BR112013031324B1

BR112013031324B1 - Derivados de pirazol, seu uso, processo de fabricação e composição farmacêutica que os compreende

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Publication number: BR112013031324B1
Application number: BR112013031324-2A
Authority: BR
Inventors: Guido Galley; Philippe Pflieger; Roger Norcross; Cédric Ghellamallah
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 2011-06-09
Filing date: 2012-06-06
Publication date: 2021-11-03
Also published as: MX2013013853A; ECSP13013072A; MX347239B; SG195156A1; AU2012266457A1; ZA201308939B; CL2013003484A1; RS54183B1; MA35192B1; EA024648B1; KR20140029517A; PE20140934A1; JP5914642B2; US20120316172A1; EP2717873A1; MY162160A; HRP20151077T1; SI2717873T1; US9073911B2; ES2546438T3

Abstract

derivados de pirazol. a presente invenção refere-se a composto de fórmula ia ou ib em que r1 é hidrogênio ou fenila, opcionalmente substituído com halogênio, cn ou alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio; r2 é hidrogênio ou alquila inferior; r3 é hidrogênio ou alquila inferior ou é fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, selecionados dentre halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído com halogênio, ou é piridinila, opcionalmente substituído com halogênio ou alquila inferior substituído com halogênio, ou é pirimidinila, opcionalmente substituído com alquila inferior substituído com halogênio, ou é pirazinila, opcionalmente substituído com halogênio, ciano ou alquila inferior substituído com halogênio; r4 é hidrogênio, alquila inferior ou fenila; z é uma ligação, -ch2- ou -o-; ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo. foi agora descoberto que os compostos de fórmulas ia e ib têm boa afinidade para receptores associados a aminas traço (taars), especialmente para a taar1. os compostos podem ser usados para o tratamento de depressão, transtornos de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade (adhd), transtornos relacionados com estresse, transtornos psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais como mal de alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, dependência química e distúrbios metabólicos tais como distúrbios alimentares, diabetes, complicações do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios e malfuncionamento da homeostasia da temperatura do corpo, distúrbios do sono e do ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.

Description

[001] A presente invenção refere-se a compostos de fórmula

[002] em que

[003] R1 é hidrogênio ou fenila, opcionalmente substituído com halogênio, CN ou alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio;

[004] R2 é hidrogênio ou alquila inferior;

[005] R3 é hidrogênio ou alquila inferior ou é

[006] fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, selecionados dentre halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído com halogênio, ou é

[007] piridinila, opcionalmente substituído com halogênio ou alquila inferior substituído com halogênio, ou é

[008] pirimidinila, opcionalmente substituído com alquila inferior substituído com halogênio, ou é

[009] pirazinila, opcionalmente substituído com halogênio, ciano ou alquila inferior substituído com halogênio;

[0010] R4 é hidrogênio, alquila inferior ou fenila;

[0011] Z é uma ligação, -CH2- ou -O-;

[0012] ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo.

[0013] A invenção inclui todas as misturas racêmicas, e todos os seus enantiômero e/ou isômeros óticos correspondentes. Além disso, todas as formas tautoméricas dos compostos de fórmula IA e IB também estão abrangidas pela presente invenção.

[0014] Foi agora descoberto que os compostos de fórmula IA e IB possuem uma boa afinidade para os receptores associados a aminas traço (TAARs), especialmente para o TAAR1.

[0015] Os compostos podem ser usados para o tratamento de depressão, transtornos de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade (ADHD), transtornos relacionados com estresse, transtornos psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, dependência química e distúrbios metabólicos tais como distúrbios alimentares, diabetes, complicações do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios e malfuncionamento da homeostasia da temperatura do corpo, distúrbios do sono e do ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.

[0016] Alguns dos efeitos fisiológicos (isto é, efeitos cardiovasculares, hipotensão, indução de sedação) que foram reportados para compostos que podem se ligar a receptores adrenérgicos (WO02/076950, WO97/12874 ou EP 0717 037) podem ser considerados efeitos colaterais indesejáveis no caso de medicamentos que visam ao tratamento de doenças do sistema nervoso central já descritas acima. Assim sendo, é desejável obter medicamentos que tenham seletividade para o receptor TAAR1 vs. receptores adrenérgicos. Os objetivos da presente invenção mostram seletividade para o receptor TAAR1 sobre receptores adrenérgicos, em particular boa seletividade sobre os receptores adrenérgicos alfa1 e alfa2 de seres humanos e ratos.

[0017] As aminas biogênicas clássicas (serotonina, norepinefrina, epinefrina, dopamina, histamina) desempenham papéis importantes como neurotransmissores no sistema nervoso central e periférico [1]. Sua síntese e armazenamento, assim como sua degradação e reabsorção depois da liberação são rigorosamente reguladas. Sabemos que um desequilíbrio nos níveis de aminas biogênicas é responsável pela função cerebral alterada em condições patológicas [2-5]. Uma segunda classe de compostos amínicos endógenos, as chamadas aminas traço (TAs) coincide significativamente com as aminas biogênicas clássicas em termos de estrutura, metabolisma e localização subcelular. As TAs incluem p-tiramina, β-feniletilamina, triptamina e octopamina, e elas estão presentes no sistema nervoso dos mamíferos em níveis geralmente mais baixos que as aminas biogênicas clássicas [6].

[0018] Sua desregulação já foi associada a várias doenças psiquiátricas como esquizofrenia e depressão [7] e a outras condições como transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade, cefaleia hemicrânia, mal de Parkinson, dependência química e distúrbios alimentares [8,9].

[0019] Por muito tempo, as hipóteses sobre receptores específicos para TA baseavam-se apenas em sítios de ligação a TA de alta afinidade anatomicamente distintos no SNC dos seres humanos e outros mamíferos [10,11]. Por conseguinte, acreditava-se que os efeitos farmacológicas das TAs era mediados pelo mecanismo bastante conhecido das aminas biogênicas clássicas, seja desencadeando sua liberação, inibindo sua reabsorção ou "reagindo cruzadamente" com seus sistemas receptores [9,12,13]. Este panorama mudou significativamente com a recente identificação de vários membros de uma nova família de GPCRs, os receptores associados a aminas traço (TAARs) [7,14]. Existem 9 genes de TAAR no ser humano (incluindo 3 pseudogenes) e 16 genes no camundongo (incluindo 1 pseudogene). Os genes de TAAR não contêm introns (com uma exceção, o TAAR2 contém 1 intron) e ficam localizados próximos uns aos outros no mesmo segmento cromossômico. A relação filogenética dos genes de receptores, de acordo com uma comparação de semelhança farmacofórica GPCR "in-depth" e dados farmacológicos sugerem que esses receptores formam três subfamílias distintas [7,14]. O TAAR1 está na primeira subclasse de quatro genes (TAAR1-4) altamente conservados entre humanos e roedores. As TAs ativam o TAAR1 via Gas. já foi mostrado que a desregulação de TAs contribui para a etiologia de várias doenças como depressão, psicose, transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade, dependência química, mal de Parkinson, cefaleia hemicrânia, distúrbios alimentares, distúrbios metabólicos e portanto ligandos de TAAR1 possuem um alto potencial para o tratamento dessas doenças.

[0020] Assim sendo, existe um grande interesse em aumentar o conhecimento acerca de receptores associados a aminas traço. Referências usadas: 1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom, F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), págs. 193-234, Academic Press; 2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351; 3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 237-260; 4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacological treatment of Parkinson's disease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352, 5 Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention-deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neurosci. 3, 617-628; 6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Amines and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan, Puerto Rico] (1976); 7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sci. 26, 274-281; 8 Branchek, T.A. and Blackburn, T.P. (2003) Trace amine receptors as targets for novel therapeutics: legend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol. 3, 90-97; 9 Premont, R.T. et al. (2001) Following the trace of elusive amines. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 98, 9474-9475; 10 Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high- affinity [3H] tryptamine binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291; 11 McCormack, J.K. et al. (1986) Autoradiographic localization of tryptamine binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101; 12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace amines from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamina oxidase inhibitor. Life Sci. 44, 1149-1156; 13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of amphetamine, phenyletilamine and related drugs on dopamine efflux, dopamine uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210; 14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amine associated receptors form structurally and functionally distinct subfamilies of novel G protein- coupled receptors. Genomics 85, 372-385.

[0021] Constituem os objetivos da presente invenção novos compostos de fórmula IA e IB e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seu uso para a fabricação de medicamentos para o tratamento de doenças relacionadas com a função biológica dos receptores associados a aminas traço, sua fabricação e medicamentos à base de um composto de acordo com a invenção no controle ou na prevenção de doenças tais como depressão, transtornos de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade, transtornos relacionados com estresse, transtornos psicóticos tais como esquizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, dependência química e distúrbios metabólicos tais como distúrbios alimentares, diabetes, complicações do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios e malfuncionamento da homeostasia da temperatura do corpo, distúrbios do sono e do ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.

[0022] As indicações preferidas usando os compostos da presente invenção são depressão, psicose, mal de Parkinson, ansiedade e transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade (ADHD) e diabetes.

[0023] Conforme usado neste relatório, o termo "alquila inferior" denota um grupo de cadeia ou ramificada saturado contendo de 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n- butila, i-butila, 2-butila, t-butila, entre outros. Grupos alquila preferidos são grupos com 1 - 4 átomos de carbono.

[0024] Conforme usado neste relatório, o termo "alcóxi inferior" denota um grupo onde o resíduo alquila é aquele definido acima e está preso via um átomo de oxigênio.

[0025] O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.

[0026] Conforme usado neste relatório, o termo "alcóxi inferior substituído com halogênio" denota um grupo alcóxi já definido acima e onde pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio.

[0027] O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.

[0028] Uma modalidade da invenção refere-se a compostos de fórmula IA-1

[0029] em que

[0030] R é hidrogênio, halogênio, CN ou alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio;

[0031] R2 é hidrogênio ou alquila inferior;

[0032] R3 é hidrogênio ou alquila inferior;

[0033] Z é uma ligação, -CH2- ou -O-;

[0034] n é 1 ou 2; se = 2, cada R pode ser definido independentemente do outro;

[0035] ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo, por exemplo os seguintes compostos:

[0036] ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo, por exemplo os seguintes compostos:

[0037] (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-1H-pirazol-3- carboxamida

[0038] (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-1H-pirazol-3- carboxamida

[0039] (S)-5-(3-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida

[0040] (S)-5-(3-cianofenil)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[0041] (S)-5-(5-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[0042] (S)-5-(3-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida ou

[0043] (S)-5-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida.

[0044] Uma outra modalidade da invenção refere-se a compostos de fórmula IB-1

[0045] em que

[0046] R é hidrogênio, halogênio, CN ou alcóxi inferior ou alcóxi inferior substituído com halogênio;

[0047] R2 é hidrogênio ou alquila inferior;

[0048] R4 é hidrogênio ou alquila inferior;

[0049] Z é uma ligação, -CH2- ou -O-;

[0050] n é 1 ou 2; se n = 2, cada R pode ser definido independentemente do outro;

[0051] ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo, por exemplo os seguintes compostos:

[0052] (S)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0053] (S)-3-(4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0054] (S)-3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0055] (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida

[0056] (S)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida

[0057] (S)-3-(4-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0058] (S)-3-(2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0059] (S)-3-(2-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0060] (S)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0061] (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol- 5-carboxamida

[0062] (R)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0063] (R)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0064] (S)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0065] (R)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0066] (R)-3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0067] (S)-3-(3-clorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0068] (R)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida

[0069] (S)-3-(4-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0070] (S)-3-(4-fluorfenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0071] (S)-3-(3-metoxifenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0072] (S)-3-(3-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0073] (S)-3-(3-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0074] (S)-3-(4-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0075] (S)-3-(3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0076] (R)-3-(3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0077] (rac) 3-(3-cianofenil)-N-(4-(pirrolidin-3-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida

[0078] (S)-3-(3-(difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[0079] (S)-3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida

[0080] (S)-3-(3-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida ou

[0081] (S)-3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida.

[0082] Uma modalidade da invenção refere-se a compostos de fórmula IA-2,

[0083] R1 é hidrogênio

[0084] R2 é hidrogênio ou alquila inferior;

[0085] R3 fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, selecionados dentre halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído com halogênio, ou é

[0086] piridinila, opcionalmente substituído com halogênio ou alquila inferior substituído com halogênio, ou é

[0087] pirimidinila, opcionalmente substituído com alquila inferior substituído com halogênio, ou é

[0088] pirazinila, opcionalmente substituído com halogênio, ciano ou alquila inferior substituído com halogênio;

[0089] Z é uma ligação, -CH2- ou -O-;

[0090] ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo, por exemplo os seguintes compostos:

[0091] (S)-1-(4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida

[0092] (R)-1-(4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida

[0093] (S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol- 3-carboxamida

[0094] (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida

[0095] (S)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida

[0096] (R)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida

[0097] (S)-1-(4-(difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[0098] (R)-1-(4-(difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[0099] (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00100] (S)-1-(6-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00101] (S)-1-(3-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00102] (S)-1-(5-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00103] (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00104] (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)pirazin-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00105] (S)-1-(5-cianopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida ou

[00106] (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida.

[00107] Uma outra modalidade da invenção refere-se a compostos de fórmula IB-2,

[00108] em que

[00109] R1 é hidrogênio

[00110] R2 é hidrogênio ou alquila inferior;

[00111] R4 é hidrogênio, alquila inferior ou fenila

[00112] Z é uma ligação, -CH2- ou -O-;

[00113] ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo, por exemplo o seguinte composto

[00114] (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida.

[00115] Os presentes compostos de fórmula IA e IB e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados por métodos conhecidos na literatura, por exemplo, pelos processos descritos abaixo, processo este que compreende a) remover por clivagem o grupo protetor de N dos compostos de fórmula

para dar um composto de fórmula

[00116] em que PG é um grupo protetor de N selecionado dentre - C(O)O-terc-butila e as outras definições são aquelas descritas acima, e,

[00117] se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

[00118] A preparação de compostos de fórmula IA e IB da presente invenção pode ser realizada por rotas de síntese sequenciais ou convergentes. As sínteses dos compostos da invenção estão mostradas nos esquemas 1 a 3 a seguir e na descrição de 54 exemplos específicos. As habilidades necessárias para realizar as reações e a purificação dos produtos resultantes são conhecidas pelos especialistas na técnica. Os substituintes e índices usados na descrição que se segue dos processos têm os significados dados mais acima a menos que indicado em contrário.

[00119] Mais detalhadamente, os compostos de fórmula IA e IB podem ser produzidos pelos métodos dados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos ou por métodos análogos. As condições reacionais apropriadas para as etapas reacionais individuais são conhecidas pelo especialista na técnica. A sequência reacional não se limita àquelas apresentadas nos esquemas 1 a 3, no entanto, dependendo dos materiais de partida e sua respectiva reatividade a sequência das etapas reacionais podem ser livremente alterada. Os materiais de partida ou se encontram comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos dados abaixo, por métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na literatura. PROCEDIMENTO GERAL Esquema 1

[00120] Os substituintes são aqueles descritos acima.

[00121] Etapa A: A formação de amida pode ser efetuada por uma reação de acoplamento entre uma amina 2 e compostos de cloreto de ácido 3-A-2 em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como éter dietílico, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina. Exemplos de aminas apropriadas 2 incluem derivados de morfolina N-protegida tais como 2- a [CAS 1002726-96-6], derivados de piperidina tais como 2-b [CAS 875798-79-1], derivados de pirrolidina tais como 2-c [CAS 908334-281].

[00122] As condições preferidas são trietilamina em THF à temperatura ambiente por 18 horas.

[00123] Alternativamente, a formação de amida pode ser efetuada por uma reação de acoplamento entre uma amina 2 e ácidos carboxílicos 3-A-1 na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC, EDC, TBTU, HBTU ou HATU na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou N- metilmorfolina em solventes halogenados tais como DMF, diclorometano ou 1,2-dicloroetano ou solventes etéreos tais como éter dietílico, dioxano, THF, DME ou TBME.

[00124] As condições preferidas são HBTU com N-metilmorfolina em DMF a 60 °C por 18 horas.

[00125] Etapa B: A remoção do grupo protetor de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais tais como HCl, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc ou ácido p-toluenossulfônico em solventes tais como CH2Cl2, CHCl3, THF, Dioxano, MeOH, EtOH ou H2O a uma temperatura de 0 a 80 °C.

[00126] As condições preferidas são HCl em dioxano a 60 °C por 120 horas. Esquema 2

[00127] As condições processuais são as mesmas que aquelas descritas para o esquema 1. Esquema 3

[00128] onde

[00129] Y é halogênio, R2 é hidrogênio ou alquila inferior; R3 é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, selecionados dentre halogênio, ciano ou alcóxi inferior substituído com halogênio, ou é piridinila,

[00130] opcionalmente substituído com halogênio ou alquila inferior substituído com halogênio, ou é pirimidinila, opcionalmente substituído com alquila inferior substituído com halogênio, ou é pirazinila, opcionalmente substituído com halogênio, ciano ou alquila inferior substituído com halogênio; e Z é uma ligação, -CH2- ou -O-;

[00131] Etapa A: A formação da amida 6 pode ser realizada por uma reação de acoplamento entre uma amina 2 e ácido 1H-pirazol-3- carboxílico 5 usando um reagente de acoplamento seletivo tal como cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio em um solvente tal como metanol, etanol ou isopropanol a temperaturas de 0°C a 50°C por 1 hora a 24 horas.

[00132] As condições preferidas são o uso de cloreto de 4-(4,6- dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolínio em metanol por 1 hora a 0°C seguido por 18 horas de agitação à temperatura ambiente.

[00133] Exemplos de aminas apropriadas 2 incluem derivados de morfolina N-protegida tais como 2-a [CAS 1002726-96-6], derivados de piperidina tais como 2-b [CAS 875798-79-1], derivados de pirrolidina tais como 2-c [CAS 908334-28-1].

[00134] Etapa B: A formação da ligação C-N pode ser realizada por tratamento do halogeneto de arila 7 ou halogeneto de heteroarila 7 com o pirazol 6 na presença de um catalisador à base de paládio ou cobre, um ligando e uma base em solventes tais como dioxano, DME, THF, tolueno, DMF e DMSO a temperaturas elevadas, por exemplo usando uma reação de Buchwald-Hartwig catalisada com paládio.

[00135] As condições preferidas são complexo de tris(dibenzilidinoacetona)dipaládio, 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino) xanteno catalítico (xantphos) e carbonato de césio em dioxano em um tubo vedado aquecido a 100oC por uma noite de acordo com uma modificação do procedimento de van Leeuwen e colaboradores (Tetrahedron. Lett. 1999, 40, 3789-3790).

[00136] No caso em que o halogeneto de arila 7 ou halogeneto de heteroarila 7 é ativado para sofrer uma substituição nucleofílica devido à presença de substituintes removedores de elétrons, de preferência pela presença de um grupo trifluormetila, o acoplamento com o pirazol 6 pode obtido por reação desses compostos na presença de uma base tal como di-isopropiletilamina, trietilamina, carbonato de potássio ou hidreto de sódio em um solvente tal como isopropanol, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida ou dimetilformamida a uma temperatura entre 50 °C e 140°C por 1 hora a 24 horas.

[00137] As condições preferidas são aquecimento da mistura de 6 e 7 com carbonato de potássio em dimetilacetamida a 120 °C por 20 horas.

[00138] Etapa C: A formação de amida pode ser efetuada por uma reação de acoplamento entre uma amina 2 e compostos de cloreto de ácido 8a em solventes halogenados tais como diclorometano ou 1,2- dicloroetano ou solventes etéreos tais como éter dietílico, dioxano, THF, DME ou TBME, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou N,N-di-isopropiletilamina.

[00139] As condições preferidas são trietilamina em THF à temperatura ambiente por 18 horas.

[00140] Alternativamente, a formação de amida pode ser efetuada por uma reação de acoplamento entre uma amina 2 e ácidos carboxílicos 8b na presença de um reagente de acoplamento tal como DCC, EDC, TBTU, HBTU ou HATU na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, N,N-di-isopropiletilamina ou N-metilmorfolina em solventes halogenados tais como DMF, diclorometano ou 1,2- dicloroetano ou solventes etéreos tais como éter dietílico, dioxano, THF, DME ou TBME.

[00141] As condições preferidas são HBTU com N-metilmorfolina em DMF a 60 °C por 18 horas.

[00142] Etapa D: A remoção do grupo protetor de N BOC pode ser efetuada com ácidos minerais tais como HCl, H2SO4 ou H3PO4 ou ácidos orgânicos tais como CF3COOH, CHCl2COOH, HOAc ou ácido p-toluenossulfônico em solventes tais como CH2Cl2, CHCl3, THF, dioxano, MeOH, EtOH ou H2O a temperaturas de 0 a 80 °C.

[00143] As condições preferidas são HCl em dioxano a 60 °C por 120 horas.

[00144] O mesmo processo geral que aquele descrito no esquema 3 pode ser usado para a preparação de compostos de fórmula IB-2. Isolamento e purificação dos compostos

[00145] O isolamento e a purificação dos compostos e intermediários descritos neste relatório podem ser efetuados, se desejado, por qualquer procedimento de separação ou purificação adequado tal como, por exemplo, filtração, extração, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia em camada fina, cromatografia em camada grossa, cromatografia líquida de baixa ou alta pressão preparatória ou uma combinação destes procedimentos. Ilustrações específicas de procedimentos de separação e isolamento adequados podem ser encontradas nas preparações e nos exemplos mais adiante. No entanto, outros procedimentos de separação ou isolamento equivalentes também podem, naturalmente, ser usados. As misturas racêmicas de compostos de fórmula I quirais podem ser separadas usando HPLC quiral. Sais dos compostos de fórmula IA e IB

[00146] Os compostos de fórmula IA e IB são básicos e podem ser convertidos em um sal de adição de ácido correspondente. A conversão é realizada por tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, entre outros, e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido salicílico, entre outros. Tipicamente, a base livre é dissolvida em um solvente orgânico inerte tal como éter dietílico, acetato de etila, clorofórmio, etanol ou metanol, entre outros, e o ácido é adicionado em um solvente similar. A temperatura é mantida entre 0 °C e 50 °C. O sal resultante precipita espontaneamente e pode ser tirado de solução com um solvente menos polar.

[00147] Os sais de adição de ácido dos compostos de fórmula IA e IB básicos podem ser convertidos nas bases livres correspondentes por tratamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base adequada tal como hidróxido de sódio ou potássio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, amônia, entre outros. Exemplo 1 cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-1H-pirazol-3- carboxamida

a) 2-(4-(5-fenil-1H-pirazol-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila

[00148] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, 2-(4- aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (100 mg, 359 μmols, eq.: 1,00), ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico (87,9 mg, 467 μmols, eq.: 1,3) (CAS-1134-49-2), N-Metilmorfolina (109 mg, 118 μl, 1,08 mmol, eq.: 3) e HBTU (204 mg, 539 μmols, eq.: 1,5) foram combinados com DMF (3,75 ml). A mistura reacional foi agitada a 60°C por 16,5 horas. A mistura foi despejada em água (10ml) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna. (6 g de sílica- gel (63-200A), eluente: heptano/EtOAc 2:1) para dar o composto de título como um sólido branco (120 mg, 74,5%). MS (ISP): 449,5 ([M+H]+). b) cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-1H-pirazol-3- carboxamida

[00149] A uma solução de 2-(4-(5-fenil-1H-pirazol-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (120 mg, 268 μmols, eq.: 1,00) em dioxano (0,5 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (1,00 ml, 4,01 mmols, eq.: 15). A mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 horas. À mistura foram então adicionados 10 ml de dioxano e a suspensão foi removida por filtração, lavada com éter e secado em alto vácuo para dar o composto desejado como um sólido branco (82,3 mg, 79,9%). MS (ISP): 349,2 ([M+H]+). Preparação de 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc- butila: Etapa a) (S)-2-(4-Bromofenil)morfolina:

[00150] 2,27 g de (RS)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina (CAS-1131220- 82-0) foram separados em uma coluna Chiralpak IA (8x32 cm) usando n-heptano/etanol (1:11) + 0,1% de DEA.

[00151] (S)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: coletada de 7,6 min a 9,4 min.

[00152] Rendimento 0,97g (42,9%) com 97,4% ee

[00153] (R)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: coletada de 9,8 min a 13,9 min

[00154] Rendimento 0,99g (43,6%) com 97,4% ee Etapa b) 2-(4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila

[00155] (S)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina (36,3 g, 150 mmols) e N,N- di-isopropiletilamina (23,3 g, 31,4 ml, 180 mmols) em THF (360 ml) foram tratadas com dicarbonato de di-terc-butila (39,3 g, 180 mmols). A mistura reacional foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente, concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila, lavada com ácido cítrico 1 M (2x100 ml), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi cristalizado a partir de hexano para dar 47,1 g (92%) 2-(4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 344,1 ([M+H]+). Etapa c) 2-(4-(difenilmetilenoamino)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)- terc-butila:

[00156] 2-(4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (47 g, 137 mmols), difenilmetanimina (29,9 g, 27,6 m, 165 mmols), BINAP (6,41 g, 10,3 mmols) e Pd2(dba)3 (3,14 g, 3,43 mmols) foram dissolvidos em uma atmosfera de argônio em tolueno seco e desaerado (940 ml) e a mistura foi tratada com terc-butóxido de sódio (18,5 g, 192 mmols). A mistura castanho escuro foi agitada a 90°C por 18 horas. A mistura reacional castanho amarelado foi diluída com tolueno (700 ml), resfriada para a temperatura ambiente e extraída duas vezes com água. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi diluído com 300 ml de hexano, misturado por 1 hora e removido por filtração, dando um sólido laranja (68 g) que foi purificado por cromatografia de coluna (1,3 Kg de sílica-gel, 20% de acetato de etila/heptano). As frações combinadas e concentradas foram suspendidas em hexano, agitadas por 17 horas, removidas por filtração e secadas em alto vácuo, para dar 54,1 g (89%) de um sólido amarelo. MS (ISP): 443,3 ([M+H]+). Etapa d) 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila

[00157] Uma suspensão de 2-(4-(difenilmetilenoamino)fenil) morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (54,1 g, 122 mmols), formiato de amônio (116 g, 1,83 mol) e Pd/C 5% (6,5 g, 3,06 mmols) em metanol (930 ml) foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. A fase orgânica foi extraída duas vezes com HCl 0,5M. As fases aquosas combinadas foram basificadas com NaOH 2 M e extraídas duas vezes com DCM. As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e secadas a vácuo, para dar 31,95 g sólido esbranquiçado. MS (ISP): 279,1 ([M+H]+). Exemplo 2 cloridrato de (S)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00158] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-cloro-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-595610-50-7) no lugar de ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico.

[00159] Sólido branco. MS (ISP): 383,12 ([M+H]+). Exemplo 3 cloridrato de (S)-3-(4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00160] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(4-flúor-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-870704-22-6) no lugar de ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico.

[00161] Sólido branco. MS (ISP): 367,15 ([M+H]+). Exemplo 4 cloridrato de (S)-3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00162] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-metóxi-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-834868-54-1) no lugar de ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico.

[00163] Sólido branco. MS (ISP): 379,17 ([M+H]+). Exemplo 5 cloridrato de (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol- 5-carboxamida

[00164] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 1-Metil-3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS- 10250-64-3) no lugar de ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico.

[00165] Sólido branco. MS (ISP): 363,18 ([M+H]+). Exemplo 6 cloridrato de (S)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol- 5-carboxamida

[00166] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 4-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-carboxílico (CAS- 879770-33-9) no lugar de ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico.

[00167] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 363,5 ([M+H]+). Exemplo 7 cloridrato de (S)-3-(4-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00168] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(4-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (CAS- 27069-16-5) no lugar de ácido 5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico.

[00169] Sólido branco. MS (ISP): 379,4 ([M+H]+). Exemplo 8 cloridrato de (S)-3-(2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00170] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(2-flúor-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (CAS-859155-87-6) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00171] Sólido branco. MS (ISP): 367,1 ([M+H]+). Exemplo 9 cloridrato de (S)-3-(2-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00172] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(2-metóxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (CAS- 834868-54-1) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00173] Sólido branco. MS (ISP): 379,4 ([M+H]+). Exemplo 10 cloridrato de (S)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00174] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 3-(2-clorofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS- 890621-13-3) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00175] Sólido branco. MS (ISP): 383,2 ([M+H]+). Exemplo 11 cloridrato de (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00176] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3,4-dimetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico (CAS-909857-88-1) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00177] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 409,3 ([M+H]+). Exemplo 12 cloridrato de (R)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00178] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila no lugar de 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc- butila e ácido 3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS-54006-63- 2) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00179] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 383,1 ([M+H]+). Preparação de 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila: Etapa a) (R)-2-(4-Bromofenil)morfolina:

[00180] 2,27 g (RS)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina (CAS-1131220-82- 0) foram separados em uma coluna Chiralpak IA (8x32 cm) usando n- heptano/etanol (1:11) + 0,1% de DEA.

[00181] (S)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: coletada de 7,6 min a 9,4 min.

[00182] Rendimento 0,97g (42,9%) com 97,4% ee

[00183] (R)-2-(4-Bromo-fenil)-morfolina: coletada de 9,8 min a 13,9 min

[00184] Rendimento 0,99g (43,6%) com 97,4% ee Etapa b) 2-(4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila:

[00185] (R)-2-(4-Bromofenil)morfolina (6 g, 24,8 mmols) e N,N-di- isopropiletilamina (3,84 g, 5,19 ml, 29,7 mmols) em THF (60 ml) foram tratadas com dicarbonato de di-terc-butila (6,49 g, 29,7mmols). A mistura reacional foi agitada por 17 horas à temperatura ambiente, concentrada a vácuo, diluída com acetato de etila, lavada com ácido cítrico 1 M, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a vácuo. O material bruto foi cristalizado a partir de heptano/acetato de etila para dar 8,48 g (87%) de 2-(4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila como um sólido branco. MS (ISP): 344,1 ([M+H]+). Etapa c) 2-(4-(difenilmetilenoamino)fenil)morfolina-4-carboxilato de (R)- terc-butila:

[00186] 2-(4-bromofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila (5,4 g, 15,8 mmols), difenilmetanimina (3,43 g, 3,17 ml, 18,9 mmols), BINAP (737 mg, 1,18 mmol) e Pd2(dba)3 (361 mg, 0,39 mmol) foram dissolvidos em uma atmosfera de argônio em tolueno seco e desaerado (108 ml) e tratados com terc-butóxido de sódio (2,12 g, 22,1 mmols). A mistura castanho escuro foi agitada a 90°C por 18 horas. A mistura reacional castanho amarelado foi diluída com tolueno (100 ml), resfriada para a temperatura ambiente e extraída duas vezes com água. A camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi diluído com 50 ml hexano, agitado por 1 hora e removido por filtração, dando um sólido amarelo (7,4 g) que foi purificado por cromatografia de coluna (50 g de sílica-gel, 5% a 15% de acetato de etila/heptano). As frações combinadas e concentradas foram suspendidas em hexano, agitadas por 17 horas, removidas por filtração e secadas em alto vácuo, para dar 6,15 g (86%) de um sólido amarelo. MS (ISP): 443,4 ([M+H]+). Etapa d) 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-ter-butila:

[00187] Uma suspensão de 2-(4-(difenilmetilenoamino)fenil) morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila (6 g, 13,6 mmols), formiato de amônio (12,8 g, 203 mmols) e Pd/C 5% (721 mg, 0,339 mmol) em metanol (103 ml) foi agitada a 60°C por 2 horas. A mistura reacional foi filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e água. A fase orgânica foi extraída duas vezes com HCl 0,5M. As fases aquosas combinadas foram basificadas com NaOH 2 M e extraída duas vezes com DCM. As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e secadas a vácuo, para dar 3,04 g de um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 279,1 ([M+H]+). Exemplo 13 cloridrato de (R)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00188] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila(preparado no Exemplo 12) no lugar de 2-(4-aminofenil)morfolina- 4-carboxilato de (R)-terc-butila e ácido 3-(2-clorofenil)-1H-pirazol-5- carboxílico (CAS-890621-13-3) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico.

[00189] Sólido castanho claro. MS (ISP): 383,1 ([M+H]+). Exemplo 14 cloridrato de (S)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00190] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS- 54006-63-2) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00191] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 383,1 ([M+H]+). Exemplo 15 cloridrato de (R)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00192] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila (preparado no Exemplo 12) no lugar de 2-(4- aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila e ácido 3-(3- clorofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS-595610-50-7) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00193] Sólido branco. MS (ISP): 383,1 ([M+H]+). Exemplo 16 cloridrato de (R)-3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00194] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila (preparado no Exemplo 12) no lugar de 2-(4- aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila e ácido 3-(3- metoxifenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS-890591-64-7) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00195] Sólido branco. MS (ISP): 379,2 ([M+H]+). Exemplo 17 cloridrato de (S)-3-(3-clorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida

[00196] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-Cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3- carboxílico (CAS-93618-32-7) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico.

[00197] Sólido branco. MS (ISP): 397,1 ([M+H]+). Exemplo 18 cloridrato de (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-1H-pirazol- 3-carboxamida

[00198] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 1-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS- 10199-53-8) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00199] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 363,2 ([M+H]+). Exemplo 19 cloridrato de (R)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol- 5-carboxamida

[00200] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila (preparado no Exemplo 12) no lugar de 2-(4- aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila e ácido 1-Metil-3- fenil-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS-10250-64-3) no lugar de ácido 3- fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00201] Sólido branco. MS (ISP): 363,3 ([M+H]+). Exemplo 20 cloridrato de (S)-5-(3-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00202] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-Ciano-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00203] Sólido castanho claro. MS (ISP): 374,0 ([M+H]+). Exemplo 21 cloridrato de (S)-3-(4-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida

[00204] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00205] Sólido castanho claro. MS (ISP): 388,0 ([M+H]+). Preparação de ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico: Etapa a) 4-(4-cianofenil)-2-hidróxi-4-oxobut-2-enoato de (Z)-etila:

[00206] Em um balão seco, em uma atmosfera de argônio, sódio (317 mg, 13,8 mmols, eq.: 1,00) foi adicionado aos poucos a etanol (9,0 ml). (A temperatura subiu para 60°C). A mistura reacional foi resfriada a 0oC. Em seguida dietil oxalato (2,01 g, 1,87 ml, 13,8 mmols, eq.: 1,00) foi adicionado em gotas seguido por 4-acetilbenzonitrila (2 g, 13,8 mmols, eq.: 1,00) em etanol (3,00 ml). O sólido branco apareceu. A reação foi agitada com um agitador mecânico por uma noite e monitorado por TLC. Em seguida a mistura reacional foi concentrada a vácuo. O resíduo foi resfriado a 0°C e água foi adicionada ao balão. HCl 1M foi adicionado a esta solução (pH=3), e em seguida a solução foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi lavada três vezes com 20mL de salmoura. A camada orgânica resultante foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar um sólido esbranquiçado. Este sólido esbranquiçado foi misturado com éter a 0°C. A suspensão foi filtrada para dar um sólido branco (2,082 g, 61,6%). Etapa b) 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila:

[00207] Em uma atmosfera de argônio 4-(4-cianofenil)-2-hidróxi-4- oxobut-2-enoato de (Z)-etila (500mg, 2,04 mmols, eq.: 1,00) foi dissolvido em etanol (10 ml) à temperatura ambiente.. Metil-hidrazina (95,9 mg, 110 μl, 2,04 mmols, eq.: 1,00) foi adicionada em gotas (a solução ficou amarela). A solução foi agitada por uma noite à temperatura ambiente seguida por 6 horas de aquecimento a 50°C, resfriada para a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado diretamente por cromatografia de coluna (20g) Heptano/EtOAC: 9/1 para dar o pirazol esperado (173 mg, 33,2%) como um sólido branco.

[00208] MS (ISP): 256,3 ([M+H]+). Etapa c) ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico:

[00209] A uma solução de 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxilato de etila (70 mg, 274 μmols, eq.: 1,00) em THF (5 ml) e MeOH (1,00 ml) foi adicionado LiOH 1M (548 μl, 548 μmols, eq.: 2). A mistura foi agitada por cerca de 8 horas à temperatura ambiente, e em seguida tratada com água e HCl 1N (pH:3). A mistura foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas resultantes foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto desejado (55mg, 88,3%) como um sólido branco.

[00210] MS (ISP): 228,2 (M+1). Exemplo 22 cloridrato de (S)-3-(4-fluorfenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida

[00211] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(4-Flúor-fenil)-2-metil-1H-pirazol-3- carboxílico (CAS-943863-70-5) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico.

[00212] Sólido castanho claro. MS (ISP): 381,1 ([M+H]+). Exemplo 23 cloridrato de (S)-3-(3-metoxifenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida

[00213] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-Metóxi-fenil)-2-metil-1H-pirazol-3- carboxílico (CAS-1022575-47-8) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico.

[00214] Sólido castanho claro. MS (ISP): 381,1 ([M+H]+). Exemplo 24 cloridrato de (S)-3-(3-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00215] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 3-(3-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00216] Sólido castanho claro. MS (ISP): 388,0 ([M+H]+). Preparação de ácido 3-(3-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5- carboxílico:

[00217] Por analogia com o ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxílico, descrito no Exemplo 21. Exemplo 25 cloridrato de (S)-3-(3-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00218] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 3-(3-cianofenil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxílico no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00219] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 402,1 ([M+H]+). Preparação de ácido 3-(3-cianofenil)-1-etil-1H-pirazol-5- carboxílico:

[00220] Por analogia com o ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxílico, descrito no Exemplo 21. Exemplo 26 cloridrato de (S)-3-(4-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00221] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 3-(4-cianofenil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxílico no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00222] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 402,1 ([M+H]+). Preparação de ácido 3-(4-cianofenil)-1-etil-1H-pirazol-5- carboxílico:

[00223] Por analogia com o ácido 3-(4-cianofenil)-1-metil-1H- pirazol-5-carboxílico, descrito no Exemplo 21. Exemplo 27 cloridrato de (S)-5-(3-cianofenil)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00224] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-cianofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00225] Sólido castanho. MS (ISP): 388,1 ([M+H]+). Preparação de ácido 5-(3-cianofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxílico: Etapa a) (Z)-4-(3-cianofenil)-1-etóxi-3-metil-1,4-dioxobut-2-en-2-olato de lítio:

[00226] A uma solução agitada magneticamente de LiHMDS em THF 1M (7,94 ml, 7,94 mmols, eq.: 1,00) em Et2O (50 ml) a -78°C foi adicionada em gotas uma solução de 3-propionilbenzonitrila (1,264 g, 7,94 mmols, eq.: 1,00) em Et2O (10,0 ml) em uma atmosfera de argônio. Depois que a mistura foi agitada à mesma temperatura por um período adicional de 45 minutos, dietil oxalato (1,22 g, 1,13 ml, 8,34 mmols, eq.: 1,05) foi adicionado em gotas. A mistura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 3 dias. O precipitado formado por recolhido por filtração, lavado com éter dietílico, e secado a vácuo para dar o sal de lítio desejado como um sólido amarelo (929 mg, 44,1%). Etapa b) 5-(3-cianofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila:

[00227] A uma solução de (Z)-4-(3-cianofenil)-1-etóxi-3-metil-1,4- dioxobut-2-en-2-olato de lítio (400 mg, 1,51 mmol, eq.: 1,00) em etanol (10 ml) foi adicionado cloridrato de hidrazina (113 mg, 1,65 mmol, eq.: 1,093) à temperatura ambiente para dar uma solução laranja. A mistura resultante foi agitada por uma noite à mesma temperatura. 1 dia depois o solvente foi removido à pressão reduzida e salmoura foi adicionada à mistura. A solução foi extraída duas vezes com AcOEt, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto desejado como uma goma amarela (114mg, 26,6%).

[00228] MS (ISP): 256,0 ([M+H]+). Etapa c) ácido 3-(3-cianofenil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico:

[00229] A uma solução de 5-(3-cianofenil)-4-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (100 mg, 392 μmol, eq.: 1,00) em THF (5 ml) in MeOH (1,00 ml) foi adicionado LiOH 1M (2,35 ml, 2,35 mmols, eq.: 6). A mistura foi agitada por uma noite. Ao resíduo foram adicionados água e HCl 1N (pH:1), esta fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar o composto desejado (52mg, 52,6%) como um sólido amarelo.

[00230] MS (ISP): 228,1 (M+1). Exemplo 28 cloridrato de (S)-5-(5-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00231] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(5-ciano-2-fluorfenil)-1H-pirazol-3- carboxílico no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00232] Sólido castanho. MS (ISP): 392,0 ([M+H]+). Preparação de ácido 5-(5-ciano-2-fluorfenil)-1H-pirazol-3- carboxílico:

[00233] Por analogia com o ácido 5-(3-cianofenil)-4-metil-1H- pirazol-3-carboxílico, descrito no Exemplo 21. Exemplo 29 cloridrato de (S)-1-(4-Fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00234] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS- 1152535-34-6) em THF no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico em DMF.

[00235] Sólido branco. MS (ISP): 367,0 ([M+H]+). Exemplo 30 cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida

[00236] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 1-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico (CAS-1133- 77-3) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00237] Sólido branco. MS (ISP): 349,1 ([M+H]+). Exemplo 31 cloridrato de (R)-1-(4-Fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00238] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila no lugar de 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc- butila e ácido 1-(4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-1152535- 34-6) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00239] Sólido branco. MS (ISP): 367,0 ([M+H]+). Exemplo 32 cloridrato de (S)-1-(5-Cloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00240] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 47 usando 2-bromo-5-cloropiridina no lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil)pirimidina na etapa b).

[00241] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 384,2 ([M+H]+). Exemplo 33 cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)piridin- 2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

[00242] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 47 usando 2-bromo-5-(trifluormetil)piridina no lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil)pirimidina na etapa b).

[00243] Sólido branco. MS (ISP): 418,2 ([M+H]+). Exemplo 34 cloridrato de (S)-1-(4-Cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00244] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 47 usando 2-bromo-benzonitrila no lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil)pirimidina na etapa b).

[00245] Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 374,3 ([M+H]+). Exemplo 35 cloridrato de (R)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)piridin- 2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

[00246] o composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato (R)-terc- butila no lugar de 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc- butila e ácido 1-(5-Trifluormetil-piridin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-1006962-72-6) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00247] Sólido branco. MS (ISP): 418,2 ([M+H]+). Exemplo 36 cloridrato de (S)-3-(3-Cianofenil)-N-(4-(piperidin-3-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00248] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-Ciano-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00249] Sólido branco. MS (ISP): 372,0 ([M+H]+). Exemplo 37 cloridrato de (R)-3-(3-Cianofenil)-N-(4-(piperidin-3-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00250] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc- butila no lugar de 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc- butila e ácido 5-(3-Ciano-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-1242427- 10-6) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00251] Sólido branco. MS (ISP): 372,0 ([M+H]+). Exemplo 38 cloridrato de (rac) 3-(3-Cianofenil)-N-(4-(pirrolidin-3-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida

[00252] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando éster terc-butílico de ácido 3-(4-Amino-fenil)- pirrolidine-1-carboxílico (CAS-908334-28-1) no lugar de 2-(4- aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila e ácido 5-(3- Ciano-fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico (CAS-1242427-10-6) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00253] Sólido branco. MS (ISP): 357,8 ([M+H]+). Exemplo 39 cloridrato de (S)-5-(3-Ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00254] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-Ciano-4-flúor-fenil)-1H-pirazol-3- carboxílico (preparado da maneira indicada abaixo: a-d) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00255] Sólido branco. MS (ISP): 392,1 ([M+H]+). Preparação de ácido 5-(3-Ciano-4-flúor-fenil)-1H-pirazol-3- carboxílico:

[00256] (Z)-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1-etóxi-1,4-dioxobut-2-en-2- olato de lítio: a uma solução agitada magneticamente de LiHMDS em THF 1M (9,22 ml, 9,22 mmols, eq.: 1) foi adicionado Et2O (31,2 ml) a - 78°C para dar uma solução amarela. À esta mistura foi adicionada uma solução de 1-(3-bromo-4-fluorfenil)etanona (2 g, 9,22 mmols, eq.: 1,00) em Et2O (15,6 ml) em gotas em uma atmosfera de argônio. A mistura foi então agitada à mesma temperatura por um período adicional de 45 minutos. Dietil oxalato (1,41 g, 1,31 ml, 9,68 mmols, eq.: 1,05) foi então adicionado em gotas. A mistura reacional foi deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por mais 2 dias. O precipitado formado foi recolhido por filtração, lavado com éter dietílico, e secado a vácuo para dar o sal de lítio desejado como um sólido amarelo claro (2,677g, 89,9%). a) 5-(3-bromo-4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila: A uma solução de (Z)-4-(3-bromo-4-fluorfenil)-1-etóxi-1,4-dioxobut-2- en-2-olato de lítio (600 mg, 1,86 mmol, eq.: 1,00) em etanol (25 ml) foi adicionado hidrazina mono-hidratada (139 mg, 2,03 mmols, eq.: 1,093) à temperatura ambiente para dar uma suspensão branca, e depois de 1 hora a suspensão se transformou em uma solução. A mistura resultante foi agitada por uma noite. 1 dia depois a reação estava completa. Depois de agitação, o solvente foi removido à pressão reduzida e salmoura foi adicionada à mistura, a solução foi extraída duas vezes com AcOEt, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para dar 5-(3-bromo- 4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila como um sólido branco (460 mg, 79,1%). MS (ISP): 314,8 ([M+H]+). b) 5-(3-ciano-4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila: Uma mistura de 5-(3-bromo-4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (300 mg, 958 μmols, eq.: 1,00), cianeto de zinco (65,2 mg, 556 μmols, eq.: 0,58) e Pd(PPh3)4 (111 mg, 95,8 μmols, eq.: 0,1) foi aquecida a 160°C em DMF (2 ml) (armazenada sobre peneiras moleculares) por 30 minutos em micro-ondas. A mistura foi distribuída entre EtOAc (40 mL) e NH4OH 2N (40 mL). A fase orgânica foi extraída com NH4OH 2N, lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna (10g) eluente: Heptano/EtOAc : 95/5 para dar o composto nitrila desejado como um sólido cristalino branco (180 mg, 72,5%). MS (ISP): 260,0 ([M+H]+). c) ácido 5-(3-ciano-4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxílico: A uma solução de 5-(3-ciano-4-fluorfenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila(180 mg, 694 μmols, eq.: 1,00) em THF (5,00 ml) e MeOH (1 ml) foi adicionado LiOH 1M (4,17 ml, 4,17 mmols, eq.: 6). A mistura foi agitada por uma noite. Depois da adição de LiOH a solução ficou laranja. Ao resíduo foram adicionados água e HCl 1N (pH: 1), esta fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila; as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e lavadas com salmoura. Em seguida foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto desejado (45 mg, 22,4%) como um sólido branco. MS (ISP): 232,4 ([M+H]+). Exemplo 40 cloridrato de (S)-3-(3-(Difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida

[00257] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 1 usando ácido 5-(3-Difluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3- carboxílico (preparado da maneira indicada abaixo: a-c) no lugar de ácido 3-fenil-1H-pirazol-5-carboxílico.

[00258] Sólido branco. MS (ISP): 415,2 ([M+H]+). Preparação de ácido 5-(3-Difluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3- carboxílico: a) éster metílico de ácido 5-(3-Difluormetóxi-fenil)-2H- pirazol-3-carboxílico: A uma solução de (4-(3-(difluormetóxi)fenil)-2- hidróxi-4-oxobut-2-enoato de (Z)-metila (CAS-832741-03-4) (800 mg, 2,94 mmols, eq.: 1,00) em etanol (20 ml) foi adicionado cloridrato de hidrazina (220 mg, 3,21 mmols, eq.: 1,093) à temperatura ambiente para dar uma suspensão laranja. A mistura resultante foi agitada por uma noite à mesma temperatura. 1 dia depois a reação estava completa. Depois de agitação, o solvente foi removido à pressão reduzida e salmoura foi adicionada à mistura, a solução foi extraída duas vezes com AcOEt, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto desejado como um sólido castanho claro (630 mg, 79,9%). MS (ISP): 269,0 ([M+H]+). b) ácido 5-(3-Difluormetóxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico: A uma solução de éster metílico de ácido 5-(3-Difluormetóxi-fenil)-2H- pirazol-3-carboxílico (620 mg, 2,31 mmols, eq.: 1,00) em THF (10 ml) e MeOH (2,00 ml) foi adicionado LiOH 1M (13,9 ml, 13,9 mmols, eq.: 6) para dar uma solução castanha. A mistura foi agitada por uma noite. Depois da adição de LiOH a solução ficou. Ao resíduo foram adicionados água e HCl 1N (pH:1), esta fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, as camadas orgânicas resultantes foram combinadas e lavada com salmoura. Em seguida foram secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para dar o composto desejado (510 mg, 86,8%) como um sólido amarelo claro. MS (ISP): 255,0 ([M+H]+). Exemplo 41 cloridrato de (S)-5-(3-(Difluormetóxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida

a) 2-(4-(3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila: Em um balão de fundo redondo de 25 mL, ácido 3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1H- pirazol-5-carboxílico (515 mg, 2,03 mmol, eq.: 1,1) (preparação descrita no exemplo 40), 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (513 mg, 1,84 mmol, eq.: 1,00) (preparação descrita no exemplo 1), N-Metilmorfolina (559 mg, 608 μl, 5,53 mmols, eq.: 3) e HBTU (1,05 g, 2,76 mmols, eq.: 1,5) foram combinados com DMF (2 ml) para dar uma solução amarela. A mistura reacional foi agitada por uma noite a 60°C. A mistura foi despejada em água (10ml) e extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para dar uma mistura bruta castanha. Esta mistura foi diluída com heptano, agitada por 15 minutos e a suspensão foi filtrada. O sólido resultante foi lavado várias vezes com heptano para dar o composto desejado como um sólido castanho (550mg, 58,0%). b) 2-(4-(5-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-1H-pirazol-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila e 2-(4-(3- (3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)morfolina- 4-carboxilato de (S)-terc-butila:

[00259] A uma mistura de 2-(4-(3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol- 5-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (70 mg, 136 μmols, eq.: 1,00) e carbonato de potássio (41,4 mg, 299 μmols, eq.: 2,2) em DMF (2 ml) foi adicionado iodoetano (25,5 mg, 13,2 μl, 163 μmols, eq.: 1,2) e a mistura foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura resultante e a fase orgânica foi extraída com água e salmoura, e em seguida a camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar o composto bruto como uma mistura de isômeros que foram separados por cromatografia de coluna (cartucho de 10 g) para dar: 2-(4-(5-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-1H-pirazol-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (17 mg, 23,0%) e 2-(4-(3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-1H-pirazol-5- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (27mg, 36,6%). c) cloridrato de (S)-5-(3-(Difluormetóxi)fenil)-1-etil-N-(4- (morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida: A uma solução de 2-(4- (5-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-1H-pirazol-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (17 mg) em dioxano (40,8 μl) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (117 μl, 470 μmols, eq.: 15). A mistura reacional foi agitada a 60°C por uma noite. À mistura foram adicionados 2 ml de éter dietílico e a mistura foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada em alto vácuo para dar o cloridrato esperado como um sólido branco (9 mg, 60,0%). MS (ISP): 443,1 ([M+H]+). Exemplo 42 cloridrato de (S)-3-(3-(Difluormetóxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-5-carboxamida

[00260] A uma solução de 2-(4-(3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-1H- pirazol-5-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (27mg) (preparado no Exemplo 41, b)) em dioxano (40,8 μl) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (117 μl, 470 μmols, eq.: 15). A mistura reacional foi agitada a 60°C por uma noite. À mistura foram adicionados 2 ml de éter dietílico e a mistura foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada em alto vácuo para dar o cloridrato esperado como um sólido branco (15 mg, 63%). MS (ISP): 443,1 ([M+H]+). Exemplo 43 cloridrato de (S)-3-(3-Ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida

[00261] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 39 usando 1-(3-bromo-2-fluorfenil)etanona no lugar de 1-(3- bromo-4-fluorfenil)etanona.

[00262] Sólido branco. MS (ISP): 392,1 ([M+H]+). Exemplo 44 cloridrato de (S)-3-(3-(Difluormetóxi)fenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2- il)fenil)-1H-pirazol-5-carboxamida

[00263] O composto de título foi preparado por analogia com o Exemplo 42 usando iodeto de metila no lugar de iodoetano.

[00264] Sólido branco. MS (ISP): 429,1 ([M+H]+). Exemplo 45 cloridrato de (S)-1-(4-(Difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida

a) 2-cloro-2-(2-(4-(difluormetóxi)fenil)hidrazono)acetato de etila

[00265] 4-(Difluormetóxi)anilina (796 mg, 5 mmols) foi dissolvido em ácido tetrafluorbórico (2,38 g, 1,7 ml, 13,0 mmols) e água (2 ml). Depois de esfriar para 0°C, uma solução de nitrito de sódio (345 mg, 5,0 mmols) em água (0,75 ml) foi adicionada lentamente. A mistura foi agitada por 30 minutos e o precipitado grosso foi recolhido por filtração e lavado com éter dietílico (cerca de 3 ml). O sólido vermelho claro foi dissolvido em 1,5 ml de acetona e 5 ml de éter dietílico foram adicionados. Depois de agitar por 15 minutos com resfriamento, o sólido branco foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado em alto vácuo por 15 minutos para dar tetrafluorborato de 4-difluormetóxi- benzenodiazônio.

[00266] Este sal de diazônio (851 mg, 3,3 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-3-oxobutanoato de etila (494 mg, 420 μl, 3 mmols) em piridina (0,8 ml) e água (0,8 ml). A suspensão muito grossa foi agitada a -5 °C por 30 minutos. O sólido foi filtrado, lavado com água gelada e secado a vácuo para dar um sólido laranja (0,67 g, 76%). MS (ISP): 293,1 ([{35Cl}M+H]+), 295,2 ([{37Cl}M+H]+). b) 1-(4-(difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila

[00267] 2-cloro-2-(2-(4-(difluormetóxi)fenil)hidrazono)acetato de etila(585 mg, 2 mmols) foi dissolvido em tolueno (4 ml) e 2,5- norbornadieno (906 mg, 1 ml, 9,83 mmols) e trietilamina (587 mg, 808 μl, 5,8 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 70 °C por 30 minutos e a mistura reacional foi deixada agitar à temperatura ambiente por uma noite. O sólido foi removido por filtração e lavado com tolueno. A fração orgânica foi evaporada e o resíduo obtido foi dissolvido em xileno (12 ml) e refluxado por 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (50 g de sílica-gel, diclorometano) para dar 387 mg (69%) de um sólido amarelo claro. MS (ISP): 283,1 ([M+H]+). c) ácido 1-(4-(Difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol-3-carboxílico

[00268] A uma solução de 1-(4-(difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol-3- carboxilato de etila (350 mg, 1,24 mmol) em uma mistura de THF (3,1 ml), metanol (1,6 ml), água (1,6 ml) foi adicionado hidróxido de lítio hidratado (89 mg, 3,72 mmols). A solução foi aquecida até 80°C por 2 horas. A maior parte do solvente orgânico foi removida à pressão reduzida. Uma solução de bicarbonato de sódio e acetato de etila foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi acidificada pela adição de ácido clorídrico aquoso a 25% e a mistura foi extraída 2 vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas (MgSO4) e evaporadas. O produto foi secado a vácuo e foi usado diretamente na etapa seguinte. d)2-(4-(1-(4-(difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol-3-carboxamido)fenil) morfolina-4-carboxilato de(S)-terc-butila

[00269] 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (110 mg, 0,39 mmol), ácido 1-(4-(difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol-3- carboxílico (100 mg, 0,39 mmol), HBTU (167 mg, 0,44 mmol) e N- metilmorfolina (119 mg, 130 μl, 1,18 mmol) foram combinados com DMF (2 ml) para dar uma solução amarelo claro. A mistura reacional foi agitada a 50°C por 17 horas.

[00270] A mistura reacional foi despejada em 25 ml de água e extraída com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia por rápida (20 g de sílica-gel, 30 a 50 % de acetato de etila em heptano) para dar um sólido esbranquiçado (130 mg, 64%). MS (ISP): 459,4 (100%, [M-tBu+H]+), 515,4 (5%, [M+H]+). e) cloridrato de (S)-1-(4-(Difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00271] 2-(4-(1-(4-(difluormetóxi)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (130 mg, 0,25 mmol) foi dissolvido em dioxano (0,6 ml) e uma solução de HCl em dioxano (4M, 0,12 ml, 3,8 mmols) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada por uma noite a 60oC. Depois de esfriar, éter foi adicionado, e o sólido foi removido por filtração, lavado com éter e secado a vácuo para dar cloridrato de (S)-1-(4-(difluormetóxi)fenil)-N- (4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3-carboxamida (90 mg, 79%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 415,4 ([M+H]+). Exemplo 46 cloridrato de (R)-1-(4-(Difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida

[00272] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 45 usando 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (R)-terc-butila no lugar de 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila na etapa c). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 415,4 ([M+H]+). Exemplo 47 cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil) pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

a) 2-(4-(1H-pirazol-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)- terc-butila

[00273] Ácido 1H-Pirazol-3-carboxílico (560 mg, 5 mmols) foi dissolvido em metanol (62 ml) e 2-(4-aminofenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (1,39 g, 5 mmols) foi adicionado. A solução foi resfriada para 0oC e cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio (1,8 g, 6,5 mmols) dissolvido em 5 ml de metanol foi adicionado em gotas à mistura reacional em 1 hora. A mistura reacional foi agitada a 0°C por duas horas e em seguida por uma noite à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em diclorometano e adsorvido em sílica-gel.

[00274] O material foi purificado por cromatografia por rápida (sílica- gel, 20 g, 30% a 50% de EtOAc em heptano) para dar um sólido branco (1,61 g; 86%) que foi usado na etapa seguinte. b) 2-(4-(1-(5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamido)fenil) morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila

[00275] 2-(4-(1H-pirazol-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (33 mg, 0,089 mmol) e 2-cloro-5- (trifluormetil)pirimidina (16,2 mg, 0,089 mmol) foram dissolvidos em DMSO (0,7 ml) e carbonato de potássio (24,5 mg, 0,177 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi colocada sobre um agitador Büchi por 20 horas a 120 °C. Depois que a mistura esfriou, água foi adicionada seguida por extração com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia por rápida (sílica-gel, 5 g, 25% a 50% de EtOAc em heptano) para dar um sólido esbranquiçado (11 mg, 24%). MS (ISP): 463,1 (100%, [M- tBu+H]+), 519,3 (10%, [M+H]+). c) cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluormetóxi)fenil)- 1H-pirazol-4-carboxamida

[00276] 2-(4-(1-(5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (11 mg, 21,2 μmols) foi dissolvido em dioxano (80 μL) e uma solução de HCl em dioxano (79,6 μL, 318 μmols) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada a 60°C por 2 horas. Depois de esfriar, éter dietílico foi adicionado e o sólido foi filtrado e lavado com éter dietílico para dar cloridrato de (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(4-(trifluormetóxi)fenil)-1H- pirazol-4-carboxamida (7 mg, 70%) como um sólido esbranquiçado. MS (ISP): 419,3 ([M+H]+). Exemplo 48 cloridrato de (S)-1-(6-Cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00277] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 47 usando 2,6-dicloropirazina no lugar de 2-cloro-5- (trifluormetil)pirimidina na etapa b). Sólido amarelo. MS (ISP): 385,3 ([{35Cl}M+H]+), 387,3 ([{37Cl}M+H]+). ([M+H]+). Exemplo 49 cloridrato de (S)-1-(3-Cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

a) 2-(4-(1-(3-cloropirazin-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamido)fenil)morfolina- 4-carboxilato de (S)-terc-butila

[00278] 2-(4-(1H-pirazol-3-carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (90 mg, 0,24 mmol) e 2,3-dicloropirazina (43 mg, 0,29 mmol) foram dissolvidos em dimetilacetamida (2 ml) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi colocada sobre um agitador Büchi por 16 horas a 80oC. Para terminar a reação uma quantidade adicional de 2,3-dicloropirazina (10 mg) foi adicionada e o aquecimento continuou por mais 2 horas a 120°C. Depois que a mistura esfriou, água foi adicionada seguida por extração com acetato de etila duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e evaporadas. O material bruto foi purificado por cromatografia por rápida (sílica-gel, 10 g, 25% a 50% de EtOAc em heptano) para dar uma goma esbranquiçada (48 mg, 42%). MS (ISP): 429,3 (100%, [M-tBu+H]+), 485,4 (10%, [M+H]+). b) cloridrato de (S)-1-(3-Cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00279] 2-(4-(1-(3-cloropirazin-2-il)-1H-pirazol-3- carboxamido)fenil)morfolina-4-carboxilato de (S)-terc-butila (44 mg, 90,7 μmols) foi dissolvido em dioxano (0,35 ml) e uma solução de HCl em dioxano (340 μl, 1,36 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60°C por 90 minutos.

[00280] O solvente foi evaporado e o resíduo foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etila e etanol para dar um sólido amarelo claro (27 mg, 70%). MS (ISP): 385,2 ([{35Cl}M+H]+), 387,2 ([{37Cl}M+H]+). ([M+H]+). Exemplo 50 cloridrato de (S)-1-(5-Cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00281] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 49 usando 2,5-dicloropirazina no lugar de 2,3-dicloropirazina na etapa a). Sólido esbranquiçado. MS (ISP): 385,2 ([{35Cl}M+H]+), 387,2 ([{37Cl}M+H]+). ([M+H]+). Exemplo 51 cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil) pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

[00282] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 49 usando 4-cloro-6-(trifluormetil)pirimidina no lugar de 2,3- dicloropirazina na etapa a). Sólido branco. MS (ISP): 419,2 ([M+H]+). Exemplo 52 cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)pirazin- 2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

[00283] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 49 usando 2-iodo-6-(trifluormetil)pirazina no lugar de 2,3- dicloropirazina na etapa a). Sólido amarelo claro. MS (ISP): 419,2 ([M+H]+). Exemplo 53 cloridrato de (S)-1-(5-Cianopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida

[00284] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 49 usando 5-bromopirazina-2-carbonitrila no lugar de 2,3- dicloropirazina na etapa a). Sólido amarelo claro. MS (ISP): 376,3 ([M+H]+). Exemplo 54 cloridrato de (S)-N-(4-(Morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluormetil) pirimidin-4-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

[00285] O composto de título foi obtido por analogia com o exemplo 49 usando 4-cloro-2-(trifluormetil)pirimidina no lugar de 2,3- dicloropirazina na etapa a). Sólido verde claro. MS (ISP): 419,2 ([M+H]+).

[00286] Os compostos de fórmula I e seus sais de adição de ácido farmaceuticamente úteis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, descobrimos que os compostos da presente invenção possuem uma boa afinidade para os receptores associados a aminas traço (TAARs), especialmente o TAAR1.

[00287] Os compostos foram investigados de acordo com o teste dado abaixo. Materiais e Métodos Construção de plasmídios de expressão de TAAR e linhagens celulares estavelmente transfectadas

[00288] Para a construção de plasmídios de expressão as sequências codificadoras de TAAR1 humano, de rato e de camundongo foram amplificadas a partir do DNA genômico essencialmente da maneira descrita por Lindemann et al. [14]. O sistema de PCR "Expand High Fidelity" (Roche Diagnostics) foi usado com Mg2+ 1,5 mM e os produtos de PCR purificados foram clonados no vetor de clonagem pCR2.1-TOPO (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante. Os produtos de PCR foram subclonados no vetor pIRESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, Califórnia), e a sequência dos vetores de expressão foi verificada antes de sua introdução em linhagens celulares.

[00289] Células HEK293 (ATCC # CRL-1573) foram cultivadas essencialmente da maneira descrita por Lindemann et al. (2005). Para a geração de linhagens celulares estavelmente transfectadas células HEK293 foram transfectadas com os plasmídios de expressão pIRESneo2 contendo as sequências codificadoras de TAAR (descritas acima) com lipofectamina 2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante, e 24 horas após a transfecção o meio de cultura foi suplementado com 1 mg/ml de G418 (Sigma, Buchs, Suíça). Depois de um período de cultura de cerca de 10 dias os clones foram isolados, expandidos e testados quanto à responsividade a aminas traço (todos os compostos foram adquiridos na Sigma) com o sistema de imunoensaio enzimático (EIA) cAMP Biotrak (Amersham) subsequente ao procedimento de EIA de não acetilação fornecido pelo fabricante. As linhagens celulares monoclonais que apresentaram um EC50 estável por um período de cultura de 15 passagens foram usadas para todos os estudos subsequentes. Ensaio de ligação de radioligando em TAAR1 de rato Preparação da membrana e ligação de radioligando.

[00290] Células HEK-293 expressando estavelmente TAAR1 de rato foram mantidas a 37 °C e 5% CO2 em meio DMEM de alto teor de glicose, contendo soro de bezerro fetal (10%, inativado com calor por 30 minutos a 56 °C), penicilina/estreptomicina (1%), e 375 μg/ml de geneticina (Gibco). As células foram desprendidas dos frascos de cultura usando tripsina/ EDTA, coletadas, lavadas duas vezes com PBS gelado (sem Ca2+ e Mg2+), peletizadas a 1.000 rpm por 5 minutos a 4 °C, congeladas e armazenadas a -80 °C. Os péletes congelados foram suspendidas em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo 10 mM de EDTA e homogeneizadas com um Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm por 20 segundos. O homogeneizado foi centrifugado a 48.000 x g por 30 minutos a 4 °C. Subsequentemente, o sobrenadante foi removido e descartado, e o pélete foi ressuspendido em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo 0,1 mM de EDTA usando o Polytron (20 segundos a 14.000 rpm). Este procedimento foi repetido e o pélete final foi ressuspendido em HEPES-NaOH contendo 0,1 mM de EDTA e homogeneizada usando o Polytron. Tipicamente, alíquotas de 2 ml de porções de membrana foram armazenadas a -80 °C. Para cada nova batelada de membrana a constante de dissociação (Kd) era determinada via uma curva de saturação. O radioligando de TAAR1 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil- amino)-metil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (descrito no documento WO 2008/098857) foi usado a uma concentração igual ao valor de Kd calculado, que usualmente ficou em torno de 2,3 nM, resultando na ligação de aproximadamente 0,2% do radioligando e uma ligação específica representando aproximadamente 85% da ligação total. A ligação inespecífica foi definida como a quantidade de 3[H]-(S)-4-[(etil- fenil-amino)-metil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina ligado na presença de 10 μM de ligando não marcado. Todos os compostos foram testados em uma ampla faixa de concentrações (10 pM a 10 μM) em duplicatas. Os compostos de teste (20 μl/poço) foram transferidos para uma placa de 96 poços fundos (TreffLab), e 180 μl de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo MgCl2 (10 mM) e CaCl2 (2 mM) (tampão de ligação), 300 μl do radioligando 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-di-hidro- oxazol-2-ilamina a uma concentração de 3,3 x Kd em nM e 500 μl das membranas (ressuspendidas a 50 μg de proteína por ml) foram adicionados. As placas de 96 poços fundos foram incubadas por 1 hora a 4 °C. As incubações foram terminadas por filtração rápida através de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) e filtros de vidro GF/C (Perkin Elmer) pré-embebidos por 1 hora em polietilenimina (0,3%) e lavados 3 vezes com 1 ml de tampão de ligação frio. Depois da adição de 45 μl de Microscint 40 (PerkinElmer) a placa Unifilter-96 foi vedada e 1 hora depois a radioatividade foi contada usando um contador de cintilação de microplaca TopCount (Packard Instrument Company). Ensaio de ligação de radioligando em TAAR1 de camundongo Preparação da membrana e ligação de radioligando.

[00291] Células HEK-293 expressando estavelmente TAAR1 de camundongo foram mantidas a 37 °C e 5% CO2 em meio DMEM de alto teor de glicose, contendo soro de bezerro fetal (10%, inativado com calor por 30 minutos a 56 °C), penicilina/estreptomicina (1%), e 375 μg/ml de geneticina (Gibco). As células foram desprendidas dos frascos de cultura usando tripsina/ EDTA, coletadas, lavadas duas vezes com PBS gelado (sem Ca2+ e Mg2+), peletizadas a 1.000 rpm por 5 minutos a 4 °C, congeladas e armazenadas a -80 °C. Os péletes congelados foram suspendidos em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo 10 mM de EDTA e homogeneizadas com um Polytron (PT 6000, Kinematica) a 14.000 rpm por 20 segundos. O homogeneizado foi centrifugado a 48.000 x g por 30 minutos a 4 °C. Subsequentemente, o sobrenadante foi removido e descartado, e o pélete foi ressuspendido em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo 0,1 mM de EDTA usando o Polytron (20 segundos a 14.000 rpm). Este procedimento foi repetido e o pélete final foi ressuspendido em HEPES-NaOH contendo 0,1 mM de EDTA e homogeneizado usando o Polytron. Tipicamente, alíquotas de 2 ml de porções de membrana foram armazenadas a -80 °C. Para cada nova batelada de membrana a constante de dissociação (Kd) era determinada via uma curva de saturação. O radioligando de TAAR1 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil- amino)-metil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina (descrito no documento WO 2008/098857) foi usado a uma concentração igual ao valor de Kd calculado, que usualmente ficou em torno de 0,7 nM, resultando na ligação de aproximadamente 0,5% do radioligando e uma ligação específica representando aproximadamente 70% da ligação total. A ligação inespecífica foi definida como a quantidade de 3[H]-(S)-4-[(etil- fenil-amino)-metil]-4,5-di-hidro-oxazol-2-ilamina ligado na presença de 10 μM de ligando não marcado. Todos os compostos foram testados em uma ampla faixa de concentrações (10 pM a 10 μM) em duplicatas. Os compostos de teste (20 μl/poço) foram transferidos para uma placa de 96 poços fundos (TreffLab), e 180 μl de HEPES-NaOH (20 mM, pH 7,4) contendo MgCl2 (10 mM) e CaCl2 (2 mM) (tampão de ligação), 300 μl do radioligando 3[H]-(S)-4-[(etil-fenil-amino)-metil]-4,5-di-hidro- oxazol-2-ilamina a uma concentração de 3,3 x Kd em nM e 500 μl das membranas (ressuspendidas a 60 μg de proteína por ml) foram adicionados. As placas de 96 poços fundos foram incubadas por 1 hora a 4 °C. As incubações foram terminadas por filtração rápida através de placas Unifilter-96 (Packard Instrument Company) e filtros de vidro GF/C (Perkin Elmer) pré-embebidos por 1 hora em polietilenimina (0,3%) e lavados 3 vezes com 1 ml de tampão de ligação frio. Depois da adição de 45 μl de Microscint 40 (PerkinElmer) a placa Unifilter-96 foi vedada e 1 hora depois a radioatividade foi contada usando um contador de cintilação de microplaca TopCount (Packard Instrument Company).

[00292] Os compostos mostram um valor de Ki (μM) em camundongo ou rato em TAAR1 na faixa de <0,1 μM como mostra a tabela abaixo.

[00293] Os compostos de fórmula IA e IB e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula IA e IB podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões. A administração também pode, no entanto, ser efetuada por via retal, por exemplo na forma de supositórios, ou parenteral, por exemplo na forma de soluções injetáveis.

[00294] Os compostos de fórmula IA e IB podem ser processados com veículos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a fabricação de preparações farmacêuticas. Lactose, amido de milho ou derivados do mesmo, talco, ácidos esteáricos ou seus sais, entre outros, podem ser usados, por exemplo, como tais veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Veículos adequados para cápsulas de gelatina moles são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, entre outros. Dependendo da natureza da substância ativa no entanto geralmente pode não ser necessário qualquer veículo no caso de cápsulas de gelatina moles. Veículos adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal, entre outros. Veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, entre outros.

[00295] As preparações farmacêuticas podem, adicionalmente, conter preservativos, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, flavorizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes mascaradores ou antioxidantes. Elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

[00296] Medicamentos contendo um composto de fórmula IA ou IB ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeuticamente inerte também constituem um objetivo da presente invenção, assim como um processo para sua fabricação, que compreende colocar um ou mais compostos de fórmula IA ou IB e/ou sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, se desejado, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica junto com um ou mais veículos terapeuticamente inertes.

[00297] As indicações mais preferidas de acordo com a presente invenção são aquelas que incluem distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo o tratamento ou a prevenção de depressão, psicose, mal de Parkinson, ansiedade e transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade (ADHD) e diabetes.

[00298] A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, naturalmente, terá que ser ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode variar de cerca de 0,01 mg a cerca de 1000 mg por dia de um composto de fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como uma única dose ou em doses fracionadas e, além disso, o limite superior também pode ser excedido quando isto se mostrar indicado. Formulação de comprimidos (granulação por via úmida)

Procedimento de fabricação 1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada. 2. Secar os grânulos a 50°C. 3. Passar os grânulos por um equipamento de moagem adequado. 4. Acrescentar o item 5 e misturar por três minutos; comprimir em uma prensa adequada. Formulação de cápsulas

Procedimento de fabricação 5 600 1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturador adequado por 30 minutos. 2. Acrescentar os itens 4 e 5 e misturar por 3 minutos. 3. Introduzir em uma cápsula adequada.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula

R1 é hidrogênio ou fenila, opcionalmente substituído com halogênio, CN ou C1-7 alcóxi ou C1-7 alcóxi substituído com halogênio; R2é hidrogênio ou C1-7 alquila; R3 é hidrogênio ou C1-7 alquila ou é fenila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-7 alcóxi substituído com halogênio, ou é piridinila, opcionalmente substituído com halogênio ou C1-7 alquila substituído com halogênio, ou é pirimidinila, opcionalmente substituído com C1-7 alquila substituído com halogênio, ou é pirazinila, opcionalmente substituído com halogênio, ciano ou C1-7 alquila substituído com halogênio; R4é hidrogênio, C1-7 alquila ou fenila; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo.

2. Composto de fórmula IA-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

em que R é hidrogênio, halogênio, CN ou C1-7 alcóxi ou C1-7 alcóxi substituído com halogênio; R2 é hidrogênio ou C1-7 alquila; R3 é hidrogênio ou C1-7 alquila; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; n é 1 ou 2; se n = 2, cada R pode ser definido independentemente do outro; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo.

3. Composto de fórmula IA-1 de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos são: (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-1H-pirazol-3- carboxamida (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-5-fenil-1H-pirazol-3- carboxamida (S)-5-(3-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida (S)-5-(3-cianofenil)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-5-(5-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-5-(3-ciano-4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida ou (S)-5-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-3-carboxamida.

4. Composto de fórmula IB-1 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

em que R é hidrogênio, halogênio, CN ou C1-7 alcóxi ou C1-7 alcóxi substituído com halogênio; R2 é hidrogênio ou C1-7 alquila; R4 é hidrogênio ou C1-7 alquila; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; n é 1 ou 2; se n = 2, cada R pode ser definido independentemente do outro; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo.

5. Composto de fórmula IB-1 de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracterizado pelo fato de que os compostos são (S)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-4-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(4-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(2-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(3,4-dimetoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol- 5-carboxamida (R)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (R)-3-(2-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(4-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (R)-3-(3-clorofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (R)-3-(3-metoxifenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(3-clorofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (R)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-3-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(4-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (S)-3-(4-fluorfenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (S)-3-(3-metoxifenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (S)-3-(3-cianofenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (S)-3-(3-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (S)-3-(4-cianofenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (S)-3-(3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (R)-3-(3-cianofenil)-N-(4-(piperidin-3-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (rac) 3-(3-cianofenil)-N-(4-(pirrolidin-3-il)fenil)-1H-pirazol-5- carboxamida (S)-3-(3-(difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida (S)-3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-etil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (S)-3-(3-ciano-2-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-5-carboxamida ou (S)-3-(3-(difluormetóxi)fenil)-1-metil-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)- 1H-pirazol-5-carboxamida.

6. Composto de fórmula IA-2 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio ou C1-7 alquila; R3 fenila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, selecionados dentre halogênio, ciano ou C1-7 alcóxi substituído com halogênio, ou é piridinila, opcionalmente substituído com halogênio ou C1-7 alquila substituído com halogênio, ou é pirimidinila, opcionalmente substituído com C1-7 alquila substituída com halogênio, ou é pirazinila, opcionalmente substituído com halogênio, ciano ou C1-7 alquila substituída com halogênio; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo.

7. Composto de fórmula IA-2 de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que os compostos são (S)-1-(4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida (R)-1-(4-fluorfenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida (S)-1-(5-cloropiridin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol- 3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-1-(4-cianofenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H-pirazol-3- carboxamida (R)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)piridin-2-il)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-1-(4-(difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (R)-1-(4-(difluormetóxi)fenil)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(5-(trifluormetil)pirimidin-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida (S)-1-(6-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-1-(3-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-1-(5-cloropirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(6-(trifluormetil)pirazin-2-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida (S)-1-(5-cianopirazin-2-il)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1H- pirazol-3-carboxamida ou (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-(2-(trifluormetil)pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-3-carboxamida.

8. Composto de fórmula IB-2 de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é

onde R1 é hidrogênio; R2 é hidrogênio ou C1-7 alquila; R4 é hidrogênio, C1-7 alquila ou fenila; Z é uma ligação, -CH2- ou -O-; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 8, caracterizado pelo fato de que o composto é (S)-N-(4-(morfolin-2-il)fenil)-1-fenil-1H-pirazol-5- carboxamida.

10. Processo para a fabricação de um composto de fórmula IA ou IB como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende a) remover por clivagem o grupo protetor de N dos compostos de fórmula

para dar um composto de fórmula

em que PG é um grupo protetor de N selecionado dentre - C(O)O-terc-butila e as outras definições são aquelas descritas na reivindicação 1, e, se desejado, converter os compostos obtidos em sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.

12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 e um veículo e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento de depressão, transtornos de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade (ADHD), transtornos relacionados com estresse, transtornos psicóticos, esquizofrenia, doenças neurológicas, mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, dependência química, distúrbios metabólicos, distúrbios alimentares, diabetes, complicações do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios e malfuncionamento da homeostasia da temperatura do corpo, distúrbios do sono e do ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.

13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de ser para uso como substâncias ativas terapêuticas.

14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo fato de ser para uso como substâncias ativas terapêuticas no tratamento de depressão, transtornos de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade (ADHD), transtornos relacionados com estresse, transtornos psicóticos, esquizofrenia, doenças neurológicas, mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, dependência química, distúrbios metabólicos, distúrbios alimentares, diabetes, complicações do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios e malfuncionamento da homeostasia da temperatura do corpo, distúrbios do sono e do ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para o tratamento terapêutico e/ou profilático de depressão, transtornos de ansiedade, transtorno bipolar, transtorno de deficiência de atenção com hiperatividade (ADHD), transtornos relacionados com estresse, transtornos psicóticos, esquizofrenia, doenças neurológicas, mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, dependência química, distúrbios metabólicos, distúrbios alimentares, diabetes, complicações do diabetes, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e assimilação de energia, distúrbios e malfuncionamento da homeostasia da temperatura do corpo, distúrbios do sono e do ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.