MX2013014371A - Derivados de benzamida sustituida. - Google Patents

Derivados de benzamida sustituida.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (ver Fórmula) en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(O)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-ilo, o es 6-(trifluormetil)-pirazin-2-ilo o 5-(trifluormetil)pirazin-2-ilo o es 6-(trifluormetil)pirimidin-4-i lo, o es 6-(trifluormetil)-piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2-(trifluormetil) pirimidin-4-ilo; neselnúmeroló2 R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano; X es un enlace, -NR´-, -CH2NH- o -CHR´-; R´ es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -O-; Ar es fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por 1H-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 1H-pirazol-4-ilo y 1H-pirazol-5-ilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos; que pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas, la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDA SUSTITUIDA Descripción de la invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que: hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilo, o es 6 - (trifluormetil ) -pirazin-2-ilo o 5- (trifluormetil) pirazin-2-ilo o es 6-(trifluormetil ) pirimidin-4 - ilo, o es 6- (trifluormetil) -piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es .2- (tri-fluormetil) pirimidin-4 - ilo ; n es el número 1 ó 2 halógeno, alquilo inferior o ciano hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano; Ref No. 244461 X es un enlace, -NR'-, -CH2NH- o -CHR' - ; R' es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -O- ; Ar es fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por lH-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo y lH-pirazol -5- ilo; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos.
La invención incluye todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros y/o isómeros ópticos correspondientes. La presente invención abarca además todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I .
Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) , en especial con el TAAR1. Estos compuestos pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como son la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , por ejemplo la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos , por ejemplo los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
Algunos de los efectos fisiológicos (es decir, efectos cardiovasculares, hipotensión, inducción de sedación) que se han publicado para los compuestos que pueden fijarse sobre los receptores adrenérgicos (WO 02/076950, WO 97/12874 o EP 0717 037) , pueden considerarse efectos secundarios no deseables en el caso de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, antes descritas. Por lo tanto, sería deseable obtener medicamentos que tengan selectividad para el receptor TAAR1 frente a los receptores adrenérgicos. Los objetos de la presente invención poseen selectividad para el receptor TAAR1 con preferencia sobre los receptores adrenérgicos, en particular una buena selectividad frente a los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 humanos y murinos.
Las aminas biogénicas clásicas (serotonina, norepinefriña , epinefrina, dopamina, histamina) desempeñan roles importantes como neurotransmisores del sistema nervioso central y periférico [1] . Su síntesis y almacenaje, así como su degradación y reabsorción después de la liberación, están estrechamente regulados. Se sabe que el desequilibrio en los niveles de las aminas biogénicas provoca la alteración de la función cerebral en muchos estados patológicos [2-5] . Un segundo grupos de compuestos amínicos endógenos, las llamadas aminas traza (TAs) se solapan significativamente con las aminas biogénicas clásicas en lo que respecta a la estructura, metabolismo y localización subcelular. Las TAs incluyen a la p-tiramina, ß-feniletilamina, triptamina y octopamina, que están presentes en el sistema nervioso de los mamíferos por lo general en niveles más bajos que las aminas biogénicas clásicas [6] .
Su desregulación se ha asociado con varias enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y la depresión [7] y con otros estados patológicos, por ejemplo el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los dolores de cabeza de tipo migraña, la enfermedad de Parkinson, el abuso de sustancias y los trastornos de ingestión de comida [8, 9] .
Durante mucho tiempo se ha formulado como hipótesis la existencia de los receptores específicos de las TA en base a los sitios de fijación de las TA de alta afinidad anatómicamente discretos en el SNC de los humanos y de otros mamíferos [10, 11] . Se cree, por tanto, que los efectos farmacológicos de las TAs están mediados por los mecanismos bien conocidos de las aminas biogénicas clásicas, ya sea desencadenando su liberación, ya sea inhibiendo su reabsorción o provocando su "reacción cruzada" con sus sistemas receptores [9, 12, 13] . Este panorama cambió significativamente con la reciente identificación de diversos componentes del nuevo grupo de los GPCRs, los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) [7, 14] . Hay 9 genes TAAR en los humanos (incluidos 3 pseudo-genes ) y 16 genes en los ratones (incluido 1 pseudogén) . Los genes de TAAR no contienen intrones (salvo una excepción: el TAAR2 contiene 1 intrón) y están ubicados en sitios contiguos dentro del mismo segmento cromosómico. La relación filo-genética de los genes de receptor, de acuerdo con la comparación de similitudes del farmacóforo GPCR en profundidad y los datos farmacológicos, sugieren que estos receptores forman tres subgrupos distintos [7, 14] . El TAAR1 está en un primer subgrupo de cuatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos y roedores. Las TAs activan a los TAAR1 través de los Gas. Se ha demostrado que la desregulación de los TAs contribuye a la etiología de varias enfermedades, por ejemplo la depresión, la psicosis, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, el abuso de sustancias, la enfermedad de Parkinson, el dolor de cabeza de tipo migraña, los trastornos de ingestión de comida, los trastornos metabólicos y por ello los ligandos de TAAR1 tienen un potencial elevado para el tratamiento de estas enfermedades.
Por consiguiente, existe un amplio interés por mejorar los conocimientos acerca de los receptores asociados con las aminas traza.
Referencias citadas 1 Deutch, A. Y. y Roth, R.H., Neurotransmitters , en: Fundamental Neuroscience (2a ed.) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, y Squire, L.R., coords . ) , pp. 193-234, Academic Press, 1999; 2 ong, M.L. y Licinio, J. , Research and tratamiento approaches to depression; Nat . Rev. Neurosci. 2, 343-351, 2001; 3 Carlsson, A. y col., Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia : new evidence; Annu. Rev. Pharmacol . Toxicol . 41, 237-260, 2001; 4 Tuite, P. y Riss, J. , Recent developments in the pharmacological tratamiento of Parkinson's disease Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 2003; 5 Castellanos, F.X. y Tannock, R. , Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes ; Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628, 2002; 6 Usdin, Earl y Sandler, Merton, coordinadores; Psychopharmacology Series, vol . 1: Trace Amines and the Brain [actas de un grupo de estudio de la 14 a convención anual del American College of Neuropsychopharmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976) ; 7 Lindemann, L. y Hoener, M., A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family; Trends in Pharmacol . Sci. 26, 274-281, 2005; 8 Branchek, T.A. y Blackburn, T.P., Trace amine receptors as targets for novel therapeutics : legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97, 2003; 9 Premont , R.T. y col., Following the trace of elusive amines; Proc . Nati. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475, 2001; 10 Mousseau, D.D. y Butterworth, R.F., A high-affinity [3H] tryptamine binding site in human brain; Prog. Brain Res. 106, 285-291, 1995; 11 McCormack, J.K. y col., Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system; J. Neurosci. 6, 94-101, 1986; 12 Dyck, L.E., Reléase of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamine oxidase inhibitor; Life Sci. 44, 1149-1156, 1989; 13 Parker, E.M. y Cubeddu, L.X., Comparative effects of amphetamine, phenylethylamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding; J. Pharmacol. Exp . Ther. 245, 199-210, 1988; 14 Lindemann, L. y col., Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein-coupled receptors; Genomics 85, 372-385, 2005.
Son objetos de la presente invención los nuevos compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, su empleo para la manufactura de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la función biológica de los receptores asociados con las aminas traza, su obtención y los medicamentos basados en un compuesto según la invención para el control o la prevención de enfermedades tales como la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención, los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos como la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas como la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, el abuso de sustancias y los trastornos metabólicos como son los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia , los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares.
Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y la diabetes.
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos que tienen 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior" indica un grupo, en el que el resto alquilo tiene el significado definido antes y está unido a través de un átomo de oxígeno .
Tal como se emplea aquí, el término "alquilo inferior sustituido por halógeno" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramifica que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, definido antes con el término "alquilo inferior" , en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se ha reemplazado por un átomo de halógeno. Un átomo de halógeno preferido es el flúor. Son ejemplos de estos grupos el CF3, CHF2 , CH2F, CH2CF3 o CH2CHF2.
Tal como se emplea aquí, el término "alcoxi inferior sustituido por halógeno" indica un grupo alcoxi recién definido y en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por halógeno, por ejemplo 0CH3, OCHF2, OCH2F, OCH2CF3 o OCH2CHF2.
El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales formadas por reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.
Una modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IA IA en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -difluorbenzo [d] - [1, 3] dioxol-5-ilo, o es 6- (trifluormetil) pirazin-2 - ilo o 5-(trifluormetil ) pirazin-2 -ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4 - ilo, o es 6- (trifluormetil) piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifluormetil) pirimidin-4 - ilo ; n es el número 1 ó 2 ; R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes : 1- (3-ciano-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea 1- (3-ciano-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea (RS) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (3-cianofenil) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (3-cianofenil) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (3-cianofenil) urea 1- (3-ciano-5-fluor-fenil) -3- ( (S) -2 -fluor-4 -morfolin-2 -il-fenil) -urea 1- (3-ciano-4-fluor-fenil) -3- ( (S) -2- luor-4 -morfolin-2 -il-fenil) -urea (S) -1- (5-ciano-2 -metoxifenil ) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) urea (R) -1- ( 5 -ciano-2 -metoxifenil ) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil)urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (5-ciano-2- metoxi - fenil ) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2 metoxi-fenil) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2 (difluor-metoxi) fenil) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2 (difluor-metoxi) fenil)urea 1- (5-ciano-2-fluor-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4 -morfolin il-fenil) -urea 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -urea 1- ( 3 -ciano- 5 - fluor- fenil ) -3- ( (R) -2-fluor-4 -morfolin il-fenil) -urea 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-difluor-metoxi - fenil) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-difluor-metoxi-fenil) -urea (R) -1- (3-ciano-2-fluorfenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin il ) - fenil ) urea (R) -1- (3-ciano-4-fluorfenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin il ) - fenil ) urea 1- ( 5 -ciano-2 -difluormetoxi- fenil ) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2 - il - fenil ) -urea 1- (5-ciano-2-difluormetoxi-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea (S) -1- (5-ciano-2-etoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il ) -fenil) urea o (R) -1- (5-ciano-2-etoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) urea .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de fórmula IB IB en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -difluorbenzo [d] - [1 , 3] dioxol-5-ilo, o es 6 -(trifluormetil ) pirazin-2 - ilo o 5- (trifluormetil ) pirazin-2 -ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4 - ilo, o es 6- (trifluormetil) piridin-3 -ilo, o es 5-cianopirazin-2 -ilo o es 2 -(trifluorme il ) pirimidin-4 - ilo; n es el número 1 ó 2 ; R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes: 1- (3-ciano-bencil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea 1- (3-ciano-bencil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea (R) -1- (3- (difluormetoxi)bencil) -3- (2-fluor-4- (morfolin- 2 - il ) - fenil ) urea o (S) -1- (3- (difluormetoxi)bencil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil)urea.
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IC en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -difluorbenzo [d] - [1 , 3] dioxol-5-ilo, o es 6- (trifluormetil) irazin-2-ilo o 5-(trifluormetil) irazin-2-ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6- (trifluormetil) iridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifluormetil) pirimidin-4 - ilo ; n es el número 1 ó 2; R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos; por ejemplo el compuesto siguiente: (S) -4-cloro-N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil ) benzamida .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula ID en la que : R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -dif luorbenzo [d] -[1 , 3] dioxol-5-ilo, o es 6 -( trifluormetil ) pirazin-2 - ilo o 5- (trifluormetil)pirazin-2-ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6 - (trifluormetil ) piridin-3 - ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifluormetil) pirimidin-4-ilo; n es el número 1 ó 2; R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano; hetar se elige entre el grupo formado por lH-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4 - ilo y lH-pirazol-5-ilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes : ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 6-fluor-??- indazol -3 -carboxilico ( (S) -2-fluor-4-mo'rfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 6-fluor-??- indazol -3 -carboxilico ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 1-(4-fluor-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 1-(4 - flúor- fenil ) - lH-pirazol - 3 -carboxilico ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2-metil - 5 - fenil -2H-pirazol -3 -carboxilico (RS) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 -il ) fenil) -1- (4- fluorfenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida (R) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4 - fluorfenil ) - lH-pirazol-4 -carboxamida (S) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) - 5 lH-pirazol-4 -carboxamida ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2- metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico 2-cloro-N- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -6-metoxi- isonicotinamida 10 2-cloro-N- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -6-metoxi- isonicotinamida (RS) -N- (2-ciano-4- (morfolin-2 -il ) fenil ) -1- (4- fluorfenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) -15 lH-pirazol-3 -carboxamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) - lH-pirazol-3 -carboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (4-fluorfenil) - lH-pirazol-4 -carboxamida 20 (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (4-fluorfenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida (R) -6-cloro-N- (2-cloro-4- (morfolin-2- il) fenil) nicotinamida (S) -6-cloro-N- (2-cloro-4- (morfolin-2-o r il ) fenil ) nicotinamida 6-cloro-N- ( (R) -2-metil-4-morfolin-2-il-fenil) -nicotinamida (S) -1- (3- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-il) fenil) -lH-pirazol-4 -carboxamida (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-il) fenil) -lH-pirazol-4 -carboxamida (S) -4-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) icolinamida (R) -4-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il ) fenil ) icolinamida (S) -6-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il ) fenil ) icolinamida (S) -1- (2, 2-difluorbenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-il) -N- (2-fluor 4- (morfolin-2 - il ) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (R) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-(trifluormetil) iso-nicotinamida (R) -2-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) isonicotinamida (R) -6-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il ) fenil ) nicotinamida (R) -1- (4- (difluormetoxi ) fenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-il) -fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -2-(trifluormetil) -isonicotinamida (S) -2-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) isonicotinamida (S) -6-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2 -il ) fenil ) nicot inamida (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (R) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-etoxi isonicotinamida (R) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-etoxinicot inamida (R) -N- (3-cloro-4- (morfol in- 2 - il ) fenil) -1- (4- (difluormetoxi) -fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -2-etoxi isonicotinamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-etoxinicotinamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-(difluormetoxi ) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -6-cianopicol inamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -6-ciano icolinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -5-cianopicolinamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -5-cianopicolinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-cianonicotinamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-cianonicotinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenif) -1- (4 -cianofenil ) -lH-pirazol-4 -carboxamida (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfol in- 2 -il) -fenil) -1H-1, 2 , 3 -triazol -4 -carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- ( -cianofenil ) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -4-cloro-6-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -picolinamida (S) -2-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metoxi-isonicotinamida (S) -1- (4-ciano-2-fluorfenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) enil) -1- (4-ciano-2-fluor-fenil) -lH-pirazol -4 -carboxamida (S) -1- (4-ciano-2-fluorfenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -1- (4-cianofenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol -4 -carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-ciano-6-metiliso-nicotinamida (S) -2-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6- metiliso-nicotinamida (S) -N4- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina 2 , 4 -dicarboxamida (S) -2-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) enil) -6-metiliso-nicotinamida (S) -6-cloro-N4- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil ) iridina 2 , 4 -dicarboxamida (S) -6-etil-N4- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) piridina-2 , 4 -dicarboxamida (S) -N4- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina 2 , 4 -dicarboxamida (S) -N4- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina 2 , 4 -dicarboxamida (S) -N4- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metoxipiridina-2 , 4 -dicarboxamida (S) -2-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -6-metoxiiso-nicotinamida (S) -N4- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina 2 , 4 -dicarboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-ciano-6-metiliso-nicotinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -2-ciano-6-metoxiiso-nicotinamida (S) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (6- (trifluormetil) -pirazin-2-il) -lH-pirazol-4 -carboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6-(trifluormetil) -pirazin-2-il j -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6-(trifluormetil) -pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (6-(trifluormetil) -pirazin-2-il) -lH-pirazol-4 -carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6-(trifluormetil) -pirimidin-4-il) - lH-pirazol -4 -carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (6-(trifluormetil ) -piridin-3-il ) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -1- (5-cianopirazin-2-il) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (2-(trifluormetil) -pirimidin-4-il) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -4-cloro-6-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) picolinamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (5-(trifluormetil) -pirazin-2-il) -lH-pirazol-4 -carboxamida (S) -5-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -6-metil picolinamida (S) -5-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -6-metil picolinamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -5-(trifluormetil) -pirazina-2 -carboxamida o (S) -6-etoxi-N- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) nicotinamida .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula IE en la que: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -difluorbenzo [d] -[1, 3] dioxol-5-ilo, o es 6 -( trifluormet l ) irazin- 2 - ilo o 5-(trifluormetil) pirazin-2-ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6 - (trifluormetil ) piridin-3 - ilo, o es 5-cianopirazin-2 -ilo o es 2- (trifluormetil) pirimidin-4 -ilo; n es el número 1 ó 2 ; R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano ; hetar se elige entre el grupo formado por lH-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo y lH-pirazol-5-ilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos, por ejemplo los compuestos siguientes : 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea 1- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-trifluormetil-piridin-3 -il) -urea 1- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-trifluormetil-piridin-3-il) -urea (RS) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea (S) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea (R) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea (RS) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-cloropiridin-3-il) urea (RS) -1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- (2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil) -urea (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -3- (2-metil-4- (morfolin-2-il ) fenil ) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-(trifluormetil) -piridin-3-il) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-(trifluormetil) -piridin-3-il) urea 1- ( (S) -2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluormetil -pirimidin- 5- il ) -urea 1- ( (R) -2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluormetil -pirimidin- 5- il) -urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-(trifluormetil ) -piridin-2-il) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-(trifluormetil) -piridin-2-il) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-cloro iridin- 2 - il ) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-cloropiridin-2-il) urea (R) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-cianopiridin- 3 -il ) urea (S) -1- (2-bromo-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -3- (6-cianopiridin-3-il) urea 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin- 3 - il ) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluormetil-pirimidin-5-il) -urea o 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2- trifluormetil-pirimidin-5-il) -urea .
Otros objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula I, en la que Z es un enlace o -CH2-, por ejemplo los compuestos siguientes: ( S) -1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- (2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil) -urea (RS) -1- (2-cloro-4- (piperidin- 3 - il ) fenil) -3- (6-cloropiridin-3-il) urea o (RS) -6-cloro-N- (2-cloro-4-piperidin-3-il-fenil) -nicotinamida .
Otra modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula en la que : R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior o es fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno; R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano; X es un enlace, -NR'-, -CH2NH- o -CHR' - ; R' es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -O-; Ar es fenilo o heteroarilo elegido entre el grupo formado por lH-indazol-3-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo y lH-pirazol-5-ilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos.
Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos conocidos de la técnica, por ejemplo, por procesos descritos a continuación; el proceso consiste en: a) eliminar el grupo protector de N de los compuestos de la fórmula en la que PG es un grupo protector de N elegido entre - C (O) O-tert-butilo y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
La obtención de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis sucesivos o convergentes. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los siguientes esquemas de reacción 1-7 y en la descripción de 138 ejemplos específicos. Los expertos ya conocen los métodos necesarios para efectuar la reacción y purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes e índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente, a menos que se indique lo contrario.
Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos que se indican en los ejemplos o por métodos similares. Los expertos ya conocen las condiciones apropiadas para cada paso de reacción individual . El orden de la reacción no se limita al representado en los esquemas de reacción de 1 a 7, sino que, en función de los materiales de partida y de su reactividad correspondiente, podrá alterarse a voluntad el orden de los pasos de reacción. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a= continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.
Procedimiento general Esquema de reacción 1 desprotección IC-1 si Ar es fenilo o ID-1 si Ar es heteroarilo Los sust ituyentes tienen los significados definidos anteriormente; R2 es F o Cl y R3 es hidrógeno o R2 es hidrógeno y R3 es F o Cl .
Paso A: Puede obtenerse la alf a-cloro-cetona 2 por una reacción de homologación del cloruro de acilo 1 que implica un tratamiento sucesivo, en primer lugar con (trimetilsilil) -diazometano y después con ácido clorhídrico concentrado. La reacción se lleva a cabo empleando como disolvente una mezcla de acetoni t ri lo , THF y éter de dietilo, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente.
Las condiciones . preferidas son: mezclar los reactivos a 0-5°C, dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 30 minutos en el primer paso; y mezclar los reactivos a 0-5°C y dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 30 minutos en el segundo paso .
Paso B: La formación de epóxido puede realizar por un proceso gradual que implica la reducción de la al f a - c loro - cet ona 2 por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo el NaBH4 o LiBH4 en un disolvente, por ejemplo MeOH, EtOH, THF, dioxano, y después la ciclación del alfa-cloro-alcohol resultante por tratamiento con una base, por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, tert -butóxido potásico o carbonato de cesio en el mismo disolvente.
Las condiciones preferidas son: NaBH4 en etanol de 5°C a temperatura ambiente durante 1 hora y posterior tratamiento con metóxido sódico a temperatura ambiente durante 16 horas y después a 40°C durante 1 hora.
Paso C: La reacción de apertura nucleófila del anillo puede realizarse por tratamiento del epóxido 3 con 2 - amino- etanol , opcionalmente en presencia de una base orgánica, por ejemplo la triet i lamina , N,N-diisopropiletilamina o N-metil-morf olina, en un disolvente orgánico polar no prótico, por ejemplo éter, THF, dioxano o TBME .
Las condiciones preferidas son: emplear un exceso de 2 - aminoe tanol como base en THF, a temperatura ambiente durante 16 horas.
Paso D: La protección selectiva del grupo amino del amino- alcohol 4 puede realizarse por tratamiento con carbonato de di - t e rt - but i lo , opcionalmente en presencia de una base orgánica, por ejemplo la trietilamina , , N- di i sopropi le t i 1 - amina o N-met i lmor f ol ina , en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano, o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas son: diclorometano en ausencia de una base, a temperatura ambiente durante 16 horas .
Paso E: La ciclación puede efectuarse por un proceso gradual que incluye la formación del éster sulfonato por tratamiento del diol 5 con un equivalente de cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME, y posterior ciclación por tratamiento con una base no nucleófila, por ejemplo tert-butóxido potásico o 2-metil-2-butóxido potásico, en disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas para el primer paso son: trietilamina en THF, mezclar los reactivos a 0-5°C y dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 30 minutos, después separación del producto secundario clorhidrato de trietilamina por filtración. Las condiciones preferidas para el segundo paso son: 2 -metil- 2 -butóxido potásico en THF, mezclar los reactivos a 0-5 °C y dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 1 hora.
Paso F: La formación del enlace C-N puede llevarse a cabo por tratamiento del compuesto 6 con benzofenona- imina en presencia de un catalizador de paladio o de cobre, un ligando y una base, en disolventes por ejemplo dioxano, DME, THF, tolueno, DMF y DMSO, a una temperatura elevada, por ejemplo efectuando una reacción de Buchwald-Hartwig catalizada con paladio.
Las condiciones preferidas son: una cantidad catalíticamente suficiente de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) , cantidad catalítica de (R) - (+) -2 , 2 ' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo y tert-butóxido sódico en dioxano a 100 °C durante 1 hora.
Paso G: La eliminación del grupo protector de nitrógeno del compuesto 7 puede efectuarse por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada, o por hidrogenación de transferencia empleando el formiato amónico o ciclohexadieno como fuente de hidrógeno, con un catalizador por ejemplo Pt02, Pd-C o níquel Raney en disolventes por ejemplo MeOH, EtOH, H20, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2C12, CHC13, DMF o sus mezclas.
Las condiciones preferidas son: formiato amónico en presencia de paladio sobre carbón, en MeOH a 60 °C durante 1 hora .
Si se desea se puede separar la mezcla racémica de la amina quiral 8 en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral.
Paso H: La formación del enlace amida puede realizarse con una reacción de condensación entre la amina 8 y un compuesto ácido carboxílico 9 en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo DCC, EDC, TBTU o HATTJ, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, N-diiso-propiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2-dicloroetano, o en disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME .
Las condiciones preferidas son: TBTU con N-metilmorfolina en THF a 50-60 °C durante 18-48 horas.
Como alternativa, la formación del enlace amídico puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 8 y un compuesto cloruro de acilo 9' en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1, 2-dicloroetano, o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina .
Las condiciones preferidas son: trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 18 horas.
Si se desea puede prepararse "in situ" el compuesto cloruro de acilo 9' a partir del correspondiente ácido carboxílico 9 por tratamiento con cloruro de oxalilo en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloro-etano , o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de un catalizador, por ejemplo DMF.
Las condiciones preferidas son: dicloroetano a temperatura ambiente durante 1 hora.
Paso I: La eliminación del grupo BOC protector de N puede efectuarse con ácidos inorgánicos, por ejemplo HCl, H2S04 o H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en disolventes, por ejemplo CH2C12, CHC13, THF, MeOH, EtOH o H20 , entre 0 y 80°C.
Las condiciones preferidas son: CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 5 horas o HCl 4 N en dioxano y THF a 60 °C durante 16 horas.
Si se desea se puede separar la mezcla racémica de compuestos morfolina IC-1 o ID-1 en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral.
Esquema de reacción 2 IA-1 si Ar es fenilo e Y es un enlace IE-1 si Ar es heteroarilo e Y es un enlace IB-1 si arilo es fenilo e Y es CH2 Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente; R2 es F o Cl y R3 es hidrógeno hidrógeno y R3 es F o Cl; e Y es un enlace o -CH2-.
Paso A: La formación de urea puede realizarse por un procedimiento de dos pasos en un solo reactor, que implica en primer lugar la conversión de la amina 8-1 en el correspondiente isocianato 12 y posterior reacción "in situ" de este isocianato con el compuesto amina 11.
La formación del isocianato puede realizarse por tratamiento de la amina 8-1 con trifosgeno, difosgeno o fosgeno, en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2-dicloroetano, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, o una base inorgánica, por ejemplo carbonato sódico o carbonato potásico.
Las condiciones preferidas para la formación del isocianato 12 son: el trifosgeno y carbonato sódico en una mezcla de diclorometano y agua, a temperatura ambiente, durante 2-3 horas, y posterior tratamiento con la amina 11 en la misma mezcla de disolventes a temperatura ambiente durante 2 horas .
Paso B: La eliminación del grupo BOC protector de N puede efectuarse con ácidos inorgánicos, por ejemplo HC1, H2S04 o H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en disolventes, por ejemplo CH2C12, CHC13, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 80°c- Las condiciones preferidas son: CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 3 horas o HCl 4 N en dioxano y THF a 60 °C durante 16 horas.
Si se desea puede separarse la mezcla racémica de compuestos de morfolina IA-1, IE-1 o IB-1 en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral.
Esquema de reacción 3 Los sust ituyentes tienen los significados definidos previamente; R2 es Cl , Br o I y Z es un enlace, -CH2- u O.
Paso A: Los compuestos anilina 14 pueden halogenarse de forma regiose 1 ec iva por reacción con un equivalente de agente halogenante, por ejemplo la N-clorosuccinimida , N-bromo- succinimida o N-yodosuccinimida . Los ejemplos de anilinas 14 apropiadas incluyen a los derivados de pirrolidina, en los que Z es un enlace [CAS 908334 -28-1] , los derivados de piperidina en los que Z es -CH2- [CAS 875798-79- 1] y los derivados de morfolina en los que Z es O [CAS 1002726-96-6] .
La reacción se lleva a cabo en disolventes orgánicos polares no próticos, por ejemplo DMF o NMP .
Las condiciones preferidas son: NBS en DMF a temperatura ambiente durante 15 minutos o NCS en DMF a 70°C durante 1 hora.
Paso B: La formación del enlace amídico puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 15 y un compuesto ácido carboxílico 9 en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo DCC, EDC, TBTU o HATU, en presencia de una base orgánica, por ejemplo triet i lamina , N,N-diiso-pro i 1 e t i 1 amina o N -me i lmor fol ina , en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME .
Las condiciones preferidas son: TBTU con N-metil-morfolina en THF a 50-60°C durante 18-48 horas.
Como alternativa, la formación del enlace amídico puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 15 y un compuesto cloruro de acilo 9' en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF , DME o TBME , en presencia de una base orgánica, por ejemplo t rie t i 1 amina o , - di i soprop i 1 et i lamina .
Las condiciones preferidas son: trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 18 horas.
Si se desea, el compuesto cloruro de acilo 9' puede obtenerse "in situ" a partir del correspondiente ácido carboxílico 9 por tratamiento con cloruro de oxalilo en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2 - di c loroet ano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de un catalizador, por ejemplo DMF .
Las condiciones preferidas son: dicloroetano a temperatura ambiente durante 1 hora.
Paso C: Se puede efectuar la eliminación del grupo BOC protector de N con ácidos inorgánicos, por ejemplo HCl, H2S04 o H3P04 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc o ácido p-t oluenosul fóni co , en disolventes por ejemplo CH2C12, CHC 13 , THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 80°C.
Las condiciones preferidas son: CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80°C durante 5 horas o HCl 4 N en dioxano y THF a 60°C durante 16 horas.
Si se desea se puede separar la mezcla racémica de los compuestos morfolina IC-2 o ID-2 en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral.
Esquema de reacción 4 IC-3 si Ar es fenilo ID-3 si Ar es heteroarilo Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente; R2 es CN y Z es un enlace, -CH2- u 0.
Paso A: Se pueden obtener los compuestos nitrilo aromáticos 17 por reacción de los compuestos aromáticos bromados 15-1 con sales cianuro metálico, por ejemplo cianuro potásico, cianuro sódico o cianuro de cobre (I) , opc ionalmente en presencia de un catalizador de paladio.
La reacción se lleva a cabo en disolventes orgánicos polares no próticos, por ejemplo DMF o NMP, a una temperatura elevada.
Las condiciones preferidas son: CuCN en NMP a 160°C durante 5 horas.
Paso B: La formación del enlace amídico puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 17 y un compuesto ácido carbox lico 9 en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo DCC, EDC, TBTU o HATU, en presencia de una base orgánica, por ejemplo la t r ie t i 1 amina , N,N-diiso-prop i 1 e t i 1 amina o N-met i lmor fol ina , en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF , DME o TBME . has condiciones preferidas son: TBTU con N-metil-morfolina en THF a 50-60°C durante 18-48 horas.
Como alternativa, la formación del enlace amídico puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 17 y un compuesto cloruro de acilo 9' en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2 - di c loroe t ano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME , en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o N, N - di i soprop i 1 et ilamina .
Las condiciones preferidas son: trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 2 horas.
Si se . desea se puede obtener "in situ" el compuesto cloruro de acilo 9' a partir del correspondiente ácido carboxílico 9 por tratamiento con cloruro de oxalilo en disolventes halogenados, por ejemplo dic lorome t ano o 1 , 2 - di c loroet ano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de un catalizador, por ejemplo DMF .
Las condiciones preferidas son: dicloroetano a temperatura ambiente durante 1 hora.
Paso C: Se puede efectuar la eliminación del grupo BOC protector de N con ácidos inorgánicos, por ejemplo HCl, H2S04 o H3P0 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-t oluenosul fóni co , en disolventes, por ejemplo CH2C12, CHC 13 , THF, MeOH, EtOH o H20 , entre 0 y 80°C.
Las condiciones preferidas son: CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80°C durante 5 horas o HCl 4 N en dioxano y THF a 60°C durante 16 horas.
Si se desea se puede separar la mezcla racémica de los compuestos morfolina IC-3 y ID-3 en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral .
Esquema de reacción 5 IA-2 si , r es fenilo IE-2 si Ar es heteroarilo Los sust ituyentes tienen los significados definidos anteriormente, Z es un enlace, -CH2- u O.
Paso A: Puede realizarse la formación de urea por un procedimiento de dos pasos en un solo reactor, que implica en primer lugar convertir la amina 17 en el correspondiente isocianato 19 y posterior reacción "in situ" de este isocianato con el compuesto amina 11.
La formación del isocianato puede realizarse por tratamiento de la amina 17 con trifosgeno, difosgeno o fosgeno en disolventes halogenados , por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano , en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o una base inorgánica, por ejemplo carbonato sódico o carbonato potásico.
Las condiciones preferidas para formación del isocianato 19 son: trifosgeno y carbonato sódico en una mezcla de diclorometano y agua a temperatura ambiente durante 3 horas, y posterior tratamiento con la amina 11 en la misma mezcla de disolventes a temperatura ambiente durante 24-48 horas.
Paso B: Se puede efectuar la eliminación del grupo BOC protector de N con ácidos inorgánicos, por ejemplo HCl , H2S04 o H3P04 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3C00H, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosul fónico en disolventes, por ejemplo CH2C12, CHCl 3 , THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 80°C.
Las condiciones preferidas son: CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80°C durante 4 horas o HCl 4 N en dioxano y THF a 60°C durante 16 horas.
Si se desea, la mezcla racémica de compuestos morfolina IA-2 y IE-2 puede separarse en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral .
Esquema de reacción 6 IC-4 si Ar es fenilo ID-4 si Ar es heteroarilo Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente .
Paso A: Se pueden obtener las alfa-halo-cetonas 22 por una reacción de homologación de un haluro de acilo 21 [p.ej. hal' = cloro y alquilo = metilo, CAS 35675-46-8] que implica un tratamiento sucesivo, en primer lugar con (trimetilsilil) -diazometano y después con ácido bromhídrico o ácido clorhídrico concentrados. La reacción se lleva a cabo empleando como disolvente una mezcla de acetonitrilo , THF y hexano, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente.
Las condiciones preferidas son: mezclar los reactivos a 0-5 °C y dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 1 hora en el primer paso, y mezclar los reactivos a 0-5 °C y dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 30 minutos en el segundo paso.
Paso B: La formación de epóxido puede realizarse por un proceso gradual que implica la reducción de las alfa-halo-cetonas 22 por tratamiento con un agente reductor, por ejemplo NaBH4 o LiBH4 en a disolvente, por ejemplo MeOH, EtOH, THF, dioxano, y posterior ciclación del alfa-halo-alcohol resultante por tratamiento con una base, por ejemplo metóxido sódico, etóxido sódico, tert -butóxido potásico o carbonato de cesio en el mismo disolvente.
Las condiciones preferidas son: NaBH4 en etanol entre 5°C y temperatura ambiente durante 1 hora y posterior tratamiento con metóxido sódico a temperatura ambiente durante 16 horas .
Paso C: La apertura nucleófila del anillo puede realizarse por tratamiento del epóxido 23 con 2 -aminoetanol , opcionalmente en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, N-diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente orgánico polar no prótico, por ejemplo éter, THF, dioxano o TBME .
Las condiciones preferidas son: emplear un exceso de 2-aminoetanol como base en THF a temperatura ambiente durante 16 horas.
Paso D: Puede efectuarse la protección selectiva del grupo amino de aminoalcohol 24 por tratamiento con carbonato de di-tert-butilo, opcionalmente en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2-dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas son: THF en ausencia de una base a temperatura ambiente durante 16 horas.
Paso E: Puede realizarse la ciclación por un proceso gradual que implica la formación del éster sulfonato por tratamiento del diol 25 con un equivalente de cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N, -diisopropiletilamina o N-metilmorfolina, en disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME, y posterior ciclación por tratamiento con una base no nucleófila, por ejemplo tert-butóxido potásico o 2 -metil - 2 -butóxido potásico, en disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF o TBME.
Las condiciones preferidas para el primer paso son: trietilamina en THF, mezclar los reactivos a 0-5°C y dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 1 hora, después separar el producto secundario clorhidrato de trietilamina por filtración. Las condiciones preferidas para el segundo paso son: 2-metil-2-butóxido potásico en THF, mezclar los reactivos a 0-5 °C y dejar que reaccionen a temperatura ambiente durante 30 minutos.
Paso F: Puede efectuarse la reducción del grupo nitro del compuesto 26 por hidrogenación con hidrógeno a presión normal o elevada o por hidrogenación de transferencia empleando formiato amónico o ciclohexadieno como fuente de hidrógeno con un catalizador, por ejemplo Pt02, Pd-C o níquel Raney, en disolventes, por ejemplo MeOH, EtOH, H20, dioxano, THF, HOAc, EtOAc CH2Cl2, CHC13, DMF o sus mezclas.
Las condiciones preferidas son: formiato amónico en presencia de paladio sobre carbón en MeOH a 60 °C durante 1 hora .
Paso G: La formación del enlace amídico puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 27 y un compuesto ácido carboxílico 9 en presencia de un reactivo de condensación, por ejemplo DCC, EDC, TBTU o HATU en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina, N,N-diiso-propiletilamina o N-metilmorfolina- en disolventes halogenados- por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano o disolventes etéreos- por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF , DME O TBME.
Las condiciones preferidas son: TBTU con N-metil-morfolina en THF a 50-60°C durante 18-48 horas.
Como alternativa, la formación del enlace amídico puede realizarse por una reacción de condensación entre la amina 27 y un compuesto cloruro de acilo 9' en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o N, N-diisopropiletilamina .
Las condiciones preferidas son: trietilamina en THF a temperatura ambiente durante 2 horas .
Si se desea se puede obtener "in situ" el compuesto cloruro de acilo 9 a partir del correspondiente ácido carboxílico 9 por tratamiento con cloruro de oxalilo en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano o disolventes etéreos, por ejemplo éter de dietilo, dioxano, THF, DME o TBME, en presencia de un catalizador, por ejemplo DMF.
Las condiciones preferidas son: dicloroetano a temperatura ambiente durante 1 hora.
Paso H: Se puede efectuar la eliminación del grupo BOC protector de N con ácidos inorgánicos, por ejemplo HCl, H2S04 o H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en disolventes, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, MeOH, EtOH o H20, entre 0 y 80 °C.
Las condiciones preferidas son: CF3COOH en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 4 horas o HC1 4 N en dioxano y THF a 60 °C durante 16 horas.
Si se desea se puede separar la mezcla racémica de compuestos morfolina IC-4 y ID-4 en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral .
Esquema de reacción 7 IA-3 si Ar es fenilo IE-3 si Ar es heterarilo Los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente; X es NH, R2 es alquilo y Z es O.
Paso A: La formación de urea puede realizarse por un procedimiento de dos pasos en un solo reactor que implica en primer lugar convertir la amina 27 en el correspondiente isocianato 29 y posterior reacción "in situ" de este isocianato con el compuesto amina 11.
La formación del isocianato puede realizarse por tratamiento de la amina 27 con trifosgeno, difosgeno o fosgeno en disolventes halogenados, por ejemplo diclorometano o 1 , 2 -dicloroetano , en presencia de una base orgánica, por ejemplo trietilamina o N, -diisopropiletilamina o una base inorgánica, por ejemplo carbonato sódico o carbonato potásico .
Las condiciones preferidas para formación del isocianato 29 son trifosgeno y carbonato sódico en una mezcla de diclorometano y agua a temperatura ambiente durante 2-3 horas, y posterior tratamiento con la amina 11 en la misma mezcla de disolventes a temperatura ambiente durante 2 horas.
Paso B: Se puede efectuar la eliminación del grupo BOC protector de N con ácidos inorgánicos, por ejemplo HCl, H2S04 o H3PO4 o ácidos orgánicos, por ejemplo CF3COOH, CHC12C00H, HOAc o ácido p-toluenosulfónico, en disolventes, por ejemplo CH2C12, CHCI3, THF, eOH, EtOH o H20, entre 0 y 80 °C.
Las condiciones preferidas son: CF3C00H en acetonitrilo acuoso a 80 °C durante 3 horas o HCl 4 N en dioxano y THF a 60°C durante 16 horas.
Si se desea se puede separar la mezcla racémica de los compuestos morfolina IA-3 y IE-3 en sus enantiómeros constituyentes efectuando una HPLC quiral .
Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos y de los compuestos intermedios aquí descritos puede efectuarse, si se desea, por cualquier procedimiento idóneo de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de alta presión o de baja presión o por una combinación de estos procedimientos. Las ilustraciones específicas de los procedimientos idóneos de separación y aislamiento pueden encontrarse en relación con las obtenciones y ejemplos que siguen. Sin embargo, como es obvio, pueden utilizarse también otros procedimientos equivalentes de separación y aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse por HPLC quiral. Las mezclas racémicas de los compuestos intermedios quirales pueden separarse también por HPLC quiral .
Sales de los compuestos de la fórmula I Los compuestos de la fórmula I son básicos y pueden convertirse en las correspondientes sales de adición de ácido. La conversión puede realizarse por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o de ácidos orgánicos, por ejemplo de ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Por ejemplo, se disuelve la base libre en un disolvente orgánico inerte, por ejemplo en éter de dietilo, acetato de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y se añade el ácido en un disolvente similar. Se mantiene la temperatura entre 0°C y 50 °C. La sal resultante precipita espontáneamente y puede disolverse en un disolvente menos polar.
Ejemplo 1 ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 6-fluor- 1H- indazol -3 -carboxílico a) 2-cloro-l- (4 -bromo- 3 - fluor- fenil ) -etanona A una solución agitada del cloruro de 4 -bromo-3-fluorbenzoílo (5.6 g, CAS 695188-21-7) en acetonitrilo (30 mi) y THF (30 mi) se le añade por goteo a 0-5°C el (trimetilsilil) diazometano (13.7 mi, solución 2 M en éter de dietilo) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se le añade por goteo a 0-5°C durante 10 minutos el ácido clorhídrico (3.81 mi, acuoso al 37 %) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 minutos más. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con una solución acuosa de Na2C03, agua y una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose la 2-cloro-l- (4-bromo-3-fluor-fenil) -etanona (5.67 g) en forma de sólido amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (El) : 203 ([{Br81}M-CH2C1]+), 201 ( [{Br79}M-CH2Cl] +) , 175 ( [ {Br81}M-CH2Cl-CO] +) , 173 ( [{Br79}M-CH2Cl-CO] +) . b) (RS) -2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -oxirano A una solución agitada de la 2-cloro-l- (4-bromo-3-fluor-fenil) -etanona (6.16 g) en etanol (100 mi) se le añade en porciones a 5°C durante 5 min el NaBH4 (788 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, formándose una solución ligeramente amarilla. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se le añade metóxido sódico (562 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Según indica el análisis por CCF todavía queda una pequeña cantidad restante del material de partida y por eso se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de salmuera, se secan con Na2S04 y se concentran con vacío, obteniéndose el (RS) -2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -oxirano (4.69 g) en forma de aceite amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. c) (RS) -1- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2- (2-hidroxi-etil-amino) -etanol A una solución agitada del (RS) -2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -oxirano (4.69 g) en THF (11 mi) se le añade el 2-aminoetanol (13.2 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre salmuera y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacío, obteniéndose el (RS) -1- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2- (2-hidroxi -etilamino) -etanol (5.37 g) en forma de aceite viscoso amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ISP) : 280.2 ( [ {Br81}M+H] +) , 278.1 ( [{Br79}M+H]+) · d) (RS) - [2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2-hidroxi-etil] - (2-hidroxi -etil ) -carbamato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -1- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2- (2 -hidroxi-etilamino) -etanol (5.37 g) en diclorometano (60 mi) se le añade Boc20 (4.00 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con diclorometano . Se lava la fase orgánica sucesivamente con HC1 acuoso 1 M, una solución acuosa saturada de NaHC03 y una solución saturada de salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: MeOH del 0 al 10 % en diclorometano), obteniéndose el (RS)f - [2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -2-hidroxi-etil] - (2-hidroxi-etil) -carbamato de tert-butilo (3.89 g, 45 % en 4 pasos) en forma de aceite viscoso ligeramente amarillo. EM (ISP) : 380.1 ( [ {Br81 }M+H] +) , 378.2 ( [{Br79}M+H] +) . e) (RS) -2- (4-bromo-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) - [2 - (4 -bromo-3 -fluor-fenil) -2-hidroxi-etil] - (2-hidroxi-etil) -carbamato de tert-butilo (3.88 g) y la trietilamina (1.71 mi) en THF (40 mi) se le añade por goteo a 0-5°C el cloruro de metanosulfonilo (873 µ?) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min, formándose una suspensión blanca. Se filtra la mezcla reaccionante para eliminar el clorhidrato de la trietilamina, lavando el filtro con THF (6 mi) . Se enfría el líquido filtrado a 0-5°C y se le añade el 2-metil-2-butóxido potásico (9.05 mi, solución 1,7 M en tolueno) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, se vierte sobre agua y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el (RS) -2- (4-bromo-3-f luor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (1.73 g, 47 %) en forma de aceite viscoso anaranjado. EM (ISP) : 306.1 ( [{Br81}M+H-C4H8] +) , 304.1 ( [ {Br79 }M+H-C4H8] +) , 262.0 ( [{Br81}M+H-C4H8-C02] +) , 260.1 ( [ {Br79}M+H-C4H8-C02] +) . f) (RS) -2- [4- (benzhidrilideno-amino) -3-fluor-fenil] -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS ) -2 -( 4 -bromo- 3 - fluor-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (1.57 g) y benzofenona- imina (1.15 mi) en tolueno (40 mi) se le añade tert-butóxido sódico (691 mg) . Se purga la mezcla reaccionante con argón durante 10 min. Se le añaden el (R) -( + ) -2, 2' -bis (di-fenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (280 mg) y el tris (di -bencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (120 mg) , se calienta la mezcla reaccionante a 100 °C y se agita durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae dos veces con EtOAc. Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 30 % en hexanos), obteniéndose el (RS)-2-[4-(benzhidrilideno-amino) -3-fluor-fenil] -morfolina-4 - carboxilato de tert-butilo (2.215 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite viscoso amarillo. EM (ISP) : 461.3 ([M+H]+), 405.4 ( [M+H-C4H8] +) , 361.3 ( [M+H-C4H8-C02] +) . g) (RS) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- [4- (benzhidrilideno-amino) -3-fluor-fenil] -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (2.21 g) en metanol (40 mi) se le añade el formiato amónico (4.54 g) . Se desgasifica la mezcla reaccionante haciendo burbujear argón a través de la mezcla durante varios minutos. Se le añade paladio al 10 % sobre carbón activado (255 mg) y se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 1 hora. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite, se vierte el líquido filtrado sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el (RS)-2-(4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (1.42 g, 74 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 319.2 ([M+Na]+), 297.3 ([M+H]+), 241.2 ( [M+H-C4H8] +) , 197.2 ( [M+H-C4H8-C02]+) . h) ( + ) - (R)'-2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se separan los enantiómeros del (RS) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluyente: isopropanol al 10 % en heptano; presión: 18 bares; caudal: 35 ml/min) y se obtienen: (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (146 mg, sólido ligeramente amarillo) , tiempo de retención = 62 min.
(-) - (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (153 mg, sólido blanco mate) , tiempo de retención = 74 min. i) (R) - 2 - { 3 - flúor-4 - [ ( 6 - flúor- 1H- indazol - 3 -carbonil ) -amino] -fenil} -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo A una suspensión agitada del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (40 mg) en THF (6 mi) y DMF (2 mi) se le añaden sucesivamente la N-metilmorfolina (0.12 mi), el TBTU (128 mg) y el ácido 6-fluor-lH-indazol-3-carboxílico (47 mg, CAS 129295-30-3) y se calienta la mezcla a 50°C durante 24 h y a 60°C durante 18 h. Se concentra la mezcla con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: heptano en EtOAc) , obteniéndose el (R) -2- {3-fluor-4- [ (6-fluor- 1H- indazol - 3 -carbonil) -amino] -fenil} -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (15 mg, 24 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 476.1 ( [M+NH4] +) , 459.1 ( [M+H] +) , 403.1 ( [M+H-C4H8] +) . j) ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 6-fluor-lH-indazol-3-carboxílico A una solución agitada del ácido trifluoracético (38 µ?) en agua (1.5 mi) se le añade una solución del (R) -2-{3-fluor-4- [ (6-fluor-lH-indazol-3-carbonil) -amino] -fenil} -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (15 mg) en acetonitrilo (0.5 mi). Se sella el reactor que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por ® cromatografía de columna flash (Isolute Flash-NH2 de Separtis; gradiente: MeOH/EtOAc/heptano) , obteniéndose la ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 6-fluor-lH-indazol-3-carboxílico (9 mg, 77 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 359.1 ([M+H]+).
Ejemplo 2 ( (S) -2 -fluor-4 -morfolin-2- il -fenil ) -amida del ácido 6-fluor-lH-indazol-3 -carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1, empleando el (-)- (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+)-(R)-2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso (i). Sólido blanco. EM (ISP): 359.1 ([ +Hp).
Ejemplo 3 1- (3-ciano-fenil) -3- ( (R) -2 - fluor-4 -morfolin-2 - il - fenil ) -urea a) (R) -2-{4- [3- (3-ciano-fenil) -ureido] -3 -flúor- fenil } -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del ( + ) - ( R) - 2 - ( 4 - amino - 3 -f luor - feni 1 ) - morfol ina - 4 - carboxi lato de tert-butilo (60 mg, ejemplo lh) en diclorometano (2 mi) se le añade trifosgeno (22 mg) . Se le añade una solución de carbonato sódico (43 mg) en agua (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Según el análisis por CCF, todo el material de partida ha reaccionado. Se le añade el 3-amino-benzonit rilo (48 mg , CAS 2237-30- 1) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas más. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre diclorometano y se extrae con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 80 % en hexanos) , obteniéndose el (R) -2- {4- [3- (3-ciano-fenil) -ureido] -3-fluor-fenil } -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (95 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 439.2 ( [M-H] ") . b) 1- (3-ciano-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea A una solución agitada del ácido trifluoracético (216 µ?) en agua (4,5 mi) se le añade una solución del (R)-2-{4- [3- (3-ciano-fenil) -ureido] -3-fluor-fenil} -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (85 mg) en acetonitrilo (2 mi) . Se sella el reactor que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S0 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía ® de columna flash (Isolute Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) , obteniéndose la 1- (3-ciano-fenil) -3-( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea (45 mg, 61 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 341.1 ([M+H]+).
Ejemplo 4 1- (3-ciano-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenii; urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (-) - (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en lugar del (+)-(R)-2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso (a). Sólido blanco. E (ISP) : 341.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 5 (RS) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (3-ciano-fenil) urea a) 1- (4-bromo-3-clorofenil) -2 -cloroetanona A una solución agitada del cloruro de 4 -bromo-3-clorobenzoílo (11 g, CAS 21900-32-3) en acetonitrilo (50 mi) y THF (50 mi) se le añade por goteo a 0-5°C el (trimetilsilil) diazometano (26.0 mi, solución 2 M en éter de dietilo) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se le añade por goteo a 0-5°C durante 10 minutos el ácido clorhídrico (7.22 mi, acuoso al 37 %) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 minutos más. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con una solución acuosa de Na2C03, agua y una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose la 1- (4-bromo-3-clorofenil) -2-cloroetanona (11.0 g, 95 %) en forma de sólido ligeramente marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (El) : 221 ( [{Br81Cl37}M-CH2Cl] +) , 219 ( [ {Br79Cl37/Br81Cl35}M-CH2Cl] +) , 217 ( [{Br79Cl35}M-CH2Cl] +) , 193 ( [ {Br81Cl37}M-CH2Cl-CO] +) , 191 ( [{Br79Cl37/Br81Cl35}M-CH2Cl-CO] +) , 189 ( [ {Br79Cl35}M-CH2Cl-CO] +) . b) (RS) -2- (4-bromo-3-clorofenil) oxirano A una solución agitada de la 1- (4-bromo-3-clorofenil) -2-cloroetanona (18.4 g) en etanol (200 mi) se le añade en porciones a 5°C durante 5 min el NaBH4 (2.23 g) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 90 min, formándose una solución ligeramente amarilla. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se añade metóxido sódico (1.59 g) y se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 4 h. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre TBME y se extrae con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose el (RS) -2- (4-bromo-3-clorofenil) oxirano (15,2 g) en forma de aceite marrón que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. c) (RS) -1- (4-bromo-3-clorofenil) -2- (2-hidroxietil-amino) etanol A una solución agitada del (RS) -2 - (4 -bromo-3 -cloro-fenil ) oxirano (15.2 g) en THF (40 mi) se le añade el 2-amino-etanol (35.1 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 7 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre salmuera y se extrae dos veces con EtOAc . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04 y se concentran con vacío, obteniéndose el (RS) -1- (4-bromo-3-clorofenil) -2- (2-hidroxietil-amino) etanol (19.0 g) en forma de aceite amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ISP) : 298.1 ( [ {Br81Cl37 }M+H] +) , 296.0 ( [{Br79Cl37/Br81Cl35}M+H]+) , 293.9 ( [ {Br79Cl35}M+H] +) . d) (RS) -2- (4-bromo-3-clorofenil) -2-hidroxietil (2-hidroxietil ) carbamato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -1- (4 -bromo-3 -cloro-fenil) -2- (2 -hidroxietilamino) etanol (19.0 g) en THF (200 mi) se le añade a 0°C el Boc20 (14.1 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche . Se vierte la mezcla reaccionante sobre acetato de etilo y se extrae sucesivamente con NaOH acuoso 1 M y una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; MeOH/diclorometano = 1/20), obteniéndose el (RS) -2- (4 -bromo-3 -clorofenil) -2 -hidroxietil (2-hidroxietil) -carbamato de tert-butilo (12.7 g, 47 % en 3 pasos) en forma de aceite amarillo. EM (ISP) : 397.9 ( [ {Br81Cl37 }M+H] +) , 395.9 ([{Br79Cl37/ Br81Cl35}M+H]+) , 393.9 ( [ {Br79Cl35}M+H] +) , 341.9 ( [{Br81Cl37}M+H-C4H8] +) , 339.9 ( [ {Br79Cl37/Br81Cl35}M+H-C4H8] +) , 338.0 ( [{Br79Cl35}M+H-C4H8]+) . e) (RS) -2- (4-bromo-3-clorofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (4-bromo-3-cloro-fenil) -2-hidroxietil (2-hidroxietil) carbamato de tert-butilo (12.7 g) y la trietilamina (6.72 mi) en THF (150 mi) se le añade por goteo a 0-5 °C el cloruro de metanosulfonilo (2.76 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, formándose una suspensión blanca. Se filtra la mezcla reaccionante para eliminar el clorhidrato de la trietilamina, lavando el filtro con THF (20 mi) . Se enfría el líquido filtrado a 0-5°C y se le añade 2-metil-2-butóxido potásico (28.4 mi, solución 1.7 M en tolueno) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min, se vierte sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con HCl acuoso diluido, agua y una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 50 % en hexanos) , obteniéndose el (RS) -2- (4-bromo-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (9.32 g, 77 %) en forma de aceite amarillo. EM (ISP): 324.0 ( [{Br81Cl37}M+H-C4H8] +) , 321.9 ( [ {Br79Cl37/Br81Cl35 }M+H-C4H8]+), 319.8 ( [{Br79Cl35}M+H-C4H8]+) . f ) (RS) -2- (3-cloro-4- (difenilmetilenoamino) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (4-bromo-3-cloro-fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (0.50 g) y la benzofenona- imina (253 mg) en tolueno (5 mi) se le añade tert-butóxido sódico (204 mg) . Se purga la mezcla reaccionante con argón durante 10 min. Se le añaden el (R) -( +) -2 , 2 ' -bis (difenil fosf ino) - 1 , 1 ' -binaft ilo (82.7 mg) y el tris (di-bencilidenoacetona) dipaladio ( 0) (36.5 mg) y se calienta la mezcla reaccionante a 90°C durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con HCl acuoso diluido, agua y una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 50 % en hexanos), obteniéndose el (RS) -2 - (3 -cloro-4 - (difenilmetilenoamino) -fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (639 mg, rendimiento cuantita ivo) en forma de aceite amarillo. EM (ISP): 479.1 ( [ { Cl37 }M+H] +) , 477.1 ( [ {C135}M+H] +) . g) (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (3-cloro-4- (difenil-metilenoamino) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (0.63 g) en metanol (8 mi) se le añaden el acetato sódico (325 mg) y el clorhidrato de la hidroxilamina (202 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 horas y a 60 °C durante 5 horas. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 70 % en hexanos) , obteniéndose el (RS)-2-(4-amino-3-clorofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (345 mg, 84 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 337.2 ( [{C137}M+Na]+) , 335.1 ( [ {C135}M+Na] +) , 314.9 ( [ {C137}M+H] +) , 313.0 ( [{Cl35}M+H] +) , 259.1 ( [ {Cl37}M+H-C4H8] +) , 257.1 ( [{C135}M+H-C4H8]+) . h) (RS) -2- (3 -cloro -4- (3- ( 3 -cianofenil ) ureido) fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (4 -amino-3 -cloro-fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (70 mg) en diclorometano (2 mi) se le añade el trifosgeno (25 mg) . Se le añade una solución de carbonato sódico (47 mg) en agua (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Según el análisis por CCF, todo el material de partida ha reaccionado. Se añade el 3 -aminobenzo- nitrilo (53 mg, CAS 2237-30-1) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas más . Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre diclorometano y se extrae con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 30 % en hexanos) , obteniéndose el (RS) -2- (3-cloro-4- (3- (3-cianofenil) ureido) -fenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (114 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido amorfo blanco. E (ISP) : 457.2 ( [ { C137}M-H] " ) , 455.2 ([{Cl35}M-?G) . i) (RS) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (3-ciano-fenil ) urea A una solución agitada del ácido trifluoracético (225 µ?) en agua (4.5 mi) se le añade una solución del (RS) -2- (3-cloro-4- (3- (3 -cianofenil ) ureido) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (114 mg) en acetonitrilo (2 mi) . Se sella el reactor que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 3 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (Isolute Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptano/ EtOAc/MeOH) , obteniéndose la (RS) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (3-cianofenil) urea (58 mg, 72 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 359.1 ( [ {Cl37 }M+H] +) , 357.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplos 6 y 7 (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (3-ciano-fenil)urea y (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (3-cianofenil) urea y Se separan los enantiómeros de la (RS) -1- (2-cloro-4-(morfolin-2 - il ) fenil) -3 - (3 -cianofenil ) urea (49 mg, ejemplo 5) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluyente: etanol al 40 % en heptano; presión: 18 bares; caudal: 35 ml/min) y se obtienen: (+) - (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (3-ciano-fenil) urea (27 mg, sólido blanco mate) ; tiempo de retención = 60 min. EM (ISP) : 359.1 ( [ {C137}M+H] +) , 357.1 ( [ {C135}M+H] +) .
(-) - (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il) fenil) -3- (3-ciano-fenil) urea (26 mg, sólido blanco mate) ; tiempo de retención = 75 min. EM (ISP): 359.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 357.1 ( [ {Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 8 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- ( (R) -2-fluor-4-raorfolin-2-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando la 6-cloropiridina-3 -amina (CAS 5350-93-6) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP): 353.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 351.1 ( [ {C135}M+H] +) .
Ejemplo 9 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (-) - (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y la 6-cloropiridina-3-amina (CAS 5350-93-6) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP): 353.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 351.1 ( [ { Cl35 }M+H] +) .
Ejemplo 10 1- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-trifluormetil -piridin-3 - il ) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando la 6- (trifluormetil) piridina-3-amina (CAS 106877-33-2) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 385.1 ([M+H]+).
Ejemplo 11 1- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-trifluor-metil-piridin-3-il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+)-(R)-2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y la 6 - (trifluormetil) piridina-3 -amina (CAS 106877-33-2) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 385.1 ([M+H]+).
Ejemplo 12 ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 1- (4 -flúor-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (CAS 1152535-34-6) en lugar del ácido 6-fluor-lH-indazol-3-carboxílico en el paso (i). Sólido blanco. EM (ISP) : 385.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 13 ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 1-(4-fluor-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 - fluor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (CAS 1152535-34-6) en lugar del ácido 6 -fluor- 1H- indazol -3 - carboxílico en el paso (i) . Sólido blanco. EM (ISP) : 385.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 14 (RS) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5 empleando la 6-cloropiridina-3 -amina (CAS 5350-93-6) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco mate. EM (ISP): 371.1 ( [ {C137}M+H] +) , 368.9 ( [{C137C135}-M+H]+) , 367.1 ( [ {Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 15 1- ( 3 -ciano-bencil ) -3- ( (R) -2 -fluor- -morfolin-2 - il -fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el 3 - (aminometil ) benzonitrilo (CAS 10406-24-3) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a) . Sólido amorfo blanco mate. EM (ISP): 355.2 ([M+H]+).
Ejemplo 16 1- (3-ciano-bencil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (-)- (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 3- (aminometil) benzonitrilo (CAS 10406-24-3) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP) : 385.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 17 ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (-)- (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil ) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2 - (4 -amino- 3 - flúor- fenil ) -morfol ina-4 - carboxilato de tert-butilo y el ácido l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico (CAS 10250-64-3) en lugar del ácido 6-fluor-lH-indazol-3-carboxílico en el paso (i). Sólido blanco. EM (ISP) : 381.3 ( [M+H]+) .
Ejemplo 18 (RS) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluor-fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida a) (RS) -2- (3-cloro-4- (1- (4 - fluorfenil ) -lH-pirazol-4-carboxamido) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una suspensión agitada del ácido l-(4-f luo f eni 1 ) - 1H - pi ra zol - 4 - carboxí 1 i co (69 mg , CAS 138907-81-0) en dicloroetano (2 mi) se le añaden el cloruro de oxalilo (67 µ?) y la DMF (2 gotas) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en THF (1 mi) y se añade por goteo la solución resultante a una solución agitada del (RS)-2- ( 4 - amino - 3 - c lorof eni 1 ) morf ol ina - 4 - carboxi lat o de tert-butilo (80 mg , ejemplo 5g) y la trietilamina (178 µ?) en THF (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 50 % en hept'ano) , obteniéndose el (RS ) - 2 - ( 3 - cloro- 4 - ( 1 - ( 4 - f luorfeni 1 ) -lH-pirazol-4 - carboxamido ) fenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (102 mg , 80 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 520.3 ( [ { Cl37 } -M+NH4] + ) , 518.2 ( [ {C135}M+NH4] +) , 503.1 ( [ {C137}M+H] +) , 501.1 ( [ {C135}M+H] +) , 447.1 ( [ {C137}M+H-C4H8] +) , 445.1 ( [{C135}M+H-C4H8] +) . b) (RS) -N- (2-cloro-4- ( morfo1 in - 2 - i 1 ) fenil) -1- (4-f luor-fenil) -lH-pirazol-4- carboxamida A una solución agitada del ácido trif luoracét ico (200 µ?) en agua (4.5 mi) se le añade una solución del (RS) -2- (3 -cloro- 4- (1- ( 4 - flúorfenil ) -lH-pirazol-4-carboxamido ) feni 1 ) -morfol ina - 4 - carboxi 1 ato de tert-butilo (100 mg) en acetonitrilo (3 mi) . Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash ® (Isolute Flash-NH2 de Separtis gradiente: MeOH/EtOAc/heptano) , obteniéndose la (RS) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (77 mg, 96 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 403.1 ( [ { Cl37}M+H] +) , 401.0 ( [ { Cl35 }M+H] +) .
Ejemplos 19 y 20 (S) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea y ( ) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3-(6-cloro-piridin-3-il) -urea voy Se separan los enantiómeros de la (RS) - 1 - ( 2 - cloro- 4 -morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea (42 mg, ejemplo 14) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluyente: etanol al 40 % en heptano; presión: 18 bares; caudal: 35 ml/min) y se obtienen: (+) - (S) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin- 3 - il ) -urea (14 mg, sólido ligeramente amarillo); tiempo de retención = 21 min. EM (ISP): 371.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 368.9 ( [{C137C135}M+H] +) , 367.1 ( [ { Cl35 }M+H] +) .
(-) - (R) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3 -il ) -urea (13 mg, sólido blanco) ; tiempo de retención = 30 min. EM (ISP): 371.1 ( [ { Cl37 }M+H] +) , 368.9 ( [{C137C135}M+H]+) , 367.1 ( [{C135}M+H] +) .
Ejemplo 21 (R) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (CAS 138907-81-0) en lugar del ácido 6-fluor-lH-indazol-3 -carboxílico en el paso (i) . Sólido blanco. EM (ISP) : 385.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 22 (S) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 1 empleando el (-)- (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el ácido 1- (4-fluorfenil) - lH-pirazol -4 -carboxílico (CAS 138907-81-0) en lugar del ácido 6-fluor-lH-indazol-3-carboxílico en el paso (i). Sólido blanco. EM (ISP) : 385.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 23 ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico a) (R) -2- {3-fluor-4- [ (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil ) -amino] -fenil } -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo A una suspensión agitada del ácido l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico (46 mg, CAS 10250-64-3) en dicloroetano (2 mi) se le añaden el cloruro de oxalilo (44 µ?) y D F (2 gotas) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en THF (1 mi) y se añade por goteo la solución resultante a una solución agitada del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (50 mg, ejemplo lh) y la trietilamina (118 µ?) en THF (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 50 % en heptano) , obteniéndose el (R) -2- {3-fluor-4- [ (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino] -fenil } -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (81 mg, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 503.1 ([M+Na]+), 481.3 ([M+H]+), 425.2 ( [M+H-C4H8] +) . b) ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2 -metil - 5 -fenil-2H-pirazol-3 -carboxílico A una solución agitada del ácido trifluoracético (124 µ?) en agua (4 mi) se le añade una solución del (R)-2-{3-fluor-4- [ (2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carbonil) -amino] -fenil } -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (78 mg) en acetonitrilo (2 mi) . Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (Isolute ® Flash-NH2 de Separtis gradiente: EtOAc/heptano) , obteniéndose la ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3 -carboxílico (49 mg, 79 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 381.3 ([M+H]+).
Ejemplo 24 2-cloro-N- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -6-metoxi-isonicotinamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 23 empleando el ácido 2-cloro-6-metoxiisonicotínico (CAS 15855-06-8) en lugar del ácido 1-metil -3 -fenil - 1H-pirazol-5-carboxílico en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP) : 368.1 ( [ {Cl37 }M+H] +) , 366.2 ( [ {Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 25 2-cloro-N- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -6-metoxi-isonicotinamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar a ejemplo 23 empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor- fenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) 2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert butilo y el ácido 2-cloro-6-metoxiisonicotínico (CAS 15855 06-8) en lugar del ácido 1 -metil-3 - fenil - lH-pirazol- 5 carboxílico en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 368.1 ( [{C137}M+H]+) , 366.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 26 1- (3-ciano-5-fluor-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (-)- (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+)-(R)-2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 5-amino-3-fluorbenzonitrilo (CAS 210992-28-2) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a) . Sólido blanco mate. EM (ISP): 359.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 27 1- (3-ciano-4-fluor-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el (-)- (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) - 2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 5-amino-2-fluorbenzonitrilo (CAS 53312-81-5) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP) : 359.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 28 (RS) -N- (2-ciano-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida a) (RS) -2- (4-amino-3-bromofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (4 -aminofenil ) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (3.07 g, CAS-1002726-96-6) en DMF (30 mi) se le añade el NBS (1.96 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose el (RS) -2- (4 -amino-3 -bromofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (4.0 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido ligeramente marrón que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ISP) : 359.0 ( [ {Br81}M+H] +) , 357.0 ([{Br79}- M+H]+) , 303.0 ( [{Br81}M+H-C4H8] +) , 301.0 ( [ {Br79}M+H-C4H8] +) . b) (RS) -2- (4-amino-3-cianofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (4-amino-3-bromo-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (3.76 g) en NMP (30 mi) se le añade el CuCN (1.77 g) y se agita la mezcla reaccionante a 160°C durante 5 h. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y se vierte sobre EtOAc . Se filtra la suspensión resultante a través de un vidrio sinterizado y se extrae el líquido filtrado sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 60 % en heptano) , obteniéndose el (RS)-2-(4-amino-3-cianofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (659 mg, 21 %) en forma de sólido amarillo. EM (ISP) : 321.2 ( [M+NH4]+) , 304.2 ([M+H]+) . c) (RS) -2- (3-ciano-4- (1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxamido) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una suspensión agitada del ácido 1- (4-fluorfenil) -1H-pirazol-3-carboxílico (52 mg, CAS 1152535-34-6) en dicloroetano (2 mi) se le añaden el cloruro de oxalilo (61 µ?) y la DMF (2 gotas) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 h y se concentra con vacío. Se disuelve el residuo en THF (1 mi) y se añade por goteo la solución resultante a una solución agitada del (RS)-2-(4-amino-3-cianofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (70 mg) y la trietilamina (161 µ?) en THF (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante en bruto con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 50 % en heptano) , obteniéndose el (RS) -2- (3-ciano-4- (1- (4 - fluorfenil ) - lH-pirazol - 3 -carboxamido) fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (49 mg, 43 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 514.2 ([M+Na]+), 509.2 ([M+NH4]+), 492.2 ([M+H]+), 436.2 ( [M+H-C4H8]+) . d) (RS) -N- (2-ciano-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol-3-carboxamida A una solución agitada del ácido trifluoracético (84 µ?) en agua (4.5 mi) se le añade una solución del (RS)-2-(3-ciano-4- (1- (4 - fluorfenil ) -lH-pirazol-3-carboxamido) fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (41 mg) en acetonitrilo (2 mi) . Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80 °C durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (Si02; gradiente: metanol del O al 10 ¾ en diclorometano) , obteniéndose la (RS)-N-(2-ciano-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4 -fluorfenil) - lH-pirazol - 3 -carboxamida (20 mg, 61 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 392.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 29 (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida a) (+) - (R) -2- (4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -cloro-fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se separan los enantiómeros del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (2.00 g, ejemplo 5g) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluyente: isopropanol al 10 % en heptano; presión: 18 bares; caudal: 35 ml/min) y se obtienen: (+) - (R) -2- (4-amino-3-clorofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (894 mg, sólido blanco) ; tiempo de retención = 60 min. EM (ISP): 337.2 ( [ {C137}M+Na] +) , 335.1 ( [ { C135}M+Na] +) , 315.0 ( [{C137}M+H] +) , 313.0 ( [ {Cl35}M+H] +) , 259.2 ([{Cl37}M+H-C4H8]+), 257.1 ( [{C135}M+H-C4H8]+) .
( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (934 mg, sólido blanco) ; tiempo de retención = 76 min. EM (ISP): 337.1 ( [ {Cl37}M+Na] +) , 335.0 ( [ {Cl35}M+Na] +) , 314,7 ( [{C137}M+H] +) , 313.0 ( [ {Cl35}M+H] +) , 259.0 ([{C137}M+H-C4H8]+), 257.0 ( [{C135}M+H-C4H8]+) . b) (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol-3 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el (-)- (S) -2- (4 -amino-3 -clorofenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (RS) -2-(4-amino-3-clorofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxílico (CAS 1152535-34-6) en lugar del ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4 -carboxílico en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 403.1 ( [{C137}M+H]+) , 401.1 ( [{C135}M+H] +) .
Ejemplo 30 (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-3-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-3-clorofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2 - (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el ácido 1- (4 - fluorfenil ) -lH-pirazol-3- carboxílico (CAS 1152535-34-6) en lugar del ácido l-(4-fluor-fenil) -lH-pirazol-4-carboxílico en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP) : 403.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 401.1 ( [ {Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 31 (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluor-fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el (-)- (S) -2- (4 -amino-3 -clorofenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2 - (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 403.1 ( [{C137}M+H] +) , 401.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 32 (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -1- (4-fluor-fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el (+) - (R) -2- ( -amino- 3 -clorofenil ) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 403.1 ( [{C137}M+H]+) , 401.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 33 (RS) -1- (2-ciano-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (3-ciano- fenil) -urea a) (RS) -2 - { 3 -ciano-4 - [3 - ( 3 -ciano- fenil ) -ureido] -fenil } -• morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (4-amino-3-ciano- fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (70 mg, ejemplo 28b) en diclorometano (2 mi) se le añade el trifosgeno (25 mg) . Se le añade una solución de carbonato sódico (49 mg) en agua (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Según el análisis por CCF, todo el material de partida ha reaccionado. Se le añade el 3-amino- benzonitrilo (28 mg, CAS 2237-30-1) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 40 horas más. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre diclorometano y se extrae con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 100 % en hexanos) , obteniéndose el (RS) -2- {3-ciano-4- [3- (3-ciano-fenil) -ureido] -fenil} -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (16 mg, 16 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 392.2 ( [M+H-C4H8] +) , 348.2 ( [M+H-C4H8-C02] +) . b) (RS) -1- (2-ciano-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (3-ciano-fenil) -urea A una solución agitada del ácido trifluoracético (22 µ?) en agua (3 mi) se le añade una solución del (RS) -2 - { 3 -ciano-4- [3- (3-ciano-fenil) -ureido] - fenil } -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (13 mg) en acetonitrilo (1.5 mi) . Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (Isolute ® Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptaño/EtOAc/MeOH) , obteniéndose la (RS) -1- (2-ciano-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (3-ciano-fenil) -urea (6 mg, 52 %) en forma de sólido ligeramente marrón. EM (ISP): 348.1 ([M+H]+).
Ejemplo 34 (S) -4-cloro-N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil ) benzamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el ácido 4 -cloro-benzoico (CAS 74-11-3) en lugar del ácido 1 - (4 - fluorfenil ) - lH-pirazol -4 -carboxí1 ico en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 355.2 ( [ {C137}M+H] +) , 353.1 ( [{C137C135}M+H]+) , 351.2 ( [ { Cl35 }M+H] +) .
Ejemplo 35 (R) -6-cloro-N- (2 -cloro-4 - (morfolin- 2 - il ) fenil) -nicotinamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-3-clorofenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el ácido 6 -cloronicotínico (CAS 5326-23-8) en lugar del ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-carboxílico en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 356.2 ( [ {Cl37}M+H] +) , 354.1 ( [{C137C135}M+H] +) , 352.2 ( [ { Cl35 }M+H] +) .
Ejemplo 36 (S) -6-cloro-N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -nicotinamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el ( - ) - (S) -2- (4 -amino- 3 -clorofenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el ácido 6 -cloronicotinico (CAS 5326-23-8) en lugar del ácido 1 - (4 - fluorfenil ) - lH-pirazol -4 -carboxílico en el paso (a) . Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 356.2 ( [{C137}M+H]+) , 354.1 ( [{C137C135}M+H]+) , 352.2 ( [ {Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 37 (RS) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) urea a) (RS) -2- {3-bromo-4- [3- (6-cloro-piridin-3-il) -ureido] -fenil } -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2 - (4 -amino-3 -bromo-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (100 mg, ejemplo 28a) en diclorometano (2 mi) se le añade el trifosgeno (31 mg) . Se le añade una solución de carbonato sódico (59 mg) en agua (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Según el análisis por CCF, todo el material de partida ha reaccionado. Se le añade una solución de la 6-cloropiridina-3-amina (36 mg, CAS 5350-93-6) en diclorometano (2 mi) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas más. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre diclorometano y se extrae con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 80 % en heptanos) , obteniéndose el (RS) -2- {3-bromo-4- [3- (6-cloro-piridin-3-il) -ureido] -fenil} -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (47 mg, 33 %) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 515.2 ( [ {Cl3Br81} -M+H] +) , 513.2 ([{Cl37Br79 o Cl35Br81}M+H] +) , 511.0 ( [ {Cl35Br79} -M+H] +) , 459.0 ( [ {Cl37Br81}M+H-C4H8]+), 457.0 ([{Cl37Br79 o Cl35Br81 }M+H-C4H8] +) , 454.9 ( [{Cl35Br79}M+H-C4H8]+) . b) (RS) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) urea A una solución agitada del ácido trifluoracético (90 µ?) en agua (6 mi) se le añade una solución del (RS) -2 - { 3 -bromo-4- [3- (6-cloro-piridin-3-il) -ureido] -fenil} -morfolina-4 - carboxilato de tert-butilo (46 mg) en acetonitrilo (2 ml) . Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 5 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía ® de columna flash (Isolute Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptano/ EtOAc/MeOH) , obteniéndose' la (RS) -1- (2-bromo-4-(morfolin-2-il) fenil) -3- (6-cloropiridin-3-il) urea (25 mg, 68 %) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 415.0 ( [{Cl37Br81}M+H]+) , 413.0 ([{Cl37Br79 o Cl35Br81 }M+H] +) , 411.0 ( [{Cl35Br79}M+H] +) .
Ejemplo 38 (RS) -1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- (2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil) -urea a) (RS) -3- (4-amino-3-clorofenil) irrolidina-1-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del 3- (4 -aminofenil ) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (2.00 g, CAS-908334-28-1) en DMF (15 ml) se le añade NCS (1.07 g) y se agita la mezcla a 70°C durante 1 hora. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 55 % en hexanos) , obteniéndose el (RS) -3- (4-amino-3-clorofenil) pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (1.16 g, 51 %) en forma de aceite amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ISP) : 299.0 ( [ {Cl37}M+H] +) , 297.2 ( [{C135} +H] +) , 243.0 ( [{C137}M+H-C4H6] +) , 241.1 ([{Cl35}M+H-C4H8]+) . b) (RS) -3- {3-cloro-4- [3- (6-cloro-piridin-3-il) -ureido] -fenil} -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -3 - (4 -amino-3 -cloro-fenil) pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (70 mg) en diclorometano (2 mi) se le añade el trifosgeno (26 mg) . Se le añade una solución de carbonato sódico (50 mg) en agua (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Según el análisis por CCF, todo el material de partida ha reaccionado. Se le añade la 6-cloro-piridina-3-amina (31 mg, CAS 5350-93-6) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 horas más. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre diclorometano y se extrae con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 100 % en heptanos) , obteniéndose el (RS) -3- {3-cloro-4- [3- (6-cloro-piridin-3-il) -ureido] -fenil } -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (71 mg, 67 %) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP) : 399.2 ( [ {C137}M+H-C4H8] +) , 397.2 ( [ {Cl37Cl35}M+H-C4H8]+), 395.0 ( [{C135}M+H-C4H8] +) , 355.2 ( [ {C137}M+H-C4H8-C02] +) , 353.2 ( [{C137C13S}M+H-C4H8-C02] +) , 351.2 ( [ {Cl3S}M+H-C4H8-C02] +) . c) (RS) -1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- (2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil) -urea A una suspensión agitada del (RS) -3- {3-cloro-4- [3- (6-cloro-piridin-3-il) -ureido] -fenil} -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo (68 mg) en diclorometano (6 mi) se le añade el ácido trifluoracético (92 µ?) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 34 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (Isolute Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) , obteniéndose la (RS) -1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- (2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil) -urea (9 mg, 17 %) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 355.1 ( [{C137}M+H] +) , 353.1 ( [{C137C135}M+H] +) , 351.2 ( [ {Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 39 clorhidrato de la (S) -1- (5-ciano-2-metoxifenil) -3- (2- fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)urea a) (S)-2-{4-[3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -ureido] -3-fluor- fenil } -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo De modo similar al ejemplo 3, paso a) empleando el (-)- (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo lh) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3- fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 3- amino-4 -metoxibenzonitrilo (CAS 60979-25-1). EM (ISP) : 415.1 ( [M+H-C4H8]+) b) clorhidrato de la (S) -1- (5-ciano-2-metoxifenil) -3- (2- fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)urea A una solución del (S) -2- {4- [3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) - ureido] -3 -fluor-fenil } -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (97 mg, 106 raoles, 1.00 equiv.) en THF (4 mi) se le añade HC1 4 M en dioxano (0.773 mi, 3.09 mmoles, 15 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 5 h. A la mezcla enfriada se le añade acetato de etilo, se filtra la suspensión y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco mate (63 mg, 75 %) . EM (ISP) : 369.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 40 (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -3- (2-metil-4- (morfolin-2-il) fenil) urea a) 2-bromo-l- (3 -metil -4 -nitrofenil ) etanona y 2-cloro-l-(3-metil-4-nitrofenil) etanona A una solución agitada del cloruro de 3-metil-4-nitrobenzoílo (5.85 g, CAS 35675-46-8) en acetonitrilo (70 mi) y THF (70 mi) se le añade por goteo a 0-5°C el (trimetilsilil ) diazometano (16.5 mi, solución 2 M en hexano) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se le añade por goteo a 0-5°C el ácido bromhídrico (9.29 g) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con una solución acuosa de Na2C03, agua y una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose una mezcla aprox. 1:1 de la 2-bromo-1- (3-metil-4-nitrofenil) etanona y la 2-cloro-l- (3-metil-4-nitrofenil) etanona (6.23 g) en forma de sólido marrón, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (El) : 163.9 ( [Mi-CH2C1]+ y [M2-CH2Br] +) . b) (RS) -2- (3-metil-4-nitrofenil) oxirano A una suspensión agitada de la mezcla de la 2 -bromo- 1-(3-metil-4-nitrofenil) etanona y la 2-cloro-l- (3-metil-4-nitrofenil) etanona (6.23 g) en etanol (100 mi) se le añade en porciones a 5°C durante 5 min el NaBH4 (913 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora, formándose una solución amarilla oscura. Según indica el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se le añade metóxido sódico (652 mg) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche. Según indica el análisis por CCF todavía queda una pequeña cantidad restante del material de partida y por eso se agita la mezcla reaccionante a 40 °C durante 1 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S0 y se concentra con vacío, obteniéndose el (RS) -2- (3-metil-4-nitrofenil) oxirano (4.63 g, 94 % en 2 pasos) en forma de aceite amarillo. EM (El) : 179 (M+) , 164 ( [M-CH3] +) , 162 [M-OH]+), 132 [M-OH-NOD , 103, 77. c) (RS) -2- (2-Hidroxietilamino) -1- ( 3 -metil -4 -nitro-fenil) etanol A una solución agitada del (RS ) - 2 - ( 3 -metil -4 -nitro-fenil ) oxirano (4.63 g) en THF (15 mi) se le añade el 2- aminoetanol (15.5 mi) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc/THF (1:1) y se extrae con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose el (RS) -2- (2-hidroxietilamino) -1- (3-metil-4-nitrofenil) etanol (6.84 g, rendimiento cuantitativo) en forma de aceite marrón que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (ISP) : 241.1 ( [M+H] +) . d) (RS) -2-hidroxi-2- (3-metil-4-nitrofenil) etil (2-hidroxietil ) carbamato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2 - (2 -hidroxietilamino) -1- (3-metil-4-nitrofenil) etanol (6.84 g) en THF (50 mi) se le añade Boc20 (6.52 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: heptano/CH2Cl2/MeOH) , obteniéndose el (RS) -2-hidroxi-2- (3-metil-4-nitrofenil) etil- (2-hidroxietil) carbamato de tert-butilo (6.55 g, 74 % en 2 pasos) en forma de aceite amarillo. EM (ISP) : 385.2 ( [M+ HCOO"] ") . e) (RS) -2- (3 -metil -4 -nitrofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS ) - 2 -hidroxi - 2 - ( 3 -metil -4 -nitrofenil) etil (2-hidroxietil) carbamato de tert-butilo (6.55 g) y la trietilamina (3,22 mi) en THF (50 mi) se le añade por goteo a 0-5°C el cloruro de metanosulfonilo (1.65 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min, formándose una suspensión amarilla. Según indica el análisis por CCF todavía queda una pequeña cantidad restante del material de partida y por eso se le añaden más partes parte alícuotas de trietilamina (0.5 mi) y cloruro de metanosulfonilo (0.2 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 min más y se filtra para separar el clorhidrato de la trietilamina, lavando el filtro con THF (20 mi) . Se enfría el líquido filtrado a 0-5 °C y se le añade el 2-metil-2-butóxido potásico (17.0 mi, solución 1,7 M en tolueno) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min, se vierte sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S0 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (gel de sílice; gradiente: EtOAc del 0 al 70 % en hexanos) , obteniéndose el (RS) -2- (3-metil-4-nitrofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (2.21 g, 36 %) en forma de aceite amarillo. EM (ISP) : 223.1 ( [M+H-C5H802] +) . f) (RS) -2- (4 -amino-3 -metil enil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (RS) -2- (3 -metil -4 -nitro- f enil ) morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo (2.21 g) en metanol (100 mi) se le añade el formiato amónico (6.48 g) . Se desgasifica la mezcla reaccionante haciendo burbujear argón a través de la mezcla durante varios minutos. Se le añade paladio al 10 % sobre carbón activado (219 mg) y se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 1 hora. Se filtra la mezcla reaccionante a través de Celite y se concentra con vacío. Se recoge el residuo en EtOAc y se extrae sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío, obteniéndose el (RS) -2- (4-amino-3-metilfenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (1.99 g, 99 %) en forma de aceite incoloro. EM (El) : 292 (I ) , 235 ( [M-C4H9]+), 219 ( [M-C4H9O] +) , 191, 136, 57 ( [C4H9]+) . g) (R) -2- (4 -amino-3 -metilf enil) morf olina- -carboxilato de tert-butilo y (S) -2- (4-amino-3-metilfenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se separan los enantiómeros del (RS) -2- (4-amino-3-metilf enil) morf olina-4-carboxilato de tert-butilo (1.18 g) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluyente: isopropanol al 5 % en heptano; presión: 18 bares; caudal: 35 ml/min) y se obtienen: (+) - (R) -2- (4 -amino-3 -metilf enil) morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo (453 mg, aceite amarillo) ,- tiempo de retención = 120 min.
(-) - (S) -2- (4 -amino-3 -metilf enil) morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo (464 mg, aceite amarillo) ; tiempo de retención = 152 min. h) (R) -2- (4- (3- (6-cloropiridin-3-il)ureido) -3-metil-fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (+) - (R) -2- (4 -amino-3 -metil-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (99 mg) en diclorometano (3 mi) se le añade una solución de carbonato sódico (72 mg) en agua (3 mi) . Se enfría la mezcla reaccionante a 0°C y se le añade el trifosgeno (37 mg) . Se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 1 hora. Según el análisis por CCF, todo el material de partida ha reaccionado. Se le añade la 6-cloropiridina-3-amina (48 mg, CAS 5350-93-6) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 1 hora más. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se vierte la mezcla reaccionante sobre diclorometano y se extrae con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato sódico y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 70 % en hexanos) , obteniéndose el (R) -2 - (4 - ( 3 - ( 6 -cloropiridin- 3 - il ) ureido) - 3 -metilfenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (106 mg, 70 %) en forma de- sólido blanco mate. EM (ISP) : 449.2 ( [{C137}M+H] +) , 447.2 ( [{C135}M+H]+) .
?)· (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -3- (2-metil-4- (morfolin-2-il ) fenil ) urea A una solución agitada del ácido trifluoracético (233 µ?) en agua (6 mi) se le añade una solución del (R)-2-(4-(3-( 6 -cloropiridin-3 - il) ureido) -3 -metilfenil ) raorfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (104 mg) en acetonitrilo (2 mi) . Se sella el matraz que contiene la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 80°C durante 4 h. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se vierte sobre NaOH acuoso 1 M y se extrae la mezcla resultante dos veces con EtOAc . Se secan las fases orgánicas con Na2S04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (Isolute Flash-NH2 de Separtis; gradiente: heptano/EtOAc/MeOH) , obteniéndose la ( ) -1- (6-cloropiridin-3-il) -3- (2-metil-4- (morfolin-2-il) fenil)urea (41 mg, 51 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 349.1 ( [ {cl37} +H] +) , 347.1 ( [{C135}M+H] +) .
Ejemplo 41 (RS) -1- (2-cloro-4- (piperidin-3-il) fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 38 empleando el 3- (4 -aminofenil ) -piperidina- 1-carboxilato de tert-butilo (CAS 875798-79-1) en lugar del 3- (4 -aminofenil) irrolidina-l-carboxilato de tert-butilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP) : 369.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , ( [{C137C135}M+H]+) , 365.1 ( [ {Cl35} +H] +) .
Ejemplo 42 6-cloro-N- ( (R) -2-metil-4-morfolin-2-il-fenil) -nicotinamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 23 empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-3-metilfenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 40(g)) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el ácido 6 -cloro-nicotínico (CAS 5326-23-8) en lugar del ácido l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 334.1 ( [{C137}M+H] +) , 332.1 ( [{C135}M+H] +) .
E emplo 43 (RS) -6-cloro-N- (2-cloro-4-piperidin-3-il-fenil) -nicotinamida a) (RS) -3- (4-amino-3-cloro-fenil) -piperidina-carboxilato de tert-butilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 38 paso (a) empleando el 3- (4-aminofenil) -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (CAS 875798-79-1) en lugar del 3 - (4 -aminofenil)pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillo. EM (ISP) : 313.2 ( [{C137}M+H] +) , 311.2 ( [{cl35}M+H] +) , 257.1 ( [{C137}M+H-C4H8]+) , 255.2 ( [{C135}M+H-C4H8] +) . b) (RS) -6-cloro-N- (2-cloro-4-piperidin-3-il-fenil) -nicotinamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 18 empleando el ácido 6-cloro-nicotínico (CAS 5326-23-8) en lugar del ácido 1- (4-fluorfenil) -lH-pirazol-4-carboxílico y el (RS) -3- (4 -amino-3 -clorofenil ) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en lugar del (RS) -2 - (4 -amino-3-clorofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso (a) . Sólido blanco mate. EM (ISP): 354.3 ( [{Cl37}M+H] +) , 352.2' ( [ { C137C135 }M+H] +) , 350.2 ( [{C135}M+H] +) .
Ejemplo 44 clorhidrato de la (R) -1- (5-ciano-2-metoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 39 empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo lh) y el 3- amino-4 -metoxibenzonitrilo (CAS 60979-25-1) en el paso a Sólido blanco mate. EM (ISP) : 369.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 45 (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (5-ciano-2-metoxifenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el (+) - (R) -2- (4 -amino- 3 -cloro-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2 - (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el 3 -amino-4 -metoxibenzonitrilo (CAS 60979-25-1) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP): 389.1 ( [ { Cl37 }M+H] +) , 387.1 ( [(C135}M+H]+) .
Ejemplo 46 (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2-metoxifenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino- 3 -cloro- fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el 3-amino-4-metoxibenzonitrilo (CAS 60979-25-1) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP) : 389.1 ( [ {C137}M+H] +) , 387.1 ( [(C135}M+H]+) .
Ejemplo 47 (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (5-ciano-2-(difluormetoxi) fenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el (+) - (R) -2 - (4 -amino-3 -cloro-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el 3 -amino-4 - (difluormetoxi ) -benzonitrilo (CAS 1211578-67-4) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP): 425.1 ( [{C137}M+H]+) , 423.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 48 (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2-(difluormetoxi) fenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el (-) - (S) -2- (4-amino-3-cloro-fenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el 3-amino-4- (difluormetoxi) -benzonitrilo (CAS 1211578-67-4) en lugar del 3-amino-benzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 425.1 ( [ {C137}M+H] +) , 423.1 ( [ {Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 49 (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6- (trifluor-metil) piridin-3-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el ( + ) - (R) - 2 - (4 -amino- 3 -cloro-fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) - 2 - (4 -amino- 3 -clorofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y la 6- (trifluormetil)piridina-3- amina (CAS 106877-33-2) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP) : 403.1 ( [ {C137}M+H] +) , 401.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 50 (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6- (trifluor-metil) piridin-3-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -cloro-fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y la 6- (trifluormetil) piridina-3-amina (CAS 106877-33-2) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP): 403.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 401.1 ( [{C135}M+H] +) .
Ejemplo 51 1- ( (S) -2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluor-metil-pirimidin-5-il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el (-) - (S) -2- (4-amino-3-cloro- fenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y la 2- (trifluormetil) -5-pirimidina-amina (CAS 73418-87-8) en lugar del 3-amino-benzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP) : 404.3 ( [{C137}M+H]+) , 402.3 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 52 1- ( (R) -2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluor-metil-pirimidin-5-il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el (+) - (R) -2- (4 -amino-3 -cloro-fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4 -amino-3 -clorofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y la 2- (trifluormetil ) -5-pirimidina-amina (CAS 73418-87-8) en lugar del 3 -aminobenzo-nitrilo en el paso (h) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 404.3 ( [{C137}M+H] +) , 402.3 ( [ {C135}M+H] +) .
Ejemplo 53 (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5- (trifluor-metil) piridin-2-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -cloro-fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4-amino-3-clorofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y la 5- (trifluormetil)piridina-2-amina (CAS 74784-70-6) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP): 403.1 ( [ { C137}M+H] +) , 401.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 54 (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (5- (trifluormetil) piridin-2-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el (+ ) - (R) -2- (4-amino-3-cloro-fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2 - (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4 - carboxilato de tert-butilo y la 5 - (trifluormetil ) piridina-2 -amina (CAS 74784-70-6) en lugar del 3-aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP) : 403.1 ( [ {Cl"}M+H] +) , 401.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 55 (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (5-cloro-piridin-2-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-3-cloro-fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2- (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y la 5-cloropiridina-2-amina (CAS 1072-98-6) en lugar del 3-aminobenzonitrilo en el paso (h) .
Sólido blanco. EM (ISP): 371.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 369.1 ( [{C137C135}M+H]+) , 367.1 ( [ { Cl35 }M+H] +) .
Ejemplo 56 I" (5-ciano-2-fluor-fenil) -3- ( (R) -2 -fluor- -morfolin- 2 -il-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el 3-amino-4-fluorbenzonitrilo (CAS 859855-53-1) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 359.1 ([M+H]+).
Ejemplo 57 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -urea a) (R) -2- (4-amino-3-bromofenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo A una solución agitada del (R) -2 - (4 -aminofenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (3.2 g, CAS 1260220-42-5) en DMF (25 mi) se le añade el NBS (2.05 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se vierte la mezcla reaccionante sobre EtOAc y se extrae sucesivamente con agua y con una solución saturada de salmuera. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía de columna (Si02; gradiente: EtOAc del 0 al 70 % en heptanos) , obteniéndose el (R) -2 - (4 -amino-3 -bromofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (3.71 g, 90 %) en forma de sólido blanco mate. EM (ISP): 359.1 ( [{Br81}M+H] +) , 357.0 ( [ {Br79}M+H] +) , 303.0 ( [ {Br81}M+H-C4H8] +) , 301.0 ( [{Br79}M+H-C4H8] +) . b) 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-raetoxi-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 37 empleando el (R) -2- (4-amino-3-bromofenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en lugar del (RS) -2-(4-amino-3-bromofenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y el 3-amino-4-metoxibenzonitrilo (CAS 60979-25-1) en lugar de la 6-cloropiridina-3-amina en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 433.2 ( [ {Br81}M+H] +) , 431.1 ( [ {Br79}M+H] +) .
Ejemplo 58 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando el (S) -2- (4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (CAS 1260220-43-6) en lugar del (R) -2- (4 -aminofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 433.2 ( [ {Br81}M+H] +) , 431.2 ( [{Br79}M+H] +) .
Ejemplo 59 1- (3-ciano-5-fluor-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el 3-amino-5-fluorbenzonitrilo (CAS 210992-28-2) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP) : 359.1 ([M+H]+).
Ejemplo 60 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-difluormetoxi-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando el 3 -amino-4 - (difluormetoxi ) -benzo-nitrilo (CAS 1211578-67-4) en lugar del 3 -amino-4 -metoxi-benzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco. EM (ISP) : 469.1 ( [{Br81}M+H] +) , 467.1 ( [ {Br79}M+H] +) .
Ejemplo 61 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-difluormetoxi-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando el (S) -2 - (4-aminofenil ) morfolina- -carboxilato de tert-butilo (CAS 1260220-43-6) en lugar del (R) -2- (4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso (a) y el 3-amino-4- (difluormetoxi) -benzonitrilo (CAS 1211578-67-4) en lugar del 3 -amino-4 -metoxibenzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco. EM (ISP): 469.2 ( [ {Br81}M+H] +) , 467.1 ( [{Br79}M+H] +) .
Ejemplo 62 (R) -1- (3-ciano-2-fluorfenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il ) fenil ) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el 3-amino-2-fluorbenzonitrilo (CAS 873697-68-8) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 359.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 63 (R) -1- (3-ciano-4-fluorfenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el 5-amino-2-fluorbenzonitrilo (CAS 53312-81-5) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 359.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 64 (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-cloro- piridin-2 -il ) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 5(h) -(i) empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -cloro- fenil) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (RS) -2 - (4 -amino-3 -clorofenil ) morfolina-4 - carboxilato de tert-butilo y la 5-cloropiridina-2-amina (CAS 1072-98-6) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (h) . Sólido blanco. EM (ISP): 371.1 ( [ {Cl37}M+H] +) , 369.1 ( [{C137C135}M+H] +) , 367.1 ( [{C135}M+H]+) .
Ejemplo 65 (R) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-ciano-piridin-3-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando el 5-amino-2-piridinacarbonitrilo (CAS 55338-73-3) en lugar del 3-amino-4 -metoxibenzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco. EM (ISP) : 404.1 ( [ {Br81}M+H] +) , 402.1 ( [{Br79}M+H] +) .
E emplo 66 (S) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-ciano-piridin-3-il) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando el (S) -2 - (4 -aminofenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (CAS 1260220-43-6) en lugar del (R) -2 - (4 -aminofenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en el paso (a) y el 5-amino-2-piridinacarbonitrilo (CAS 55338-73-3) en lugar del 3 -amino-4-metoxibenzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco. EM (ISP): 404.1 ( [{Br81}M+H] +) , 402.1 ( [{Br79}M+H]+) .
Ejemplo 67 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3 -il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando la 6 -cloro-3 -aminopiridina (CAS 5350-93-6) en lugar del 3 -amino-4 -metoxibenzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 415.2 ( [ {Br81Cl37}M+H] +) , 413.0 ( [{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H]+) , 411.1 ( [ {Br79Cl35}M+H] +) .
Ejemplo 68 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando el (S) -2 - (4 -aminofenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (CAS 1260220-43-6) en lugar del (R) -2- (4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso (a) y la 6-cloro-3-aminopiridina (CAS 5350-93-6) en lugar del 3 -amino-4 -metoxibenzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco. EM (ISP): 415.2 ( [ {Br81Cl37 }M+H] +) , 413.1 ([{Br81Cl35 o Br79Cl37}M+H] +) , 411.1 ( [ {Br79Cl35 }M+H] +) .
Ejemplo 69 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluor-metil-pirimidin-5-il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando el (S) -2 - (4 -aminofenil ) morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (CAS 1260220-43-6) en lugar del (R) -2- (4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en el paso (a) y la 5-amino-2- (trifluormetil) pirimidina (CAS 73418-87-8) en lugar del 3 -amino-4 -metoxibenzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco mate. EM (ISP) : 447.9 ( [ {Br81 }M+H] +) , 446.0 ( [{Br79}M+H]+) .
Ejemplo 70 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluor-metil-pirimidin-5-il) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 57 empleando la 5-amino-2- (trifluormetil) pirimidina (CAS 73418-87-8) en lugar del 3 -amino-4 -metoxibenzonitrilo en el paso (b) . Sólido blanco mate. EM (ISP): 447.9 ([{Br81}-M+H]+), 446.1 ( [{Br79}M+H] +) .
Ejemplo 71 clorhidrato de la 1- (5-ciano-2-difluormetoxi-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 39 empleando el 3-amino-4- (difluormetoxi) benzonitrilo (CAS 1211578-67-4) en el paso a. Sólido blanco. EM (ISP): 407.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 72 clorhidrato de la 1- ( 5 -ciano-2 -difluormetoxi-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 39 empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo lh) y el 3-amino-4- (difluormetoxi) benzonitrilo (CAS 1211578-67-4) en el paso a. Sólido blanco. EM (ISP): 407.3 ([M+H]+).
Ejemplo 73 clorhidrato de la (S) -1- (5-ciano-2-etoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 39 empleando el 3 -amino-4 -etoxibenzonitrilo (CAS 72635-79-1) en el paso a. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 383.2 ([ +H]+).
Ejemplo 74 clorhidrato de la (R) -1- (5-ciano-2-etoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 39 empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo lh) y el 3-amino-4 -etoxibenzonitrilo (CAS 72635-79-1) en el paso a. Sólido blanco mate. EM (ISP): 383.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 75 (S) -1- (3- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4 -carboxamida a) 1- (3- (difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se suspende el clorhidrato de la (3- (difluormetoxi) -fenil) hidrazina (4.2 g, 19.9 mmoles; CAS 479581-64-1) en etanol (80 mi) y se enfría a 0°C. Se le añade una solución de 2-formil-3-oxopropanoato de etilo (2.87 g, 19.9 mmoles; CAS 80370-42-9) en etanol (40 mi) y se agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se elimina el disolvente a presión reducida y se reparte el residuo entre una solución de bicarbonato sódico y acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran, formándose un sólido anaranjado. Se suspende el sólido en pentano (50 mi) y se agita a 35°C durante 90 min. Se enfría la suspensión en un baño de hielo durante una hora, se filtra el sólido y se lava con pentano. Después de secar se obtienen 5.12 g (91 %) de un sólido amarillo MS (ISP) : 283.1 ([M+H]+). b) ácido 1- ( 3 - (difluormetoxi ) fenil )- lH-pirazol -4 -carboxilico A una solución del 1- ( 3 - (difluormetoxi ) fenil )- 1H-pirazol-4 -carboxilato de etilo (5 g, 17.7 mmoles) en una mezcla de THF (100 mi) , metanol (50 mi) y agua (50 mi) se le añade hidróxido de litio hidratado (2.23 g, 53.1 mmoles) . Se calienta la solución a 80°C durante 2 h. Se elimina la mayor parte del disolvente orgánico a presión reducida. Se le añade una solución de bicarbonato sódico y se separa la fase orgánica. Se acidifica la fase acuosa mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso al 25 % (hasta pH ácido) y se extrae la mezcla dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran, obteniéndose un sólido. Se agita el sólido en una mezcla de heptano y acetato de etilo durante 2 h, se filtra y se seca, obteniéndose el ácido 1- (3- (difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco mate (3.5 g, 78 %) que se emplea en el paso siguiente. c) (S) -2- (4- (1- (3- (difluormetoxi) fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamido) -3 -fluorfenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se mezclan el ( S) - 2 - (4 -amino- 3 - fluorfenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (104 mg, 0.35 mmoles), el ácido 1- (3- (difluormetoxi) fenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (107 mg, 0.42 mmoles), HBTU (200 mg, 0.525 mmoles) y N-metilmorfolina (106 mg, 115 µ?, 1.05 mmoles) con DMF (4 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vierte la mezcla reaccionante sobre 50 mi de agua y se extrae con acetato de etilo dos veces. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 y se concentran con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo del 70 al 50 % en heptano) , obteniéndose un sólido blanco (110 mg, 59 %) . EM (ISP): 477.1 (100 %, [M-tBu+H]+), 533.2 (30 %, [M+H]+). d) clorhidrato de la (S) -1- (3 - (difluormetoxi) fenil) -N-(2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida Se disuelve el (S) -2 - (4 -( 1- ( 3 - (difluormetoxi ) fenil )- 1H-pirazol-4-carboxamido) -3 -fluorfenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (102 mg, 0.2 mmoles) en dioxano (0.75 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 0.75 mi, 3 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 90 min. Después de enfriar se le añade éter, se filtra el sólido, se lava con éter y se seca con vacío a 60°C, obteniéndose el clorhidrato de la (S)-l-(3-(difluormetoxi ) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2 -il) fenil) -1H-pirazol-4-carboxamida (84 mg, 91 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP): 433.2 ([M+H]+).
Ejemplo 76 (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4 -carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 75 empleando el clorhidrato de la (4- (difluormetoxi) -fenil) hidrazina en lugar del clorhidrato de la (3- (difluormetoxi ) fenil ) hidrazina en el paso a) . Sólido blanco. EM (ISP) : 433.3 ( [M+H] +) .
Ejemplo 77 (R) -1- (3- (difluormetoxi )bencil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando la ( 3 - (difluormetoxi ) fenil ) metanamina (CAS 244022-71-7) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a). Sólido amorfo incoloro. EM (ISP): 396.2 ([M+H]+).
Ejemplo 78 (S) -1- (3- (difluormetoxi) bencil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) urea Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 3 empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil ) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y la ( 3 - (difluormetoxi ) fenil ) metanamina (CAS 244022-71-7) en lugar del 3 -aminobenzonitrilo en el paso (a) . Sólido blanco. EM (ISP): 396.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 79 clorhidrato de la (S) -4-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il ) fenil ) picolinamida a) (S) -2- {4- [ (4-ciano-piridina-2-carbonil) -amino] -3-fluorfenil } -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se disuelven el (-)- (S) -2 - (4 -amino-3 -flúor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo lh, 70 mg, 236 µG???ßß, 1.00 equiv. ) , el ácido 4 -ciano-picolínico (CAS 640296-19-1, 45.5 mg, 307 umoles, 1.3 equiv.) y el HBTU (134 mg, 354 µp?????, 1.5 equiv.) en DMF (1,25 mi), se tratan con N-metilmorfolina (71.7 mg, 77.9 µ?, 709 µ??????ß, 3 equiv.) y se agitan a t.amb. durante 17 h. Se diluye la mezcla con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con MgS04 , se filtran y se concentran con vacío. Se diluye el residuo sólido con un pequeño volumen de MeOH y se filtra, obteniéndose 64 mg de un sólido blanco. EM (ISP) : 371.0 ( [ +H-C4H8]+) . b) clorhidrato de la (S) -4-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin- 2-il) fenil) picolinamida A una solución del (S) -2- {4- [ (4-ciano-piridina-2-carbonil) -amino] -3-fluor-fenil} -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (73 mg, 171 µp?????, 1.00 equiv.) en THF (3 mi) se le añade HCl 4 M en dioxano (0.642 mi, 2.52 mmoles, 15 equiv.) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 5 h.
A la mezcla enfriada se le añade acetato de etilo, se filtra la suspensión y se seca con alto vacío, obteniéndose el compuesto deseado en forma de sólido blanco (53 mg, 85 %) . EM (ISP) : 325.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 80 clorhidrato de la (R) -4-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) picolinamida De modo similar al ejemplo 79, paso a) empleando el (+)-(R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo lh) en lugar del ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 325.2 ([M+H]+).
Ejemplo 81 clorhidrato de la (S) -6-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il ) fenil ) picolinamida De modo similar al ejemplo 79, paso a) empleando el ácido 6-ciano-2-piridinacarboxílico (CAS 872602-74-9) . Sólido blanco. EM (ISP): 325.3 ([M+H]+).
Ejemplo 82 (S) -1- (2, 2-difluorbenzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 75 empleando el clorhidrato de la (2, 2-difluorbenzo [d] [1 , 3] -dioxol-5-il) hidrazina en lugar del clorhidrato de la (3 - (difluormetoxi ) fenil ) hidrazina en el paso a). Sólido ligeramente amarillo. E (ISP): 447.2 ([M+H]+).
Ejemplo 83 clorhidrato de la (R) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -2- (trifluormetil ) isonicotinamida a) (R) -2- {2-fluor-4- [ (2-trifluormetil -piridina-4 -carbonil) -amino] -fenil} -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo En atmósfera de N2 se disuelve el ácido 2- (trifluormetil) -4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) (64.4 mg, 337 ymoles, 1.00 equiv. ) en CH2C12 (1 mi). Se le añade por goteo la l-cloro-N,N2-trimetipropenilamina (51.8 mg, 51.3 µ?, 388 µ?????ß, 1.15 equiv.). Pasados 30 minutos a t . amb . se le añade una solución que contiene el (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (100 mg, 337 moles, 1.00 equiv.) y la etildiisopropilamina (109 mg, 140 µ? , 842 pmoles, 2.5 equiv.) en DMF (1,00 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a t.amb. durante 1 hora. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc y una solución de ácido cítrico 1 M; se seca la fase orgánica con MgS04 se filtra; se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 10 g, EtOAc del 10 al 50 % en heptano) , obteniéndose 149 mg (82 %) de una espuma blanca. EM (EIC) : 468.1 ( [M-H] ") . b) de modo similar al ejemplo 79, paso b) empleando el dioxano en lugar del THF y 2 h en lugar de 5 h a 60 °C. Sólido amarillo. EM (ISP) : 370.1 ( [M+H] +) .
Obtención del (R) y (S) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo : a) (RS) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al (RS) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 1, pasos a-g) empleando el cloruro de 4-bromo-2-fluorbenzoilo (CAS 151982-51-3) en lugar del cloruro de 4-bromo-3-fluor-benzoílo.
Se pueden emplear procedimientos alternativos en el paso (e) para la obtención del (RS) -2- (4-bromo-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo: En atmósfera de N2 se disuelven el 2- (4-bromo-2-fluor-fenil) -2-hidroxietil (2-hidroxietil) carbamato de tert-butilo (7.385 g, 19.5 mmoles, 1.00 equiv.) y la trifenilfosfina (6.15 g, 23.4 mmoles, 1.2 equiv.) en TBME (33 mi). Con enfriamiento mediante un baño de hielo, se le añade DIAD (5.04 g, 4.85 mi, 23.4 mmoles, 1.2 equiv. ) (reacción exotérmica) . Se agita la solución amarilla a t.amb. durante una noche. Se convierte la mezcla reaccionante en una suspensión amarilla. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se evapora el disolvente. Se le añade TBME y se filtra el sólido. Se concentra el líquido filtrado. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 100 g, EtOAc del 5 al 40 % en heptano) . b) (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo y (-)- (S) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo Se separan los enantiómeros del (RS) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (5130 mg) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluyente : isopropanol al 15 % en heptano; presión: 18 bares; caudal: 35. ml/min) y se obtienen: (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (1780 mg, sólido blanco . mate) , tiempo de retención = 83 min.
(-) - (S) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (2070 mg, sólido ligeramente amarillo) , tiempo de retención = 96 min.
Ejemplo 84 clorhidrato de la (R) -2-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) isonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) , empleando el ácido 2-etoxi-4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6). Espuma ligeramente amarilla. EM (ISP) : 346.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 85 clorhidrato de la (R) -6-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) nicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 6-etoxi-3 -piridinacarboxílico (CAS 97455-65-7) en lugar del ácido 2 - (trifluormetil ) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6). Sólido blanco. EM (ISP) : 346.1 ([M+H]+).
Ejemplo 86 clorhidrato de la (R) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4 -carboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 1- (4-difluormetoxi-fenil) -lH-pirazol-4-carboxílico en lugar del ácido 2 - (trifluormetil ) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6). Sólido blanco. EM (ISP): 433.3 ( [M+H] +) .
Se obtiene el ácido 1- (4 -difluormetoxi - fenil ) -1H-pirazol-4-carboxílico de modo similar al ejemplo 75 pasos (a-b) empleando el clorhidrato de la (4- (difluormetoxi) fenil) -hidrazina en lugar del clorhidrato de la ( 3 - (difluormetoxi ) -fenil) hidrazina en el paso a).
Ejemplo 87 clorhidrato de la (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -2- (trifluormetil) isonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el (-)-(S) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+)- (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 370.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 88 clorhidrato de la (S) -2-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) isonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 2 -etoxi-4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) en lugar del ácido 2 - (trifluormetil ) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el (-)- (S) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Espuma amarilla. EM (ISP): 346.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 89 clorhidrato de la (S) -6-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il ) fenil ) nicotinamida modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando ácido 6-etoxi-3-piridinacarboxílico (CAS 97455-65-7) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -fluor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+ )-(R)-2- (4 -amino-2 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 346.1 ([M+H]+).
Ejemplo 90 clorhidrato de la (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 86, paso a) empleando el (-)-(S) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+ )- (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 449.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 91 clorhidrato de la (R) -N- ( 3 -cloro-4 - (morfolin-2 - il ) -fenil) -2 -etoxiisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 2-etoxi-4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el (+) - (R) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -raorfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (ISP) : 362.0 ([M+H]+) .
Obtención del (R) y el (S) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo: a) (RS) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo De modo similar al (RS) -2- (4 -amino-3- flúor- f enil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 1, pasos a-g) empleando el cloruro de 4-bromo-2-clorobenzoílo (CAS 21900-55-0) en lugar del cloruro de 4-bromo- 3 - f luorbenzoí lo . b) (+) - (R) -2- (4-amino-2-cloro-f enil) -morf olina-4-carboxilato de tert-butilo y ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -cloro-f enil) -morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo Se separan los enantiómeros del (RS) -2- (4-amino-2-cloro-f enil) -morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo (1640 mg) por HPLC quiral (columna: Chiralpak AD, 5 x 50 cm; eluyente: isopropanol al 15 % en heptano; presión: 18 bares; caudal: 35 ml/min) y se obtienen: (+) - (R) -2- (4-amino-2-cloro-f enil) -morf olina-4 -carboxilato de tert-butilo (772 mg, sólido ligeramente amarillo) , tiempo de retención = 51 min .
(-) - (S) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4- carboxilato de tert-butilo (793 rag, sólido ligeramente amarillo) , tiempo de retención = 68 min.
Ejemplo 92 clorhidrato de la (R) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6 -etoxinicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 6-etoxi-3-piridinacarboxílico (CAS 97455-65-7) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el (+) - (R) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 91) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 362.0 ([M+H]+).
Ejemplo 93 clorhidrato de la (R) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -1- (4- (difluormetoxi ) fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida De modo similar al ejemplo 86, paso a) empleando el (+) - (R) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 91) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -raorfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 449.1 ([M+H]+).
Ejemplo 94 clorhidrato de la (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -2 -etoxiisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 2-etoxi-4-piridinacarboxílico (CAS 91940-86-2) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -cloro- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 91) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Espuma ligeramente amarilla. EM (ISP): 362.0 ([M+H]+).
Ejemplo 95 clorhidrato de la (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) -fenil) -6-etoxinicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 6-etoxi-3-piridinacarboxílico (CAS 97455-65-7) en lugar del ácido 2- (trifluormetil ) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 91) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 362.0 ( [M+H] +) .
Ejemplo 96 clorhidrato de la (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -1- (4- (difluormetoxi ) fenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida De modo similar al ejemplo 86, paso a) empleando el (-)-(S) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 91) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 449.1 ([M+H]+).
Ejemplo 97 clorhidrato de la (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) -fenil) -6-cianopicolinamida De modo similar al ejemplo 79, paso a) empleando el ácido 6-ciano-2-piridinacarboxílico (CAS 872602-74-9) en lugar del ácido 4 -cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el (+) -(R) -2- (4-amino-3-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP): 341.1 ([M+H]+).
Ejemplo 98 clorhidrato de la (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-cianopicolinamida De modo similar al ejemplo 79, paso a) empleando el ácido 6-ciano-2-piridinacarboxilico (CAS 872602-74-9) en lugar del ácido 4 -cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el (-)- (S) -2- (4-amino-3-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (-) - (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP): 341.1 ([M+H]+).
Ejemplo 99 clorhidrato de la (S) -N- (2 -cloro-4 - (morfolin-2 - il ) -fenil) -5-cianopicolinamida De modo similar al ejemplo 79, paso a) , empleando e ácido 5-ciano-2-piridinacarbox£lico (CAS 53234-55-2) en luga del ácido 4 -cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el (-)-(S)-2 (4-amino-3-cloro-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert butilo (ejemplo 29a) en lugar del ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco EM (ISP) : 341.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 100 clorhidrato de la (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -5-cianopicolinamida empleando ácido 5-ciano-2-piridinacarboxílico (CAS 53234-55-2) en lugar del ácido 4-cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el (+ )-(R)-2-(4-amino-3-cloro-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 - fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 341.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 101 clorhidrato de la (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) -fenil) -6-cianonicotinamida De modo similar al ejemplo 79, paso a), empleando el ácido 6-ciano-3-piridinacarboxílico (CAS 70165-31-0) en lugar del ácido 4-cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el (-)-(S)-2-(4-amino-3-cloro-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del ( - ) - (S) -2 - (4 -amino- 3 - fluor-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP): 341.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 102 clorhidrato de la (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) -fenil) -6-cianonicotinamida De modo similar al ejemplo 79, paso a) empleando el ácido 6-ciano-3-piridinacarboxílico (CAS 70165-31-0) en lugar del ácido 4 -cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el (+) - (R) -2-( 4 - amino- 3 - cloro- fenil ) -morfolina- 4 - carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. E (ISP) : 341.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 103 clorhidrato de la (S ) -N- ( 2 - cloro-4 - (morfol in-2 - il ) -fenil) -1- (4 -cianofenil) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 1- (4-cianofenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (CAS 1152945-21-5) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridina- carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 - cloro- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 29a) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) - morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM 5 (ISP) : 408.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 104 (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4-carboxamida a) 1- (4- (difluormetoxi) fenil) -1H-1, 2 , 3-triazol-4- carboxilato de etilo En un matraz de cuatro bocas y 20 mi de capacidad se 15 introducen la 4- (difluormetoxi) anilina (0.5 g, 3.14 mmoles) y el ácido clorhídrico (37 % en agua, 0.54 mi, 6,6 mmoles) con agua (5 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se enfría a 0°C empleando un baño de hielo, se disuelve nitrito sódico (217 mg, 3.14 mmoles) en agua (1 mi) y se añade 20 cuidadosamente, procurando que la temperatura no supere los 5°C. Se disuelve la azida sódica (204 mg, 3.14 mmoles) en agua (1 mi) y se añade por goteo a la solución anaranjada, manteniendo la temperatura por debajo de los 5°C. Se enfría la mezcla reaccionante a 0-5°C durante 1 hora y se observa ~¡- una emulsión anaranjada. Se separan las fases empleando TBME, se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato sódico y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el l-azido-4- (difluormetoxi) benceno en forma de líquido anaranjado.
En un matraz de fondo redondo y 50 mi de capacidad se introducen el l-azido-4- (difluormetoxi) benceno (540 mg, 2.92 mmoles) con THF (10 mi) y sulfóxido de dimetilo (0.16 mi), formándose una solución anaranjada. Se añaden el propiolato de etilo (858 mg, 0.89 mi, 8.75 mmoles), el yoduro de cobre (I) (556 mg, 2.92 mmoles) y la 2,6-lutidina (625 mg, 0.68 mi, 5.83 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas . Se le añaden agua y acetato de etilo y se separan las fases. Se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 1 N y salmuera, se seca con MgS0 y se filtra. Se concentra el líquido filtrado con vacío, formándose un sólido marrón, que se adsorbe sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía de columna flash (20 g de gel de sílice, acetato de etilo al 20 % en heptano) , obteniéndose 698 mg (84 %) de un sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 284.2 ( [M+H] +) . b) ácido 1- (4- (difluormetoxi) fenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico A una solución del 1- (4- (difluormetoxi) fenil) -1H-1, 2 , 3-triazol -4 -carboxilato de etilo (600 mg, 2.12 mmoles) en una mezcla de THF (7 mi) , metanol (7 mi) y agua (7 mi) se le añade hidróxido de litio hidratado (267 mg, 6.36 raraoles) . Se calienta la solución a 70 °C durante 3 h. Se elimina la mayor parte del disolvente orgánico a presión reducida. Se añade agua y se extrae la solución con éter de metilo y tert-butilo para eliminar el material no ácido. Se añade ácido clorhídrico acuoso al 25 % para conseguir un pH ácido. El producto precipita y se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan (MgS04) y se concentran, obteniéndose un sólido ligeramente amarillo (583 mg, 99 %) . EM (ISP) : 253.9 ( [M-H] +) ; 509.2 ( [2M-H] +) . c) (S)-2-(4-(l-(4- (difluormetoxi) fenil) -1H-1, 2, 3-triazol -4 -carboxamido) -3 -flúorfenil) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo En atmósfera de argón se suspende el ácido l-(4-(di-fluormetoxi) fenil) -1H-1, 2, 3-triazol-4-carboxílico (68.9 mg, 0.27 mmoles) en diclorometano (1.3 mi) . Se le añade por goteo la 1-cloro-N, " -trimetilpropenilamina (41.5 mg, 41 µ?, 0.31 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 15 minutos para formar el cloruro de ácido. Se disuelve el (S) -2 - (4 -amino-3 -fluorfenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (80 mg, 0.27 mmoles) en diclorometano (1.3 mi). Se le añade la etil-diisopropilamina (87.2 mg, 112 µ? , 0.675 mmoles) . A esta solución se le añade por goteo el cloruro de ácido y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se extrae la mezcla reaccionante con diclorometano y una solución de cloruro amónico; se seca la fase orgánica con gS04, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (gel de sílice, EtOAc del 10 al 30 % en heptano) . Se recristaliza el sólido (100 mg) en acetato de etilo/heptano , obteniéndose un sólido blanco (65 mg, 45 %) . EM (ISP) : 478.1 (100 %, [M-tBu+H]+), 534.3 (10 %, [M+H]+) . d) clorhidrato de la (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) - 1H-1 , 2 , 3 - triazol -4 -carboxamida Se disuelve el (S) -2- (4- (1- (4- (difluormetoxi) fenil) -1H-1,2, 3 - triazol -4-carboxamido) - 3 - flúorfenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (62 mg, 0.116 mmoles) en dioxano (0.6 mi) y se le añade una solución de HC1 en dioxano (4 M, 0.35 mi, 1.39 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 2 h. Después de enfriar se le añade éter, se filtra el sólido, se lava con éter y se seca con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-1, 2, 3 -triazol-4 -carboxamida (53 mg, 97 %) en forma de sólido blanco. EM (ISP) : 434.4 ( [M+H]+) .
Ejemplo 105 clorhidrato de la (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) -fenil) -1- (4-cianofenil) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) , empleando el ácido 1- (4-cianofenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (CAS 1152945-21-5) en lugar del ácido 2 - (trifluormetil ) -4 -piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 91) en lugar del (+) - (R) -2-(4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido amarillo. EM (ISP) : 408.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 106 clorhidrato de la (S) -4-cloro-6-ciano-N- (2-fluor-4-(morfolin-2 - il ) fenil) picolinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 4-cloro-6-ciano-2-piridinacarboxílico (CAS 1060812-13- 6) en lugar del ácido 2 - (trifluormetil ) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo 1 paso h) en lugar del ( +) - (R) -2- (4-amino-2 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP): 359.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 107 clorhidrato de la (S) -2-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6 -metoxiisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 2-ciano-6-metoxi-isonicotínico en lugar del ácido 2-(trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2- (4 -amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxila o de tert-butilo en lugar del (+)- (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 357.1 ( [M+H] +) .
Obtención del ácido 2-ciano-6-metoxi-isonicotínico: 2-ciano-6-metoxiisonicotinato de metilo: En atmósfera de N2 se mezclan el 2-cloro-6-metoxi-isonicotinato de metilo (CAS 42521-10-8) (3.97 g, 19.7 mmoles, 1.00 equiv. ) , el cianuro de cinc (2.77 g, 23.6 mmoles, 1.2 equiv.) y el tetrakis-trifenilfosfina-paladio (1.14 g, 985 prnoles, 0.05 equiv.) en DMF (67.5 mi). Se agita la mezcla reaccionante a 160 °C con irradiación de microondas durante 30 minutos. El análisis por CL-EM indica que la reacción ha finalizado. Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y agua; se extrae; se seca la fase orgánica con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (300 g de gel de sílice, EtOAc del 5 al 30 % en heptano) , obteniéndose 2.48 g (66 %) del producto deseado. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 193.1 ([M+H]+). ácido 2-ciano-6-metoxi-isonicotínico : En atmósfera de N2 se disuelve el 2-ciano-6-metoxi-isonicotinato de metilo (0.433 g, 2.25 mmoles, 1.00 equiv.) en THF (25.0 mi) y metanol (3,03 mi). Se le añade a 0°C el LiOH 1 M en H20 (2.82 mi, 2.82 mmoles, 1.25 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 minutos. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se acidifica la mezcla reaccionante con HC1 1 M. Se diluye la mezcla con H20 y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío. Sólido ligeramente amarillo. EM (EIC) : 176.8 ( [M-H] ") .
Ejemplo 108 clorhidrato de la (S) -1- (4-ciano-2-fluorfenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 79, paso a), empleando el ácido 1- (4-ciano-2-fluor-fenil) - lH-pirazol -4 -carboxílico (CAS 1283184-05-3) en lugar del ácido 4 -cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -fluor-fenil ) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (obtenido en el ejemplo 83) en lugar del (-) - (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) Se emplea dioxano en lugar de THF y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añaden 5 mi de dioxano, se agita la suspensión durante 5 min, se filtra, se lava el residuo sólido con éter y se seca con alto vacío. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 410.3 ( [M+H-Cl]+) .
Ejemplo 109 clorhidrato de la (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2 1) -1- (4-ciano-2-fluorfenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida De modo similar al ejemplo 79, paso a) empleando el ácido 1- (4-ciano-2-fluor-fenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (CAS 1283184-05-3) en lugar del ácido 4 -cianopicolínico (CAS 640296-19-1) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -cloro-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtenido en el ejemplo 91) en lugar del (-)- (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil ) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. b) Se usa dioxano en lugar de THF y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se le añaden 5 mi de dioxano, se agita la suspensión durante 5 min, se filtra, se lava el residuo sólido con éter y se seca con alto vacío. Sólido blanco mate. EM (ISP): 426.2 ([M+H-Cl]+).
Ejemplo 110 clorhidrato de la (S) - 1- (4 -ciano-2 -fluorfenil) -N- (2 -fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4 -carboxamida modo similar al ejemplo 79, paso a), empleando ácido 1- (4-ciano-2-fluor-fenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (CAS 1283184-05-3) en lugar del ácido 4 -cianopicolínico (CAS 640296-19-1) . b) Se emplea dioxano en lugar de THF y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 horas . Se le añaden 5 mi de dioxano, se agita la suspensión durante 5 min, se filtra, se lava el residuo sólido con éter y se seca con alto vacío. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 410.3 ([M+H-C1]+).
Ejemplo 111 clorhidrato de la (S) -1- (4-cianofenil) -N- (2-fluor-4-(morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 1- (4-cianofenil) -lH-pirazol-4-carboxílico (CAS 1152945-21-5) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -flúor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 1-h) en lugar del (+)-(R) 2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert butilo. Sólido amarillo. EM (ISP) : 390.3 ([M-H]+).
Ejemplo 112 clorhidrato de la (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -2 -ciano-6 -metilisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el acido 2-ciano-6-metil-isonicotmico en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el (-) - (S) -2- (4-amino-2-cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 91) en lugar del (+ ) - (R) -2- (4 -amino-2 - flúor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) 2 h a t . amb . en lugar de a 60 °C. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min. caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Espuma amarilla. EM (ISP): 357.1 ( [M+H]+) .
Obtención del ácido 2-ciano-6-metil-isonicotínico: 2-ciano-6-metilisonicotinato de metilo: En atmósfera de N2 se mezclan el 2-cloro-6-metil-isonicotinato de metilo (CAS 3998-90-1) (1,000 g, 5.39 mmoles, 1.00 equiv.), cianuro de cinc (759 mg, 6.47 mmoles, 1.2 equiv.) y el tetrakis-trifenilfosfina-paladio (623 mg, 539 µG???e?, 0.1 equiv.) en DMF (17 mi). Se agita la mezcla reaccionante con irradiación de microondas a 160°C durante 30 minutos. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se reparte la mezcla reaccionante entre EtOAc y agua; se extrae; se seca la fase orgánica con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (100 g de gel de sílice, EtOAc del 5 al 30 % en heptano) . Sólido púrpura. EM (ISP) : 177.2 ( [M+H]+) .
En atmósfera de N2 se disuelve el 2 -ciano-6 -metil -isonicotinato de metilo (0.490 g, 2.78 mmoles, 1.00 equiv.) en tetrahidrofurano (25 mi) y metanol (3.03 mi) . Se le añade a 0°C el LiOH 1 M en H20 (3.48 mi, 3.48 mmoles, 1.25 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 30 minutos. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se acidifica la mezcla reaccionante con HC1 1 M. Se diluye la mezcla con H20 y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío. Sólido rosa. E (EIC) : 160.8 ([M+H]+).
Ejemplo 113 clorhidrato de la (S) -2-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 2-ciano-6-metil-isonicotínico (descrito en el ejemplo 112) en lugar del ácido 2- (trifluormetil ) -4-piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtención descrita en el ejemplo 1-h) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo . b) 2 h a t.amb. en lugar de a 60°C. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HC1 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Goma amarilla. EM (ISP) : 341.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 114 clorhidrato de la (S) -N4- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -6-metilpiridina-2 , 4 -dicarboxamida Obtenido como producto secundario en el ejemplo 115 durante el paso de desprotección (paso b) . Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Sólido amarillo. EM (ISP) : 359.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 115 clorhidrato de la (S) -2-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 2-ciano-6-metil-isonicotínico (descrito en el ejemplo 112) en lugar del ácido 2 - (trifluormetil ) -4 -piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 83) en lugar del (+) - (R) -2- (4 -amino-2 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) 2 h a t.amb. en lugar de a 60 °C. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacio. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente: del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Espuma amarilla. EM (ISP) : 341.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 116 clorhidrato de la (S) -6-cloro-N4- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) piridina-2 , 4-dicarboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 2-cloro-6-ciano-4-piridinacarboxílico (CAS 1060812-14-7) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 - fluor-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 83) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) 2 h a t . amb . en lugar de a 60°C. Se forma como producto secundario en el paso de la desprotección (paso b) . Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del % de B al 100 % de B en 12 min. caudal: 40 mi/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HC1 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Sólido blanco. EM (ISP): 379 ( [M+H]+) .
Ejemplo 117 clorhidrato de la (S) -6-etil-N4- (3-fluor-4- (morfolin-il) fenil) iridina-2 , 4 -dicarboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 2-etil-6-ciano-4-piridinacarboxílico en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 83) en lugar del ( +)-(R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo . b) 2 h a t . amb . en lugar de a 60 °C. Se forma como producto secundario en el paso de la desprotección (paso b) . Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 mi/min, t . amb .
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP) : 373.1 ( [M+H] +) .
Obtención del ácido 2-etil-6-ciano-4-piridina-carboxílico : 1-óxido de 2 -etil -4 - (metoxicarbonil ) piridina : En atmósfera de N2 se disuelve el 2 -cloroisonicotinato de metilo (CAS 58481-11-1) (1.000 g, 5.83 mmoles, 1.00 equiv.) en THF (35.0 mi) y NMP (4.00 mi). Se le añade el acetilacetonato de hierro (III) (106 mg, 291 moles, 0.05 equiv.) (solución roja) . Se le añade por goteo a 0°C el bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (11.7 mi, 11.7 mmoles, 2 equiv.). La mezcla reaccionante vira al marrón oscuro. Se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 30 minutos. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se le añaden 50 mi de una solución saturada de NH4C1 y 10 mi de agua. Se extrae la mezcla reaccionante. Se extrae la fase acuosa con DC . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con MgS04 ; se filtran; se concentran con vacío (200 mbares) . Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (70 g de gel de sílice, DCM) .
En atmósfera de N2 se diluye el residuo en DCM (20 mi) . Se le añade m-CPBA (1.51 g, 8.74 mmoles, 1.50 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante una noche.
Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se evapora el disolvente. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (100 g de gel de sílice, EtOAc del 35 al 100 % en heptano; después DCM; después MeOH) . Aceite marrón. EM (ISP) : 182.1 ( [M+H] +) . 2-ciano-6-etilisonicotinato de metilo: En atmósfera de N2 se disuelve el 1-óxido de 2-etil-4-(metoxicarbonil) piridina (0.165 g, 911 µ?t????ß, 1.00 equiv.) en acetonitrilo (4 mi) . Se le añaden el cloruro de dimetilcarbamilo (108 mg, 92.1 µ?, 1.00 mmoles, 1.1 equiv.), la trietilamina (175 mg, 239 µ? , 1.73 mmoles, 1.9 equiv.) y el cianuro de trimetilsililo (280 mg, 355 µ? , 2.82 mmoles, 3.10 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a 90°C durante una noche. Se convierte la mezcla reaccionante en una solución anaranjada. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se reparte la mezcla reaccionante a t.amb. entre agua y EtOAc . Se seca la fase orgánica con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío: 350 mg; MN: T205185. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (20 g de gel de sílice, EtOAc del 5 al 50 % en heptano) . Aceite ligeramente amarillo. ácido 2 -etil - 6 -ciano-4 -piridinacarboxílico En atmósfera de N2 se diluye el 2-ciano-6-etiliso-nicotinato de metilo (0.233 g, 1.23 mmoles, 1.00 equiv.) en THF (12.1 mi) y MeOH (1.46 mi). Se le añade por goteo a 2-3°C el LiOH 1 M en agua (1.53 mi, 1.53 mmoles, 1.25 equiv.) (durante 3 min) . Se agita la mezcla reaccionante a 2-3 °C durante 30 minutos. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se acidifica la mezcla reaccionante con HCl 1 M. Se diluye la mezcla con H20 y se extrae con EtOAc . Se seca la fase orgánica con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío. Sólido blanco. EM (EIC) : 174.9 ( [M-H] ") .
Ejemplo 118 clorhidrato de la (S) -N4- (3-cloro-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -6-metilpiridina-2 , 4 -dicarboxamida Se forma como producto secundario en el ejemplo 112, paso de la desprotección (paso b) . Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 de Et3N; B: gradiente del 20 % de al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t . amb .
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Sólido blanco mate. EM (ISP) : 375.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 119 clorhidrato de la (S) -N4- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -6-metilpiridina-2 , 4 -dicarboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 2-ciano-6-metil-isonicotínico (descrito en el ejemplo 112) en- lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el (-) - (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 1 h) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) 2 h a t.amb. en lugar de a 60 °C.
Se forma como producto secundario en el paso de la desprotección (paso b) . Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 ; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacio. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 rara) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HC1 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Sólido ligeramente amarillc (ISP) : 359.1 ( [M+H] +) .
Ejemplo 120 clorhidrato de la (S) -N4- (2-fluor-4- (morfolin-2 fenil) -6 -metoxipiridina-2 , 4 -dicarboxamida Se forma como producto secundario en el paso de la desprotección (paso b) en el ejemplo 121. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t . amb .
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HC1 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Espuma blanca. EM (ISP) ( [M+H]+) .
Ejemplo 121 clorhidrato de la (S) -2-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6 -metoxiisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 2-ciano-6-metoxi-isonicotínico (descrito en el ejemplo 107) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo lh) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) 2 h a t.amb. en lugar de a 60 °C.
Se forma como el producto principal del paso de la desprotección (paso b) . Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HC1 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Sólido blanco. EM (ISP) : 357.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 122 clorhidrato de la (S) -N4- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -6-metilpiridina-2 , 4 -dicarboxamida Se ' forma como producto secundario en el paso de la desprotección (paso b) en el ejemplo 123. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Sólido amarillo. EM (ISP) : 375.1 ( [M+H]+) .
Ejemplo 123 clorhidrato de la (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) -fenil) -2 -ciano-6 -metilisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 2-ciano-6-metil-isonicotínico (descrito en el ejemplo 112) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -cloro-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 29a) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) 2 h a t.amb. en lugar de a 60 °C.
Se forma como el producto principal del paso de la desprotección (paso b) . Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Goma amarilla. EM (ISP) : 357.1 ([M+H]+).
Ejemplo 124 clorhidrato de la (S) -N- ( 2 -cloro-4 - (morfolin-2 - il ) -fenil ) -2 -ciano-6 -metoxiisonicotinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) , empleando el ácido 2 - c iano - 6 -metoxi - i soni cot íni co (descrito en el ejemplo 107) en lugar del ácido 2 - ( t ri f luormet i 1 ) -4 -piridina-carboxí lico (CAS 131747-41-6) y el (-)-(S) -2- ( 4 - amino - 3 - cloro- feni 1 ) -morfol ina - 4 - carboxi lato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 29a) en lugar del ( + ) - (R) -2- ( 4 - amino - 2 - f luor- f eni 1 ) -morfol ina - 4 -carboxilato de tert-butilo. b) 2 h a t . amb . en lugar de a 60°C. Se extrae la mezcla reaccionante con EtOAc/Na2C03. 0.5 M; se secan las fases orgánicas con MgS04 ; se filtran y se concentran con vacío. Se cromatografía el residuo (HPLC preparativa) empleando las condiciones siguientes: columna Gemini NX C18 5µ 110A (100 x 30 mm) , eluyente A: H20 + 0.1 % de Et3N; B: gradiente del 20 % de B al 100 % de B en 12 min; caudal: 40 ml/min, t.amb.).
Se concentran las fracciones puras, se disuelve el residuo en éter, se acidifica con HCl 1 M en éter; se filtra y se seca con alto vacío. Espuma blanca mate. EM (ISP) : 373.0 ( [M+H]+) .
Ejemplo 125 clorhidrato de la (S) -N- ( 2 -fluor-4 - (morfolin-2 - il ) -fenil) -1- (6- (trifluormetil ) pirazin-2 - il ) -lH-pirazol-4-carboxamida modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando ácido 1- (6-trifluormetil-pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxílico en lugar del ácido 2 -( trifluormetil ) -4 -piridina-carboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) - 2 - (4-amino-3 -fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo lh) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. b) 3 h en lugar de 2 h a 60°C. Sólido blanco. EM (ISP) : 437.2 ( [M+H] +) .
Obtención del ácido 1- (6-trifluormetil-pirazin-2-il) -1H-pirazol-4 -carboxílico 1- (6- (trifluormetil) pirazin-2-il) -lH-pirazol-4- carboxilato de etilo: En atmósfera de N2 se mezclan la 2-yodo-6- (trifluor-metil) pirazina (CAS 141492-94-6) (0.137 g, 500 umoles, 1.00 equiv.), el lH-pirazol-4 -carboxilato de etilo (CAS 37622-90-5) (70.1 mg, 500 umoles, 1.00 equiv.) y el carbonato potásico (138 mg, 1.00 mmoles, 2 equiv.) en DMSO (2.4 mi). Se agita la solución anaranjada a 120°C durante 1 hora. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se reparte la mezcla reaccionante a t.amb. entre agua y EtOAc; se extrae; se lava la fase orgánica con agua y salmuera; se seca con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (20 g de gel de sílice, EtOAc del 5 al 25 % en heptano) . ácido 1- (6-trifluormetil-pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxílico: En atmósfera de N2 se disuelve el 1- (6- (trifluor-metil) irazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (155 mg, 542 pmoles, 1.00 equiv.) en DMF (9.3 mi) y agua (9.3 mi). Se le añade carbonato potásico (150 mg, 1.08 mmoles, equiv.: 2) y se agita la mezcla reaccionante a 70 °C durante una noche. El análisis por CL-E indica: producto/material de partida = 74/26. Se le añade carbonato potásico (150 mg, 1.08 mmoles, equiv. : 2) y se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante una noche. El análisis por CL-EM indica: material de partida/producto: 4/96. Se reparte la mezcla reaccionante a t.amb. entre K2C03 1 M y EtOAc; se extrae; se acidifica la fase acuosa con HCl 1 M; se extrae con EtOAc ; se seca la fase orgánica con MgS04; se filtra; se concentra con vacío, obteniéndose 132 mg de un sólido blanco mate.
Ejemplo 126 clorhidrato de la (S) -N- (2 -cloro-4 - (morfolin-2 - il ) -fenil) -1- (6- (trifluormetil) irazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 1- (6-trifluormetil-pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxílico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 125) en lugar del ácido 2 - (trifluormetil ) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -cloro-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 29a) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. b) 3 h en lugar de 2 h a 60°C. Sólido ligeramente amarillo. EM (ISP): 453.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 127 clorhidrato de la (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -1- (6- ( trif luormetil) pirazin-2 - il ) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a) empleando el ácido 1- (6-trifluormetil-pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxílico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 125) en lugar del ácido 2- (trif luormetil) -4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el (-) - (S) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 83) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert -butilo^ b) 3 h en lugar de 2 h a 60°C. Sólido blanco. EM (ISP) : 437.2 ( [M+H]+) .
Ejemplo 128 clorhidrato de la (S) -N- (3-cloro-4- (morf olin-2 - il ) -fenil) -1- (6- (trif luormetil) irazin-2 - il ) -lH-pirazol-4-carboxamida modo similar al ejemplo 83, paso a) , empleando ácido 1- (6-trifluormetil-pirazin-2-il) -lH-pirazol-4 -carboxílico (obtenido del modo descrito en el ejemplo 125) en lugar del ácido 2- (trifluormetil ) -4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2-cloro- fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 91) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) 3 h en lugar de 2 h a 60 °C. Sólido blanco. EM (ISP) : 453.2 ( [M+H] +) .
Ejemplo 129 clorhidrato de la (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -1- (6- (trifluormetil) pirimidin-4 - il ) -lH-pirazol-4-carboxamida morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo: Se disuelve el ácido lH-pirazol-4 -carboxílico (CAS 37718-11-9) (97.5 mg, 844 pmoles, 1.00 equiv. ) en metanol (6 mi) . Se le añade el (S) -2 - ( -amino-2 - fluorfenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en el ejemplo 83) (0.250 g, 844 µ????e?, 1.00 equiv.) . Se le añade a 0°C durante 1 hora una solución del cloruro de 4- (4,6- dimetoxi-1, 3 , 5-triazin-2-il) -4-metilmorfolin-4-io (303 mg, 1.1 mmoles, 1.3 equiv.) en metanol (5 ml) . Se agita la mezcla reaccionante a 50 °C durante 3 horas. Después de enfriar a t.amb., se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía de columna flash (50 g de gel de sílice, EtOAc del 10 al 100 % en heptano) . Sólido blanco (0.25 g, 74 %) . EM (EIC) : 413.2 ( [M+Na] +) . b) (S) -2- (2-fluor-4- (1- (6- (trifluormetil ) irimidin-4 -il) -lH-pirazol-4-carboxamido) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo: En atmósfera de N2 se mezclan el (S) -2- (2-fluor-4- (1H-pirazol -4 -carboxamido) fenil ) morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (60 mg, 154 µ????eß, 1.00 equiv.) , la 4-cloro-6-(trifluormetil) -pirimidina (CAS 37552-81-1) (28 mg, 154 umoles, 1.00 equiv.) en DMSO (2 ml) . Se agita la solución anaranjada a 120°C durante 1 hora. Según el análisis por CCF, la reacción ha finalizado. Se reparte la mezcla reaccionante a t.amb. entre agua y EtOAc ; se extrae; se lava la fase orgánica con agua y salmuera; se seca con MgS04 ; se filtra; se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna flash (10. g de gel de sílice, EtOAc del 15 al 60 % en heptano) . Sólido amarillo (41 mg) . EM: 535.7 ( [M-H] ") . c) clorhidrato de la (S) -N- (3- luor-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -1- (6- (trifluormetil ) irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-4- carboxamida : de modo similar al ejemplo 83, paso b) . Sólido blanco. EM (ISP) : 453.2 ([M+H]+) .
Ejemplo 130 clorhidrato de la (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -1- (6- (trifluormetil) iridin-3-il) - lH-pirazol -4 -carboxamida De modo similar al ejemplo 129, paso b) , empleando la 5-bromo-2- (trifluormetil) -piridina (CAS 436799-92-5) en lugar de la 4 -cloro-6- (trifluormetil) -pirimidina (CAS 37552-81-1) y calentando a 120°C durante 17 h (en lugar de 1 h) . Sólido blanco. EM (ISP) : 436.4 ([M+H]+) .
Ejemplo 131 clorhidrato de la (S) -1- ( 5 -cianopirazin-2 - il ) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 129, paso b) , empleando el 5-bromo-2 -pirazinacarbonitrilo (CAS 221295-04-1) en lugar de la 4-cloro-6- (trifluormetil) -pirimidina (CAS 37552-81-1) y se lleva a cabo la reacción a t.amb. (en lugar de a 120°C) . Sólido blanco. EM (ISP): 394.4 ( [M+H] +) .
Ejemplo 132 clorhidrato de la (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -1- (2- (trifluormetil ) irimidin-4 - il ) -lH-pirazol-4 -carboxamida De modo similar al ejemplo 129, paso b) empleando la 4 cloro-2- (trifluormetil) -pirimidina (CAS 1514-96-1) en luga de la 4-cloro-6- (trifluormetil) -pirimidina (CAS 37552-81-1) Sólido blanco. EM (ISP): 419.5 ( [M+H] +) .
Ejemplo 133 clorhidrato de la (S) -4-cloro-6-ciano-N- (3-fluor-4 (morfolin-2-il) fenil) picolinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 4-cloro-6-ciano-2-piridina carboxílico (CAS 1060812-13- 6) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el (-)- (S) -2 - (4 -amino-2 - flúor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 83) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. b) Del modo descrito en el ejemplo 79 paso (b) . Sólido blanco. EM (ISP): 361.1 ([M+H]+).
Ejemplo 134 clorhidrato de la (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -1- (5- (trifluormetil) pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxamida De modo similar al ejemplo 129, paso b) , empleando la 2-cloro-5- (trifluormetil) -pirazina (CAS 799557-87-2) en lugar de la 4-cloro-6- (trifluormetil) -pirimidina (CAS 37552-81-1). Sólido blanco.. EM (ISP): 435.0 ( [M+H] +) .
Ejemplo 135 clorhidrato de la (S) -5-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) -6 -metilpicolinamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 5-ciano-6-metil-2-piridinacarboxílico (CAS 855916-58-4) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4 -piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el (-)- (S) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) - morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo lh) en lugar del (+)- (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) - morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. E (ISP) : 340.9 ( [M+H]+) .
Ejemplo 136 clorhidrato de la (S) -5-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) -6 -metilpicolinamida modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando ácido 5-ciano-6-metil-2-piridinacarboxílico (CAS 855916-58-4) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino- 2 - fluor-fenil ) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 83) en lugar del (+)- (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4-carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 340.9 ( [M+H] +) .
Ejemplo 137 clorhidrato de la (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2 - il ) -fenil) -5- (trifluormetil ) irazina-2 -carboxamida De modo similar al ejemplo 83, paso a), empleando el ácido 5- (trifluormetil) -2-pirazinacarboxílico (CAS 1060814-50-7) en lugar del ácido 2- (trifluormetil) -4-piridinacarboxílico (CAS 131747-41-6) y el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-2-fluor- fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo (descrito en el ejemplo 83) en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-2-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo. Sólido blanco. EM (ISP) : 370.9 ( [M+H]†) .
Ejemplo 138 (S) -6-etoxi-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -nicotinamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al ejemplo 23, empleando el ( - ) - (S) -2 - (4 -amino-3 -fluor-fenil ) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo en lugar del (+) - (R) -2- (4-amino-3-fluor-fenil) -morfolina-4 -carboxilato de tert-butilo y el ácido 6-etoxi-nicotínico (CAS 97455-65-7) en lugar del ácido l-metil-3-fenil-lH-pirazol-5-carboxílico en el paso (a). Sólido blanco. EM (ISP): 346.2 ([M+H]+).
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. De modo específico se ha constatado que los compuestos de la presente invención tienen buena afinidad con los receptores asociados con las aminas traza (TAARs) , en especial con el TAAR1.
Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo descrito a continuación.
Materiales y métodos Construcción de plásmidos de expresión de los TAAR y líneas celulares transíectadas estables Para la construcción de plásmidos de expresión se amplifican las secuencias codificadoras del TAAR1 humano, de rata y de ratón, a partir del DNA genómico, esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. [14] . Se aplica el sistema llamado Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) con 1.5 mM Mg2+ y se clonan los productos de la PCR purificados en el vector de clonación pCR2.1-T0P0 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del fabricante. Los productos de la PCR se subclonan en el vector pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, California) y se verifica la secuencia de los vectores de expresión antes de su introducción en las líneas celulares.
Se cultivan células HEK293 (ATCC, n° CRL-1573) esencialmente del modo descrito por Lindemann y col. (2005). Para la generación de líneas celulares transíectadas estables se transfectan células HEK293 con los plásmidos de expresión pIRESneo2 que contienen las secuencias que codifican al TAAR (descritas antes) con lipofectamina 2000 (Invitrogen) con arreglo a las instrucciones del fabricante y 24 h después de la transfección se suplementa el medio de cultivo con 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suiza) . Después de un período de cultivo de unos 10 d se aislan los clones, se expanden y se comprueba su capacidad de respuesta frente a las aminas traza (todos los compuestos se adquieren a Sigma) con el sistema de ensayo llamado cAMP Biotrak Enzyme Immunoassay (EIA) (Amersham) con arreglo al procedimiento EIA de no acetilación facilitado por el fabricante. Para los estudios posteriores se emplean las líneas celulares monoclonales que presentan una EC50 estable durante un período de cultivo de 15 pasajes.
Ensayo de fijación de radioligando sobre TAAR1 de rata Preparación de membrana y fijación del radioligando Se mantienen las células HEK-293 que expresan de modo estable el TAAR1 de rata a 37 °C con un 5 % de C02 en medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56 °C durante 30 min) , penicilina/estreptomicina (1 %) y 375 µ9/?t?1 de geneticina (Gibco) . Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ ni Mg2+) , se centrifugan a 1.000 rpm a 4°C durante 5 min, se congelan y se almacenan a -80 °C. Se suspende el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14,000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48,000xg a 4°C durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 0.1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14,000 rpm) . Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo el culote final en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a -80 °C partes alícuotas de 2 mi de porciones de membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación (Kd) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 (S)-4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina- [H] 3 (descrito en WO 2008/098857) en una concentración igual al valor Kd calculado, que normalmente es 2.3 nM, equivalente a la fijación de aproximadamente un 0.2% del radioligando y una fijación específica que representa aproximadamente el 85% de la fijación total. Se define la fijación inespecífica como la cantidad de (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il-amina- [H] 3 fijada en presencia de ligando no marcado 10 µ?. Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µ?) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µ?/hoyo) se transfiere a una placa de 96 hoyos profundos (TreffLab) y se les añaden 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (agente amortiguador de fijación), 300 µ? del radioligando (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il-amina- [H] 3 en una concentración de 3,3 x Kd en nM y 500 µ? de las membranas ( resuspendidas a razón de 50 µg de proteína por mi) . Se incuban las placas de 96 hoyos profundos a 4°C durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preimpregnadas durante 1 h en polietilenimina (0.3%) y se lavan 3 veces con 1 mi de agente amortiguador de fijación frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (PerkinElmer) se sella la placa Unifilter-96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company) .
Ensayo de fijación de radioligando sobre TAARl de ratón Preparación de membrana y fijación del radioligando Se mantienen las células HEK-293 que expresan de modo estable el TAARl de ratón a 37 °C con un 5 % de C02 en medio DMEM de alta concentración de glucosa, que contiene suero fetal bovino (10 %, inactivado con calor a 56°C durante 30 min) , penicilina/estreptomicina (1 %) y 375 ug/ml de geneticina (Gibco) . Se sacan las células de los frascos de cultivo empleando tripsina/EDTA, se lavan dos veces con PBS enfriado con hielo (sin Ca2+ ni Mg2+) , se centrifugan a 1,000 rpm a 4°C durante 5 min, se congelan y se almacenan a -80°C. Se suspende el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 10 mM, y se homogeneíza en un Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm durante 20 s. Se centrifuga el material homogeneizado a 48,000xg a 4°C durante 30 min. A continuación se separa el líquido sobrenadante y se descarta; se suspende de nuevo el culote en 20 mi de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4), que contiene EDTA 0.1 mM, y se homogeneíza en un Polytron (20 s a 14,000 rpm) . Se repite este procedimiento y se suspende de nuevo el culote final en HEPES-NaOH que contiene EDTA 0.1 mM y se homogeneíza en un Polytron. Normalmente se almacenan a -80 °C partes alícuotas de 2 mi de porciones de membrana. En cada nuevo lote de membrana se determina la constante de disociación (Kd) mediante una curva de saturación. Se emplea el radioligando de TAAR1 (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-ilamina- [H] 3 (descrito en WO 2008/098857) en una concentración igual al valor Kd calculado, que normalmente es 0.7 nM, equivalente a la fijación de aproximadamente un 0.5% del radioligando y una fijación específica que representa aproximadamente el 70% de la fijación total. Se define la fijación inespecífica como la cantidad de (S) -4 -[ (etil - fenil-amino) -metil] -4 , 5 -dihidro-oxazol -2 - il -amina- [H] 3 fijada en presencia de ligando no marcado 10 µ?. Se ensayan todos los compuestos en un amplio intervalo de concentraciones (de 10 pM a 10 µ?) por duplicado. Los compuestos ensayados (20 µ?/hoyo) se transfiere a una placa de 96 hoyos profundos (TreffLab) y se les añaden 180 µ? de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7.4) que contienen MgCl2 (10 mM) y CaCl2 (2 mM) (agente amortiguador de fijación), 300 µ? del radioligando (S) -4- [ (etil-fenil-amino) -metil] -4 , 5-dihidro-oxazol-2-il-amina- [H] 3 en una concentración de 3.3 x Kd en nM y 500 µ? de las membranas (resuspendidas a razón de 50 µg de proteína por mi) . Se incuban las placas de 96 hoyos profundos a 4°C durante 1 h. Se terminan las incubaciones por filtración rápida a través de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) y filtro de fibra de vidrio GF/C (Perkin Elmer) preimpregnadas durante 1 h en polietilenimina (0.3%) y se lavan 3 veces con 1 mi de agente amortiguador de fijación frío. Después de la adición de 45 µ? de Microscint 40 (PerkinElmer) se sella la placa Unifilter-96 y pasada 1 h se cuenta la radiactividad empleando un contador de centelleo de microplacas del tipo TopCount Microplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company) .
Los compuestos preferidos presentan un valor Ki (µ?) en ratón o en rata referido al TAAR1 que se recoge en la tabla siguiente .
Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I pueden emplearse como medicamentos, . ej . en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, . ej . en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de las fórmulas I pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la manufactura de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, los ácidos esteáricos o sus sales y similares. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos o líquidos y similares. Sin embargo, en función de la sustancia activa es posible que no sea necesario el uso de vehículos para el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los vehículos idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales y similares. Los vehículos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos y similares.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes , estabilizantes, humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención así como un proceso para su producción, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I y/o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales en una forma de administración galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
Las indicaciones especialmente preferidas según la presente invención son las que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o la prevención de la depresión, la psicosis, la enfermedad de Parkinson, la ansiedad, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) y la diabetes La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, tendrá que ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En el caso de la administración oral, la dosis para adultos puede variar entre 0.01 mg y 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, la cantidad equivalente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis diaria puede administrarse en una sola dosis o dividirse en subdosis y, además, el límite superior podrá rebasarse si se considera indicado.
Formulación de tabletas (granulación húmeda) elemento ingrediente mg/tableta 5 mg 25 mg 100 mg 1. compuesto de la fórmula I 5 25 100 500 2. lactosa anhidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. celulosa microcristalina 30 30 30 150 5. estearato magnésico 1 1 1 1 total 167 167 167 831 Procedimiento de manufactura 1. Se mezclan los elementos 1, 2. 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se secan los gránulos a 50°C. 3. Se pasan los gránulos por un equipo de molienda apropiado. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa adecuada.
Formulación de cápsulas elemento ingrediente mg/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. compuesto de la fórmula 1 5 25 100 500 2. lactosa hidratada 159 123 148 3. almidón de maíz 25 35 40 70 4. talco 10 15 10 25 5. estearato magnésico 1 2 2 5 total 200 200 300 600 Procedimiento de manufactura 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos . 3. Se envasa en cápsulas apropiadas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (20)

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Compuesto de la fórmula caracterizado porque: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-C1-7 , alquilo-C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi-C1-7, alcoxi-C1-7 sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi-Ci-7 sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo [d] [1, 3] dioxol-5-ilo, o es 6- (trifluormetil) -pirazin-2-ilo o 5- (trifluormetil) pirazin-2-ilo o es 6-(trifluormetil)pirimidin-4-ilo, o es 6- (trifluormetil) -piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (tri-fluormetil) pirimidin-4-ilo; n es el número 1 ó 2 R2 es halógeno, alquilo-C1-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano; X es un enlace, -NR'-, -CH2NH- o -CHR' - ; R' es hidrógeno o alquilo-C1-7; Ar es fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por lH-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3 - ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4-ilo y lH-pirazol-5-ilo; y el compuesto (S) -N (3-fluoro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -5-(trifluorometil) pirazin-2-carbxamida ó una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.
2. Compuesto de la fórmula IA contemplado dentro de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-Ci-7, alquilo-Ci-7 sustituido por halógeno, alcoxi-Ci-7, alcoxi-Ci-7 sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi-C1- sustituido por halógeno, o es 2 , 2-difluorbenzo [d] - [1 , 3] dioxol-5-ilo, o es 6- ( trifluormetil ) irazin-2 -ilo o 5- ( trifluormetil ) pirazin-2 - ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6- ( trifluormetil ) piridin-3 -ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2 - (trif luormetil) irimidin-4- ilo ; n es el número 1 ó 2; R2 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo-Ci_7 o ciano; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.
3. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque los compuestos son : 1- (3-ciano-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea 1- (3-ciano-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea (RS) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (3-cianofenil) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -3- (3-cianofenil) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -3- (3-cianofenil) urea 1- (3-ciano-5-fluor-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea 1- (3-ciano-4-fluor-fenil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea (S) -1- ( 5 -ciano-2 -metoxifenil ) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) urea (R) -1- (5-ciano-2-metoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il ) - fenil ) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfol in- 2 - il ) fenil) -3- (5-ciano-2-metoxi-fenil) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2- metoxi - fenil ) urea (R) -1- (2-cloro-4- (raorfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2- (difluor-metoxi ) fenil ) urea 5 (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-ciano-2- (difluor-metoxi ) fenil)urea 1- (5-ciano-2-fluor-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4 -morfolin-2 - il-fenil) -urea 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2-0 metoxi-fenil) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2- metoxi - fenil ) -urea 1- (3-ciano-5-fluor-fenil) -3- ( (R) -2-fluor-4 -morfolin-2 - il-fenil) -urea 5 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2- difluor-metoxi-fenil) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (5-ciano-2- difluor-metoxi-fenil) -urea (R) -1- (3-ciano-2-fluorfenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-0 il ) - fenil ) urea (R) -1- (3-ciano-4-fluorfenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) -fenil)urea 1- (5-ciano-2-difluormetoxi - fenil ) -3- ( (S) -2-fluor-4- morfolin-2-il-fenil) -urea c 1- (5-ciano-2-difluormetoxi - fenil ) -3- ( (R) -2-fluor-4- morfolin-2-il-fenil) -urea (S) -1- (5-ciano-2-etoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) -fenil) urea o (R) -1- (5-ciano-2-etoxifenil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-5 il) fenil) urea .
4. Compuesto de la fórmula IB contemplada dentro de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, IB caracterizado porque: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-Ci-7 , alquilo- Ci-7 sustituido por halógeno, alcoxi-Ci-7, alcoxi-Ci-7 5 sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi-Ci-7 sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -difluorbenzo [d] - [1 , 3 ] dioxol -5 - ilo, o es 6- (trifluormetil) irazin-2-ilo o 5- (trifluormetil ) pirazin-2 - ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6-0 (trifluormetil) iridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifluormetil) irimidin-4-ilo; n es el número 1 ó 2 ; R2 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano; c o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.
5. Compuesto de la fórmula IB de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 4, caracterizado porque los compuestos son: 1- (3-ciano-bencil) -3- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -urea 1- (3-ciano-bencil) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2 - il-fenil) -urea (R) -1- (3- (difluormetoxi) bencil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) urea o (S) -1- (3- (difluormetoxi) bencil) -3- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil)urea.
6. Compuesto de la fórmula IC contemplada dentro de la fórmula I de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-Ci_7 , alquilo-C1-7 sustituido por halógeno, alcoxi-Ci.-?, alcoxi -Ci_7 sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi-C1-7 sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -difluorbenzo [d] - [1 , 3 ] dioxol - 5-ilo, o es 6-(trifluormetil) irazin-2-ilo o 5 - ( trifluormetil ) irazin- 2 - ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6- (trifluormetil)piridin-3-ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2 - (trifluormetil ) pirimidin-4 - ilo; n es el número 1 ó 2; R2 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.
7. Compuesto de la fórmula IC de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6, caracterizado porque el compuesto es: la (S) -4-cloro-N- (2-cloro-4-(morfolin-2 - il ) fenil) benzamida.
8. Compuesto de la fórmula ID contemplada dentro de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-Ci-7 , alquilo-Ci_7 sustituido por halógeno, alcoxi- x^, alcoxi-Ci_7 sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi-Ci-7 sustituido por halógeno, o es 2 , 2 -difluorbenzo [d] - [1 , 3 ] dioxol-5- ilo, o es 6-(trifluormetil) pirazin-2-ilo o 5- (trifluormetil ) pirazin-2 - ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6-(trifluormetil) iridin-3-ilo, o es 5 -cianopirazin-2 -ilo o es 2 - (trifluormet il ) pirimidin-4 - ilo ; n es el número 1 ó 2 ; R2 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano; hetar se elige entre el grupo formado por lH-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3 - ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, lH-pirazol-3 -ilo, lH-pirazol-4 - ilo y lH-pirazol-5-ilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.
9. Compuesto de la fórmula ID de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, caracterizado porque los compuestos son: ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 6-fluor- 1H- indazol-3 -carboxílico ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 6-f luor- 1H- indazol-3 -carboxílico ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 1-( -flúor- fenil) -lH-pirazol- 3 -carboxílico ( (S) -2-fluor-4 -morfolin-2 - il - fenil) -amida del ácido 1-(4-fluor-fenil) -lH-pirazol-3-carboxílico ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2-met il- 5 - fenil - 2H-pirazol -3 -carboxílico (RS) -N- (2 -cloro- 4- (morfolin-2 - il ) fenil ) -1- (4-fluorfenil) - lH-pirazol -4 -carboxamida (R) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2 - il ) fenil ) -1- (4-fluorfenil) - lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) -1H- pirazol-4-carboxamida ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -amida del ácido 2-metil-5-5 fenil-2H-pirazol-3-carboxílico 2-cloro-N- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -6-metoxi- isonicotinamida 2-cloro-N- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -6-metoxi- isonicotinamida 0 (RS) -N- (2-ciano-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) -1H- pirazol-3-carboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) -1H- pirazol-3-carboxamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) -1H-5 pirazol-3-carboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) -1H- pirazol-4-carboxamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-fluorfenil) -1H- pirazol-4-carboxamida 0 (R) -6-cloro-N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) nicotinamida (S) -6-cloro-N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil)nicotinamida 6-cloro-N- ( (R) -2-metil-4-morfolin-2-il-fenil) -nicotinamida (S) -1- (3- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida e (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -4-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) icolinamida (R) -4-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) icolinamida (S) -6-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)picolinamida (S) -1- (2,2-difluorbenzo[d] [1, 3] dioxol-5-il) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (R) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -2- (trifluormetil) iso-nicotinamida (R) -2-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) isonicotinamida (R) -6-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)nicotinamida (R) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -2- (trifluormetil) -isonicotinamida (S) -2-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) isonicotinamida (S) -6-etoxi-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)nicotinamida (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (R) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-etoxiisonicotinamida (R) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-etoxinicotinamida (R) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4- (difluormetoxi) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-etoxiisonicotinamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-etoxinicotinamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4- (difluormetoxi) - fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-cianopicolinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-cianopicolinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -5-cianopicolinamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -5-cianopicolinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6 -cianonicotinamida (R) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-cianonicotinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-cianofenil) -1H-pirazol-4-carboxamida (S) -1- (4- (difluormetoxi) fenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -1H-1,2, 3-triazol-4-carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-cianofenil) -1H-pirazol-4-carboxamida (S) -4-cloro-6-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -picolinamida (S) -2-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metoxi-isonicotinamida (S) -1- (4-ciano-2-fluorfenil) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -lH-pirazol- -carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (4-ciano-2-fluor-fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -1- (4-ciano-2-fluorfenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -1- (4-cianofenil) -N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1H-pirazol -4 -carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-ciano-6-metiliso-nicotinamida (S) -2-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metiliso-nicotinamida (S) -N4- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina-2, 4-dicarboxamida (S) -2-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metiliso-nicotinamida (S) -6-cloro-N4- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)piridina-2, 4-dicarbcxamida (S) -6-etil-N4- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil)piridina-2,4-dicarboxamida (S) -N4- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina-2, 4-dicarboxamida (S) -N4- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina-2, 4-dicarbaxamida (S) -N4- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metoxipiridina-2, -dicarboxamida (S) -2-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metoxiiso-nicotinamida (S) -N4- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metilpiridina-2, 4-dicarboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-ciano-6-metiliso-nicotinamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -2-ciano-6-metoxiiso- nicotinamida (S) -N- (2-fluor-4- (norfolin-2-il) fenil) -1- (6- (trifluormetil) -pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6- (trifluormetil) -pirazin-2-il)-lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6- (trifluormetil) -pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6- (trifluormetil) -pirazin-2-il)-lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6- (trifluormetil) -pirimidin-4-il) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (6- (trifluormetil) -piridin-3-i1) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -1- (5-cianopirazin-2-il) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) -fenil) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (2- (trifluormetil) -pirimidin-4-il)-lH-pirazol-4-carboxamida (S) -4-cloro-6-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -picolinamida (S) -N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -1- (5- (trifluormetil) -pirazin-2-il) -lH-pirazol-4-carboxamida (S) -5-ciano-N- (2-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metil-picolinamida (S) -5-ciano-N- (3-fluor-4- (morfolin-2-il) fenil) -6-metil-picolinamida ó (S) -6-etoxi-N- (2-fluor-4- (morfolin-2- il) fenil) nicotinamida .
10. Compuesto de la fórmula IE contemplada dentro de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: 10 R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo-Ci-7 , alquilo- Ci-7 sustituido por halógeno, alcoxi-Ci-7, alcoxi-Ci-7 sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2, 2-difluorbenzo [d] - [1, 3] dioxol-5-ilo, o 15 es 6- (trifluormetil ) pirazin-2 - ilo o 5- (trifluormetil) pirazin- 2-ilo o es 6- (trifluormetil) -pirimidin-4-ilo, o es 6- ( trifluormetil ) iridin-3 -ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (trifluormetil) pirimidin- - ilo; n es el número 1 ó 2 ; 20 R2 es halógeno, alquilo-Ci-7 o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo-Ci-? o ciano; hetar se elige entre el grupo formado por lH-indazol-3- ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4 - ilo , pirimidin- 5-ilo, lH-pirazol-3-ilo, lH-pirazol-4 - ilo y lH-pirazol - 5 - ilo ; t? o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada del mismo.
11. Compuesto de la fórmula IE de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 10, caracterizado porque los compuestos son: 5 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- ( (R) -2 - fluor-4 -morfolin-2 -il- fenil) -urea 1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il- fenil) -urea 1- ( (R) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-0 trifluormetil-piridin-3-il) -urea 1- ( (S) -2-fluor-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6- trifluormetil-piridin- 3 - il ) -urea (RS) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro- piridin-3-il) -urea 5 (S) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro- piridin-3-il) -urea (R) -1- (2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro- piridin-3-il) -urea (RS) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (6-0 cloropiridin-3 -il ) urea (RS) -1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- (2-cloro-4-pirrolidin-3- il-fenil) -urea (R) -1- (6-cloropiridin-3-il) -3- (2-metil-4- (morfolin-2- il ) fenil ) urea ? (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2 - il ) fenil) -3- (6- (trifluormetil) -piridin-3 - il ) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-(trifluormetil) -piridin-3 - il ) urea 1- ( (S) -2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluormetil-pirimidin-5-il) -urea 1- ( (R) -2-cloro-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluormetil -pirimidin-5- il ) -urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -3- (5-( trifluormetil) -piridin-2-il) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5- ( trifluormetil) -piridin-2-il) urea (R) -1- (2-cloro-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (5-cloropiridin-2-il) urea (S) -1- (2-cloro-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -3- (5-cloropiridin-2-il) urea (R) -1- (2-bromo-4- (morfolin- 2 - il ) fenil) -3- (6-cianopi idin- 3 - il ) urea (S) -1- (2-bromo-4- (morfolin-2-il) fenil) -3- (6-cianopiridin-3-il) urea 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (6-cloro-piridin-3-il) -urea 1- ( (S) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trifluormetil-pirimidin-5-il) -urea o 1- ( (R) -2-bromo-4-morfolin-2-il-fenil) -3- (2-trif luormetil-pirimidin-5-il) -urea.
12. Compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es un enlace o -CH2- .
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 12, caracterizado porque los compuestos son: (RS) -1- (6-cloro-piridin-3-il) -3- (2-cloro-4-pirrolidin-3-il-fenil) -urea (RS) -1- (2-cloro-4- (piperidin-3-il) fenil) -3- (6-cloropiridin-3-il)urea o (RS) -6-cloro-N- (2-cloro-4-piperidin-3-il-fenil) -nicotinamida.
14. El compuesto, caracterizado porque es (S) -N- (3 -f luoro-4-(morfolin-2-il) fenil) -5- ( trif luorometil ) pirazin-2-carboxamida .
15. Proceso de obtención de un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, caracterizado porque consiste en: a) eliminar el grupo protector de N de los compuestos de la fórmula para generar un compuesto de la fórmula en la que PG es un grupo protector de N elegido entre - C (0) 0-tert-butilo y los demás sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
16. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
17. Composición farmacéutica, caracterizada porqueque contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo y/o adyuvante f rmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia , los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo 5 circadiano y los trastornos cardiovasculares.
18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para usarse como sustancias terapéuticamente activas.
19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las 0 reivindicaciones 1-14, para usarse como sustancias terapéuticamente activas destinadas al tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los 5 trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de 0 comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos c cardiovasculares.
20. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para la manufactura de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares . RESUMEN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en la que : R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior, alcoxi inferior sustituido por halógeno o C(0)NH2, o es fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, ciano o alcoxi inferior sustituido por halógeno, o es 2,2-difluorbenzo [d] [1 , 3] dioxol-5-ilo, o es 6- (trifluormetil) -pirazin-2-ilo o 5- (trifluormetil) pirazin-2 - ilo o es 6-(trifluormetil)pirimidin-4-ilo, o es 6- (trifluormetil) -piridin-3 -ilo, o es 5-cianopirazin-2-ilo o es 2- (tri-fluormetil ) pirimidin-4 - ilo ; n es el número 1 ó 2 R2 es halógeno, alquilo inferior o ciano y R3 es hidrógeno, o R2 es hidrógeno y R3 es halógeno, alquilo inferior o ciano; X es un enlace, -NR' - , -CH2NH- o -CHR' - ; R' es hidrógeno o alquilo inferior; Z es un enlace, -CH2- u -0-; Ar es fenilo o es heteroarilo elegido entre el grupo formado por lH-indazol-3-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4 -ilo, pirimidin-5-ilo, lH-pirazol-3 -ilo, lH-pirazol-4-ilo y lH-pirazol-5-ilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente apropiada de los mismos; que pueden utilizarse para el tratamiento de la depresión, los trastornos de ansiedad, el trastorno bipolar, el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , los trastornos relacionados con el estrés, los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, las enfermedades neurológicas , la enfermedad de Parkinson, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la migraña, la hipertensión, el abuso de sustancias, los trastornos metabólicos, los trastornos de ingestión de comida, la diabetes, las complicaciones diabéticas, la obesidad, la dislipidemia, los trastornos de consumo y asimilación de energía, los trastornos y malfunción de la homeostasis de la temperatura corporal, los trastornos del sueño y del ritmo circadiano y los trastornos cardiovasculares .
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