de acila do composto 9' em solventes halogenados, tais como solventes diclorometano ou 1,2- dicloroetano, ou etéreos tal como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou N, N-di-isopropiletilamina.
[00039] As condições preferidas são a trietilamina em THF à temperatura ambiente durante 18 horas.
[00040] Se desejado, o composto cloreto de acila 91 pode ser preparado in situ a partir do ácido carboxílico 9 correspondente, por tratamento com cloreto de oxalila no em solventes halogenados, tais como diclorometano ou 1,2- dicloroetano, ou solventes etéreos tal como dietil éter, dioxano, THF, DME TBME ou na presença de um catalisador, tal como DMF.
[00041] As condições preferidas são dicloroetano à temperatura ambiente durante 1 hora. Etapa I: A remoção do grupo de proteção de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais, tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p- toluenossulfônico em solventes como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a 0 a 80 °C.
[00042] As condições preferidas são CF3COOH em acetonitrila aquosa a 80 °C durante 5 horas ou HCI a 4N em dioxano e THF, a 60 °C durante 16 horas.
[00043] Se desejado, a mistura racêmica de compostos de morfolina IC-1 ou ID-1 pode ser separada nos seus enanciômeros constituintes através de HPLC quiral. Esquema 2
Figure img0011
[00044] Os substituintes são como descritos acima e R2 é F ou Cl e R3 é hidrogênio ou R2 é hidrogênio e R3 é F ou Cl. e Y representa uma ligação ou -CH2-. Etapa A: A formação de ureia pode ser conseguida por um procedimento de duas etapas em um único recipiente, envolvendo primeiro converter amina 8-1 para 0 isocianato correspondente 12, seguido pela reação deste isocianato in situ com um composto de amina 11.
[00045] A formação de isocianato pode ser conseguida por tratamento da amina 8-1 com trifosgênio, difosgênio ou fosgênio em solventes halogenados, tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou N, N-di- isopropiletilamina ou uma base inorgânica tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
[00046] As condições preferidas para a formação de isocianato 12 são trifosgênio e carbonato de sódio na mistura de diclorometano e água à temperatura ambiente durante 2-3 horas, seguido de tratamento com a amina 11 na mesma mistura de solventes, à temperatura ambiente durante 2 horas. Etapa B: Remoção do grupo de proteção de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais, tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como o CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p- toluenossulfônico em solventes como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a 0 a 80 °C.
[00047] As condições preferidas são CF3COOH em acetonitrila aquosa a 80 °C durante 3 horas ou de HCI a 4N em dioxano e THF, a 60 °C durante 16 horas.
[00048] Se desejado, a mistura racêmica de compostos de morfolina IA-1, IE-1 oi IB-1 pode ser separada em seus enanciômeros constituintes usando HPLC quiral. Esquema 3
Figure img0012
[00049] Os substituintes são como descritos acima, R2 é Cl, Br ou I e Z é uma ligação,-CH2- ou O. Etapa A: Os compostos de anilina 14 pode ser regiosseletivamente halogenados por reação com um equivalente de agentes de halogenação, tais como N - clorossuccinimida, N- bromossuccinimida ou N- iodossuccinimida. Exemplos de anilinas adequadas 14 incluem derivados da pirrolidina, em que Z é uma ligação, [CAS 908334-28-1], derivados de piperidina, em que Z é -CH2-, [CAS 875798-79-1] e derivados de morfolina, onde Z é O, [CAS 1002726 - 96-6].
[00050] A reação é realizada em solventes orgânicos polares não- próticos, tais como DMF ou NMP.
[00051] As condições preferidas são de NBS em DMF à temperatura ambiente durante 15 minutos ou NCS em DMF a 70 °C durante 1 hora. Etapa B: Formação de uma ligação de amida pode ser conseguida por uma reação de acoplamento entre a amina 15 e um composto de ácido carboxílico 9, na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC, EDC, TBTU ou HATU, na presença de uma base orgânica, tai como trietilamina, N, N-di-isopropiletilamina ou N- metilmorfolina em solventes halogenados, tais como diclorometano ou 1,2- dicloroetano, solventes ou etéreos tai como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME.
[00052] As condições preferidas são TBTU, com N- metilmorfolina em THF a 50-60 °C durante 18-48 horas.
[00053] Alternativamente, a formação de ligação amida pode ser conseguida por uma reação de acoplamento entre a amina 15 e um composto de cloreto de acila 9' em solventes halogenados, tais como diclorometano ou 1,2- dicloroetano, ou solventes etéreos tal como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou N, N-di-isopropiletilamina.
[00054] As condições preferidas são a trietilamina em THF à temperatura ambiente durante 18 horas.
[00055] Se desejado, o composto cloreto de acila 91 pode ser preparado in situ a partir do ácido carboxílico 9 correspondente, por tratamento com cloreto de oxalila nos solventes halogenados, tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano, ou solventes etéreos tal como dietil éter, dioxano, THF, DME TBME ou na presença de um catalisador, tal como DMF.
[00056] As condições preferidas são dicloroetano à temperatura ambiente durante 1 hora. Etapa C: A remoção do grupo de proteção de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais, tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como o CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p- toluenossulfônico em solventes como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a 0 a 80 °C.
[00057] As condições preferidas são CF3COOH em acetonitrila aquosa a 80 °C durante 5 horas ou HCI a 4N em dioxano e THF, a 60 °C durante 16 horas.
[00058] Se desejado, a mistura racêmica de compostos de morfolina IC-2 ou ID-2 pode ser separada nos seus enanciômeros constituintes através de HPLC quiral.
Figure img0013
[00059] Os substituintes são descritos acima, R2 é CN e Z é uma ligação, -CH2- ou O. Etapa A Compostos de nitrila aromáticos 17 podem ser preparados por reação de compostos de bromo aromáticos 15-1 com sais de cianeto tais como cianeto de potássio, cianeto de sódio ou cianeto de cobre(l), opcionalmente na presença de um catalisador de paládio.
[00060] A reação é realizada em solventes orgânicos polares não próticos tais como DMF ou NMP em temperaturas elevadas.
[00061] Condições preferidas são CuCN em NMP a 160 °C por 5 horas. Etapa B. Formação de ligação de amida pode ser realizada por uma reação de acoplamento entre amina 17 e um composto de ácido carboxílico 9 na presença de um reagente de acoplamento tais como DCC, EDC, TBTU ou HATU na presença de uma base orgânica tais como trietilamina, /V,/V-di-isopropiletilamina ou /V-metilmorfolina em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME.
[00062] Condições preferidas são TBTU com /V-metilmorfolina em THF a 50-60 °C por 18-48 horas.
[00063] Alternativamente, formação de ligação de amida pode ser realizada por uma reação de acoplamento entre amina 17 e um composto de cloreto de acila 9’ em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tais como trietilamina ou /V,/V-di-isopropiletilamina.
[00064] Condições preferidas são trietilamina em THF à temperatura ambiente por 2 horas.
[00065] Se desejado, o composto de cloreto de acila 9’ pode ser preparado in situ a partir do ácido carboxílico correspondente9 por tratamento com cloreto de oxalila em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME na presença de um catalisador tais como DMF.
[00066] Condições preferidas são dicloroetano à temperatura ambiente por 1 hora. Etapa C. Remoção do grupo de proteção de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p- toluenossulfônico em solventes tais como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a 0 a 80 °C.
[00067] Condições preferidas são CF3COOH em acetronitrila aquosa a 80 °C por 5 horas ou HCL a 4N em dioxano e THF a 60 °C por 16 horas.
[00068] Se desejado, a mistura racêmica de compostos de morfolina IC-3 e ID-3 pode ser separada em seus enanciômeros constituintes usando HPLC quiral. Esquema 5
Figure img0014
[00069] Os substituintes são descritos acima, Z é uma ligação, -CH∑- ou O. Etapa A: Formação de ureia pode ser realizada por um procedimento em um recipiente de duas etapas envolvendo primeiro converter amina 17 ao isocianato correspondente 19 seguido por reação deste isocianato in situ com um composto de amina 11.
[00070] A formação de isocianato pode ser realizada por tratamento de amina 17 com trifosgênio, difosgênio ou fosgênio em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano na presença de uma base orgânica tais como trietilamina ou /V,/V-di-isopropiletilamina ou em uma base orgânica tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
[00071] Condições preferidas para formação de isocianto 19 são trifosgênio e carbonato de sódio em mistura de diclorometano e água à temperatura ambiente por 3 horas, seguido por tratamento com a amina 11 na mesma mistura de solvente à temperatura ambiente por 24-48 horas. Etapa B. Remoção do grupo de proteção de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p- toluenossulfônico em solventes tais como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a 0 a 80 °C.
[00072] Condições preferidas são CF3COOH em acetronitrila aquosa a 80 °C por 4 horas ou HCL a 4N em dioxano e THF a 60 °C por 16 horas.
[00073] Se desejado, a mistura racêmica de compostos de morfolina IA-2 e IE-2 pode ser separada em seus enanciômeros constituintes usando HPLC quiral. Esquema 6
Figure img0015
[00074] Os substituintes são descritos acima. Etapa A: Alfa-halo cetonas 22 podem ser obtidas por uma reação de homologação de um haleto de acila 21 [por exemplo, hal’ = cloro e alquila = metila, CAS 35675-46-8] envolvendo primeiro tratamento sequencial com (trimetilsilil)diazometano e em seguida tratamento com ácido bromídrico concentrado ou ácido clorídrico. A reação é realizada usando uma mistura de acetonitrila, THF e hexano como solvente a temperaturas entre 0 °C e temperatura ambiente.
[00075] Condições preferidas são mistura de reagentes a 0-5 °C seguido por permissão para reagir por 1 hora à temperatura ambiente para a primeira etapa, e mistura de reagentes a 0-5 °C seguido por permissão para reagir por 30 minutos à temperatura ambiente para a segunda etapa. Etapa B: Formação de epóxido pode ser realizada por um processo de etapa a etapa envolvendo redução de alfa-halo cetonas 22 por tratamento com um agente de redução tais como NaBH4 ou LÍBH4 em um solvente tais como MeOH, EtOH, THF, dioxano, seguido por ciclisação do álcool do alfa-halo subsequente por tratamento com a base tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio ou carbonato de césio no mesmo solvente.
[00076] Condições preferidas são NaBH4 em etanol a 5 °C à temperatura ambiente por 1 hora seguido por tratamento com metóxido de sódio à temperatura ambiente por 16 horas. Etapa C. Nucleophilic de abertura pode ser realizada por tratamento de epóxido 23 com 2-aminoetanol, opcionalmente na presença de uma base orgânica tais como trietilamina, A/,A/-di-isopropiletilamina ou N- metilmorfolina em um solvente orgânico polar não prótico tais como éter, THF, dioxano ou TBME.
[00077] Condições preferidas são usando excess 2-aminoetanol as base em THF à temperatura ambiente por 16 horas. Etapa D: Seletivo grupo de proteção amino de amino álcool 24 pode ser efetuada por tratamento com di-terc-butila carbonate, opcionalmente na presença de uma base orgânica tais como trietilamina, /V,/V-di- isopropiletilamina ou A/-metilmorfolina, em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF ou TBME.
[00078] Condições são preferidas THF na ausência de uma base à temperatura ambiente por 16 horas. Etapa E: Ciclisação pode ser realizada por um processo de etapa a etapa envolvendo formação de éster de sulfonato por tratamento de diol 25 com um equivalente de cloreto de metanossulfonila na presença de uma base orgânica tais como trietilamina, /V,/V-di-isopropiletilamina ou A/-metilmorfolina em solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF ou TBME, seguido por ciclisação por tratamento com uma base não nucleofílica tais como terc-butóxido de potássio ou 2-metil-2- butóxido de potássio em solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF ou TBME.
[00079] Condições preferidas para a primeira etapa são trietilamina em THF misturando os reagentes a 0-5 °C e em seguida permissão para reagir por 1 hora à temperatura ambiente, em seguida remoção do subproduto cloridrato de trietilamina por filtração. Condições preferidas para a segunda etapa são 2-metil-2-butóxido de potássio em THF misturando os reagentes a 0-5 °C e em seguida permissão para reagir por 30 minutos à temperatura ambiente. Etapa F: Redução do grupo nitro de 26 pode ser efetuada por hidrogenação com hidrogênio sob pressão normal ou elevada ou por hidrogenação de transferência usando formiato de amónio ou ciclo- hexadieno como fonte de hidrogênio com um catalisador tais como PtO2, Pd-C ou Níquel de Raney em solventes tais como MeOH, EtOH, H2O, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2CI2, CHCI3, DMF ou a mistura dos mesmos.
[00080] Condições preferidas são formiato de amónio na presença de paládio sobre carvão em MeOH a 60 °C por 1 hora. Etapa G: Formação de ligação de amida pode ser realizada por uma reação de acoplamento entre amina 27 e um composto de ácido carboxílico 9 na presença de um reagente de acoplamento tais como DCC, EDC, TBTU ou HATU na presença de uma base orgânica tais como trietilamina, /V,/V-di-isopropiletilamina ou ^/-metilmorfolina em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME.
[00081] Condições preferidas são TBTU com /V-metilmorfolina em THF a 50-60 °C por 18-48 horas.
[00082] Alternativamente, formação de ligação de amida pode ser realizada por uma reação de acoplamento entre amina 27 e um composto de cloreto de acila 9’ em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tais como trietilamina ou /V,/V-di-isopropiletilamina.
[00083] Condições preferidas são trietilamina em THF à temperatura ambiente por 2 horas.
[00084] Se desejado, o composto de cloreto de acila 9 pode ser preparado in situ a partir do ácido carboxílico correspondente 9 por tratamento com cloreto de oxalila em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como dietil éter, dioxano, THF, DME ou TBME na presença de um catalisador tais como DMF.
[00085] Condições preferidas são dicloroetano à temperatura ambiente por 1 hora. Etapa H: Remoção do grupo de proteção de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p- toluenossulfônico em solventes tais como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a 0 a 80 °C.
[00086] Condições preferidas são CF3COOH em acetronitrila aquosa a 80 °C por 4 horas ou HCL a 4N em dioxano e THF a 60 °C por 16 horas.
[00087] Se desejado, a mistura racêmica de compostos de morfolina IC-4 e ID-4 pode ser separada em seus enanciômeros constituintes usando HPLC quiral.
Figure img0016
[00088] Os substituintes são descritos acima e X é NH, R2 é alquila e Zé O. Etapa A. Formação de ureia pode ser realizada por um procedimento em um recipiente de duas etapas envolvendo primeiro converter amina 27 ao isocianato correspondente 29 seguido por reação deste isocianato in situ com um composto de amina 11.
[00089] A formação de isocianato pode ser realizada por tratamento de amina 27 com trifosgênio, difosgênio ou fosgênio em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano na presença de uma base orgânica tais como trietilamina ou /V./V-di-isopropiletilamina ou em uma base orgânica tais como carbonato de sódio ou carbonato de potássio.
[00090] Condições preferidas para formação de isocianto 29 são trifosgênio e carbonato de sódio em mistura de diclorometano e água à temperatura ambiente for 2-3 horas, seguido por tratamento com a amina 11 na mesma mistura de solvente à temperatura ambiente por 2 horas. Etapa B: Remoção do grupo de proteção de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais tais como HCI, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCI2COOH, HOAc ou ácido p- toluenossulfônico em solventes tais como CH2CI2, CHCI3, THF, MeOH, EtOH ou H2O a 0 a 80 °C.
[00091 ] Condições preferidas são CF3COOH em acetronitrila aquosa a 80 °C por 3 horas ou HCL a 4N em dioxano e THF a 60 °C por 16 horas.
[00092] Se desejado, a mistura racêmica de compostos de morfolina IA-3 e IE-3 pode ser separada em seus enanciômeros constituintes usando HPLC quiral.
Isolamento e purificação dos compostos
[00093] Isolamento e purificação dos compostos e intermediários aqui descritos podem ser efetuados, se desejado, por qualquer procedimento adequado de separação ou purificação tal como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em camada espessa, cromatografia líquida preparativa de baixa ou alta pressão ou uma combinação desses procedimentos. Ilustrações específicas de separação adequada e processos de isolamento podem ser apreciados com referência às preparações e exemplos aqui abaixo. No entanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentes podem, obviamente, também ser utilizados. As misturas racêmicas de compostos quirais de fórmula I podem ser separados utilizando HPLC quiral. As misturas racêmicas de quirais intermediários sintéticos também podem ser separados utilizando HPLC quiral. Sais dos compostos de fórmula I
[00094] Os compostos de fórmula I são básicos e podem ser convertidos em um sal de adição de ácido correspondente. A conversão é realizada por tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido salicílico e semelhantes. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte tal como dietil éter, acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol e análogos, e o ácido adicionado em um solvente semelhante. A temperatura é mantida entre 0 °C e 50 °C. O sal resultante se precipita espontaneamente ou pode ser retirado da solução com um solvente menos polar. Exemplo 1 ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro-1H- indazol-3-carboxílico
Figure img0017
a) 2-Cloro-1 -(4-bromo-3-fluoro-fenil)-etanona
[00095] A uma solução agitada de cloreto de 4-bromo-3- fluorobenzoíla (5.6 g, CAS 695188-21-7) em acetonitrila (30 ml) e THF (30ml) a 0-5 °C foi adicionado gota a gota (trimetilsilil)diazometano (13.7 ml, 2 M de solução em dietil éter). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Análise de TLC mostrou que a reação foi finalizada. Ácido clorídrico (3.81 ml, 37 % aq.) foi em seguida adicionado gota a gota a 0-5 °C durante 10 minutos e a mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por um adicional de 20 minutos. A mistura de reação foi vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com solução aq. de Na∑CCh, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi em seguida seca sobre Na2SÜ4 e concentrada in vacuo para fornecer 2-cloro-1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- etanona (5.67 g) como um sólido amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (El): 203 ([{81Br}M-CH2CI]+), 201 ([{79Br }M-CH2CI]+), 175 ([{81Br}M-CH2CI-CO]+), 173 ([{79Br }M-CH2CI- CO]+). b) (RS)-2-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-oxirano
[00096] A uma solução agitada de 2-cloro-1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- etanona (6.16 g) em etanol (100 ml) a 5 °C foi adicionado porção a porção durante 5 min NaBH4 (788 mg). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora para fornecer uma solução amarela clara. Análise de TLC mostrou que a reação foi finalizada. Metóxido de sódio (562 mg) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Análise de TLC mostrou uma pequena quantidade de material de partida restante e assim a mistura de reação foi agitada a 40 °C por 1 h. A mistura de reação foi em seguida vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura saturada, em seguida secas sobre Na2SÜ4 e concentradas in vacuo para fornecer (RS)-2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-oxirano (4.69 g) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. c) (RS)-1-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-2-(2-hidróxi-etilamino)-etanol
[00097] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-bromo-3-fluoro-fenil)- oxirano (4.69 g) em THF (11 ml) foi adicionado 2-aminoetanol (13.2 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida vertida em salmoura e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer (RS)-1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- (2-hidróxi-etilamino)-etanol (5.37 g) como um óleo viscoso amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ISP): 280.2 ([{81Br}M+H]+), 278.1 ([{79Br}M+H]+). d) terc-butil éster de ácido (RS)-[2-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-2-hidróxi- etill-(2-hidróxi-etil)-carbâmico
[00098] A uma solução agitada de (RS)-1-(4-bromo-3-fluoro-fenil)-2- (2-hidróxi-etilamino)-etanol (5.37 g) em diclorometano (60 ml) foi adicionado BOC2O (4.00 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida vertida em água e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com 1 M de HCI aq., solução sat.. aq. de NaHCOs e salmoura saturada, em seguida seca sobre Na2SÜ4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica- gel; gradiente: 0 % a 10 % MeOH em diclorometano) para fornecer terc- butil éster de ácido (RS)-[2-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-2-hidróxi-etil]-(2- hidróxi-etil)-carbâmico (3.89 g, 45 % durante 4 etapas) como um óleo viscoso amarelo claro. MS (ISP): 380.1 ([{81Br}M+H]+), 378.2 ([{79Br}M+H]+). e) terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4-Bromo-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico
[00099] A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido (RS)-[2- (4-Bromo-3-fluoro-fenil)-2-hidróxi-etil]-(2-hidróxi-etil)-carbâmico (3.88 g) e trietilamina (1.71 ml) em THF (40 ml) a 0-5 °C foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (873 μl). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 30 min para fornecer uma suspensão branca. A mistura de reação foi em seguida filtrada para remover cloridrato de trietilamina, lavando o filtro com THF (6 ml). O filtrado foi resfriado a 0-5 °C e 2-metil-2-butóxido de potássio (9.05 ml, 1.7 M de solução em tolueno) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e em seguida vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. As fases orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: 0 % a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4- Bromo-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (1.73 g, 47 %) como um óleo viscoso laranja. MS (ISP): 306.1 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 304.1 ([{79Br}M+H-C4H8]+), 262.0 ([{81Br}M+H-C4H8-CO2]+), 260.1 ([{79Br}M+H- C4H8-CO2]+). f) terc-butil éster de ácido (RS)-2-[4-(Benzhidrilideno-amino)-3-fluoro- fenill-morfolina-4-carboxílico
[000100] A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4- Bromo-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (1.57 g) e benzofenona imina (1.15 ml) em tolueno (40 ml) foi adicionado terc-butóxido de sódio (691 mg). A mistura de reação foi purgada com argônio por 10 min. (R)- (+)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (280 mg) e tris(dibenzilidenoa- cetona)dipaládio(O) (120 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C e agitada por 1 h. A mistura de reação foi vertida em água e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: 0 % a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer terc-butil éster de ácido (RS)-2-[4-(Benzhidrilideno-amino)-3-fluoro-fenil]-morfolina-4- carboxílico (2.215 g, quant.) como um óleo viscoso amarelo. MS (ISP): 461.3 ([M+H]+), 405.4 ([M+H-C4H8]+), 361.3 ([M+H-C4H8-CO2]+). q) terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico
[000101] A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido (RS)-2-[4- (Benz-hidrilideno-amino)-3-fluoro-fenil]-morfolina-4-carboxílico (2.21 g) em metanol (40 ml) foi adicionado formiato de amónio (4.54 g). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando argônio na mistura por muitos minutos. 10% de paládio sobre carbono ativado(255 mg) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de celite e o filtrado foi vertido em 1 M de NaOH aq. e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica- gel; gradiente: 0 % a 30 % de EtOAc em hexanos) para fornecer terc- butil éster de ácido (RS)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico (1.42 g, 74 %) como um sólido branco. MS (ISP): 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ([M+H-C4H8]+), 197.2 ([M+H-C4H8- CO2]+). h) terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina- 4-carboxílico & terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro- fenil)-morfolina-4-carboxílico
[000102] Os enanciômeros de terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico foram separados usando HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluente: 10 % de isopropanol/heptano; pressão: 18 bar; taxa de fluxo: 35 ml/min) fornecendo: terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (146 mg, sólido amarelo claro), Tempo de retenção = 62 min terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (153 mg, sólido esbranquiçado), Tempo de retenção = 74 min i) terc-butil éster de ácido (R)-2-(3-Fluoro-4-[(6-fluoro-1H-indazol-3- carbonil)-aminol-fenil}-morfolina-4-carboxílico
[000103] A uma suspensão agitada de terc-butil éster de ácido (+)-(R)- 2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (40 mg) em THF (6 ml) e DMF (2 ml) foram adicionados sequencialmente N-metilmorfolina (0.12 ml), TBTU (128 mg) e ácido 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxilico (47 mg, CAS 129295-30-3) e a mistura foi aquecida a 50 °C por 24 h e em seguida a 60 °C por 18 h. A mistura foi em seguida concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: heptano/EtOAc) para dar terc-butil éster de ácido (R)-2-{3-Fluoro-4-[(6- fluoro-1 H-indazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-morfolina-4-carboxílico (15 mg, 24 %) como um sólido branco. MS (ISP): 476.1 ([M+NH4]+), 459.1 ([M+H]+), 403.1 ([M+H-C4H8]+). i) ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro-1 H-indazol- 3-carboxílico
[000104] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (38 μl) em água (1.5 ml) foi adicionado uma solução de terc-butil éster de ácido (R)-2-{3-Fluoro-4-[(6-fluoro-1H-indazol-3-carbonil)-amino]-fenil}- morfolina-4-carboxílico (15 mg) em acetonitrila (0.5 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-Nhh de Separtis; gradiente: MeOH/EtO- Ac/heptano) para fornecer ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico (9 mg, 77 %) como um sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+). Exemplo 2 ((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro-1H- indazol-3 -carboxílico
Figure img0018
[000105] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 1 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico na etapa (i). Sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+). Exemplo 3 1-(3-Ciano-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0019
a) terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-[3-(3-Ciano-fenil)-ureido1-3-fluoro- fenill-morfolina-4-carboxílico
[000106] A uma solução agitada de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2- (4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (60 mg, exemplo 1h) em diclorometano (2 ml) foi adicionado trifosgênio (22 mg). Uma solução de carbonato de sódio (43 mg) em água (2 ml) foi em seguida adicionada. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 2.5 horas. TLC mostrou que todo o material de partida reagiu. 3-Aminobenzonitrila (48 mg, CAS 2237-30-1) foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 2 horas. TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi vertida em diclorometano e extraída com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 80 % de EtOAc em hexanos) para dar terc-butil éster de ácido (R)-2-{4-[3-(3- Ciano-fenil)-ureido]-3-fluoro-fenil}-morfolina-4-carboxílico(95mg, quant.) como um sólido branco. MS (ISP): 439.2 ([M-H]'). b) 1-(3-Ciano-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
[000107] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (216 μl) em água (4.5 ml) foi adicionado uma solução de terc-butil éster de ácido (R)-2-{4-[3-(3-Ciano-fenil)-ureido]-3-fluoro-fenil}-morfolina-4- carboxílico(85 mg) em acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-Nhh de Separtis); gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) para fornecer 1-(3-ciano-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4- morfolin-2-il-fenil)-ureia (45 mg, 61%) como um sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+). Exemplo 4 1-(3-Ciano-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0020
[000108] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+). Exemplo 5 (RS)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia
Figure img0021
a) 1 -(4-Bromo-3-clorofenil)-2-cloroetanona
[000109] A uma solução agitada de cloreto de 4-bromo-3- clorobenzoíla (11 g, CAS 21900-32-3) em acetonitrila (50 ml) e THF (50ml) a 0-5 °C foi adicionado gota a gota (trimetilsilil)diazometano (26.0 ml, 2 M de solução em dietil éter). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Análise de TLC mostrou que a reação foi finalizada. Ácido clorídrico (7.22 ml, 37 % aq.) foi em seguida adicionado gota a gota a 0-5 °C durante 10 minutos e a mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por um adicional de 20 minutos. A mistura de reação foi vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com solução aq. de Na2CO3, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi em seguida seca sobre Na∑SCU e concentrada in vacuo para fornecer 1-(4-bromo-3-clorofenil)-2- cloroetanona (11.0 g, 95 %) como um sólido marrom claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (El): 221 ([{81 Br37CI}M- CH2CI]+), 219 ([{^Br^CI/81 Br^CI }M-CH2CI]+), 217 ([{79Br35CI}M- CH2CI]+), 193 ([{81Br37CI}M-CH2CI-CO]+), 191 ([{79Br37CI/81 Br35CI }M- CH2CI-CO]+), 189 ([{79Br35CI}M-CH2CI-CO]+). b) (RS)-2-(4-Bromo-3-clorofenil)oxirano
[000110] A uma solução agitada de 1-(4-bromo-3-clorofenil)-2- cloroetanona (18.4 g) em etanol (200 ml) a 5 °C foi adicionado porção a porção durante 5 min NaBH4 (2.23 g). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente for 90 min para fornecer uma solução amarela clara. Análise de TLC mostrou que a reação foi finalizada. Metóxido de sódio (1.59 g) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 °C por 4 h. Análise de TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi em seguida vertida em TBME e extraída com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer (RS)-2-(4- bromo-3-clorofenil)oxirano (15.2 g) como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. c) (RS)-1 -(4-Bromo-3-clorofenil)-2-(2-hidroxietilamino)etanol
[000111] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-bromo-3- clorofenil)oxirano (15.2 g) em THF (40 ml) foi adicionado 2-aminoetanol (35.1 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi em seguida vertida em salmoura e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer (RS)-1-(4-bromo-3-clorofenil)-2-(2- hidroxietilamino)etanol (19.0 g) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ISP): 298.1 ([{81Br37CI}M+H]+), 296.0 ([fθBr^CI/^Br^CI }M+H]+), 293.9 ([{^Br^CIJM+H]*). d) (RS)-2-(4-bromo-3-clorofenil)-2-hidroxietil(2-hidro-xietil)carbamatode terc-butila
[000112] A uma solução agitada de (RS)-1-(4-bromo-3-clorofenil)-2- (2-hidroxietilamino)etanol (19.0 g) em THF (200 ml) a 0 °C foi adicionado Boc∑O (14.1 g) e a mistura foi em seguida agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida vertida em acetato de etila e extraída sequencialmente com 1 M de NaOH aq. e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; MeOH/diclorometano 1/20) para fornecer (RS)- 2-(4-bromo-3-clorofenil)-2-hidroxietil(2-hidroxietil)carbamato de terc- butila (12.7 g, 47 % durante 3 etapas) como um óleo amarelo. MS (ISP): 397.9 ([{81Br37CI}M+H]+), 395.9 ([fθBr^CI/^Br^CI }M+H]+), 393.9 ([{^Br^CIJM+H]*), 341.9 ([{81Br37CI}M+H-C4H8]+), 339.9 ([{^Br^CI/81 Br^CI }M+H-C4H8]+), 338.0 ([{79Br35CI}M+H-C4H8]+). e) (RS)-2-(4-bromo-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000113] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-bromo-3-clorofenil)-2- hidroxietil(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (12.7 g) e trietilamina (6.72 ml) em THF (150 ml) a 0-5 °C foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (2.76 ml). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora para fornecer uma suspensão branca. A mistura de reação foi em seguida filtrada para remover cloridrato de trietilamina, lavando o filtro com THF (20 ml). O filtrado foi resfriado a 0-5 °C e 2-metil-2-butóxido de potássio (28.4 ml, 1.7 M de solução em tolueno) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e em seguida vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com HCL aq. diluído, água e salmoura saturada. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: 0 % a 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer (RS)-2-(4-bromo-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila (9.32 g, 77 %) como um óleo amarelo. MS (ISP): 324.0 ([{81Br37CI}M+H-C4H8]+), 321.9 ([{^B^CI/81 Br^CI }M+H-C4H8]+), 319.8 ([{79Br35CI}M+H-C4H8]+). f) (RS)-2-(3-cloro-4-(difenilmetilaenoamino)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000114] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-bromo-3-clorofe- nil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (0.50 g) e benzofenona imina (253 mg) em tolueno (5 ml) foi adicionado terc-butóxido de sódio (204 mg). A mistura de reação foi purgada com argônio por 10 min. (R)-(+)- 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (82.7 mg) e tris(dibenzilidenoaceto- na)dipaládio(O) (36.5 mg) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite. A mistura de reação foi vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com HCL aq. diluído, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: 0 % a 50 % de EtOAc em hexanos) para fornecer (RS)-2-(3-cloro-4-(difenilmetilaenoamino)fenil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila (639 mg, quant.) como um óleo amarelo. MS (ISP): 479.1 ([{37CI}M+H]+), 477.1 ([{35CI}M+H]+). q) (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000115] A uma solução agitada de (RS)-2-(3-cloro-4-(difenilmetilae- noamino)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (0.63 g) em metanol (8 ml) foram adicionados acetato de sódio (325 mg) e cloridrato de hidroxilamina (202 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e em seguida a 60 °C por 5 horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: 0 % a 70 % de EtOAc em hexanos) para fornecer (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfo- lina-4-carboxilato de terc-butila (345 mg, 84 %) como um sólido branco. MS (ISP): 337.2 ([{37CI}M+Na]+), 335.1 ([{35CI}M+Na]+), 314.9 ([{37CI}M+H]+), 313.0 ([{35CI}M+H]+), 259.1 ([{37CI}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35CI}M+H-C4H8]+). h) (RS)-2-(3-cloro-4-(3-(3-cianofenil)ureido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000116] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)mor- folina-4-carboxilato de terc-butila (70 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado trifosgênio (25 mg). Uma solução de carbonato de sódio (47 mg) em água (2 ml) foi em seguida adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 2.5 horas. TLC mostrou que todo o material de partida reagiu. 3-Aminobenzonitrila (53 mg, CAS 2237-30-1) foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 2 horas. TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi vertida em diclorometano e extraída com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 30% de EtOAc em hexanos) para dar (RS)-2-(3-cloro-4-(3-(3-cianofenil)ureido)fenil)mor- folina-4-carboxilato de terc-butila (114mg, quant.) como um sólido branco amorfo. MS (ISP): 457.2 ([{37CI}M-H] ), 455.2 ([{35CI}M-H] ). i) (RS)-1-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia
[000117] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (225 μl) em água (4.5 ml) foi adicionado uma solução de (RS)-2-(3-cloro-4-(3-(3- cianofenil)ureido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (114 mg) em acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 3 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-NH2 de Separtis); gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) para fornecer (RS)-1 -(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia (58 mg, 72 %) como um sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([{37CI}M+H]+), 357.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplos 6 & 7 (S)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia & (R)-1 -(2- Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia
Figure img0022
[000118] Os enanciômeros de (RS)-1 -(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3- (3-cianofenil)ureia (49 mg, Exemplo 5) foram separados usando HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluente: 40 % etanol/heptano; pressão: 18 bar; taxa de fluxo: 35 ml/min) fornecendo: (+)-(S)-1-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia (27 mg, sólido esbranquiçado) Tempo de retenção = 60 min. MS (ISP): 359.1 ([{37CI}M+H]+), 357.1 ([{35CI}M+H]+). (-)-(R)-1-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(3-cianofenil)ureia (26 mg, sólido esbranquiçado) Tempo de retenção = 75 min. MS (ISP): 359.1 ([{37CI}M+H]+), 357.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 8 1-(6-Cloro-piridin-3-il)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0023
[000119] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando 6-cloropiridin-3-amina (CAS 5350-93-6) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 353.1 ([{37CI}M+H]+), 351.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 9 1-(6-Cloro-piridin-3-il)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia F
Figure img0024
[000120] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 6-cloropiridin-3-amina (CAS 5350-93-6) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 353.1 ([{37CI}M+H]+), 351.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 10 1-((R)-2-Fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- iireia
Figure img0025
[000121] usando 6-(trifluorometil)piridin-3-amina (CAS 106877-33-2) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+). Exemplo 11 1-((S)-2-Fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-trifluorometil-piridin-3-il)- ureia
Figure img0026
[000122] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 6-(trifluorometil)piridin-3- amina (CAS 106877-33-2) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+). Exemplo 12 ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 1-(4-fluoro-fenil)- 1 H-pirazol-3-carboxílico
Figure img0027
[000123] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 1 usando 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico acid (CAS 1152535- 34-6) no lugar de ácido 6-fluoro-1 H-indazol-3-carboxílico na etapa (i). Sólido branco. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+). Exemplo 13 1-(4-Fluoro-fenil)-1 H-pirazol-3-carboxílico acid ((S)-2-fluoro-4- morfolin-2-il-fenil)-amida
Figure img0028
[000124] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 1 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol- 3-carboxílico acid (CAS 1152535-34-6) no lugar de ácido 6-fluoro-1H- indazol-3-carboxílico na etapa (i). Sólido branco. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+). Exemplo 14 (RS)-1 -(2-Cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureia
Figure img0029
[000125] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5 usando 6-cloropiridin-3-amina (CAS 5350-93-6) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 371.1 ([{37CI}M+H]+), 368.9 ([{37CI35CI}M+H]+), 367.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 15 1-(3-Ciano-benzil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0030
[000126] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando 3-(aminometila)benzonitrila (CAS 10406-24-3) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (a). Off-white amorphous solid. MS (ISP): 355.2 ([M+H]+). Exemplo 16 1-(3-Ciano-benzil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0031
[000127] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 3-(aminometila)benzo- nitrila (CAS 10406-24-3) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+). Exemplo 17 2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico acid ((S)-2-fluoro-4-morfo- lin-2-il-fenil)-amida
Figure img0032
[000128] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 1 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 1 -metil-3-fenil-1 H- pirazol-5-carboxílico(CAS 10250-64-3) no lugar de ácido 6-fluoro-1H- indazol-3-carboxílico na etapa (i). Sólido branco. MS (ISP): 381.3 ([M+HF). Exemplo 18 (RS)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4- carboxamida
Figure img0033
a) (RS)-2-(3-cloro-4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamido)fenil) morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000129] A uma suspensão agitada de ácido 1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxílico (69 mg, CAS 138907-81-0) em dicloroetano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (67 μl) e DMF (2 gotas). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e foi em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 ml) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (80 mg, exemplo 5g) e trietilamina (178 μl) em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação bruta foi em seguida concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 50 % de EtOAc em heptano) para dar (RS)-2-(3-cloro-4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (102 mg, 80 %) como um sólido branco. MS (ISP): 520.3 ([{37CI}M+NH4]+), 518.2 ([{35CI}M+NH4]+), 503.1 ([{37CI}M+H]+), 501.1 ([{35CI}M+H]+), 447.1 ([{37CI}M+H-C4H8]+), 445.1 ([{35CI}M+H-C4H8]+). b) (RS)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4- carboxamida
[000130] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (200 μl) em água (4.5 ml) foi adicionado uma solução de (RS)-2-(3-cloro-4-(1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (100 mg) em acetonitrila (3 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-NH2 de Separtis); gradiente: MeOH/EtOAc/heptano) para fornecer (RS)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (77 mg, 96 %) como um sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.0 ([{35CI}M+H]+). Exemplos 19 & 20 (S)-1-(2-Cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureia & (R)-1 -(2-Cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureia
Figure img0034
[000131] Os enanciômeros de (RS)-1-(2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3- (6-cloro-piridin-3-il)-ureia (42 mg, Exemplo 14) foram separados usando HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluente: 40 % etanol/heptano; pressão: 18 bar; taxa de fluxo: 35 ml/min) fornecendo: (+)-(S)-1-(2-Cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureia (14 mg, sólido amarelo claro) Tempo de retenção = 21 min. MS (ISP): 371.1 ([{37CI}M+H]+), 368.9 ([{37CI35CI}M+H]+), 367.1 ([{35CI}M+H]+). (-)-(R)-1-(2-Cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureia (13 mg, sólido branco) Tempo de retenção = 30 min. MS (ISP): 371.1 ([{37CI}M+H]+), 368.9 ([{37CI35CI}M+H]+), 367.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 21 (R)-N-(2-fluorO"4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol"4- carboxamida
Figure img0035
[000132] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 1 usando ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (CAS 13890781-0) no lugar de ácido 6-fluoro-1H-indazol-3-carboxílico na etapa (i). Sólido branco. MS (ISP): 385.1 ([M+H]+). Exemplo 22 (S)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4- carboxamida
Figure img0036
[000133] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 1 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e ácido 1-(4-fluorofenil)- 1 H-pirazol-4-carboxílico (CAS 138907-81-0) no lugar de ácido 6-fluoro- 1 H-indazol-3-carboxílico na etapa (i). Sólido branco. MS (ISP): 385.1 ([M+HD. Exemplo 23 ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H- pirazol-3-carboxílico
Figure img0037
a) terc-butil éster de ácido (R)-2-{3-Fluoro-4-[(2-metil-5-fenil-2H-pirazol- 3-carbonil)-amino1-fenill-morfolina-4-carboxílico
[000134] A uma suspensão agitada de ácido 1-metil-3-fenil-1H- pirazol-5-carboxílico (46 mg, CAS 10250-64-3) em dicloroetano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (44 μl) e DMF (2 gotas). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e foi em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 ml) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (50 mg, exemplo 1h) e trietilamina (118 μl) em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação bruta foi em seguida concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 50 % de EtOAc em heptano) para dar terc-butil éster de ácido (R)-2-{3-Fluoro-4-[(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil)- amino]-fenil}-morfolina-4-carboxílico (81 mg, quant.) como um sólido branco. MS (ISP): 503.1 ([M+Na]+), 481.3 ([M+H]+), 425.2 ([M+H- C4H8]+). b) ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H- pirazol-3-carboxílico
[000135] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (124 μl) em água (4 ml) foi adicionado uma solução de terc-butil éster de ácido (R)- 2-{3-Fluoro-4-[(2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-fenil}-mor- folina-4-carboxílico (78 mg) em acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-NH2 de Separtis); gradiente: EtOAc/heptano) para fornecer ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico (49 mg, 79 %) como um sólido branco. MS (ISP): 381.3 ([M+H]+). Exemplo 24 2-Cloro-N-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-6-metóxi- isonicotinamida
Figure img0038
[000136] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 23 usando ácido 2-cloro-6-metóxi-isonicotínico (CAS 15855-06-8) no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 368.1 ([{37CI}M+H]+), 366.2 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 25 2-Cloro-N-((S)-2-fluorO"4-morfolin-2-il-fenil)-6-metóxi- isonicotinamida
Figure img0039
[000137] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 23 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e ácido 2-cloro-6-metóxi- isonicotínico (CAS 15855-06-8) no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1 H- pirazol-5-carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 368.1 ([{37CI}M+H]+), 366.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 26 1-(3-Ciano-5-fluoro-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0040
[000138] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2- (4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 5-amino-3-fluoro- benzonitrila (CAS 210992-28-2) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 359.2 ([M+H]+). Exemplo 27 1-(3-Ciano-4-fluoro-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0041
[000139] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 5-amino-2-fluorobenzo- nitrila (CAS 53312-81-5) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 359.2 ([M+H]+). Exemplo 28 (RS)-N-(2-Ciano-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3- carboxamida
Figure img0042
a) (RS)-2-(4-amino-3-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000140] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-aminofenil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (3.07 g, CAS-1002726-96-6) em DMF (30 ml) foi adicionado NBS (1.96 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente for 15 min. A mistura de reação foi em seguida vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com água e com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e em seguida concentrada in vacuo para fornecer (RS)-2-(4-amino-3-bromofenil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (4.0 g, quant.) como um sólido marrom claro que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ISP): 359.0 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+). b) (RS)-2-(4-amino-3-cianofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000141] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-amino-3-bromofe- nil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (3.76 g) em NMP (30 ml) foi adicionado CuCN (1.77 g) e a mistura de reação foi em seguida agitada a 160 °C por 5 h. A mistura foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em EtOAc. A suspensão resultante foi filtrada através de vidro sinterizado e o filtrado foi extraído sequencialmente com água e com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: 0 % a 60 % de EtOAc em heptano) para fornecer (RS)-2-(4-amino-3-cianofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (659 mg, 21 %) como um sólido amarelo. MS (ISP): 321.2 ([M+NH4]+), 304.2 ([M+H]+). c) (RS)-2-(3-ciano-4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxa-mido)fe- nil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000142] A uma suspensão agitada de 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3- carboxílico acid (52 mg, CAS 1152535-34-6) em dicloroetano (2 ml) foram adicionados cloreto de oxalila (61 μl) e DMF (2 gotas). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e foi em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em THF (1 ml) e a solução resultante foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de (RS)-2-(4-amino-3-cianofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (70 mg) e trietilamina (161 μl) em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação bruta foi em seguida concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 50 % de EtOAc em heptano) para dar (RS)-2-(3-ciano-4-(1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxami- do)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (49 mg, 43 %) como um sólido branco. MS (ISP): 514.2 ([M+Na]+), 509.2 ([M+NH4]+), 492.2 QM+H]+), 436.2 ([M+H-C4H8]+). d) (RS)-N-(2-Ciano-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida
[000143] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (84 μl) em água (4.5 ml) foi adicionado uma solução de (RS)-2-(3-ciano-4-(1-(4-fluorofenil)- 1 H-pirazol-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (41 mg) em acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SÜ4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (SÍO2; gradiente: 0 % a 10 % metanol em diclorometano) para fornecer (RS)-N-(2-ciano-4- (morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (20 mg, 61 %) como um sólido branco. MS (ISP): 392.2 ([M+H]+). Exemplo 29 (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-yl)
Figure img0043
a) (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)-terc-butila & (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)-terc-butila
[000144] Os enanciômeros de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila (2.00 g, exemplo 5g) foram separados usando HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluente: 10 % de isopropanol/heptano; pressão: 18 bar; taxa de fluxo: 35 ml/min) fornecendo: (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)- terc-butila (894 mg, sólido branco) Tempo de retenção = 60 min. MS (ISP): 337.2 ([{37CI}M+Na]+), 335.1 ([{35CI}M+Na]+), 315.0 ([{37CI}M+H]+), 313.0 ([{35CI}M+H]+), 259.2 ([{37CI}M+H-C4H8]+), 257.1 ([{35CI}M+H-C4H8]+). (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)- terc-butila (934 mg, sólido branco) Tempo de retenção = 76 min. MS (ISP): 337.1 ([{37CI}M+Na]+), 335.0 ([{35CI}M+Na]+), 314.7 ([{37CI}M+H]+), 313.0 ([{35CI}M+H]+), 259.0 ([{37CI}M+H-C4H8]+), 257.0 ([{35CI}M+H-C4H8]+). b) (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida
[000145] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)-terc- butila no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico acid (CAS 1152535-34-6) no lugar de ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4- carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 30 (R)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3- carboxamida
Figure img0044
[000146] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)-terc- butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila e 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico acid (CAS 1152535-34-6) no lugar de ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol- 4-carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 31 (S)-N-(2-Cloro-4-(mθrfθl'n-2-il)fθnil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4- carboxamida
Figure img0045
[000147] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)-terc- butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 32 (R)-N-(2-ClorO"4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol"4- carboxamida
Figure img0046
[000148] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)-terc- butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 33 (RS)-1 -(2-Ciano-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(3-ciano-fenil)-ureia
Figure img0047
a) terc-butil éster de ácido (RS)-2-(3-Ciano-4-[3-(3-ciano-fenil)-ureido1- fenill-morfolina-4-carboxílico
[000149] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-amino-3- cianofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (70 mg, exemplo 28b) em diclorometano (2 ml) foi adicionado trifosgênio (25 mg). Uma solução de carbonato de sódio (49 mg) em água (2 ml) foi em seguida adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. TLC mostrou que todo o material de partida reagiu. 3- Aminobenzonitrila (28 mg, CAS 2237-30-1) foi em seguida adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 40 horas. TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi vertida em diclorometano e extraída com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 100 % de EtOAc em hexanos) para dar terc-butil éster de ácido (RS)-2-{3-Ciano-4-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-fenil}-morfolina-4- carboxílico (16 mg, 16 %) como um sólido branco. MS (ISP): 392.2 ([M+H-C4H8]*), 348.2 ([M+H-C4H8-CO2]+). b) (RS)-1-(2-Ciano-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(3-ciano-fenil)-ureia
[000150] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (22 μl) em água (3 ml) foi adicionado uma solução de terc-butil éster de ácido (RS)- 2-{3-Ciano-4-[3-(3-ciano-fenil)-ureido]-fenil}-morfolina-4-carboxílico (13 mg) em acetonitrila (1.5 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-NH2 de Separtis); gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) para fornecer (RS)-1 -(2-ciano-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(3-ciano-fenil)- ureia (6 mg, 52%) como um sólido marrom claro. MS (ISP): 348.1 ([M+HD. Exemplo 34 (S)-4-Cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)benzamida
Figure img0048
[000151] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando 4-cloro-benzoic acid (CAS 74-11-3) no lugar de ácido 1-(4- fluorofenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 355.2 ([{37CI}M+H]+), 353.1 ([{37CI35CI}M+H]+), 351.2 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 35 (R)-6-Cloro-N-(2-clorO"4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida Cl
Figure img0049
[000152] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)-terc- butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila e ácido 6-cloronicotínico (CAS 5326-23-8) no lugar de ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 356.2 ([{37CI}M+H]+), 354.1 ([{37CI35CI}M+H]+), 352.2 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 36 (S)-6-Cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida
Figure img0050
[000153] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)-terc- butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina- 4-carboxilato de terc-butila e ácido 6-cloronicotínico (CAS 5326-23-8) no lugar de ácido 1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico na etapa (a). Sólido amarelo claro. MS (ISP): 356.2 ([{37CI}M+H]+), 354.1 ([{37CI35CI}M+H]+), 352.2 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 37 (RS)-1 -(2-Bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3-il)ureia
Figure img0051
a) terc-butil éster de ácido (RS)-2-(3-Bromo-4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureidol-fenil)-morfolina-4-carboxílico
[000154] A uma solução agitada de (RS)-2-(4-amino-3-bromofe- nil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (100 mg, exemplo 28a) em diclorometano (2 ml) foi adicionado trifosgênio (31 mg). Uma solução de carbonato de sódio (59 mg) em água (2 ml) foi em seguida adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 2.5 horas. TLC mostrou que todo o material de partida reagiu. Uma solução de 6- cloropiridin-3-amina (36 mg, CAS 5350-93-6) em diclorometano (2 ml) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 2 horas. TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi vertida em diclorometano e extraída com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 80 % de EtOAc em heptanos) para dar terc-butil éster de ácido (RS)-2-{3-Bromo-4-[3-(6- cloro-piridin-3-il)-ureido]-fenil}-morfolina-4-carboxílico (47 mg, 33 %) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 515.2 ([{37CI81Br}M+H]+)J, 513.2 ([{37CI79Br ou 35CI81Br}M+H]+X 511.0 ([{35CI79Br}M+H]+X 459.0 ([{37CI81Br}M+H-C4H8]+), 457.0 ([{37CI79Br ou 35CI81Br}M+H-C4H8]+), 454.9 ([{35CI79Br}M+H-C4H8]+). b) (RS)-1-(2-Bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3-il)ureia
[000155] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (90 μl) em água (6 ml) foi adicionado uma solução de terc-butil éster de ácido (RS)- 2-{3-Bromo-4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureido]-fenil}-morfolina-4- carboxílico (46 mg) em acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 5 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-NFh de Separtis); gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) para fornecer (RS)-1-(2-bromo-4-(morfolin-2- il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3-il)ureia (25 mg, 68%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 415.0 ([{37CI81Br}M+H]+X 413.0 ([{37CI79Br ou 35CI81Br}M+H]+X 411.0 ([{35CI79Br}M+H]+). Exemplo 38 (RS)-1 -(6-Cloro-piridin-3-il)-3-(2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-ureia
Figure img0052
a) (RS)-3-(4-amino-3-clorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
[000156] A uma solução agitada de 3-(4-aminofenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (2.00 g, CAS- 908334-28-1) em DMF (15 ml) foi adicionado NCS (1.07 g) e a mistura foi agitada at 70 °C por 1 hora. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com água e com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 55 % de EtOAc em hexanos) para fornecer (RS)-3-(4-amino-3-clorofenil)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (1.16 g, 51 %) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ISP): 299.0 ([{37CI}M+H]+), 297.2 ([{35CI}M+H]+), 243.0 ([{37CI}M+H-C4H8]+), 241.1 ([{35CI}M+H-C4H8]+). b) terc-butil éster de ácido (RS)-3-{3-Cloro-4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)- ureidol-fenil}-pirrolidina-1-carboxílico
[000157] A uma solução agitada de terc-butila (RS)-3-(4-amino-3- clorofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (70 mg) em diclorometano (2 ml) foi adicionado trifosgênio (26 mg). Uma solução de carbonato de sódio (50 mg) em água (2 ml) foi em seguida adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 1.5 horas. TLC mostrou que todo 0 material de partida reagiu. 6-Cloropiridin-3- amina (31 mg, CAS 5350-93-6) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 20 horas. TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi vertida em diclorometano e extraída com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 100 % de EtOAc em heptanos) para dar terc-butil éster de ácido (RS)- 3-{3-Cloro-4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureido]-fenil}-pirrolidina-1- carboxílico (71 mg, 67 %) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 399.2 ([{37CI}M+H-C4H8]+), 397.2 ([{37CI35CI}M+H-C4H8]+), 395.0 ([{35CI}M+H-C4H8]+), 355.2 ([{37CI}M+H-C4H8-CO2]+), 353.2 ([{37CI35CI}M+H-C4H8-CO2]+), 351.2 ([{35CI}M+H-C4H8-CO2]+). c) (RS)-1-(6-Cloro-piridin-3-il)-3-(2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-ureia
[000158] A uma suspensão agitada de terc-butil éster de ácido (RS)- 3-{3-Cloro-4-[3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureido]-fenil}-pirrolidina-1- carboxílico (68 mg) em diclorometano (6 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (92 μl) e a mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 34 h. A mistura de reação foi em seguida vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-NFh de Separtis); gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) para fornecer (RS)-1-(6-cloro-piridin-3-il)-3-(2- cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil)-ureia (9 mg, 17 %) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 355.1 ([{37CI}M+H]+), 353.1 ([{37CI35CI}M+H]+), 351.2 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 39 (Cloridrato de S)-1 -(5-Ciano-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin- 2-il)fenil)ureia
Figure img0053
a) terc-butil éster de ácido (S)-2-{4-[3-(5-Ciano-2-metóxi-feniP-ureidol-3- fluoro-fenil}-morfolina-4-carboxílico
[000159] Em analogia ao exemplo 3, etapa a) usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 1 h) no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 3-amino-4-metoxibenzonitrila (CAS 60979-25-1). MS (ISP): 415.1 ([M+H-C4H8]+) b) (Cloridrato de S)-1-(5-Ciano-2-metoxifeniP-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- iPfeniDureia
[000160] A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-2-{4-[3-(5- Ciano-2-metóxi-fenil)-ureido]-3-fluoro-fenil}-morfolina-4-carboxílico (97 mg, 106 μmol, Eq: 1.00) em THF (4 ml) foi adicionado 4M-HCI em dioxano (0.773 ml, 3.09 mmol, Eq: 15). A mistura de reação foi agitada at 60°C por 5h. À mistura resfriada foi em seguida adicionado acetato de etila e a suspensão foi filtrada e seca sob alto vácuo para dar o composto alvo como um sólido esbranquiçado (63 mg, 75%). MS (ISP): 369.1 ([M+H]+). Exemplo 40 (R)-1-(6-Cloropiridin-3-il)-3-(2-metil-4-(morfolin-2-il)fenil)ureia
Figure img0054
a) 2-Bromo-1-(3-metil-4-nitrofenil)etanona & 2-Cloro-1-(3-metil-4- nitrofeniOetanona
[000161] A uma solução agitada de cloreto de 3-metil-4-nitrobenzoíla (5.85 g, CAS 35675-46-8) em acetonitrila (70 ml) e THF (70 ml) a 0-5 °C foi adicionado gota a gota (trimetilsilil)diazometano (16.5 ml, 2 M de solução em hexano). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Análise de TLC mostrou que a reação foi finalizada. Hydrobromic acid (9.29 g) foi em seguida adicionado gota a gota a 0-5 °C e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi em seguida vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com solução aq. de Na2CO3, água e salmoura saturada. A camada orgânica foi em seguida seca sobre Na2SÜ4 e concentrada in vacuo para fornecer a ca 1:1 mixture of 2-bromo-1-(3- metil-4-nitrofenil)etanona e 2-cloro-1-(3-metil-4-nitrofenil)etanona (6.23 g) as a brown solid que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (El): 163.9 ([MI-CH2CI]+ & [M2-CH2Br]+). b) (RS)-2-(3-Metil-4-nitrofenil)oxirano
[000162] A uma suspensão agitada de a mistura of 2-bromo-1-(3- metil-4-nitrofenil)etanona e 2-cloro-1-(3-metil-4-nitrofenil)etanona (6.23 g) em etanol (100 ml) a 5 °C foi adicionado porção a porção durante 5 min NaBFk (913 mg). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 1 hora para fornecer uma solução amarela escura. Análise de TLC mostrou que a reação foi finalizada. Metóxido de sódio (652 mg) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Análise de TLC mostrou uma pequena quantidade de material de partida restante e assim a mistura de reação foi agitada a 40 °C por 1 h. A mistura de reação foi em seguida vertida em EtOAc e extraída com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada in vacuo para fornecer (RS)-2-(3-metil-4-nitrofenil)oxirano (4.63 g, 94% durante 2 etapas) como um óleo amarelo. MS (El): 179 (M+), 164 ([M- CH3]+), 162 [M-OH]+), 132 [M-OH-NO]+), 103, 77. c) (RS)-2-(2-Hidroxietilamino)-1 -(3-metil-4-nitrofenil)etanol
[000163] A uma solução agitada de (RS)-2-(3-metil-4-nitrofenil)oxirano (4.63 g) em THF (15 ml) foi adicionado 2-aminoetanol (15.5 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida vertida em EtOAc/THF (1:1) e extraída com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada in vacuo para fornecer (RS)-2-(2-hidroxietilamino)-1-(3-metil-4-nitrofenil)eta- nol (6.84 g, quant.) como um óleo marrom que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ISP): 241.1 ([M+H]+). d) (RS)-2-hidróxi-2-(3-metil-4-nitrofenil)etila(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila
[000164] A uma solução agitada de (RS)-2-(2-hidroxietilamino)-1-(3- metil-4-nitrofenil)etanol (6.84 g) em THF (50 ml) foi adicionado BOC2O (6.52 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi em seguida concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: heptano/CH2Cl2/MeOH) para fornecer (RS)-2-hidróxi-2-(3-metil-4- nitrofenil)etila(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (6.55 g, 74% durante 2 etapas) como um óleo amarelo. MS (ISP): 385.2 ([M+HCOO-]-). e) (RS)-2-(3-metil-4-nitrofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000165] A uma solução agitada de (RS)-2-hidróxi-2-(3-metil-4- nitrofenil)etila(2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (6.55 g) e trietilamina (3.22 ml) em THF (50 ml) a 0-5 °C foi adicionado gota a gota cloreto de metanossulfonila (1.65 ml). A mistura de reação foi em seguida agitada à temperatura ambiente por 30 min para fornecer uma suspensão amarela. Análise de TLC mostrou uma pequena quantidade de material de partida restante e assim alíquotas adicionais de trietilamina (0.5 ml) e cloreto de metanossulfonila (0.2 ml) foram adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de 20 min e foi em seguida filtrada para remover cloridrato de trietilamina, lavando o filtro com THF (20 ml). O filtrado foi resfriado a 0-5 °C e 2-metil-2-butóxido de potássio (17.0 ml, 1.7 M de solução em tolueno) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e em seguida vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com água e com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SÜ4 e concentrada in vacuo.
[000166] O resíduo foi purificado por cromatografiia de coluna flash (sílica-gel; gradiente: 0% a 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer (RS)-2-(3-metil-4-nitrofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2.21 g, 36%) como um óleo amarelo. MS (ISP): 223.1 ([M+H-C5H8O2D. f) (RS)-2-(4-amino-3-metilafenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000167] A uma solução agitada de (RS)-2-(3-metil-4- nitrofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (2.21 g) em metanol (100 ml) foi adicionado formiato de amónio (6.48 g). A mistura de reação foi desgaseificada borbulhando argônio na mistura por muitos minutos. 10% de paládio sobre carbono ativado(219 mg) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada a 60 °C por 1 hora. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de celite e concentrada in vacuo. Tho resíduo foi tomado em EtOAc e extraída sequencialmente com água e com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para fornecer (RS)-2-(4-amino-3- metilafenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (1.99 g, 99%) as a colourless oil. MS (El): 292 (M+), 235 ([M-C4H9]+), 219 ([M-C4H9O]+), 191, 136, 57 ([C4H9]+). o) (R)-2-(4-amino-3-metilafenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila & (S)-2-(4-amino-3-metilafenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000168] Os enanciômeros de (RS)-2-(4-amino-3-metilafenil)mor- folina-4-carboxilato de terc-butila (1.18 g) foram separados usando HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluente: 5 % de isopropanol/heptano; pressão: 18 bar; taxa de fluxo: 35 ml/min) fornecendo: 2-(4-amino-3-metilafenil)morfolina-4-carboxilato de (+)-(R)- terc-butila (453 mg, óleo amarelo) Tempo de retenção = 120 min 2-(4-amino-3-metilafenil)morfolina-4-carboxilato de (-)-(S)- terc-butila (464 mg, óleo amarelo) Tempo de retenção = 152 min h)2-(4-(3-(6-cloropiridin-3-il)ureído)-3-metilafenil)morfolina-4- carboxilato de (R)-terc-butila
[000169] A uma solução agitada de 2-(4-amino-3-metilafenil)mor- folina-4-carboxilato de (+)-(R)-terc-butila (99 mg) em diclorometano (3 ml) foi adicionado uma solução de carbonato de sódio (72 mg) em água (3 ml). A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e trifosgênio (37 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi em seguida agitada a 0 °C por 1 hora. TLC mostrou que todo o material de partida reagiu. 6-Cloropiridin- 3-amina (48 mg, CAS 5350-93-6) foi em seguida adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por um adicional de hora. TLC mostrou que a reação foi finalizada. A mistura de reação foi vertida em diclorometano e extraída com água. A fase orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0% a 70% de EtOAc em hexanos) para dar 2-(4-(3-(6-cloropiridin-3-il)ureído)-3- metilafenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila (106 mg, 70%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 449.2 ([{37CI}M+H]+), 447.2 ([{35CI}M+H]+). i) (R)-1-(6-Cloropiridin-3-il)-3-(2-metil-4-(morfolin-2-il)fenil)ureia
[000170] A uma solução agitada de ácido trifluoroacético (233 μl) em água (6 ml) foi adicionado uma solução de 2-(4-(3-(6-cloropiridin-3- il)ureído)-3-metilafenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila (104 mg) em acetonitrila (2 ml). A mistura de reação foi em seguida coberta e a mistura foi agitada a 80 °C por 4 h. A mistura de reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente e vertida em 1 M de NaOH aq. e a mistura resultante foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas sobre Na2SÜ4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografiia de coluna flash (Isolute® Flash-NFh de Separtis); gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) para fornecer (R)-1-(6- cloropiridin-3-il)-3-(2-metil-4-(morfolin-2-il)fenil)ureia (41 mg, 51%) como um sólido branco. MS (ISP): 349.1 ([{37CI}M+H]+), 347.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 41 (RS)-1 -(2-Cloro-4-(piperidin-3-il)fenil)-3-(6-cloropiridin-3-il)ureia
Figure img0055
[000171] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 38 usando 3-(4-aminofenil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS 875798-79-1) no lugar de 3-(4-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 369.1 ([{37CI}M+H]+), 367.1 ([{37CI35CI}M+H]+), 365.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 42 6-Cloro-N-((R)-2-metil"4-morfolin-2-il-fenil)-nicotinamida
Figure img0056
[000172] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 23 usando 2-(4-amino-3-metilafenil)morfolina-4-carboxilato de (+)-(R)-terc- butila (exemplo 40(g)) no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e ácido 6-cloro-nicotínico (CAS 5326-23-8) no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 334.1 ([{37CI}M+H]+), 332.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 43 (RS)-6-Cloro-N-(2-clorO"4-piperidin-3-il-fenil)-nicotinamida
Figure img0057
a) (RS)-3-(4-Amino-3-cloro-fenil)-piperidina-1 -carboxilato de terc-butila
[000173] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 38 etapa (a) usando 3-(4-aminofenil)-piperidina-1-carboxilato de terc-butila (CAS 875798-79-1) no lugar de 3-(4-aminofenil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Sólido amarelo. MS (ISP): 313.2 ([{37CI}M+H]+), 311.2 ([{35CI}M+H]+), 257.1 ([{37CI}M+H-C4H8]+), 255.2 ([{35CI}M+H-C4H8]+). b) (RS)-6-Cloro-N-(2-cloro-4-piperidin-3-il-fenil)-nicotinamida
[000174] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 18 usando ácido 6-cloro-nicotínico (CAS 5326-23-8) no lugar de ácido 1-(4- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico e terc-butila (RS)-3-(4-amino-3- clorofenil)-piperidina-1-carboxilato no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila na etapa (a). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 354.3 ([{37CI}M+H]+), 352.2 ([{37CI35CI}M+H]+), 350.2 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 44 cloridrato de (R)-1 -(5-Ciano-2-metoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin- 2-il)fenil)ureia
Figure img0058
[000175] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 39 usando terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (exemplo 1h) e 3-amino-4-metoxibenzonitrila (CAS 60979-25-1) na etapa a. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 369.1 ([M+H]+). Exemplo 45 (R)-1-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2-metoxifenil)ureia
Figure img0059
[000176] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)mor- folina-4-carboxilato de terc-butila e 3-amino-4-metoxibenzonitrila (CAS 60979-25-1) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 389.1 ([{37CI}M+H]+), 387.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 46 (S)-1-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2-metoxifenil)ureia
Figure img0060
[000177] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)mor- folina-4-carboxilato de terc-butila e 3-amino-4-metoxibenzonitrila (CAS 60979-25-1) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 389.1 ([{37CI}M+H]+), 387.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 47 (R)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2-(difluorometóxi)fe- nil)ureia
Figure img0061
[000178] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)mor- folina-4-carboxilato de terc-butila e 3-amino-4-(difluorometóxi)benzo- nitrila (CAS 1211578-67-4) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 425.1 ([{37CI}M+H]+), 423.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 48 (S)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-ciano-2-(difluorometóxi)fe- nil)ureia
Figure img0062
[000179] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil)mor- folina-4-carboxilato de terc-butila e 3-amino-4-(difluorometóxi)benzo- nitrila (CAS 1211578-67-4) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 425.1 ([{37CI}M+H]+), 423.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 49 (R)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piridin-3-
Figure img0063
[000180] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 6-(trifluorometil)piridin- 3-amina (CAS 106877-33-2) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 50 (S)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-(trifluorometil)piri-din-3- il)ureia
Figure img0064
[000181] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 6-(trifluorometil)piridin- 3-amina (CAS 106877-33-2) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 51 1-((S)-2-Cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil-pirimidin-5- il)-ureia
Figure img0065
[000182] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 2-(trifluorometil)-5- pirimidinamina (CAS 73418-87-8) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 404.3 ([{37CI}M+H]+), 402.3 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 52 1-((R)-2-Cloro-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil-pirimidin-5- il)-ureia
Figure img0066
[000183] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 2-(trifluorometil)-5- pirimidinamina (CAS 73418-87-8) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 404.3 ([{37CI}M+H]+), 402.3 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 53 (S)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)ureia
Figure img0067
[000184] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 5-(trifluorometil)piridin- 2-amina (CAS 74784-70-6) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 54 (R)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-(trifluorometil)piridin-2- il)ureia
Figure img0068
[000185] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 5-(trifluorometil)piridin- 2-amina (CAS 74784-70-6) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 403.1 ([{37CI}M+H]+), 401.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 55 (R)-1-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-cloropiridin-2-il)ureia
Figure img0069
[000186] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (R)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (+)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 5-cloropiridin-2-amina (CAS 1072-98-6) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 371.1 ([{37CI}M+H]+), 369.1 ([{37CI35CI}M+H]+), 367.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 56 1-(5-Ciano-2-fluoro-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0070
[000187] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando 3-amino-4-fluorobenzonitrila (CAS 859855-53-1) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+). Exemplo 57 1-((R)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2-metóxi-fenil)- ureia
Figure img0071
a) (R)-2-(4-amino-3-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
[000188] A uma solução agitada de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4- carboxilato de terc-butila (3.2 g, CAS 1260220-42-5) em DMF (25 ml) foi adicionado NBS (2.05 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. A mistura de reação foi em seguida vertida em EtOAc e extraída sequencialmente com água e com salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e em seguida concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (SÍO2; gradiente: 0 % a 70 % de EtOAc em heptanos) para dar (R)-2-(4-amino- 3-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila (3.71 g, 90 %) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 359.1 ([{81Br}M+H]+), 357.0 ([{79Br}M+H]+), 303.0 ([{81Br}M+H-C4H8]+), 301.0 ([{79Br}M+H-C4H8]+). b) 1-((R)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2-metóxi-fenil)-ureia
[000189] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 37 usando (R)-2-(4-amino-3-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc- butila no lugar de (RS)-2-(4-amino-3-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 3-amino-4-metoxibenzonitrila (CAS 60979-25-1) no lugar de 6-cloropiridin-3-amina na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 433.2 ([{81Br}M+H]+), 431.1 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 58 1-((S)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2-metóxi-fenil)- ureia
Figure img0072
[000190] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando terc-butila (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato (CAS 1260220-43-6) no lugar de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 433.2 ([{81Br}M+H]+), 431.2 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 59 1-(3-Ciano-5-fluoro-fenil)-3-((R)-2-fluorO"4-morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0073
[000191] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando 3-amino-5-fluorobenzonitrila (CAS 210992-28-2) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+). Exemplo 60 1-((R)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2-difluorometóxi- fenil)-ureia
Figure img0074
[000192] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando 3-amino-4-(difluorometóxi)-benzonitrila (CAS 1211578-67-4) no lugar de 3-amino-4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido branco. MS (ISP): 469.1 ([{81Br}M+H]+), 467.1 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 61 1-((S)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(5-ciano-2-difluorometóxi- fenil)-ureia
Figure img0075
[000193] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando terc-butila (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato (CAS 1260220-43-6) no lugar de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila na etapa (a) e 3-amino-4-(difluorometóxi)-benzonitrila (CAS 1211578-67-4) no lugar de 3-amino-4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido branco. MS (ISP): 469.2 ([{81Br}M+H]+), 467.1 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 62 (R)-1 -(3-Ciano-2-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)ureia
Figure img0076
[000194] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando 3-amino-2-fluorobenzonitrila (CAS 873697-68-8) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+). Exemplo 63 (R)-1 -(3-Ciano-4-fluorofenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)ureia
Figure img0077
[000195] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando 5-amino-2-fluorobenzonitrila (CAS 53312-81-5) no lugar de 3- aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+). Exemplo 64 (S)-1 -(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(5-cloropiridin-2-il)ureia
Figure img0078
[000196] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 5(h)- (i) usando (S)-2-(4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de (-)- terc-butila (Exemplo 29a) no lugar de (RS)-2-(4-amino-3- clorofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila e 5-cloropiridin-2-amina (CAS 1072-98-6) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (h). Sólido branco. MS (ISP): 371.1 ([{37CI}M+H]+), 369.1 ([{37CI35CI}M+H]+), 367.1 ([{35CI}M+H]+). Exemplo 65 (R)-1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cianopiridin-3-il)ureia
Figure img0079
[000197] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando 5-amino-2-piridinacarbonitrila (CAS 55338-73-3) no lugar de 3- amino-4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido branco. MS (ISP): 404.1 ([{81 Br}M+H]+), 402.1 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 66 (S)-1-(2-bromo-4-(morfolin-2-il)fenil)-3-(6-cianopiridin-3-il)ureia
Figure img0080
[000198] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando terc-butila (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato (CAS 1260220-43-6) no lugar de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila na etapa (a) e 5-amino-2-piridinacarbonitrila (CAS 5533873-3) no lugar de 3-amino-4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido branco. MS (ISP): 404.1 ([{81Br}M+H]+), 402.1 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 67 1-((R)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureia
Figure img0081
[000199] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando 6-cloro-3-aminopiridina (CAS 5350-93-6) no lugar de 3-amino- 4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 415.2 ([{81Br37CI}M+H]+), 413.0 ([{81BP5CI ou 79Br37CI}M+H]+), 411.1 ([{79Br35CI}M+H]+). Exemplo 68 1-((S)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(6-cloro-piridin-3-il)-ureia
Figure img0082
[000200] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando terc-butila (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato (CAS 1260220-43-6) no lugar de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila na etapa (a) e 6-cloro-3-aminopiridina (CAS 5350-93-6) no lugar de 3-amino-4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido branco. MS (ISP): 415.2 ([{81Br37CI}M+H]+), 413.1 ([{81Br35CI ou 79Br37CI}M+H]+), 411.1 ([{79Br35CI}M+H]+). Exemplo 69 1-((S)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil-pirimidin-5-
Figure img0083
[000201] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando terc-butila (S)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato (CAS 1260220-43-6) no lugar de (R)-2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila na etapa (a) e 5-amino-2-(trifluorometil)pirimidina (CAS 73418-87-8) no lugar de 3-amino-4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 447.9 ([{81 Br}M+H]+), 446.0 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 70 1-((R)-2-Bromo-4-morfolin-2-il-fenil)-3-(2-trifluorometil-pirimidin-5- il)-ureia
Figure img0084
[000202] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 57 usando 5-amino-2-(trifluorometil)pirimidina (CAS 73418-87-8) no lugar de 3-amino-4-metoxibenzonitrila na etapa (b). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 447.9 ([{81 Br}M+H]+), 446.1 ([{79Br}M+H]+). Exemplo 71 cloridrato de 1 -(5-Ciano-2-difluorometóxi-fenil)-3-((S)-2-fluoro-4- morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0085
[000203] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 39 usando 3-amino-4-(difluorometóxi)benzonitrila (CAS 1211578-67-4) na etapa a. Sólido branco. MS (ISP): 407.2 ([M+H]+). Exemplo 72 cloridrato de 1 -(5-Ciano-2-difluorometóxi-fenil)-3-((R)-2-fluoro-4- morfolin-2-il-fenil)-ureia
Figure img0086
[000204] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 39 usando terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (exemplo 1h) e 3-amino-4-(difluorometóxi)benzo- nitrila (CAS 1211578-67-4) na etapa a. Sólido branco. MS (ISP): 407.3 ([M+HD. Exemplo 73 Cloridrato de (S)-1 -(5-Ciano-2-etoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia
Figure img0087
[000205] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 39 usando 3-amino-4-etoxibenzonitrila (CAS 72635-79-1) na etapa a. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 383.2 ([M+H]+). Exemplo 74 cloridrato de (R)-1 -(5-Ciano-2-etoxifenil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia
Figure img0088
[000206] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 39 usando terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (exemplo 1 h) e 3-amino-4-etoxibenzonitrila (CAS 72635-79-1) na etapa a. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 383.2 ([M+H]+). Exemplo 75 (S)-1 -(3-(Difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-4-carboxamida
Figure img0089
a) 1-(3-(difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila
[000207] Cloridrato de (3-(Difluorometóxi)fenil)hidrazina (4.2 g, 19.9 mmol; CAS 479581-64-1) foi suspenso em etanol (80 ml) e resfriado a 0 °C. Uma solução de 2-formil-3-oxopropanoato de etila (2.87 g, 19.9 mmol; CAS 80370-42-9) em etanol (40 ml) foi adicionada, e a reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dividido entre solução de bicarbonato de sódio e acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSÜ4) e evaporadas para fornecer um sólido laranja. O sólido foi suspenso em pentano (50 ml) e agitado a 35 °C por 90 min. A suspensão foi resfriada em um banho de gelo por uma hora e o sólido foi filtrado e lavado com pentano. Após secagem 5.12 g (91%) um sólido amarelo foi obtido MS (ISP): 283.1 ([M+H]+). b) ácido 1-(3-(Difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
[000208] A uma solução de 1-(3-(difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (5 g, 17.7 mmol) em um mistura de THF (100 ml), metanol (50 ml) e água (50 ml) hidrato de hidróxido de lítio (2.23 g, 53.1 mmol) foi adicionado. A solução foi aquecida a 80 °C por 2 h. A maioria do solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Solução de bicarbonato de sódio foi adicionado e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi foi tornada ácida por adição de 25% de ácido clorídrico aq. (até pH ácido) e a mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSOzi) e evaporadas para fornecer um sólido.
[000209] O sólido foi agitado em uma mistura de heptano e acetato de etila por 2 h, filtrado e seco para fornecer ácido 1-(3-(Difluorome- tóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico como um sólido esbranquiçado (3.5 g, 78%) que foi usado para a próxima etapa. c) 2-(4-(1-(3-(difluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxami- do)-3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila
[000210] 2-(4-amino-3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)- terc-butila (104 mg, 0.35 mmol), ácido 1-(3-(Difluorometóxi)fenil)-1H- pirazol-4-carboxílico (107 mg, 0.42 mmol), HBTU (200 mg, 0.525 mmol) e N-metilmorfolina (106 mg, 115 μl, 1.05 mmol) foram combinados com DMF (4 ml) para dar uma solução amarela clara. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente for 17 horas. A mistura de reação foi vertida em 50 ml de água e extraída com acetato de etila duaz vezes. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSÜ4 e concentradas in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (20 g Sílica-gel, 70 a 50 % de acetato de etila em heptano) para fornecer um sólido branco (110 mg, 59%). MS (ISP): 477.1 (100%, [M-tBu+H]+), 533.2 (30%, [M+H]+). d) cloridrato de (S)-1-(3-(Difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4- (morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
[000211] 2-(4-(1-(3-(difluorometóxi)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamido)- 3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (102 mg, 0.2 mmol) foi dissolvido em dioxano (0.75 ml) e uma solução de HCI em dioxano (4M, 0.75 ml, 3 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 90 min a 60 °C. Após resfriamento éter foi adicionado, o sólido foi filtrado, lavado com éter e seco in vacuo a 60 °C para fornecer cloridrato de (S)-1 -(3-(Difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (84 mg, 91%) como um sólido branco. MS (ISP): 433.2 ([M+H]+). Exemplo 76 (S)-1 -(4-(Difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-4-carboxamida
Figure img0090
[000212] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 75 usando cloridrato de (4-(difluorometóxi)fenil)hidrazina no lugar de cloridrato de (3-(Difluorometóxi)fenil)hidrazina na etapa a). Sólido branco. MS (ISP): 433.3 ([M+H]+). Exemplo 77 (R)-1 -(3-(Difluorometóxi)benzil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia
Figure img0091
[000213] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando (3-(difluorometóxi)fenil)metanamina (CAS 244022-71-7) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido amorfo incolor. MS (ISP): 396.2 ([M+H]+). Exemplo 78 (S)-1-(3-(Difluorometóxi)benzil)-3-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)ureia
Figure img0092
[000214] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 3 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e (3-(difluorometóxi)fe- nil)metanamina (CAS 244022-71-7) no lugar de 3-aminobenzonitrila na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 396.2 ([M+H]+). Exemplo 79 cloridrato de (S)-4-Ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picoli- namida
Figure img0093
a) terc-butil éster de ácido (S)-2-(4-[(4-Ciano-piridina-2- carbonil)-aminol-3-fluoro-fenil}-morfolina-4-carboxílico
[000215] terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (exemplo 1 h, 70 mg, 236 μmol, Eq: 1.00), ácido 4-cianopicolínico (CAS 640296-19-1, 45.5 mg, 307 nmol, Eq: 1.3) e HBTU (134 mg, 354 μmol, Eq: 1.5) foram dissolvidos em DMF (1.25 ml), tratados com N-Metilamorfolin (71.7 mg, 77.9 Dl, 709 μmol, Eq: 3) e agitados a r.t. por 17h. A mistura foi diluída com água e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSÜ4, filtradas e concentradas sob vácuo. O resíduo sólido foi diluído com um pequeno volume de MeOH, e filtrado, levando a 64 mg de um sólido branco. MS (ISP): 371.0 ([M+H-C4H8]+). b) cloridrato de (S)-4-Ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)picolinamida
[000216] A uma solução de terc-butil éster de ácido (S)-2-{4-[(4-Ciano- piridina-2-carbonil)-amino]-3-fluoro-fenil}-morfolina-4-carboxílico(73 mg, 171 μmol, Eq: 1.00) em THF (3 ml) foi adicionado 4M-HCI em dioxano (0.642 ml, 2.52 mmol, Eq: 15). A mistura de reação foi agitada a 60°C por 5h. À mistura resfriada foi em seguida adicionado acetato de etila e a suspensão foi filtrada e seca sob alto vácuo para dar o composto alvo como um sólido branco (53 mg, 85%). MS (ISP): 325.2 ([M+H]+). Exemplo 80 (R)-4-Ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida hidrocloreto
Figure img0094
[000217] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 1 h) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 325.2 ([M+HD Exemplo 81 (S)-6-Ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida hidrocloreto
Figure img0095
[000218] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 6-ciano- 2-piridinacarboxílico (CAS 872602-74-9). Sólido branco. MS (ISP): 325.3 ([M+H]+) Exemplo 82 (S)-1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-fluoro-4-(morfolin- 2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0096
[000219] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 75 usando cloridrato de (2,2-difluorobenzo[d][1,3]-dioxol-5-il)hidrazina no lugar de cloridrato de (3-(Difluorometóxi)fenil)hidrazina na etapa a). Sólido amarelo claro. MS (ISP): 447.2 ([M+H]+). Exemplo 83 Cloridrato de (R)-N-(3-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2- (trifluorometil)isonicotinamida
Figure img0097
Etapa a) (R)-2-{2-Fluoro-4-[(2-trifluorometil-piridina-4- carbonil)-aminol-fenil}-morfolina-4-carboxílico acid terc-butil éster.
[000220] Sob N2, ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) (64.4 mg, 337 μmol, Eq: 1.00) foi foi dissolvido em CH2CI2 (1 ml). 1-cloro-N,N2-trimetipropenilamina (51.8 mg, 51.3 μl, 388 μmol, Eq: 1.15) foi adicionado gota a gota. Após 30 minutos at RT, uma solução continha terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (100 mg, 337 μmol, Eq: 1.00) e etiladi- isopropilamina (109 mg, 140 μl, 842 μmol, Eq: 2.5) em DMF (1.00 ml) foi adicionado. A RM foi agitada a RT durante 1 hora. Controle com TLC: a reação foi finalizada. A RM foi extraída com EtOAc e 1M de solução ácida cítrica; a fase orgânica foi seca durante MgSO< filtrada; concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 10g, 10% a 50% de EtOAc em heptano) levando a 149 mg (82%) de uma espuma branca. MS (EIC): 468.1 ([M-H]-) Etapa b) Em analogia ao exemplo 79, etapa b) usando dioxano no lugar de THF e 2 h no lugar de 5 h at 60°C. Sólido amarelo. MS (ISP): 370.1 ([M+H]+) Preparação de (R) e (S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico acid terc-butil éster: a) terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4-Amino-2-fluoro-feniD- morfolina-4-carboxílico
[000221] Em analogia a terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4-Amino-3- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (Exemplo 1, etapas a-g) usando cloreto de 4-bromo-2-fluorobenzoíla (CAS 151982-51-3) no lugar de cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzoíla.
[000222] A seguir procedimento alternativo podeser usado na etapa (e) para a preparação de (Terc-butil éster de RS)-2-(4-Bromo-2-fluoro- fenil)-morfolina-4-carboxílico:
[000223] Sob N2, 2-(4-bromo-2-fluoro-fenil)-2-hidroxietila(2- hidroxietil)carbamato terc-butila (7.385 g, 19.5 mmol, Eq: 1.00) e trifenilfosfina (6.15 g, 23.4 mmol, Eq: 1.2) foram foi dissolvido em TBME (33 ml). Sob resfriamento de banho de gelo, DIAD (5.04 g, 4.85 ml, 23.4 mmol, Eq: 1.2) foi adicionado (exotermia). A solução amarela foi agitada a RT durante a noite. A RM se tornou uma suspensão amarela. Controle com TLC: a reação foi finalizada. O solvente foi evaporado. TBME foi adicionado e o sólido foi filtrado. O filtrado foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 100g, 5% a 40% de EtOAc em heptano). b) (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico & terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro- fenil)-morfolina-4-carboxilico
[000224] Os enanciômeros de terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4- Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxilico (5130 mg) foram separados usando HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluente: 15 % de isopropanol/heptano; pressão: 18 bar; taxa de fluxo: 35 ml/min) fornecendo: (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (1780 mg, off sólido branco), Tempo de retenção = 83 min terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (2070 mg, sólido amarelo claro), Tempo de retenção = 96 min Exemplo 84 Cloridrato de (R)-2-Etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)isonicoti- namida
Figure img0098
[000225] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-etóxi- 4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6). Espuma amarela clara. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+) Exemplo 85 (R)-6-Etóxi-N-(3-fluorO"4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida hydrochloride
Figure img0099
[000226] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 6-etóxi-3- piridinacarboxílico acid (CAS 97455-65-7) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6). Sólido branco. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+) Exemplo 86 Cloridrato de (R)-1 -(4-(Difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(morfo- lin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0100
[000227] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(4- difluorometóxi-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6). Sólido branco. MS (ISP): 433.3 ([M+H]+)
[000228] ácido 1 -(4-difluorometóxi-fenil)-1 H-pirazol-4-carboxílico foi obtido em analogia ao exemplo 75 etapas (a-b) usando cloridrato de (4- (difluorometóxi)fenil)hidrazina no lugar de cloridrato de (3- (Difluorometóxi)fenil)hidrazina na etapa a). Exemplo 87 Cloridrato de (S)-N-(3-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-(trifluorome- til)isonicotinamida
Figure img0101
[000229] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 370.1 ([M+H]+) Exemplo 88 cloridrato de (S)-2-Etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)isonico- tinamida
Figure img0102
[000230] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-etóxi- 4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Espuma amarela. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+) Exemplo 89 (S)-6-Etóxi-N-(3-fluorO"4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida cloridrato
Figure img0103
[000231] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 6-etóxi-3- piridinacarboxílico acid (CAS 97455-65-7) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 346.1 ([M+H]+) Exemplo 90 cloridrato de (S)-1 -(4-(Difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin- 2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0104
[000232] Em analogia ao exemplo 86, etapa a) usando terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxilico no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 449.1 ([M+H]+) Exemplo 91 cloridrato de (R)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etóxi-isonicoti- namida
Figure img0105
[000233] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-etóxi- 4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (+)-(R)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Espuma amarela clara. MS (ISP): 362.0 ([M+H]+) Preparação de terc-butil éster de (R) e (S)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)- morfolina-4-carboxílico: a) terc-butil éster de (RS)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)- morfolina-4-carboxílico
[000234] Em analogia a terc-butil éster de ácido (RS)-2-(4-Amino-3- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (Exemplo 1, etapas a-g) usando cloreto de 4-bromo-2-clorobenzoíla (CAS 21900-55-0) no lugar de cloreto de 4-bromo-3-fluorobenzoíla. b) terc-butil éster de (+)-(R)-2-(4-Amino-2-cloro-feniD- morfolina-4-carboxílico & terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-cloro- fenil)-morfolina-4-carboxílico
[000235] Os enanciômeros de terc-butil éster de (RS)-2-(4-Amino-2- cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (1640 mg) foram separados usando HPLC quiral (coluna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluente: 15 % de isopropanol/heptano; pressão: 18 bar; taxa de fluxo: 35 ml/min) fornecendo: terc-butil éster de (+)-(R)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)- morfolina-4-carboxílico (772 mg, sólido amarelo claro), Tempo de retenção = 51 min terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-2- cloro -fenil)- morfolina-4-carboxílico (793 mg, sólido amarelo claro), Tempo de retenção = 68 min Exemplo 92 cloridrato de (R)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida
Figure img0106
[000236] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 6-etóxi-3- piridinacarboxílico acid (CAS 97455-65-7) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (+)-(R)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 362.0 ([M+H]+) Exemplo 93 Cloridrato de (R)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-(difluorome- tóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0107
[000237] Em analogia ao exemplo 86, etapa a) usando terc-butil éster de (+)-(R)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 449.1 ([M+HD Exemplo 94 cloridrato de (S)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etóxi-isonicotina- mida
Figure img0108
[000238] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-etóxi- 4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Espuma amarela clara. MS (ISP): 362.0 ([M+H]+) Exemplo 95 cloridrato de (S)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida
Figure img0109
[000239] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 6-etóxi-3- piridinacarboxilico acid (CAS 97455-65-7) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 362.0 ([M+HD Exemplo 96 cloridrato de (S)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-(difluorome- tóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0110
[000240] Em analogia ao exemplo 86, etapa a) usando terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 449.1 ([M+HD Exemplo 97 Cloridrato de (R)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolina- mida
Figure img0111
[000241] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 6-ciano- 2-piridinacarboxílico (CAS 872602-74-9) no lugar de ácido 4- cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2- (4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 29a) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 98 Cloridrato de (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolinamida
Figure img0112
[000242] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 6- ciano-2-piridinacarboxílico (CAS 872602-74-9) no lugar de ácido 4- cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)- 2-(4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 29a) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 99 Cloridrato de (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida
Figure img0113
[000243] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 5-ciano- 2-piridinacarboxílico (CAS 53234-55-2) no lugar de ácido 4- cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2- (4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 29a) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 100 Cloridrato de (R)-N-(2-Clorθ"4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida
Figure img0114
[000244] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 5-ciano- 2-piridinacarboxílico (CAS 53234-55-2) no lugar de ácido 4- cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2- (4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 29a) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 101 cloridrato de (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinamida
Figure img0115
[000245] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando 6-ciano-3- piridinacarboxílico acid (CAS 70165-31-0) no lugar de ácido 4- cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2- (4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 29a) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 102 cloridrato de (R)-N-(2-ClorO"4-(niorfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinaniida
Figure img0116
[000246] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando 6-ciano-3- piridinacarboxílico acid (CAS 70165-31-0) no lugar de ácido 4- cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2- (4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 29a) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 103 cloridrato de (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-cianofenil)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0117
[000247] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(4- cianofenil)- 1 H-Pirazol-4-carboxílico (CAS 1152945-21-5)) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc- butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4- carboxílico (exemplo 29a) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 408.2 ([M+H]+) Exemplo 104 (S)-1-(4-(Difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida
Figure img0118
a) 1 -(4-(difluorometóxi)fenil)-1 H-1.2.3-triazol-4-carboxilato de etila
[000248] Em um frasco de 4 gargalos de 20 ml_, 4- (difluorometóxi)anilina (0.5 g, 3.14 mmol) e ácido clorídrico (37% em água, 0.54 ml, 6.6 mmol) foram combinados com água (5 ml) para dar uma solução amarela clara. Resfriada a 0 °C usando um banho com gelo, nitro de sódio (217 mg, 3.14 mmol) foi dissolvido em água (1 ml) e adicionado cuidadosamente assegurando que a temperatura não aumentou acima de 5 °C. Azida de sódio (204 mg, 3.14 mmol) foi dissolvido em água (1 ml) e adicionado gota a gota à solução laranja, mantendo a temperatura abaixo de 5 °C. A mistura de reação foi resfriada a 0-5 °C por 1 hora e uma emulsão laranja foi observada. As camadas foram separadas usando TBME e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer 1-azido-4-(difluorometó- xi)benzeno como um líquido laranja.
[000249] Em um frasco de fundo redondo de 50 ml, 1-azido-4- (difluorometóxi)benzeno (540 mg, 2.92 mmol) foi combinado com THF (10 ml) e dimetilasulfóxido (0.16 ml) para dar uma solução laranja, em seguida propiolato de etila (858 mg, 0.89 ml, 8.75 mmol), iodeto de cobre (I) (556 mg, 2.92 mmol) e 2,6-lutidina (625 mg, 0.68 ml, 5.83 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Água e acetato de etila foram adicionados e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com 1 N de ácido clorídrico e salmoura, seca sobre MgSÜ4 e filtrada. O filtrado foi concentrado sob vácuo para fornecer um sólido marrom, que foi absorvido sobre sílica-gel e purificado por cromatografia flash (20 g Sílica-gel, 20% de acetato de etila em heptano) fornecendo 698 mg (84%) de um sólido amarelo claro. MS (ISP): 284.2 ([M+H]+). b) ácido 1-(4-(Difluorometóxi)fenil)-1H-1.2,3-triazol-4-carbo- xílico
[000250] A uma solução de 1-(4-(difluorometóxi)fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxilato de etila (600 mg, 2.12 mmol) em um mistura de THF (7 ml), metanol (7 ml) e água (7 ml) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (267 mg, 6.36 mmol). A solução foi aquecida a 70 °C por 3 h. A maioria do solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionado e a solução foi extraída com metil terc- butil éter para remover material não ácido. Em seguida 25% de ácido clorídrico aq. foi adicionado para alcançar pH ácido, o produto precipitado e a mistura foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secas (MgSÜ4) e evaporadas para fornecer um sólido amarelo claro (583 mg, 99%). MS (ISP): 253.9 ([M-H]+); 509.2 ([2M-H]+). c) 2-(4-(1-(4-(difluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4-carbo- xamido)-3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila
[000251] Sob argônio, ácido 1-(4-(Difluorometóxi)fenil)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxílico (68.9 mg, 0.27 mmol) foi suspenso em diclorometano (1.3 ml), em seguida 1-cloro-N,N”-trimetilapropenilamina (41.5 mg, 41 μl, 0.31 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada for 15 minutos à temperatura ambiente para formar o cloreto ácido.
[000252] 2-(4-amino-3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)- terc-butila (80 mg, 0.27 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1.3 ml). Etil di-isopropilamina (87.2 mg, 112 μl, 0.675 mmol) foi adicionado. A esta solução, o cloreto ácido foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
[000253] A mistura de reação foi extraída com diclorometano e solução de cloreto de amónio; a fase orgânica foi seca durante MgSCU, filtrada e concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (Sílica-gel, 10% a 30% de EtOAc em heptano). O sólido (100 mg) foi recrista I izado a partir de acetato de etila/heptano para fornecer um sólido branco (65 mg, 45%). MS (ISP): 478.1 (100%, [M-tBu+H]+), 534.3 (10%, [M+H]+). d) Cloridrato de (S)-1-(4-(Difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4- (morfolin-2-il)fenil)-1 H-1.2.3-triazol-4-carboxamida
[000254] 2-(4-(1 -(4-(difluorometóxi)fenil)-1 H-1,2,3-triazol-4- carboxamido)-3-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (62 mg, 0.116 mmol) foi dissolvido em dioxano (0.6 ml) e uma solução de HCI em dioxano (4M, 0.35 ml, 1.39 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 h a 60 °C. Após resfriamento éter foi adicionado, o sólido foi filtrado, lavado com éter e seco in vacuo para fornecer (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida hidrocloreto (53 mg, 97%) como um sólido branco. MS (ISP): 434.4 ([M+H]+). Exemplo 105 cloridrato de (S)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-cianofenil)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0119
[000255] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(4- cianofenil)- 1 H-Pirazol-4-carboxílico (CAS 1152945-21-5) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc- butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido amarelo. MS (ISP): 408.2 ([M+H]+) Exemplo 106 cloridrato de (S)-4-Cloro-6-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)picolinamida
Figure img0120
[000256] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 4-cloro-6- ciano-2-piridina carboxílico acid (CAS 1060812-13-6) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (exemplo 1 etapa h) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4- Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+) Exemplo 107 cloridrato de (S)-2-Ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metóxi-isonicotinamida
Figure img0121
[000257] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metóxi-isonicotínico no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4- piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4- Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+) Preparação de ácido 2-Ciano-6-metóxi-isonicotínico: a) 2-ciano-6-metóxi-isonicotinato de metila:
[000258] Sob N2,2-cloro-6-metóxi-isonicotinato de metila(CAS 42521 - 10-8) (3.97 g, 19.7 mmol, Eq: 1.00), cianeto de zinco (2.77 g, 23.6 mmol, Eq: 1.2) e Tetraquis-trifenilfosfin-paládio (1.14 g, 985 μmol, Eq: 0.05) foram misturados em DMF (67.5 ml). A RM foi agitada sob micro-ondas a 160°C por 30 minutos. Controle com LC-MS: a reação foi finalizada.
[000259] A RM foi dividida entre EtOAc e água; extraída; a fase orgânica foi seca durante MgSO< filtrada; concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 300g, 5% a 30% de EtOAc em heptano) levando a 2.48g (66%) do produto desejado. Sólido amarelo claro. MS (ISP): 193.1 ([M+H]+) b) ácido 2-Ciano-6-metóxi-isonicotínico:
[000260] Sob N2, 2-ciano-6-metóxi-isonicotinato de metila (0.433 g, 2.25 mmol, Eq: 1.00) foi dissolvido em THF (25.0 ml) e Metanol (3.03 ml). A 0°C, 1M LiOH in H2O (2.82 ml, 2.82 mmol, Eq: 1.25) foi adicionado e A RM foi agitada a 0°C por 30 minutos. Controle com TLC: a reação foi finalizada. A mistura de reação foi acidificada com 1M de HCI. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca durante MgSOzi; filtrada; concentrada in vacuo. Sólido amarelo claro. MS (EIC): 176.8 ([M-H]) Exemplo 108 cloridrato de (S)-1-(4-Ciano-2-fluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0122
[000261] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 1-(4- Ciano-2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (CAS 1283184-05-3) no lugar de ácido 4-cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparado no exemplo 83) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) No lugar de THF, Dioxano foi usado e a mistura de reação agitada por 2 horas à temperatura ambiente, em seguida 5ml dioxano foi adicionado, a suspensão agitada por 5 min, filtrada e o resíduo sólido lavado com éter e seco sob alto vácuo. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 410.3 ([M+H-CI]+) Exemplo 109 cloridrato de (S)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(4-ciano-2- fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0123
[000262] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 1-(4- Ciano-2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (CAS 1283184-05-3) no lugar de ácido 4-cianopicolínico (CAS 640296-19-1) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparado no exemplo 91) no lugar de terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) No lugar de THF, Dioxano foi usado e a mistura de reação agitada por 2 horas à temperatura ambiente, em seguida 5ml dioxano foi adicionado, a suspensão agitada por 5 min, filtrada e o resíduo sólido lavado com éter e seco sob alto vácuo. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 426.2 ([M+H-CI]+) Exemplo 110 cloridrato de (S)-1-(4-Ciano-2-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0124
[000263] Em analogia ao exemplo 79, etapa a) usando ácido 1-(4- Ciano-2-fluoro-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico (CAS 1283184-05-3) no lugar de ácido 4-cianopicolínico (CAS 640296-19-1). Etapa b) No lugar de THF, Dioxano foi usado e a mistura de reação agitada por 2 horas à temperatura ambiente, em seguida 5ml dioxano foi adicionado, a suspensão agitada por 5 min, filtrada e o resíduo sólido lavado com éter e seco sob alto vácuo. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 410.3 ([M+H-CI]+) Exemplo 111 cloridrato de (S)-1 -(4-Cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)- 1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0125
[000264] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(4- cianofenil)- 1 H-Pirazol-4-carboxílico (CAS 1152945-21-5) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc- butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4- carboxílico (preparação descrita no exemplo 1-h) no lugar de (+)-terc- butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxíli- co. Sólido amarelo. MS (ISP): 390.3 ([M-H]+) Exemplo 112 cloridrato de (S)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6-metili- sonicotinamida
Figure img0126
[000265] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metil-isonicotínico no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarbo- xílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-cloro- fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na2CO3j As camadas orgânicas foram secas com MgSÜ4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtaN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000266] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Espuma amarela. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+)
Preparação de ácido 2-Ciano-6-metil-isonicotínico: a) 2-ciano-6-metilaisonicotinato de metila:
[000267] Sob N2, 2-cloro-6-metilaisonicotinato de metila (CAS 399890-1) (1.000 g, 5.39 mmol, Eq: 1.00), cianeto de zinco (759 mg, 6.47 mmol, Eq: 1.2) e tetraquis-trifenilfosfin-paládio (623 mg, 539 μmol, Eq: 0.1) foram misturadas em DMF (17 ml). A RM foi agitada sob microondas a 160°C por 30 minutos. Controle com TLC: a reação foi finalizada. A RM foi dividida entre EtOAc e água; extraída; a fase orgânica foi seca durante MgSOzi; filtrada; concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 100g, 5% a 30% de EtOAc em heptano). Sólido roxo. MS (ISP): 177.2 ([M+H]+) b) Sob N2, 2-ciano-6-metilaisonicotinato de metila (0.490 g, 2.78 mmol, Eq: 1.00) foi dissolvido em Tetra-hidrofurano (25 ml) e Metanol (3.03 ml). A 0°C, 1M LiOH in H2O (3.48 ml, 3.48 mmol, Eq: 1.25) foi adicionado e A RM foi agitada a 0°C por 30 minutos. Controle com TLC: a reação foi finalizada. A mistura de reação foi acidificado com 1M HCI. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca durante MgSO< filtrada; concentrada in vacuo. Sólido rosa. MS (EIC): 160.8 ([M+H]+) Exemplo 113 cloridrato de (S)-2-Ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilisonicotinamida
Figure img0127
[000268] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metil-isonicotínico (descrito no exemplo 112) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (preparação descrita no exemplo 1-h) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na∑COs; As camadas orgânicas foram secas com MgS04j filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromato- grafado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% Et3N B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000269] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo.Goma amarela. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 114 cloridrato de (S)-N4-(3-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina- 2,4-dicarboxamida
Figure img0128
[000270] Obtido como um produto secundário do exemplo 115 durante a etapa de desproteção (etapa b). A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na2CO3j as camadas orgânicas foram secas com MgSOzi; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtsN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000271] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Sólido amarelo. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+) Exemplo 115 cloridrato de (S)-2-Ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilisonicotinamida
Figure img0129
[000272] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metil-isonicotínico (descrito no exemplo 112) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 83) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na2CO3j As camadas orgânicas foram secas com MgSÜ4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtsN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000273] As frações puras foram concentradas e 0 resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Espuma amarela. MS (ISP): 341.1 ([M+H]+) Exemplo 116 cloridrato de (S)-6-Cloro-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina- 2,4-dicarboxamida
Figure img0130
[000274] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-cloro- 6-Ciano-4-piridinacarboxílico (CAS 1060812-14-7) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 83) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C.
[000275] Formado como um produto secundário de etapa de desproteção (etapa b). A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na2CO3; As camadas orgânicas foram secas com MgSO4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtaN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000276] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Sólido branco. MS (ISP): 379.2 ([M+H]+) Exemplo 117 cloridrato de (S)-6-Etil-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina- 2,4-dicarboxamida
Figure img0131
[000277] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-etil-6- ciano-4-piridinacarboxílico no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4- piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4- Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 83) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C.
[000278] Formado como um produto secundário de etapa de desproteção (etapa b). A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na∑COs; As camadas orgânicas foram secas com MgSOzi; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtaN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000279] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Sólido amarelo claro. MS (ISP): 373.1 ([M+H]+) Preparação de ácido 2-etil-6-ciano-4-piridinacarboxílico: a) óxido de 2-Etil-4-(metoxicarbonil)piridina:
[000280] Sob N2, 2-cloroisonicotinato de metila (CAS 58481-11-1) (1.000 g, 5.83 mmol, Eq: 1.00) foi dissolvido em THF (35.0 ml) e NMP (4.00 ml). Acetilacetonato de ferro III (106 mg, 291 μmol, Eq: 0.05) (solução vermelha) foi adicionado. A 0°C, brometo de etilamagnésio 1M em THF (11.7 ml, 11.7 mmol, Eq: 2) foi adicionado gota a gota. A RM se tornou marrom escura. A RM foi agitada a RT durante 30minutos. Controle com TLC: a reação foi finalizado. 50ml de solução de NH4CI sat. e 10ml água foram adicionado. A RM foi extraída. A camada de água foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas durante MgSCU; filtradas; concentradas in vacuo 200 mbar. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 70g, DCM).
[000281] Sob N2, O resíduo foi diluted in DCM (20 ml). m-CPBA (1.51 g, 8.74 mmol, Eq: 1.50) foi adicionado e A RM foi agitada a RT durante a noite. Controle com TLC: a reação foi finalizada. O solvente foi evaporado. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica- gel, 100g, 35% a 100% de EtOAc em heptano; em seguida DCM; em seguida MeOH). óleo marrom. MS (ISP): 182.1 ([M+H]+) b) 2-ciano-6-etilaisonicotinato de metila:
[000282] Sob N2, óxido de 2-Etil-4-(metoxicarbonil)piridina (0.165 g, 911 μmol, Eq: 1.00) foi dissolvido em acetonitrila (4 ml). Dimetilacarbamilcoreto (108 mg, 92.1 μl, 1.00 mmol, Eq: 1.1), trietilamina (175 mg, 239 μl, 1.73 mmol, Eq: 1.9) e Trimetilsililcianeto (280 mg, 355 μl, 2.82 mmol, Eq: 3.10) foram adicionados e A RM foi agitada a 90°C durante a noite. A RM se tornou uma solução laranja. Controle com TLC: a reação foi finalizada. At RT, A RM foi dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi seca durante MgSO< filtrada; concentrada in vacuo: 350mg; NMR: T205185. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20g, 5% a 50% de EtOAc em heptano). Light óleo amarelo. c) ácido 2-etil-6-ciano-4-piridinacarboxílico:
[000283] Sob N2, 2-ciano-6-etilaisonicotinato de metila (0.233 g, 1.23 mmol, Eq: 1.00) foi diluída em THF (12.1 ml) e MeOH (1.46 ml). A 23°C, 1M LiOH em água (1.53 ml, 1.53 mmol, Eq: 1.25) foi adicionado gota a gota (over 3min.). A RM foi agitada a 2-3°C por 30 minutos. Controle com TLC: a reação foi finalizada. A mistura de reação foi acidificado com 1M HCI. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca durante MgSOzi; filtrada; concentrada in vacuo. Sólido branco. MS (EIC): 174.9 ([M-H] ) Exemplo 118 cloridrato de (S)-N4-(3-Cloro-4-(morf°lin-2-il)fθnil)-6-metilpiridina- 2,4-dicarboxamida
Figure img0132
[000284] Formado como um produto secundário de exemplo 112, etapa de desproteção (etapa b). A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na∑COs; As camadas orgânicas foram secas com MgSO4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtaN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000285] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 375.1 ([M+H]+) Exemplo 119 cloridrato de (S)-N4-(2-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina- 2,4-dicarboxamida
Figure img0133
[000286] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metil-isonicotínico instead (descrito no exemplo 112) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 1 h) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C.
[000287] Formado como um produto secundário de etapa de desproteção (etapa b). A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na2CÜ3; As camadas orgânicas foram secas com MgSO4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtsN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000288] As frações puras foram concentradas e 0 resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Sólido amarelo claro. MS (ISP): 359.1 ([M+H]+) Exemplo 120 cloridrato de (S)-N4-(2-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metoxipiri- dina-2,4-dicarboxamida
Figure img0134
[000289] Formado como um produto secundário de etapa de desproteção (etapa b) no exemplo 121. A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na2CO3j As camadas orgânicas foram secas com MgSÜ4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtsN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000290] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Espuma branca. MS (ISP): 375.1 ([M+H]+) Exemplo 121 cloridrato de (S)-2-Ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metóxi-isonicotinamida
Figure img0135
[000291] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metóxi-isonicotínico (descrito no exemplo 107) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 1 h) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C.
[000292] Formado como o produto principal da etapa de desproteção (etapa b). A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na2CO3j As camadas orgânicas foram secas com MgSÜ4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtaN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000293] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Sólido branco. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+) Exemplo 122 cloridrato de (S)-N4-(2-ClorO"4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina- 2,4-dicarboxamida
Figure img0136
[000294] Formado como um produto secundário de etapa de desproteção (etapa b) no exemplo 123. A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na∑COa; As camadas orgânicas foram secas com MgSÜ4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtsN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000295] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Sólido amarelo. MS (ISP): 375.1 ([M+H]+) Exemplo 123 cloridrato de (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6- metilisonicotinamida
Figure img0137
[000296] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metil-isonicotínico (descrito no exemplo 112) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 29a) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)- 2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C.
[000297] Formado como o produto principal of etapa de desproteção (etapa b). A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na∑COs; As camadas orgânicas foram secas com MgSO4; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtaN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000298] As frações puras foram concentradas e o resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Goma amarela. MS (ISP): 357.1 ([M+H]+) Exemplo 124 cloridrato de (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6-metóxi- isonicotinamida
Figure img0138
[000299] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 2-Ciano- 6-metóxi-isonicotínico (descrito no exemplo 107) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 29a) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)- 2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 2h a r.t. no lugar de 60°C. A mistura de reação foi extraída com EtOAc/0.5M Na∑COa; As camadas orgânicas foram secas com MgSOzi; filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi cromatografado (HPLC preparativa) usando seguintes condições: coluna Gemini NX C18 5u 110A (100x30 mm), eluente A: H2O + 0.1% EtaN B: gradiente 20%B à 100%B em 12 min. fluxo: 40ml/min, r.t.)
[000300] As frações puras foram concentradas e 0 resíduo foi dissolvido em éter, acidificado com 1M de HCI em éter; filtrado e seco em alto vácuo. Espuma esbranquiçada. MS (ISP): 373.0 ([M+H]+) Exemplo 125 cloridrato de (S)-N-(2-FluorO"4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(6-(trifluoro- metil)pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0139
[000301] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(6- Trifluorometil-pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 1 h) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 3h no lugar de 2h at 60°C. Sólido branco. MS (ISP): 437.2 ([M+H]+) Preparação de ácido 1-(6-Trifluorometil-pirazin-2-il)-1H- pirazol-4-carboxílico a) 1 -(6-(trif luorometi l)pi razi n-2-i I)-1 H-pirazol-4- carboxilato de etila:
[000302] Sob M2, 2-iodo-6-(trifluorometil)pirazina (CAS 141492-94-6) (0.137 g, 500 μmol, Eq: 1.00), etila 1 H-pirazol-4-carboxilato (CAS 37622-90-5) (70.1 mg, 500 μmol, Eq: 1.00) e carbonato de potássio (138 mg, 1.00 mmol, Eq: 2) foram combinados em DMSO (2.4 ml). A solução laranja foi agitada a 120°C durante 1 hora. Controle com TLC: a reação foi finalizada. At RT, A RM foi dividida entre água e EtOAc; extraída; a camada orgânica foi lavada com água e salmoura; seca durante MgSO< filtrada; concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 20g, 5% a 25% de EtOAc em heptano). b) ácido 1-(6-Trifluorometil-pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carbo- xilico:
[000303] Sob N2, 1-(6-(trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxi- lato de etila (155 mg, 542 μmol, Eq: 1.00) foi dissolvido em DMF (9.3 ml) e Água (9.3 ml). Carbonato de potássio (150 mg, 1.08 mmol, Eq: 2) foi adicionado e A RM foi agitada a 70°C durante a noite. Controle com LC- MS: Pr/SM: 74/26. Carbonato de potássio (150 mg, 1.08 mmol, Eq: 2) foi adicionado e A RM foi agitada a 70°C durante a noite. Controle com LC-MS: SM/Pr: 4/96. At RT, A RM foi dividida entre 1M de K2CO3 e EtOAc; extraída; a camada de água foi acidificada com 1M HCI; extraída com EtOAc; a fase orgânica foi seca durante MgSO< filtrada; concentrada in vacuo levando a 132 mg sólido esbranquiçado. Exemplo 126 cloridrato de (S)-N-(2-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(6-(trifluoro- metil)pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0140
[000304] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(6- Trifluorometil-pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (preparado como descrito no exemplo 125) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4- piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)- 2-(4-Amino-3-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 29a) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro- fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 3h no lugar de 2h at 60°C. Sólido amarelo claro. MS (ISP): 453.2 ([M+H]+) Exemplo 127 cloridrato de (S)-N-(3-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(6-(trifluoro- metil)pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0141
[000305] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(6- Trifluorometil-pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (preparado como descrito no exemplo 125) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4- piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4- Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 83) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 3h no lugar de 2h at 60°C. Sólido branco. MS (ISP): 437.2 ([M+H]+) Exemplo 128 cloridrato de (S)-N-(3-Cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(6-(trifluorome- til)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0142
[000306] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 1-(6- Trifluorometil-pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxílico (preparado como descrito no exemplo 125) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4- piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4- Amino-2-cloro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 91) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico. Etapa b) 3h no lugar de 2h at 60°C. Sólido branco. MS (ISP): 453.2 ([M+H]+) Exemplo 129 cloridrato de (S)-N-(3-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(6-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0143
Etapa a) carboxilato de 2-(2-fluoro-4-(1 H-pirazol-4- carboxamido)fenil)morfolina-4- (S)-terc-butila:
[000307] ácido 1 H-pirazol-4-carboxílico (CAS 37718-11-9) (97.5 mg, 844 μmol, Eq: 1.00) foi dissolvido em metanol (6 ml). (S)-terc-butila 2- (4-amino-2-fluorofenil)morfolina-4-carboxilato (preparado como descrito no exemplo 83) (0.250 g, 844 μmol, Eq: 1.00) foi adicionado. A 0°C, uma solução de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilamorfolin-4-ium chloride (303 mg, 1.1 mmol, Eq: 1.3) em metanol (5 ml) foi adicionado durante 1 hora. A RM foi agitada a 50°C durante 3horas. Após cooling dpwn to RT, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 50g, 10% a 100% de EtOAc em heptano). Sólido branco (0.25 g, 74%). MS (EIC): 413.2 ([M+Na]+) Etapa b) 2-(2-fluoro-4-(1-(6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila:
[000308] Sob N2, 2-(2-fluoro-4-(1 H-pirazol-4-carboxamido)fenil)mor- folina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (60 mg, 154 μmol, Eq: 1.00), 4- cloro-6-(trifluorometil)-pirimidina (CAS 37552-81-1) (28 mg, 154 μmol, Eq: 1.00) e foram combinados em DMSO (2 ml). A solução laranja foi agitada a 120°C durante 1 hora. Controle com TLC: a reação foi finalizada. At RT, A RM foi divididaentre água e EtOAc; extraída; a camada orgânica foi lavada com água e salmoura; dried durante MgSO4; filtrada; concentrada in vacuo. O material bruto foi purificado por cromatografia flash (sílica-gel, 10g, 15% a 60% de EtOAc em heptano). Sólido amarelo (41 mg). MS: 535.7 ([M-H]') Etapa c) cloridrato de (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1- (6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida: Em analogia ao exemplo 83, etapa b). Sólido branco. MS (ISP): 453.2 ([M+H]+) Exemplo 130 cloridrato de (S)-N-(3-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(6-(trifluoro- metil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0144
[000309] Em analogia ao exemplo 129, etapa b) usando 5-bromo-2- (trifluorometil)-piridina (CAS 436799-92-5) no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)-pirimidina (CAS 37552-81-1) e aquecendo 17h (no lugar de 1h) at 120°C. Sólido branco. MS (ISP): 436.4 ([M+H]+) Exemplo 131 cloriidrato de (S)-1 -(5-Cianopirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0145
[000310] Em analogia ao exemplo 129, etapa b) usando 5-bromo-2- Pirazinecarbonitrila (CAS 221295-04-1) no lugar de 4-cloro-6- (trifluorometil)-pirimidina (CAS 37552-81-1) e reação sendo realizada a r.t. (instead at 120°C). Sólido branco. MS (ISP): 394.4 ([M+H]+) Exemplo 132 cloridrato de (S)-N-(3-FluorO"4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(2-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0146
[000311] Em analogia ao exemplo 129, etapa b) usando 4-cloro-2- (trifluorometil)-pirimidina (CAS 1514-96-1) no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)- pirimidina (CAS 37552-81-1). Sólido branco. MS (ISP): 419.5 ([M+H]+) Exemplo 133 cloridrato de (S)-4-Cloro-6-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)picolinamida
Figure img0147
[000312] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 4-cloro-6- ciano-2-piridina carboxílico acid (CAS 1060812-13-6) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 83) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Etapa b) As descrito no exemplo 79 etapa (b). Sólido branco. MS (ISP): 361.1 ([M+H]+) Exemplo 134 cloridrato de (S)-N-(3-FluorO"4-(morfolin-2-il)fenil)-1 -(5-(trifluoro- metil)pirazin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Figure img0148
[000313] Em analogia ao exemplo 129, etapa b) usando 2-cloro-5- (trifluorometil)-pirazine (CAS 799557-87-2) no lugar de 4-cloro-6-(trifluorometil)- pirimidina (CAS 37552-81-1). Sólido branco. MS (ISP): 435.0 ([M+H]+) Exemplo 135 cloridrato de (S)-5-Ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilapicolinamida
Figure img0149
[000314] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 5-ciano-6- metil- 2-piridinacarboxílico acid (CAS 855916-58-4) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 1 h) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2- (4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 340.9 ([M+H]+) Exemplo 136 cloridrato de (S)-5-Ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilapicolinamida
Figure img0150
[000315] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando 5-ciano-6- metil-2-piridinacarboxílico acid (CAS 855916-58-4) no lugar de ácido 2- (trifluorometil)-4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 83) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2- fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 340.9 ([M+H]+) Exemplo 137 cloridrato de (S)-N-(3-Fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-(trifluoro- metil)pirazine-2-carboxamida
Figure img0151
[000316] Em analogia ao exemplo 83, etapa a) usando ácido 5- (trifluorometil)- 2-pirazinecarboxílico
[000317] (CAS 1060814-50-7) no lugar de ácido 2-(trifluorometil)-4- piridinacarboxilico (CAS 131747-41-6) e terc-butil éster de (-)-(S)-2-(4- Amino-2-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico (descrito no exemplo 83) no lugar de (+)-terc-butil éster de ácido (R)-2-(4-Amino-2-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico. Sólido branco. MS (ISP): 370.9 ([M+H]+) Exemplo 138 (S)-6-Etóxi-N-(2-fluorO"4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida
Figure img0152
[000318] O composto do título foi obtido em analogia ao exemplo 23 usando terc-butil éster de ácido (-)-(S)-2-(4-Amino-3-fluoro-fenil)- morfolina-4-carboxílico no lugar de terc-butil éster de ácido (+)-(R)-2-(4- Amino-3-fluoro-fenil)-morfolina-4-carboxílico e 6-etóxi-nicotinic acid (CAS 97455-65-7) no lugar de ácido 1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico na etapa (a). Sólido branco. MS (ISP): 346.2 ([M+H]+).
[000319] Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição utilizáveis em farmácia possuem valiosas propriedades farmacológicas. Especificamente, verificou-se que os compostos da presente invenção têm uma boa afinidade para os receptores associados a aminas vestigiais (Taars), especialmente TAAR1.
[000320] Os compostos foram investigados de acordo com o ensaio indicado a seguir.
Materiais e Métodos Construção de plasmídeos de expressão de TAAR e linhagens celulares estável mente transfectadas
[000321] Para a construção de plasmídeos de expressão as sequências de codificação de TAAR 1 humano, rato e camundongo foram amplificadas a partir do DNA genômico essencialmente como descrito por Lindemann et al. [14]. O Sistema PCR de Fidelidade de Alta Ampliação (Roche Diagnostics) foi usado com 1.5 mM de Mg2+ e produtos de PCR purificados foram clonados em vetor de clonagem pCR2.1-TOPO (Invitrogen) seguindo as instruções do fabricante. Produtos PCR foram subclonados no vetor plRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California), e vetores de expressão tiveram a sequência verificada antes de introdução em linhagens celulares.
[000322] Células HEK293 (ATCC # CRL-1573) foram cultivadas essencialmente como descrito pot Lindemann et al. (2005). Para a geração de linhagens celulares estavelmente transfectadas HEK293 com os plasmídeos de expressão plRESneo2 contendo as sequências de codificação de TAAR (descritas acima) com Lipofectamina 2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante, e 24 h após a transfecção o meio de cultura foi suplementado com 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Switzerland). Após um período de cultura de cerca de clones 10 d foram isolados, aumentados e testados para resposta a aminas vestigiais (todos os compostos comprados de Sigma) com o Sistema de imunoensaio de Enzima cAMP Biotrak (EIA) (Amersham) seguindo o procedimento de EIA de não acetilação fornecido pelo fabricante. Linhagens celulares monoclonais que exibiram um EC50 estável por um período de cultura de 15 passagens foram usadas para todos os estudos subsequentes. Ensaio de ligação de radioligando em TAAR1 de rato Preparação de Membrana e Ligação de Radioligando.
[000323] Células HEK-293 estavelmente expressando TAAR1 de rato foram mantidas a 37 °C e 5% de CCfeem meio de glicose alta de DMEM, contendo soro bovino fetal (10%, aquecimento inativado por 30 min a 56 °C), penicilina/estreptomicina (1%), e 375 μg/ml de geneticina (Gibco). Células foram liberadas dos frascos de cultura usando tripsina/ EDTA, colhidas, lavadas duas vezes com PBS frio com gelo (sem Ca2+ e Mg2+), peletizadas a 1’000 rpm por 5 min a 4 °C, congeladas e armazenadas a -80 °C. Péletes congelados foram suspensos em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) contendo 10 mM de EDTA e homogeneizados com um Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14’000 rpm por 20 s. O homogeneizado foi centrifugado a 48’000 x g por 30 min a 4 °C. Subsequentemente, o sobrenadante foi removido e descartado, e o pélete ressuspenso em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) contendo 0.1 mM de EDTA usando o Polytron (20 s a 14’000 rpm). Este procedimento foi repetido e o pélete final ressuspenso em HEPES- NaOH contendo 0.1 mM de EDTA e homogeneizado usando o Polytron. Tipicamente, alíquotas de 2 ml de porções da membrana foram armazenadas a -80 °C. Com cada nova batelada de membrana a constante de dissociação (Kd) foi determinada via a uma curva de saturação. O redioligando de TAAR1 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]- 4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina (descrito em WO 2008/098857) foi usado a uma concentração igual ao valor de Kd calculado, que foi normalmente em torno de 2.3 nM, resultando na ligação de aproximadamente 0.2% do radioligando e uma ligação específica representando aproximadamente 85% da ligação total. Ligação não específica foi definida como a quantidade de 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-di- hidro-oxazol-2-ilamina ligado na presença de 10 μM de ligando não rotulado. Todossos compostos foram testados a uma ampla faixa de concentrações (10 pM a 10 μM) em duplicatas. Os compostos de teste (200 pl/poço) foram transferidos para uma placa de 96 poços de profundicade (TreffLab), e 180 μl de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) contendo MgCh(10 mM) e CaCh (2 mM) (tampão de ligação), 300 μl do radioligando 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-di-hidro-oxazol-2- ilamina a uma concentrçaão de 3.3 x Kd em nM e 500 μl das membranas (ressuspensas a 50 μg de proteína por ml) adicionado. As placas de 96 poços de profundidade foram incubadas por 1 h a 4 °C. Incubações foram finalizadas por filtração rápida através de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) e filtros de vidro GF/C (Perkin Elmer) pré-ensopados por 1 h em polietilenimina (0.3%) e lavados 3 vezes com 1 ml de tampão de ligação frio. Após adição de 45 μl de f Microscint 40 (PerkinElmer) a placa Unifilter-96 foi vedada e após 1 h a radioatividade contada usando um COntador TopCount Microplate Scintillation (Packard Instrument Company). Ensaio de Ligação de Radioliαando em TAAR1 de camundongo Preparação de Membrana e Ligaçao de Radioligando.
[000324] Células HEK-293 estavelmente expressando TAAR1 de camundongo foram mantidas a 37 °C e 5% Cθ2βm meio de glicose alta de DMEM, contendo soro bovino fetal (10%, aquecimeno inativado por 30 min a 56 °C), penicilina/estreptomicina (1%), e 375 μg/ml de geneticina (Gibco). Células foram liberadas dos frascos de cultura usando tripsina/ EDTA, colhidas, lavadas duas vezes com PBS frio com gelo (sem Ca2+ and Mg2+), peletizadas a 1’000 rpm por 5 min a 4 °C, congeladas e armazenadas a -80 °C. Péletes congelados foram suspensos em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) contendo 10 mM de EDTA e homogeneizado com um Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14’000 rpm por 20 s. O homogeneizado foi centrifugado a 48’000 x g por 30 min a 4 °C. Subsequentemente, o sobrenadante foi removido e descartado, e o pélete ressuspenso em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) contendo 0.1 mM de EDTA usando o Polytron (20 s a 14’000 rpm). Este procedimento foi repetido e o pélete final ressuspenso em HEPES-NaOH contendo 0.1 mM de EDTA e homogeneizado usando o Polytron. Tipicamente, alíquotas de 2 ml de porções da membrana foram armazenadas a -80 °C. Com cada nova batelada de membrana a constante de dissociação (Kd) foi determinada via uma curva de saturação. O radioligando de TAAR13[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]- 4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (descrito em WO 2008/098857) foi usado a uma concentração igual ao valor de Kd, que foi normalmente em torno de 0.7 nM, resultando na ligação de aproximadamente 0.5% do radioligando e uma ligação específica representando aproximadamente 70% da ligação total. Ligação não específica foi definida como a quantidade de 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-dihidro-oxazol-2- ilamina ligado na presença de 10 μM de ligando não rotulado. Todos os compostos foram testados em uma ampla faixa de concentrações (10 pM a 10 μM) em duplicatas. Os compostos de teste (20 pl/poço) foram transferidos para uma placa funda de 96 poços (TreffLab), e 180 μl de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) contendo MgCh(10 mM) e CaCI2 (2 mM) (tampão de ligação), 300 μl do radioligando 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)- metil]-4,5-dihidro-oxazol-2-ilamina a uma concentração de 3.3 x Kd em nM e 500 μl das membranas (ressuspensas a 60 μg de proteína por ml) adicionadas. As placas fundas de 96 poços foram incubadas por 1 h a 4 °C. Incubações foram finalizadas por filtração rápida através de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) e filtros de vidos GF/C (Perkin Elmer) pré-ensopados por 1 h em polietilenimina (0.3%) e lavados 3 vezes com 1 ml de tampão de ligação frio. Após adição de 45 μl de Microscint 40 (PerkinElmer) a placa Unifilter-96 foi vedada e após 1 h a radioatividade contada usando um Contador TopCount Microplate Scintillation (Packard Instrument Company).
[000325] Os compostos mostram urn valor de Ki (μM) em camundongo ou rato sobre TAAR1 (em μM) como mostrado na tabela abaixo.
Figure img0153
Figure img0154
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Figure img0156
[000326] Os composl tos de fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, ser também efetuada por via retal, por exemplo, sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções injetáveis.
[000327] Os compostos de fórmula I podem ser processados com veículos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e similares podem ser utilizados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os veículos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, semissólidas e polióis líquidos e semelhantes. Dependendo da natureza da substância ativa nenhum veículo é, no entanto geralmente requerido no caso de cápsulas de gelatina mole. Os veículos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e semelhantes. Os veículos apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos e similares.
[000328] As preparações farmacêuticas podem, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxi- dantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[000329] Medicamentos contendo um composto de fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapêuticamente inerte constituem igualmente um objeto da presente invenção, como é um processo para a sua produção, que compreende transformar um ou mais compostos de fórmula I e/ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica em conjunto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.
[000330] As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas que incluem perturbações do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou prevenção de depressão, psicose, doença de Parkinson, ansiedade, desordem da hiperatividade por défice de atenção (ADHD) e diabetes.
[000331] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e irá, naturalmente, ter que ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. No caso da administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um seu sal farmaceuticamente aceitável. A dosagem diária pode ser administrada como dose única ou em doses divididas e, além disso, o limite superior pode também ser excedido quando isto for considerado ser indicado. Formulação de Comprimido (Granulação úmida)
Figure img0157
Procedimento de Fabricação 1. Misturar Itens 1,2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos através de equipamento de moagem adequado. 4. Adicionar item 5 e misturar por três minutos; comprimir em uma prensa adequada. Formulação de Cápsula
Figure img0158
Procedimento de Fabricação 1. Misturar items 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos. 2. Adicionar items 4 e 5 e misturar por 3 minutos. 3. Preencher em uma cápsula adequada.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula ID,
Figure img0159
em que Hetar é selecionada a partir do grupo consistindo em 1H- indazol-3-ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidina-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila ou 1H-pirazol-5-ila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos;R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alcóxi, C1-C7 alcóxi substituído por halogênio ou C(O)NH2, fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou C1-C7 alcóxi substituído por halogênio, 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila, 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila, 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, 5-cianopirazin-2-ila, ou 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2 R2 é halogênio, ou ciano e R3é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio ou ciano; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro- 1H-indazol-3-carboxílico ((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 6-fluoro- 1H-indazol-3-carboxílico ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 1-(4-fluoro- fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 1-(4-fluoro- fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico ((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 2-metil-5- fenil-2H-pirazol-3-carboxílico (RS)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (R)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (S)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida ((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-amida de ácido 2-metil-5- fenil-2H-pirazol-3-carboxílico; e 2-cloro-N-((R)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-6-metóxi- isonicotinamida.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em 2-cloro-N-((S)-2-fluoro-4-morfolin-2-il-fenil)-6-metóxi- isonicotinamida (RS)-N-(2-ciano-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-fluorofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (R)-6-cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida (S)-6-cloro-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida; e (S)-1-(3-(difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-4-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida (R)-4-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida (S)-6-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)picolinamida (S)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(2-fluoro-4- (morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (R)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2- (trifluorometil)isonicotinamida (R)-2-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)isonicotinamida (R)-6-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida (R)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; e (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-(trifluorometil) isonicotinamida.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em (S)-2-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)isonicotinamida (S)-6-etóxi-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etóxi-isonicotinamida (R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida (R)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4- (difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-etóxi-isonicotinamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-etoxinicotinamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4- (difluorometóxi)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida; e (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolinamida.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianopicolinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5-cianopicolinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinamida (R)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-cianonicotinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-cianofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-(difluorometóxi)fenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-cianofenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (S)-4-cloro-6-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)picolinamida; e (S)-2-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metóxi- isonicotinamida.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em (S)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)- 1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-ciano-2-fluorofenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(4-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6- metilisonicotinamida (S)-2-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilisonicotinamida (S)-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-2-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilisonicotinamida (S)-6-cloro-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina-2,4- dicarboxamida; e (S)-6-etil-N4-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)piridina-2,4- dicarboxamida.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em (S)-N4-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-N4-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-N4-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metoxipiridina-2,4- dicarboxamida (S)-2-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metóxi- isonicotinamida (S)-N4-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6-metilpiridina-2,4- dicarboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6- metilisonicotinamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-2-ciano-6-metóxi- isonicotinamida (S)-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(2-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; e (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em (S)-N-(3-cloro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-1-(5-cianopirazin-2-il)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-4-carboxamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-4-cloro-6-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2- il)fenil)picolinamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5- (trifluorometil)pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (S)-5-ciano-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilapicolinamida (S)-5-ciano-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-6- metilapicolinamida (S)-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)-5- (trifluorometil)pirazina-2-carboxamida ou (S)-6-etóxi-N-(2-fluoro-4-(morfolin-2-il)fenil)nicotinamida.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Hetar é piridina-4-ila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é S-N-(3-fluoro-4-(morfolin-2-il)-fenil)-2- trifluorometil) isonicotinamida.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz composto de fórmula ID:
Figure img0160
partir do grupo consistindo indazol-3-ila, piridina-2-ila, piridina-3-ila, piridina-4-ila, pirimidina-5-ila, 1H-pirazol-3-ila, 1H-pirazol-4-ila e 1H-pirazol-5-ila; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos; R1 é hidrogênio, halogênio, ciano, C1-C7 alquila, C1-C7 alquila substituída por halogênio, C1-C7 alcóxi, C1-C7 alcóxi substituído por halogênio ou C(O)NH2, fenila opcionalmente substituída por halogênio, ciano ou C1-C7 alcóxi substituído por halogênio, 2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-ila, 6-(trifluorometil)pirazin-2-ila, 5- (trifluorometil)pirazin-2-ila, 6-(trifluorometil)pirimidin-4-ila, 6- (trifluorometil)piridin-3-ila, 5-cianopirazin-2-ila, ou 2- (trifluorometil)pirimidin-4-ila; n é 1 ou 2 R2 é halogênio ou ciano e R3é hidrogênio, ou R2 é hidrogênio e R3 é halogênio ou ciano; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o Hetar é piridina-4-ila.
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